PL198798B1 - Zastosowanie mezoprogestyny J867, J912 i J956 - Google Patents
Zastosowanie mezoprogestyny J867, J912 i J956Info
- Publication number
- PL198798B1 PL198798B1 PL353931A PL35393100A PL198798B1 PL 198798 B1 PL198798 B1 PL 198798B1 PL 353931 A PL353931 A PL 353931A PL 35393100 A PL35393100 A PL 35393100A PL 198798 B1 PL198798 B1 PL 198798B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- estrogen
- mesoprogestins
- hrt
- mesoprogestin
- replacement therapy
- Prior art date
Links
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 5
- 239000002379 progesterone receptor modulator Substances 0.000 title 1
- 229940095745 sex hormone and modulator of the genital system progesterone receptor modulator Drugs 0.000 title 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 81
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims abstract description 80
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 38
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 claims description 16
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 11
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 10
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 7
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 5
- -1 estradiol ester Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 abstract description 22
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 abstract description 17
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 12
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 abstract description 7
- 239000005556 hormone Substances 0.000 abstract description 7
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 abstract description 5
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 abstract description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000306 component Substances 0.000 abstract 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 abstract 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 17
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 description 16
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 14
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 14
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 14
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 13
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 13
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 11
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 11
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 10
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 9
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 9
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 9
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 7
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 6
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 6
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 6
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 6
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 6
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 6
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 6
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 description 4
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 4
- 230000003623 progesteronic effect Effects 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000011554 guinea pig model Methods 0.000 description 2
- 230000002962 histologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFHDOIKSUKQTLH-IBXXTFBESA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-17-hydroxy-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one;[(8r,9s,13s,14s,17s)-3-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] pentanoate Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 WFHDOIKSUKQTLH-IBXXTFBESA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- KDYQVUUCWUPJGE-UHFFFAOYSA-N Ethamoxytriphetol Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(O)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(OC)C=C1 KDYQVUUCWUPJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JEYWNNAZDLFBFF-UHFFFAOYSA-N Nafoxidine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=CC=C2C(C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 JEYWNNAZDLFBFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- RVKFQAJIXCZXQY-CBZIJGRNSA-N [(8r,9s,13s,14s)-13-methyl-17-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RVKFQAJIXCZXQY-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- YXYXCSOJKUAPJI-ZBRFXRBCSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YXYXCSOJKUAPJI-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- 239000004015 abortifacient agent Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003509 anti-fertility effect Effects 0.000 description 1
- 230000002800 anti-glucocorticoid effect Effects 0.000 description 1
- 230000001911 anti-progestational effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000006406 biphasic response Effects 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 229940108922 climara Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000678 effect on lipid Effects 0.000 description 1
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001359 estradiol 3-benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 230000004748 mammary carcinogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229940110234 mirena Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000002632 myometrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- 229950002366 nafoxidine Drugs 0.000 description 1
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229940094984 other estrogen in atc Drugs 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 230000001072 progestational effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 229940044959 vaginal cream Drugs 0.000 description 1
- 239000000522 vaginal cream Substances 0.000 description 1
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie mezoprogestyny wybranej z J867, J912 i J956 do wytwarzania leku przezna- czonego do hormonalnej terapii zast epczej HTZ. 2. Zastosowanie mezoprogestyny wed lug zastrz. 1, wraz z estrogenem do wytwarzania leku przeznaczonego do hormonalnej terapii zast epczej. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie mezoprogestyny wybranej z J867, J912 i J956 w hormonalnej terapii zastę pczej (HTZ).
Podczas menopauzy u kobiet występują tzw. objawy okołomenopauzalne, wynikające ze zmiany wytwarzania hormonów. Ze względu na zmniejszenie wytwarzania estrogenu równocześnie wzrasta ryzyko osteoporozy (zmniejszenie tkanki kostnej z zachowaniem tej samej struktury kości, wynikające z nasilonej degradacji kości i zmniejszonego wzrostu tkanki kostnej). Ponadto u kobiet w okresie menopauzy w istotny sposób - w porównaniu z okresem przed menopauzą - rośnie częstość występowania zawału serca, jak również innych schorzeń układu krążenia, które można przypisać zmniejszonemu wytwarzaniu estrogenów.
Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) estrogenami lub połączeniem estrogenu/gestagenu stanowi obecnie standardowy sposób leczenia objawów związanych z menopauzą (Ernster V.L. i wsp. (1988): Benefits and Risks of Menopausal Estrogen and/or Progestin Hormone Use; Prev. Med. 17: 201-223).
Estrogen wywiera ochronne działanie na układ krążenia, kości (zmniejszone ryzyko osteoporozy), a także na ośrodkowy układ nerwowy (niewystępowanie tzw. „uderzeń gorąca”). Niemniej jednak przewlekłe stosowanie estrogenów w przebiegu hormonalnej terapii zastępczej prowadzi do podwyższenia ryzyka raka endometrium (Ernster V.L. i wsp. (1988): Benefits and Risks of Menopausal Estrogen and/or Progestin Hormone Use; Prev. Med. 17: 201-223).
Poprzez równoczesne zastosowanie gestagenu w hormonalnej terapii zastępczej, stymulujące działanie estrogenu na endometrium zostaje zahamowane (Gibbson W.E., 1986, Biochemical and Histologic Effects of Sequential Estrogen/Progestin Therapy on the Endometrium of Postmenopausal Women; Am. J. Obstet. Gynecol: 154: 46-61). Niemniej jednak w przypadku łącznego stosowania estrogenu wraz z gestagenem, ochronne działania związków estrogenowych na lipidy osocza krwi zostają co najmniej osłabione (Lobo R. (1992): The Role of Progestins in Hormone Replacement Therapy; Am. J. Obstet. Gynecol. 166: 1997-2004).
Ponadto podczas stosowania estrogenu i gestagenu w ilościach, w których dawki hormonów są niższe niż te występujące w doustnych środkach antykoncepcyjnych, wystąpić może niepożądane krwawienie międzymiesiączkowe (Hillard T.C. i wsp. (1992): Continuous Combined Conjugated Equine Estrogen-Progestagen Therapy: Effects of Medroxyprogesterone Acetate and Norethindrone Acetate on Bleeding Patterns and Endometrial Histologic Diagnosis: Am. J. Obstet. Gynecol. 167: 1-7).
Wreszcie niedawno poczynione odkrycia wskazują, że wiele gestagenów może powodować wzrost ryzyka raka sutka (Staffa J.A. i wsp. (1992) : Progestins and Breast Cancer: An Epidemiologic Review; 57: 473-491); King, R.J.B. (1991): A Discussion of the Roles of Estrogen in Human Mammary Carcinogenesis; J. Ster. Biochem. Molec. Bio. 39: 8111-8118).
Podsumowując, znane sposoby leczenia, obejmujące monoterapię estrogenową i leczenie łączone estrogen/gestagen, nie stanowią zadowalających opcji terapeutycznych leczenia objawów związanych z menopauzą.
Ostatnio zaproponowano również zastosowanie „prawdziwych” antyestrogenów w wytwarzaniu środków farmaceutycznych w hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) (EP-A-0 178 862). „Prawdziwe” antyestrogeny oznaczają, według EP-A-0 178 862, np. tamoksyfen, nafoksydynę, MER-25, jak również te antyestrogeny, które działają za pośrednictwem receptorów i które wywierają równocześnie częściowe działanie estrogenowe (agonistyczne). To częściowe działanie estrogenowe występuje w macicy i kościach.
Niekorzyścią związaną z takimi środkami farmaceutycznymi, zawierającymi „prawdziwy” antyestrogen o częściowym działaniu estrogenowym jest to, że ze względu na przewlekłą stymulację estrogenową endometrium, występującą w przypadku stosowania estrogenów, wiąże się podwyższone ryzyko rozwoju raka endometrium (Fornander T. i wsp. (1989): Adjuvant Tamoxifen in Early Breast Cancer: Occurence of New Primary Cancers: Lancet 21: 117-119).
W przeciwień stwie do powyż szego częściowe estrogenowe dział anie tamoksyfenu wywoł uje korzystne działania w kościach: u kobiet tamoksyfen wydaje się częściowo zapobiegać degradacji masy kostnej (Love R.R. i wsp. (1992): Effects of Tamoxifen on Bone Minerał Density in Postmenopausal Women with Breast Cancer; N. Engl. J. Med. 26: 852-856).
Ponadto badania nad tamoksyfenem wykazały, że jego składnik antyestrogenowy jest odpowiedzialny za hamowanie wzrostu w przypadku stosowania w leczeniu raka sutka u kobiet po menopauzie (Buckley M.M.T. i wsp. (1989); Tamoxifen: A Reappraisal of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Use: Drugs 37: 451-490).
PL 198 798 B1
Poznano również antyestrogeny, jak raloksyfen, hamujące degradację kości i znajdujące zastosowanie w leczeniu zespołu okołomenopauzalnego (Patent Stanów Zjednoczonych 5393763 lub 5391557). Tego rodzaju antyestrogeny mają wyraźnie osłabione działanie agonistyczne (estrogenowe) w stosunku do endometrium, ale wywierają istotne działanie estrogenowe na kości. Jednakże, ponieważ substancje te nie wykazują całkowicie zdysocjowanego działania (tzn. zawsze wywierają resztkowe działanie estrogenowe na endometrium), mogą również powodować proliferację endometrium po długotrwałym leczeniu.
W związku z powyższym niezbędne przewlekłe stosowanie antyestrogenu o częściowym działaniu agonistycznym w przypadku hormonalnej terapii zastępczej można traktować jako szkodliwe, ponieważ stymulacja endometrium może indukować rozwój raka endometrium.
WO-EP 94/03408 proponuje uniknięcie tej ciągłej stymulacji endometrium poprzez równoczesne zastosowanie związku o działaniu antagonistycznym w stosunku do progesteronu, jak również związku o działaniu antyestrogenowym i częściowym działaniu agonistycznym w wytwarzaniu środka farmaceutycznego w hormonalnej terapii zastępczej. W przypadku takiego środka farmaceutycznego, składnik o działaniu antagonistycznym w stosunku do progesteronu hamuje zmiany powodowane częściowym działaniem estrogenowym antyestrogenu (stymulacja błony mięśniowej macicy i endometrium) jedynie w macicy, podczas gdy inne działania estrogenowe, wysoce pożądane podczas hormonalnej terapii zastępczej, np. działania na kości i układ krążenia, pozostają niezmienione.
Podawanie estrogenu, opcjonalnie w połączeniu z gestagenem (oba związki w bardzo niskich dawkach), które same z siebie nie pozwalają na zapewnienie stałego cyklu krwawień, w połączeniu z okresowym, jednorazowym zastosowaniem antyprogestyny (antagonisty progesteronu) w antykoncepcji i hormonalnej terapii zastępczej, opisuje WO-A 93/17686. Antagonista progesteronu zapewnia zmniejszenie krwawienia przełomowego.
Łączone, a korzystnie równoczesne stosowanie kompetycyjnego antagonisty progesteronu wraz z estrogenem bez gestagenu opisano w WO-A 94/18983. Estrogen według tego opisu stosuje się dokładnie zgodnie z konwencjonalnymi zasadami estrogenowej terapii zastępczej. Antagonistę progesteronu stosuje się w ilości hamującej wywołaną estrogenem proliferację endometrium.
WO-A 97/33589 ujawnia środek farmaceutyczny, zawierający połączenie poszczególnych jednostek dawkowanych estrogenu oraz poszczególnych jednostek dawkowanych kompetycyjnego antagonisty progesteronu celem oddzielnego, sekwencyjnego podawania kompetycyjnego antagonisty progesteronu, który można stosować w hormonalnej terapii zastępczej, jak również opakowanie zawierające ten środek farmaceutyczny.
W każdym przypadku przewlekłe (np. codzienne) leczenie antagonistą progesteronu prowadzić może do działań ubocznych, np. w wątrobie, ze względu na codzienne obciążenie organizmu.
Ponadto potencjalnie niekorzystnym aspektem stosowania antyprogestyn jest to, że nie można całkowicie wykluczyć ich niewłaściwego stosowania celem spowodowania aborcji.
Dlatego celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie środka farmaceutycznego i sposobu hormonalnej terapii zastępczej (HTZ), pozwalającego na uniknięcie wymienionych wyżej niekorzyści, posiadającego ponadto cechy korzystne w HTZ.
Kolejnym celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie schematów podawania tego środka farmaceutycznego w HTZ.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie mezoprogestyny, substancji modulującej receptory progesteronowe, wybranej z J867, J912 i J956 do wytwarzania leku przeznaczonego do hormonalnej terapii zastępczej HTZ.
Innym aspektem wynalazku jest łączne zastosowanie mezoprogestyny wraz z estrogenem w wytwarzaniu leku do HTZ.
Mezoprogestyna korzystnie stosowana jest w ilości dziennej dawki wynoszącej 1,0-50 mg dziennie; korzystniej dziennej dawki mezoprogestyny wynoszącej 5,0-25 mg, a najkorzystniej dziennej dawki wynoszącej 10,0-25,0 mg.
Korzystnie, w terapii łączonej z estrogenem, stosowanym estrogenem jest etynyloestradiol, estradiol, ester estradiolu lub 3-sulfamat 17e-etynyloestradiolu lub 17e-estradiol.
Środki farmaceutyczne według wynalazku są odpowiednie do stosowania zarówno profilaktycznego, jak i terapeutycznego w hormonalnej terapii zastępczej (HTZ), ponieważ estrogen zapobiega degradacji masy tkanki kostnej, a równocześnie ochronne działanie na układ krążenia, a antyproliferacyjne działanie mezoprogestyny zapobiega niepożądanemu stymulującemu działaniu estrogenu na endometrium.
PL 198 798 B1
Te środki farmaceutyczne są zatem szczególnie odpowiednie do długotrwałego stosowania podczas HTZ.
Jako mezoprogestyny, do zastosowania w celach niniejszego wynalazku odpowiednie są między innymi mezoprogestyny ujawnione w DE 4332283 i DE 4332284, tzn. jako składniki farmaceutyczne w wytwarzaniu leku przeznaczonego do hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) oraz jako składnik do łącznego stosowania wraz z estrogenem w wytwarzaniu leku do HTZ, jak również w odpowiednich sposobach HTZ i sposobach leczenia niedoborów hormonalnych i objawów nieregularnego wytwarzania hormonów w okresie okołomenopauzalnym, podczas menopauzy i w okresie pomenopauzalnym.
J867 opisano w DE 43 32 283 jak również w innych zgłoszeniach patentowych jako związki wywierające silne działanie antyprogestagenowe i - w porównaniu do RU 486 - wywierające znacznie zmniejszone działanie antyglukokortykoidowe. Nadmieniono ponadto, że związki te wywierają (pośrednie) działania antyestrogenowe, co odzwierciedla zmniejszenie masy macicy u miesiączkujących świnek morskich.
Działania te pozwalają spodziewać się uzyskania szczególnie korzystnego wpływu na zmienione patologicznie tkanki, w których estrogeny stymulują wzrost (ogniska endometriozy, mięśniaki itp.).
Ujawnienie tych zastosowań nie dotyczy zastosowania tych nowych związków w hormonalnej terapii zastępczej.
Ponadto w tych zgłoszeniach w ogóle nie ma wzmianki o aktywności progesteronowej tych związków, korzystnej dla zastrzeganej w niniejszym opisie HTZ.
Wymienione zgłoszenia nie mówią ponadto o żadnych aktywnych dawkach stosowanych w leczeniu któregokolwiek z wymienionych stanów.
Według wynalazku mezoprogestyny określa się jako związki posiadające aktywność zarówno agonistyczną, jak i antagonistyczną w stosunku do receptorów progesteronowych (PR) w warunkach in vivo. Podobnie jak progestyny i antyprogestyny, mezoprogestyny charakteryzują się wysokim powinowactwem wiązania do PR. Mezoprogestyny charakteryzują się jednakże innymi właściwościami farmakodynamicznymi w porównaniu z progestynami czy antyprogestynami. Wywieranie przez mezoprogestyny działania progesteronowego (agonistycznego), mierzonego w powszechnie stosowanych testach biologicznych w warunkach in vivo, stanowi kluczową właściwość tej nowej grupy PRM. Aktywność ta pozostaje jednakże poniżej aktywności progesteronu na wypłaszczeniu krzywej dawka-odpowiedź. Mezoprogestyny nie pozwalają na utrzymanie ciąży u poddanych zabiegowi usunięcia jajników ciężarnych gryzoni (myszy i szczurów).
W klasycznym badaniu biologicznym, teś cie McPhail, oceniają cym dział anie progestagenowe i antyprogestagenowe u królików (Selye H., Textbook of Endocrinology, 1947, str. 345-346), progesteron uzyskuje (z definicji) maksymalny wynik w skali McPhail, wynoszący 4. Leczenie mezoprogestyną przy braku progesteronu prowadzi do osiągnięcia wyniku skali McPhail wyższego niż w przypadku stosowania jakiejkolwiek z dawek RU 486, tzn. powyżej 0,5-1,0, korzystnie 2,0-3,0, ale wyraźnie poniżej 4 na wypłaszczeniu krzywej dawka-odpowiedź dawkach w istotnych klinicznie w przypadku zastrzeganych wskazań (tzn. 0,01-30 mg/królika).
Zdolność mezoprogestyn do przeciwdziałania efektom progesteronu badano również w teście McPhail z zastosowaniem dawki progesteronu, która powoduje uzyskanie wyniku skali McPhail w zakresie pomiędzy 3 a 4. Mezoprogestyna w istotny sposób hamuje wpływ progesteronu, ale maksymalne hamowanie jest mniejsze niż w przypadku hamowania uzyskiwanego przez RU 486 lub inne czyste antyprogestyny (np. onapryston).
W związku z tym mezoprogestyny stabilizują działanie PR na poziomie pośrednim, stwarzając podstawy do nowych zastosowań klinicznych w ginekologii. Odpowiadających im stanów czynnościowych nie można uzyskać przy pomocy progestyn czy antyprogestyn.
Wyniki badań farmakologicznych, wykazujących użyteczność mezoprogestyn w zastrzeganych wskazaniach
Właściwości antagonistyczne i agonistyczne mezoprogestyn w stosunku do PR oceniano u stymulowanych estrogenem królików w teście McPhail według Selye (Textbook of Endocrinology, 1947, str. 345-346).
A) Ocena właściwości agonistycznych mezoprogestyn w stosunku do PR u królików (fig. 1A)
Aktywność progestagenową J867, J956, J1042 i RU 486 (zakres dawek: 0,003-100 mg/królika) oceniano u stymulowanych estrogenem młodych królików po 4 dniach leczenia drogą podskórną (s.c.) pod nieobecność progesteronu. Działanie progestagenowe mezoprogestyn obserwowano w dawkach równych lub wyższych niż 0,03 mg/królika. Progesteron wywoływał zmiany
PL 198 798 B1 w endometrium w dawkach równych lub wyższych niż 0,1 mg, a maksymalne dział anie uzyskiwano w dawce 1 mg/królika (zbliżone do wyniku 4 w skali McPhail). Żadna z badanych mezoprogestyn (J1042, J867, J956) nie osiągała maksymalnego działania progesteronu. J956 wykazywała dwufazową odpowiedź w badaniu, a jej maksymalne działanie w skali McPhail wynosiło 1,5 w dawce 0,3-1 mg/królika.
B) Ocena właściwości antagonistycznych mezoprogestyn w stosunku do PR u królików (fig. 1B)
Antyprogesteronowe działanie J867, J956, J1042 i RU 486 (zakres dawek: 0,001-100 mg/królika) oceniano podobnie u stymulowanych estrogenem młodych królików po 4 dniach podskórnego (s.c.) leczenia w obecności progesteronu (1 mg/królika s.c.). Pierwsze działanie antyprogesteronowe mezoprogestyn i RU 486 obserwowano w dawce wynoszącej 0,3-1 mg/królika (wskaźnik McPhail 0 = brak zmian; 4 = pełne zmiany). Antyprogesteronowe działanie mezoprogestyn w wyższych, klinicznie istotnych dawkach (tzn. 3-30 mg/królika) było niższe niż w przypadku RU 486.
W modelu ś winki morskiej, pozwalają cym na dokł adne przewidzenie wpł ywu u ludzi w odniesieniu do działania poronnego (Elger W., Beier S., Chwalisz K., Fahnrich M., Hasan S.H., Henderson D., Neef G., Rohde R. (1986): Studies on the mechanism of action of progesterone antagonists. J. Steroid Biochem. 25: 835-845) mezoprogestyny: J867, J912, J956, J1042 w dawkach do 100 mg/kg dziennie prowadziły do maksymalnej częstości poronień, wynoszącej 20%.
C) Ocena działania poronnego
Wprowadzenie fizjologiczne
Świnka morska uważana jest za model odzwierciedlający ludzką ciążę i poród (Elger W., Fahnrich M., Beier S., Quing S.S., Chwalisz K. (1987). Endometrial and myometrial effetcs of progesterone antagonists in pregnant guinea pigs. Am. J. Obstet. Gynecol. 157: 1065-1074; Elger W., Neef G., Beier S., Fahnrich M., Gmndel M., Heermann J., Malmendier A., Laurent D., Puri C.P., Singh M.M., Hasan S.H., Becker H. (1992). Evaluation of antifertility activities of antigestagens in animal model. W: Puri C.P. i Van Look P.F.A. (wyd.), Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction. Wiley Eastern Limited, New Delhi, str. 303-328; Elger W., Fahnrich M., Beier S., Qing S.S., Chwalisz K. (1986). Mechanism of action of progesterone antagonists in pregnant guinea-pigs. Contraception 6: 47-62; Elger W., Chwalisz K., Fahnrich M., Hasan S.H., Laurent D., Beier S., Ottow E., Neef G., Garfield R.E. (1990). Studies on labor-conditioning and labor-inducing effects of antiprogesterones in animal model. W: Garfield R.E. (wyd.), Norwell, str. 153-175.) Mechanizm poronienia pod wpływem antyprogestyn u tych gatunków polega na początkowaniu porodu i w efekcie wydaleniu zarodka. Poronne działania u szczura w bardzo wczesnym okresie ciąży odzwierciedlają raczej hamujący wpływ na zagnieżdżanie się zarodka, a nie wywoływanie skurczów macicy. Badania prowadzone na modelu szczura prowadzą do „przecenienia” potencjalnego działania antyprogestyn w przerywaniu ciąży u ludzi. W przeciwieństwie do tego, w modelu świnki morskiej, niezależnie od dawek antyprogestyny, odsetek trwających ciąż był wysoki, podobnie jak to ma miejsce w przypadku ludzi (Elger i wsp., Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction, cyt. powyżej). Ponadto zarówno u ludzi, jak i świnek morskich, występuje silne działanie synergistyczne pomiędzy antyprogestynami a prostaglandynami w indukcji porodu (patrz cytowene powyżej artykuły oraz Elger W., Beier S. (1983). Prostaglandie und Antigestagene fur den Schwangerschaftabbruch (Prostaglandyny i antygestageny powodujące zakończenie ciąży). Patent Niemiecki DE 3337450 12; Van Look P., Bydgeman M. (1989). Antiprogestational steroids: a new dimension in human fertility regulation. Oxford reviews of reproductive medicine 11: 2-60).
Ocena aktywności w wywoływaniu porodu: fig. 2
Ciężarne świnki morskie leczono w 43 i 44 dniu ciąży i obserwowano do 50 dnia ciąży. Wpływy różnych form leczenia przedstawiono w tabeli 1 i na fig. 2. Typowe dla tego modelu jest to, że wydalenie płodu następuje z kilkudniowym opóźnieniem w stosunku do leczenia. Można zaobserwować, że mezoprogestyny charakteryzują się znacznie mniejszym działaniem poronnym w porównaniu do RU 486. Pod względem skłonności do wywoływania poronień badane związki można uszeregować w następujący sposób: RU 486 > J956 > J867, J912 > J1042. Różnice dotyczące skłonności do wywoływania poronień wydają się być jakościowe. Nie można wzmocnić niewielkiego poronnego działania mezoprogestyny poprzez zastosowanie wyższej dawki.
PL 198 798 B1
T a b e l a 1:
Badania względnej aktywności wiązania (RBA) oraz ED50 działania poronnego u ciężarnych szczurów i świnek morskich.
| Związek | RBA (%) # | Działanie poronne ED50 (mg/zwierzę dziennie, s. c.) | ||
| CL | GR2 | Szczur3 | Świnka morska4 | |
| RU 486 | 506 | 685 | 0,98* | 3,8 |
| Onapryston | 22 | 39 | 1,71* | ok. 3 |
| J867 | 302 | 78 | 0,65* | >100 |
| J956 | 345 | 154 | 0,64* | 20 |
| J912 | 162 | 16 | 0,36 | > 100 |
| J1042 | 164 | 42 | >10 | >>100 |
# wg Kaufmann; 1progesteron = 100%; 2deksametazon =100%; 3dni leczenia: 5-7 dzień ciąży, dzień sekcji 9; 4dni leczenia: 43-44 dzień ciąży, dzień sekcji 50, *SAS, procedura probit.
Postacie podawania oraz schematy stosowania estrogenów i mezoprogestyn według wynalazku:
Aspekt estrogenowy niniejszego wynalazku jest analogiczny do konwencjonalnej estrogenowej terapii zastępczej. Dlatego zastosować można każdy związek o działaniu estrogenowym w znanych dawkach oraz zgodnie ze sposobami znanymi w przypadku estrogenowej terapii zastępczej.
Do celów niniejszego wynalazku odpowiednie są wszystkie estrogeny oraz substancje czynne o działaniu estrogenowym.
Do estrogenów, jakie można zastosować według wynalazku, należą np. etynyloestradiol, 17β estradiol, a także jego estry, jak estradiolo-3-benzoesan, estradiolo-17-walerianian, -cypionian, -undecylan, -enantonian i/lub inne estry estradiolu (US-PS 2611773, US-PS 2990414, US-PS 2054271, US-PS 2225419 i US-PS 2156599) oraz estrogeny sprzężone.
Według wynalazku w środku farmaceutycznym zastosować można również 3-amidosulfoniany estradiolu, etynyloestradiolu i estronu, np. estrono-N,N-dimetyloamidosulfonian, estrono-N,N-dietyloamidosulfonian, etynyloestradiolo-3-N,N- dimetyloamidosulfonian, etynyloestradiolo-3-N,N- dietylamidosulfonian, etynyloestradiolo-3-N,N- tetrametylenoamidosulfonian, amidosulfonian estronu, estradiolo-3-amidosulfonian, estradiolo-3-N,N- dimetyloamidosulfonian, estradiolo-3-N,N- dietyloamidosulfonian, etynyloestradiolo-3-amidosulfonian, wszystkie będące pro-lekami odpowiednich związków 3-hydroksylowych (W. Elger i wsp., J. Steroid Biochem. Molec. Biol., tom 55, nr 3/4, 395-403; DE 44 29 398 A1 i DE 44 29 397 A1).
Odpowiednie są także dostępne po podaniu doustnym pochodne 17α- i 17e-estradiolu, ze zmodyfikowanym pierścieniem D szkieletu steroidowego.
Według wynalazku korzystne jest zastosowanie naturalnego estrogenu (również estrogenów sprzężonych) lub pro-leku naturalnego estrogenu.
Mezoprogestyny można stosować analogicznie jak antyprogestyny w schematach HTZ wraz z estrogenem, jak zostało to już ujawnione.
Analogicznie jak w przypadku WO-A 94/18983, obie substancje czynne, estrogen i mezoprogestynę, podaje się równocześnie, w połączeniu lub oddzielnie i w sposób ciągły. To podawanie może odbywać się codziennie lub w dłuższych odstępach czasu, w zależności od szybkości uwalniania substancji czynnej ze środka farmaceutycznego lub w zależności od kinetyki biodostępności samej substancji czynnej.
Inną możliwością efektywnego połączenia substytucji estrogenowej i leczenia mezoprogestynami jest schemat podawania sekwencyjnego, ujawniony dla połączenia estrogenu i kompetycyjnego antagonisty progesteronu w WO-A 97/33589.
Według tego schematu jednostki dawkowania estrogenu podawane są korzystnie w okresie 28-112 dni.
W innej postaci jednostki dawkowania mezoprogestyny podawane są w okresie co najmniej 4 dni i najwyżej 30 dni.
Postać szczególna zawiera jednostki dawkowania mezoprogestyny do podawania w okresie 7 dni.
PL 198 798 B1
Środek farmaceutyczny jest korzystnie opracowany w taki sposób, aby jednostki dawkowania estrogenu oraz jednostki dawkowania mezoprogestyny występowały razem w środku farmaceutycznym w takiej ilości, aby suma dziennych jednostek dawkowania estrogenu oraz jednostek dawkowania mezoprogestyny wynosiła 28, 28 plus 7 lub 28 plus wielokrotność 7.
Stosowanie tej postaci środka farmaceutycznego według wynalazku prowadzi zatem do osiągnięcia cyklu podawania, trwającego dokładnie określoną liczbę tygodni, ale nie mniej niż cztery tygodnie.
Zastosować można np. następujące środki:
dziennych jednostek estrogenu + 7 dziennych jednostek mezoprogestyny; 28 dziennych jednostek estrogenu + 14 dziennych jednostek mezoprogestyny; 28 dziennych jednostek estrogenu + 21 dziennych jednostek mezoprogestyny; 56 dziennych jednostek estrogenu + 21 dziennych jednostek mezoprogestyny itp.
Możliwe są również środki zawierające korzystną substancję farmaceutyczną, w których liczba dziennych jednostek dawkowania estrogenu i liczba jednostek dawkowania mezoprogestyny nie wynoszą zawsze 7 lub wielokrotność 7; ważne jest jedynie, aby suma tych jednostek dziennych dzieliła się przez 7, tzn. by stosowanie substancji farmaceutycznej prowadziło do dokładnie 4-tygodniowego (lub równego jego wielokrotności) cyklu podawania.
Jeszcze inny schemat stosowania HTZ z zastosowaniem mezoprogestyny jako składnika rozpoczyna się podawaniem samej mezoprogestyny w okresie okołomenopauzalnym. Estrogen stosuje się dodatkowo obok mezoprogestyny w okresie, w którym spodziewane jest wystąpienie menopauzy. Następnie oba związki stosuje się łącznie aż do zakończenia leczenia.
Alternatywnie zastosować można po menopauzie samą mezoprogestynę, tzn. bez estrogenu, ze względu na jej swoiste w stosunku do tkanek działanie na kości (zapobieganie osteoporozie) oraz gruczoł piersiowy (hamowanie proliferacji). Taki schemat stosowania może być korzystny dla kobiet nie tolerujących estrogenów.
Prowadzi to do wiarygodnej indukcji braku miesiączki już w okresie okołomenopauzalnym i zapewnia - nadal potrzebną w tym okresie życia - antykoncepcję. W innym przypadku konieczne mogłyby być zastosowanie alternatywnych środków antykoncepcyjnych, które nie zapewniają braku miesiączki.
U kobiet w okresie okołomenopauzalnym rośnie częstość krwawień przełomowych. Wynika to przede wszystkim z niewydolności ciałka żółtego i niewystarczającego wytwarzania progesteronu. U kobiet w okresie okołomenopauzalnym wytwarzanie estrogenu jest ogólnie zachowane. Dlatego mezoprogestynę podaje się przed menopauzą celem ustabilizowania endometrium. Po menopauzie, którą można ocenić mierząc poziom estrogenu w sposób dobrze znany fachowcom, mezoprogestynę stosuje się w połączeniu z estrogenem lub mieszaniną estrogenów.
Po menopauzie mezoprogestyna wywiera ochronne działanie na endometrium podczas leczenia substytucyjnego estrogenami poprzez hamowanie proliferacji endometrium. To połączenie mezoprogestyny i estrogenu według wynalazku zapewnia indukcję oraz utrzymanie braku miesiączki w okresie okołomenopauzalnym.
Podawanie może również w tym przypadku odbywać się codziennie lub z zastosowaniem dłuższych przerw, w zależności od szybkości uwalniania substancji czynnej ze środka farmaceutycznego oraz w zależności od kinetyki biodostępności samej substancji czynnej.
Korzystnie, we wszystkich schematach stosowania meozprogestynę stosuje się w dawce wystarczającej do uzyskania skutecznego zatrzymania miesiączki od momentu rozpoczęcia leczenia. Takie dawki mezoprogestyn, wystarczające do wywołania i utrzymania braku miesiączki, ustalić można przy pomocy rutynowych i konwencjonalnych sposobów, np. poprzez ustalenie skuteczności w badaniach klinicznych.
Do istotnych korzyści płynących z ujawnionych tutaj sposobów HTZ w porównaniu z klasycznymi preparatami do HTZ, zawierającymi estrogeny/gestageny, należą zatrzymanie miesiączki od początku leczenia (preparaty zawierające estrogeny/gestageny prowadzą do występowania krwawień przełomowych w pierwszym cyklu podawania) oraz mniejszy wpływ na metabolizm lipidów oraz nastrój.
W porównaniu ze schematem podawania z zastosowaniem antagonistów progesteronu, mezoprogestyny zapewniają znacznie bardziej zrównoważoną ochronę endometrium ze względu na posiadaną częściową aktywność progestagenową. Działanie agonistyczne na receptor progesteronowy jest korzystne pod względem ochrony endometrium, tzn. w zapobieganiu przerostu błony śluzowej macicy w wyniku niehamowanego wpływu estrogenu na tę strukturę. Uprzednio opisywano objawy nadmiernej stymulacji endometrium po długotrwałym leczeniu endometriozy przy pomocy RU 486
PL 198 798 B1 (Murphy A.A., Kettel L.M., Morales A.J. i wsp., (1995) Endometrial effects of long-term, low-dose administration of RU 486, Fertil. Steril. 63: 761-766).
Z drugiej strony podczas leczenia mezoprogestynami mniejsze są niekorzystne działania zwią zane z progestynami, tzn. niekorzystny wpływ na metabolizm lipidów oraz nastrój oraz działanie stymulujące na gruczoł piersiowy.
Ponadto nie występuje zagrożenie niewłaściwego stosowania preparatu jako środka poronnego, ponieważ do wywołania poronienia konieczne są wysokie dawki mezoprogestyn.
We wszystkich postaciach estrogen może znajdować się w jednostkach dawkowania przeznaczonych do codziennego podawania.
Również mezoprogestyna może znajdować się w dziennych doustnych jednostkach dawkowania.
W przypadku, gdy jednostki dawkowania mezoprogestyny są przeznaczone do dostarczania tej substancji przez czas dłuższy niż 7 dni, te jednostki dawkowania mogą korzystnie mieć postać jednostki dawkowania, którą można podawać raz na tydzień.
W takiej jednostce dawkowania, którą moż na podawać raz na tydzień , mezoprogestyna powinna korzystnie znajdować się w preparacie o opóźnionym uwalnianiu substancji czynnej.
Do przykładów schematów sekwencyjnego podawania należą poniższe:
- Estrogen przez 2-3 miesią ce, a nastę pnie mezoprogestyna przez 1-30 dni
- Naprzemienne podawanie estrogenu i mezoprogestyny, tzw. schemat 3 dni z/bez: 3 dni stosowania estrogenu, następnie 3 dni podawania mezoprogestyny, następnie 3 dni stosowania estrogenu itd. (komentarz: ten schemat stosowania progestyny/estrogenu jest obecnie stosowany w Stanach Zjednoczonych celem uzyskania zahamowania miesiączki).
Opóźnione uwalnianie mezoprogestyny uzyskać można np. poprzez umieszczenie jednostki dawkowania, przeznaczonej do podawania drogą doustną, w łączonej tabletce lub poprzez zastosowanie w jednostce dawkowania, przeznaczonej do podawania drogą doustną, powłoki o przedłużonym rozpadzie, które to sposoby są dobrze znane specjalistom w dziedzinie.
Poprzez zastosowanie pochodnych, uzyskanych np. poprzez estryfikację wolnej grupy hydroksylowej efektywnego prekursora, uzyskać można mezoprogestynę o dłuższym okresie połowicznego rozpadu w porównaniu z tym prekursorem, którą można zastosować w wytwarzaniu środka farmaceutycznego według wynalazku.
Dla celów wynalazku estrogen i mezoprogestynę umieszcza się w środku farmaceutycznym z zastosowaniem cał kowicie konwencjonalnych sposobów, znanych w procesie wytwarzania ś rodków farmaceutycznych zawierających te substancje, przeznaczonych do ich oddzielnego stosowania w hormonalnej estrogenowej terapii zastępczej, np. Cyclo-Progynova, lub jak opisano dla J867 w DE 4332283.
W szczególności należy powołać się na informacje zawarte w WO-A-93/17686 i WO-A-94/18983.
Poza doustnym stosowaniem estrogenu i mezoprogestyny, można również podawać jeden lub oba te związki drogą przezskórną, np. w postaci plastra na skórę, w sposób znany najlepiej w przypadku podawania estrogenu (Climara Patch).
Podawanie może ponadto odbywać się przy pomocy układu uwalniania wewnątrzmacicznego (c.f. Mirena), ale wariant ten nie jest korzystny w świetle niniejszego wynalazku.
Możliwe jest również podawanie jednego lub obu składników w postaci preparatu depot.
Można wreszcie zastosować połączenie wszystkich wymienionych powyżej rodzajów podawania. Estrogen można np. podawać przezskórnie przy pomocy plastra na skórę, a antagonistę progesteronu można codziennie stosować doustnie lub raz bądź wiele razy w postaci preparatu depot.
Zawartość estrogenu w dziennej jednostce dawkowania według wynalazku wynosi 1-2 mg 17β-estradiolu lub bioekwiwalentna ilość innego estrogenu.
Jako bioekwiwalentne ilości innych estrogenów dla celów niniejszego wynalazku można traktować poniższe:
- 5-35 μ g etynyloestradiolu
- 0,3-1,25 mg estrogenów sprzężonych
- W przypadku stosowania estrogenu drogą przezskórną, układ podawania przezskórnego powinien uwalniać dziennie około 50 μg 17e-estradiolu lub bioekwiwalentna ilość innego estrogenu.
- Możliwe jest także podawanie estrogenu przy pomocy kremu dopochwowego lub krążka dopochwowego. Dzienne ilości wynoszą około 1,25 mg lub 0,2 mg w przypadku 17β estradiolu. W tym przypadku wartości te są jedynie wartościami przybliżonymi.
PL 198 798 B1
W środku farmaceutycznym mezoprogestyna zawarta w jednej jednostce dawkowania znajduje się korzystnie w takiej ilości, by podczas stosowania w określonym przedziale czasu, wystarczała do zahamowania miesiączki.
W szczególnie korzystnej postaci ś rodka farmaceutycznego mezoprogestyna zawarta w jednej dziennej jednostce dawkowania znajduje się w ilości równoważnej 0,5-50 mg, korzystnie 1-25 mg J867.
Bioekwiwalentne dawki mezoprogestyny ustalić można przy pomocy testu McPhail.
Opakowanie zawierające środek farmaceutyczny wytwarza się w taki sposób, aby poza składnikiem mezoprogestynowym (i estrogenowym) w odpowiedniej postaci do podawania (doustnej w postaci pigułek, tabletek powlekanych itp. w opakowaniu blistrowym, co może być właściwe w przypadku estrogenu i/lub antagonistów progesteronu, lub estrogenu w postaci plastra na skórę i antagonisty progesteronu w postaci pigułek, tabletek powlekanych itp. w opakowaniu blistrowym lub kapsułce w postaci depot, przeznaczonej do jednorazowego stosowania), takie opakowanie zawierało również instrukcje stosowania środka farmaceutycznego (wkładka do opakowania).
Przedstawione powyżej przykłady można powtórzyć z podobnym sukcesem poprzez zastąpienie ogólnie lub specyficznie opisanych reagentów i/lub warunków działania wynalazku stosowanych w powyż szych przykł adach innymi.
Na podstawie powyższego opisu wynalazku specjalista może z łatwością ustalić istotne cechy wynalazku i dokonać w nim różnych zmian i modyfikacji celem dostosowania do różnych stanów chorobowych i zastosowań.
Claims (6)
1. Zastosowanie mezoprogestyny wybranej z J867, J912 i J956 do wytwarzania leku przeznaczonego do hormonalnej terapii zastępczej HTZ.
2. Zastosowanie mezoprogestyny według zastrz. 1, wraz z estrogenem do wytwarzania leku przeznaczonego do hormonalnej terapii zastępczej.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, albo 2, w ilości dziennej dawki wynoszącej 1,0-50,0 mg.
4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że dzienna dawka wynosi 5,0-25,0 mg.
5. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że dzienna dawka wynosi 10,0-25,0 mg.
6. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że estrogenem jest etynyloestradiol, estradiol, ester estradiolu lub 3-sulfamat 17e-etynyloestradiolu lub 17e-estradiol.
PL 198 798 B1
Rysunki
Fig. 1A i IB
Progesterono-podobny (powyżej, Fig. 1A) i antagonistyczne w stosunku do progesteronu (poniżej, Fig. IB) działania . modulatorów PR w macicy stymulowanych estrogenem niedojrzałych królików (test McPhail)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38614099A | 1999-08-31 | 1999-08-31 | |
| PCT/US2000/023771 WO2001034126A2 (en) | 1999-08-31 | 2000-08-31 | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of compositions for hormone replacement therapy (hrt) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL353931A1 PL353931A1 (pl) | 2003-12-15 |
| PL198798B1 true PL198798B1 (pl) | 2008-07-31 |
Family
ID=23524333
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL353931A PL198798B1 (pl) | 1999-08-31 | 2000-08-31 | Zastosowanie mezoprogestyny J867, J912 i J956 |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1605924B1 (pl) |
| JP (1) | JP2003513908A (pl) |
| KR (1) | KR100729311B1 (pl) |
| CN (1) | CN1454088A (pl) |
| AR (1) | AR025456A1 (pl) |
| AT (1) | ATE413168T1 (pl) |
| AU (1) | AU781836B2 (pl) |
| BG (1) | BG65846B1 (pl) |
| BR (1) | BR0013710A (pl) |
| CA (1) | CA2383659C (pl) |
| CO (1) | CO5200773A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ301412B6 (pl) |
| DE (1) | DE60040764D1 (pl) |
| EA (1) | EA007840B1 (pl) |
| EE (1) | EE200200102A (pl) |
| ES (1) | ES2316402T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20020266A2 (pl) |
| HU (1) | HUP0202460A3 (pl) |
| IL (2) | IL148417A0 (pl) |
| LT (1) | LT5011B (pl) |
| LV (1) | LV12942B (pl) |
| MX (1) | MXPA02002190A (pl) |
| NO (1) | NO20021000L (pl) |
| NZ (1) | NZ517469A (pl) |
| PE (1) | PE20010581A1 (pl) |
| PL (1) | PL198798B1 (pl) |
| RO (1) | RO122180B1 (pl) |
| RS (1) | RS50396B (pl) |
| SI (1) | SI20851B (pl) |
| SK (1) | SK287121B6 (pl) |
| UA (1) | UA75339C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001034126A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200201621B (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10236405A1 (de) | 2002-08-02 | 2004-02-19 | Schering Ag | Progesteronrezeptormodulatoren mit erhöhter antigonadotroper Aktivität für die weibliche Fertilitätskontrolle und Hormonersatztherapie |
| ES2273061T3 (es) * | 2002-08-02 | 2007-05-01 | Schering Aktiengesellschaft | Agentes moduladores de receptores de progesterona con actividad antigonadotropa elevada para el control de fertilidad femenina y para la terapia por reemplazo hormonal. |
| US20040097591A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-05-20 | Kristof Chwalisz | Use of selective progesterone receptor modulators for the treatment of androgen deficiency |
| RU2611370C1 (ru) * | 2016-01-12 | 2017-02-21 | Общество с ограниченной ответственностью Медицинская Корпорация "РАНА" | Применение препарата Лаеннек для уменьшения или устранения проявления менопаузальных симптомов (варианты) |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2054271A (en) | 1932-05-17 | 1936-09-15 | Schering Kahlbaum Ag | Production of crystallized hormone esters |
| DE699310C (de) | 1936-11-20 | 1940-11-27 | Chemische Ind Ges | Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung veresterten Verbindungen vom Typus des Oestradiols |
| US2225419A (en) | 1937-03-01 | 1940-12-17 | Schering Corp | Process for the conversion of 17-cisalcohols of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series into the corresponding 17-trans-alcohols |
| US2611773A (en) | 1951-08-21 | 1952-09-23 | Upjohn Co | Estradiol 17-cyclopenetanepropionate |
| US2990414A (en) | 1957-03-26 | 1961-06-27 | Syntex Sa | 17-undecenoate of estradiol |
| US4729999A (en) * | 1984-10-12 | 1988-03-08 | Bcm Technologies | Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency |
| MX9301121A (es) * | 1992-03-02 | 1993-09-01 | Schering Ag | Metodo y equipo para la contracepcion oral y regulacion de la menstruacion con estrogeno/progestina/aniprogestina. |
| TW366342B (en) * | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
| DE4225623C2 (de) * | 1992-08-03 | 1994-06-30 | Karl Hehl | Verfahren zur Herstellung einer pulverförmigen Spritzgußmasse für die Herstellung von Porzellan und deren Verwendung |
| US5468736A (en) * | 1993-02-25 | 1995-11-21 | The Medical College Of Hampton Road | Hormone replacement therapy |
| DE4332284C2 (de) * | 1993-09-20 | 1997-05-28 | Jenapharm Gmbh | 11-Benzaldoxim-17beta-methoxy-17alpha-methoxymethyl-estradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE4332283A1 (de) * | 1993-09-20 | 1995-04-13 | Jenapharm Gmbh | Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US5391557A (en) * | 1993-10-15 | 1995-02-21 | Eli Lilly And Company | Methods for the treatment of peri-menopausal syndrome |
| CA2203541A1 (en) * | 1994-10-24 | 1996-05-02 | Kristof Chwalisz | Competitive progesterone antagonists for demand-oriented female birth control |
| DE19610635A1 (de) * | 1996-03-11 | 1997-09-18 | Schering Ag | Sequentielle Estrogen/Progesteronantagonist-Kombination für die Hormonersatz-Therapie |
| NZ332894A (en) * | 1996-06-25 | 1999-05-28 | Akzo Nobel Nv | A regimen containing progestogen and/or estrogen with two or more anti-progestogen dosage units |
| WO1998005679A2 (en) * | 1996-08-05 | 1998-02-12 | Duke University | Mixed agonists of the progesterone receptor and assays therefor |
| DE19809845A1 (de) * | 1998-03-03 | 1999-09-09 | Jenapharm Gmbh | S-substituierte 11beta-Benzaldoxim-estra-4,9-dien-kohlensäurethiolester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| WO2000042031A2 (en) * | 1999-01-14 | 2000-07-20 | Bayer Corporation | Substituted 2-arylimino heterocycles and compositions containing them, for use as progesterone receptor binding agents |
-
2000
- 2000-08-31 EE EEP200200102A patent/EE200200102A/xx unknown
- 2000-08-31 DE DE60040764T patent/DE60040764D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-31 JP JP2001536126A patent/JP2003513908A/ja active Pending
- 2000-08-31 ES ES00991840T patent/ES2316402T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-31 CN CN00812257A patent/CN1454088A/zh active Pending
- 2000-08-31 PL PL353931A patent/PL198798B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 AR ARP000104537A patent/AR025456A1/es unknown
- 2000-08-31 SI SI200020041A patent/SI20851B/sl not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 UA UA2002032428A patent/UA75339C2/uk unknown
- 2000-08-31 AU AU36332/01A patent/AU781836B2/en not_active Ceased
- 2000-08-31 HU HU0202460A patent/HUP0202460A3/hu unknown
- 2000-08-31 NZ NZ517469A patent/NZ517469A/en unknown
- 2000-08-31 EA EA200200285A patent/EA007840B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 CZ CZ20020706A patent/CZ301412B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 WO PCT/US2000/023771 patent/WO2001034126A2/en not_active Ceased
- 2000-08-31 RS YUP-141/02A patent/RS50396B/sr unknown
- 2000-08-31 CO CO00065516A patent/CO5200773A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 KR KR1020027002815A patent/KR100729311B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-31 PE PE2000000892A patent/PE20010581A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 HR HR20020266A patent/HRP20020266A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 BR BR0013710-3A patent/BR0013710A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 AT AT00991840T patent/ATE413168T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 IL IL14841700A patent/IL148417A0/xx unknown
- 2000-08-31 CA CA002383659A patent/CA2383659C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-31 SK SK297-2002A patent/SK287121B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 RO ROA200200230A patent/RO122180B1/ro unknown
- 2000-08-31 EP EP00991840A patent/EP1605924B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-02-26 BG BG106443A patent/BG65846B1/bg unknown
- 2002-02-26 ZA ZA200201621A patent/ZA200201621B/en unknown
- 2002-02-27 IL IL148417A patent/IL148417A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-28 NO NO20021000A patent/NO20021000L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-02-28 MX MXPA02002190A patent/MXPA02002190A/es active IP Right Grant
- 2002-03-27 LT LT2002037A patent/LT5011B/lt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-28 LV LVP-02-54A patent/LV12942B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5719136A (en) | Combination of progesterone antagonists and antiestrogens with partial agonistic action for hormone substitution therapy for perimenopausal and postmenopausal women | |
| CZ195397A3 (en) | Progesteron antagonistically and antiestrogenic active compounds for common use for woman contraception | |
| SK2982002A3 (en) | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of female contraceptives | |
| EP1605924B1 (en) | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of compositions for hormone replacement therapy (hrt) | |
| CA2248841C (en) | Sequential oestrogen/progesterone antagonist combination for hormone replacement therapy | |
| US7629334B1 (en) | Mesoprogrestins (progesterone receptor modulations) as a component of compositions for hormone replacement therapy (HRT) | |
| ZA200201614B (en) | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of female contraceptives. | |
| MXPA98007513A (en) | Sequencial combination of estrogen / antagonist of progesterone for therapy of replacement of hormo | |
| AU5942700A (en) | Sequential estrogen/progestrone antagonist combination for hormone replacement theapy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100831 |