HRP20020266A2 - Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of compositions for hormone replacement therapy (hrt) - Google Patents

Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of compositions for hormone replacement therapy (hrt) Download PDF

Info

Publication number
HRP20020266A2
HRP20020266A2 HR20020266A HRP20020266A HRP20020266A2 HR P20020266 A2 HRP20020266 A2 HR P20020266A2 HR 20020266 A HR20020266 A HR 20020266A HR P20020266 A HRP20020266 A HR P20020266A HR P20020266 A2 HRP20020266 A2 HR P20020266A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
estrogen
mesoprogestin
hrt
replacement therapy
progesterone
Prior art date
Application number
HR20020266A
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Elger
Kristof Chwalisz
Gerd Schubert
Original Assignee
Jenapharm Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jenapharm Gmbh filed Critical Jenapharm Gmbh
Publication of HRP20020266A2 publication Critical patent/HRP20020266A2/hr

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30Oestrogens
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34Gestagens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Ovaj se izum odnosi na područje terapije hormonske zamjene (HRT).
U okviru menopauze u žena, tzv. menopauzni simptomi pojavljuju se zahvaljujući promijenjenoj produkciji hormona. Uslijed smanjene produkcije estrogena, u isto vrijeme raste i rizik od osteoporoze (redukcija koštanog tkiva uz zadržavanje iste koštane strukture, uslijed povećane degradacije kostiju i/ili smanjenog rasta kostiju); kao što se to dešava i tijekom menopauze kod žena, značajno raste razina infarkta miokarda u usporedbi sa stanjem kod žene prije menopauze, te je također uočena povećana incidencija drugih kardiovaskularnih bolesti, što se također može povezati sa reduciranom produkcijom estrogenom.
Terapija hormonske zamjene (hormone replacement therapy = HRT) s estrogenima ili s estrogen/gestagen kombinacijom je momentalno standardna metoda za tretman simptoma koji su povezani s menopauzom (Ernster, V.L. et al. (1988): Prednosti i rizici korištenja hormona estrogena i/ili progestina u menopauzi; Prev. Med. 17:201-223).
Estrogen očituje zaštitno djelovanje na kardiovaskularni sustav, na kostima (redukcija rizika od osteoporoze), te na središnji živčani sustav (izbjegavanje tzv. «vrućih valova»). Međutim, kronično korištenje estrogena u terapiji hormonske zamjene dovodi do povećanog rizika od karcinoma endometrija (Ernster, V.L. et al. (1988): Prednosti i rizici korištenja hormona estrogena i/ili progestina u menopauzi; Prev. Med. 17:201-223).
Simultanim korištenjem gestagena u svrhu terapije hormonske zamjene, stimulirajuće djelovanje estrogena na endometrij biva potisnuto (Gibbson, W.E., 1986, Biokemijsko i histološko djelovanje sekvencijalne terapije estrogen/progestinom na endometrij kod žena u menopauzi; Am. J. Obstet. Gynecol: 154:46-61); nasuprot tome, međutim, u slučaju kombinirane terapije s estrogenom i gestagenom, zaštitno djelovanje estrogenskih komponenti u odnosu na lipide iz plazme, može u najmanju ruku biti atenuirano (Lobo, R. (1992): Uloga progestina u terapiji hormonske zamjene; Am. J. Obstet. Gynecol. 166:1997-2004).
Nadalje, sa tretmanom estrogen/gestagen koji se zasniva na doziranju hormona koje je niže od slučaja kontracepcijskog oralnog agensa, može se pojaviti neželjeno intraciličko menstrualno krvarenje (Hillard, T.C. et al. (1992): Kontinuirana kombinirana konjugirana terapija estrogen-progestagenom kod konja: Efekti medroksiprogesteron acetata i noretindron acetatana uzorke krvarenja i endometrijska histološka dijagnoza; Am. J. Obstet. Gynecol. 167:1-7).
Naposljetku, posljednja istraživanja ukazuju da mnogi gestageni mogu povećati rizik od karcinoma dojke (Staffa, J.A. et al. (1992): Diskusija o ulogama estrogena i progestina kod humane karcinogeneze dojke; J. Ster. Biochem. Molec. Bio. 39:8111-8118).
Da zaključimo, slika koja se stvara je takva da poznate terapije koje podrazumijevaju kombinacije estrogen-mono i estrogen/gestagena ne predstavljaju zadovoljavajuće opcije za tretiranje simptoma koji su povezani s menopauzom.
U posljednje vrijeme, korištenje antiestrogena za proizvodnju farmaceutskih pripravaka za terapiju hormonske zamjene (HRT) se također predlaže (EP-A-0 178 862). «Pravi» antiestrogeni se odnose na, u skladu sa EP-A-0 178 862, primjerice tamoksifen, nafoksidin, MER-25, kao i na one antiestrogene koji djeluju na način koji je posredovan receptorom i koji u isto vrijeme također mogu imati estrogensko (agonističko) djelomično djelovanje. Ovo estrogensko djelomično djelovanje se dešava u uterusu i u kosti.
Nedostatak takvog farmaceutskog pripravka koji sadržava «pravi» antiestrogen s djelomičnim estrogenskim djelovanjem je, a zahvaljujući kroničnoj estrogenskoj stimulaciji endometrija, takav kakav se pojavljuje s korištenjem estrogena, postojani povećani rizik od razvoja endometrijskog karcinoma (Fornander, T. Et al. (1989): Adjuvans tamoksifen kod ranog stadija karcinoma dojke: Pojavljivanje novih primarnih karcinoma: Lancet 21:117-119).
Nasuprot tome, pozitivni efekti na kosti nastaju kao posljedica djelomičnog estrogenskog djelovanja tamoksifena; kod žena tamoksifen izgleda da djelomično prevenira degradaciju koštane mase (Love, R.R. et al. (1992): Djelovanje tamoksifena na mineralnu gustoću kostiju kod žena u menopauzi s karcinomom dojke; N. Engl. J. Med. 26:852-856).
Nadalje, istraživanja tamoksifena su pokazala da je njegova antiestrogenska komponenta odgovorna za inhibiciju rasta kada se koristi u tretmanu karcinoma dojka kod žena u mneopauzi (Buckley, M.M. et al. (1989); Tamoksifen: ponovna procjena njegovih farmakodinamskih i farmakokinetičkih svojstava i terapeutsko korištenje; Drugs 37:451-490).
Nadalje, antiestrogeni kao što je primjerice, raloksifen za inhibiranje degradacije kostiju i za tretman perimenopauzalnog sindroma, postali su poznati (US patent 5,393,763 ili 5,391,557). Antiestrogeni ovog tipa pokazuju jasno smanjeno agonističko (estrogensko) djelovanje na endometrij, no i značajno estrogensko djelovanje na kosti.
Pošto ove supstance također nisu u potpunosti disocirane, (npr. uvijek imaju rezidualno estrogensko djelovanje na endometrij), one također mogu rezultirati proliferacijom endometrija nakon dugotrajnog tretmana.
U skladu s rečenim, neophodna kronična primjena antiestrogena s djelomičnim agonističkim djelovanjem u terapiji hormonske zamjene se ne može smatrati bezopasnom, stoga što stimulacija endometrija može potaknuti razvoj karcinoma endometrija.
WO-EP 94/03408 predlaže izbjegavanje ove stalne stimulacije endometrija simultanim korištenjem supstance sa progesteron-antagonističkim djelovanjem, kao i supstance s antiestrogenim djelovanjem, dok u isto vrijeme postoji djelomično agonističko djelovanje za produkciju farmaceutskog agensa za terapiju hormonske zamjene. U slučaju takvog farmaceutskog agensa, komponenta sa progesteron-antagonističkim djelovanjem inhibira promjene uzrokovane djelomičnim estrogenskim djelovanjem antiestrogena (stimulacija miometrija i endometrija) samo u uterusu, dok međutim drugi estrogenski efekti koji su visoko poželjni u terapiji hormonske zamjene, primjerice kod kostiju i kardiovaskularnog sustava, ostaju neizmijenjeni.
Aplikacija estrogena, opcionalno zajedno s gestagenom, oba u vrlo niskim dozama, koji sami po sebi ne osiguravaju stabilno stanje u odnosu na krvarenje, u kombinaciji sa periodičnom jednostrukom aplikacijom antiprogestina (antagonist progesterona) u svrhu kontracepcije i terapije hormonske zamjene, opisuje se u WO-A 93/17686. Antagonist progesterona osigurava smanjenje prokrvarenja.
Združeno, u boljem slučaju simultano korištenje kompetitivnih antagonista progesterona s estrogenom bez gestagena se opisuje u WO-A 94/18983. Korištenje estrogena u skladu s ovom publikacijom je u potpunosti u skladu sa konvencionalnim principima terapije estrogenske zamjene. Antagonist progesterona je korišten u količini koja inhibira proliferaciju endometrija koja je inducirana od strane estrogena.
WO-A 97/33589 opisuje farmaceutski agens koji sadržava u kombinaciji pojedinačne dozne jedinice estrogena i kompetitivnog antagonista progesterona za odvojenu, sekvencijalnu aplikaciju kompetitivnog antagonista progesterona koji se može koristiti u terapiji hormonske zamjene, kao i pakiranje koje sadržava ovaj farmaceutski agens.
U svakom slučaju, kronični (primjerice svakodnevni) tretman antagonistom progesterona može dovesti do pratećih efekata, primjerice u jetri, zbog dnevnog rada organizma.
Nadalje, potencijalni povratni efekt antiprogestina je taj da njegovo pogrešno korištenje za aborciju ne može biti u potpunosti kontrolirano.
Stoga su predmet razmatranja ovog izuma, farmaceutik i metoda terapije hormonske zamjene (HRT) koji izbjegavaju naprijed spomenute povratne efekte i omogućavaju daljnja željena svojstva HRT-a.
Daljnji predmet razmatranja ovog izuma je omogućavanje režima aplikacije spomenutog farmaceutika i HRT-a.
Izum pruža korištenje mezoprogestina kao farmaceutskih komponenti za proizvodnju lijeka za terapiju hormonske zamjene (HRT).
Drugi aspekt je kombinirano korištenje estrogena zajedno sa mezoprogestinom za proizvodnju lijeka za HRT.
Daljnji aspekt ovog izuma je korištenje mezoprogestina u dnevnim količinama od 1.0 do 50.0 mg; u boljem slučaju je dnevna doza 5.0 do 25.0 mg mezoprogestina, a u najboljem slučaju 10.0 do 25.0 mg mezoprogestina.
Još jedan preferirani aspekt izuma je aplikacija mezoprogestina u dnevnim dozama, tako da se postiže i održava stvarna amenoreja usred inhibicije estrogenom-inducirane proliferacije endometrija.
Farmaceutski agensi u skladu s ovim izumom su iskoristivi, kako za preventivno korištenje, tako i za kurativno korištenje u terapiji hormonske zamjene (HRT), stoga što degradacija koštane mase biva prevenirana uz pomoć estrogena i simultano estrogen pokazuje zaštitno djelovanje na kardiovaskularni sustav, a neželjeni stimulirajući efekt na endometrij je preveniran antiproliferativnim djelovanjem mezoprogestina.
Ovi farmaceutski agensi su stoga posebice pogodni za dugotrajno korištenje u HRT.
Kao mezoprogestini, primjerice supstance koje se razmatraju u DE 43 32 283 i u DE 43 32 284 su pogodni u svrhu ovog izuma, npr. kao farmaceutske komponente u proizvodnji lijekova za terapiju hormonske zamjene (HRT), kao komponenta za kombinirano korištenje zajedno s estrogenom za proizvodnju lijeka za HRT, kao i u slučaju sličnih HRT-metoda i metoda za tretiranje hormonske deficijencije i simptoma hormonske nepravilnosti u peri-menopauzi, menopauzi i post-menopauzi.
Kao mezoprogestini se preferiraju supstance J867, J912, J 900, J 914 i J 956 J 867 [4-[17β-metoksi-17α-(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11β-il]benzaldehid-(1E)-oksim] i J 912 [4-[17β-hidroksi-17α-(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11β-il]benzaldehid-(1E)-oksim] (oba DE 43 32 283 i J 900 [4-[17β-metoksi-17α-(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11β-il]benzaldehid-(1E)-[O-(etoksi)karbonil]oksim], J 914 [4-[17β-metoksi-17α-(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11β-il]benzaldehid-(1E)-(O-acetil)oksim] i J 956 [4-[17β-metoksi-17α-(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11β-il]benzaldehid-(1E)-[O-(etilamino)karbonil]oksim] (svi DE 43 32 284 i J1042 [4-[17β-metoksi-17α-(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11β-il]benzaldehid-(1E)-[O-(etiltio)karbonil]oksim (Njemačka patentna prijava 198 09 845.6)].
Nadalje preferirani mezoprogestini su
[4-[17β-hidroksi-17α-(etoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11β-il]benzaldehid-(1E)-oksim;
[4-[17β-metoksi-17α-(etoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11β-il]benzaldehid-(1E)-oksim;
[4-[17β-hidroksi-17α-(klormetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11β-il]benzaldehid-(1E)-oksim;
[4-[17β-metoksi-17α-(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11β-il]benzaldehid-(1E)-(O-metil)oksim (svi DE 43 32 283)
i
[4-[17β-metoksi-17α-(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11β-il]benzaldehid-(1E)-[O-(fenilamino)karbonil]oksim;
[4-[17β-metoksi-17α-(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11β-il]benzaldehid-(1E)-[propionil]oksim;
[4-[17β-metoksi-17α-(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11β-il]benzaldehid-(1E)-[benzoil]oksim (svi DE 43 32 284).
J 867 je opisan u DE 43 32 283 i J 900 i 914 su opisani u DE 43 32 284 kao i u odgovarajućim patentnim prijavama kao supstance koje imaju snažno antiprogestagensko djelovanje, te u usporedbi sa RU 486 imaju značajno reducirano antiglukokortikoidno djelovanje. Nadalje, za ove supstance se navodi da imaju (indirektna) antiestrogena svojstva koja se odražavaju smanjenjem težine uterusa kod cikličkih morskih praščića.
Ovi bi efekti trebali obećavati očitovanje posebice favoriziranog utjecaja na patološki promijenjena tkiva u kojima estrogen stimulira rast (endometriotski fokusi, mijomi, itd.).
Kontekst ovih patentnih prijava se ne odnosi na korištenje novih supstanci za terapiju hormonske zamjene.
Također, progestagenska aktivnost supstanci koja je pogodna za ovdje navedene indikacije HRT se uopće ne spominje u spomenutim patentnim prijavama.
Nadalje, spomenute prijave ne navode aktivnu dozu za korištenje u tretmanu bilo kojeg od spomenutih stanja.
U skladu s izumom, mezoprogestini se definiraju kao supstance koje posjeduju aktivnost i agonista i antagonista u odnosu na receptor progesterona (PR) in vivo. Kao i progestini i antiprogestini, mezoprogestini pokazuju visoki afinitet vezivanja na PR. Međutim, mezoprogestini pokazuju različita farmakodinamska svojstva u usporedbi sa progestinima i/ili antiprogestinima. Prisustvo progesteron agonističke aktivnosti kod mezoprogestina, mjerene biološkim testovima in vivo koji se uobičajeno koriste u tu svrhu, ukazuju na ključna svojstva ove nove klase PRM molekula. Razina aktivnosti, međutim, ostaje ispod vrijednosti za progesteron. Mezoprogestini nemaju sposobnost održavanja trudnoće u ovariktomiziranih nosećih glodavaca kao što su miševi i štakori.
U klasičnom bioeseju, McPhail testu, kod kojeg se ispituju progestagenski i antiprogestagenski efekti kod zečeca (Selye H., Priručnik iz endokrinologije, 1947, str. 345-346), progesteron dovodi do maksimalnog rezultata u McPhail testu: 4 (po definiciji). Tretman s mezoprogestinom u odsustvu progesterona dovodi, međutim do rezultata McPhail testa koji su viši nego za bilo koju dozu RU 486, primjerice iznad 0.5-1.0, u boljem slučaju 2.0-3.0, no do značajno nižeg rezultata kod klinički relevantnih doza za navedene indikacije (primjerice 0.01 mg – 30 mg/zec).
Kapacitet mezoprogestina da antagoniziraju funkciju progesterona je također testiran uz pomoć McPhail testa uz korištenje doze progesterona koja inducira dobivanje rezultata McPhail testa čije se vrijednosti kreću između 3 i 4. Mezoprogestin inhibira efekt progesterona do značajne razine, no maksimalna razina inhibicije je ispod one koja je inducibilna sa RU 486 ili s nekim drugim čistim antiprogestinima (npr. onapriston).
Proizlazi, mezoprogestini stabiliziraju funkciju PR pri intermedijernoj razini aktivnosti omogućavajući tako osnovu za nove kliničke aplikacije u ginekološkoj terapiji.
Odgovarajuća funkcionalna stanja ne mogu se postići s progestinima ili antiprogestinima.
Farmakološki rezultati koji pokazuju djelovanje mezoprogestina u kontekstu navedenih indikacija.
PR antagonističa i agonistička svojstva mezoprogestina su ispitana kod zečeva tretiranih estrogenom uz pomoć McPhail testa u skladu sa Selye (Priručnik iz endokrinologije, 1947, str. 345-346).
A) Ispitivanje PR agonističkih svojstava mezoprogestina kod zečeva (Ilustracija 1 A)
Progestagenska aktivnost J867, J956, J1042 i RU 486 (raspon doza: 0.003-100 mg/zec) je procijenjena kod juvenilnih zečeva tretiranih estradiolom, nakon 4 dana subkutanog tretmana u odsustvu progesterona. Progestagenski efekt mezoprogestina je uočen pri dozama koje su jednake ili više od 0.03 mg/zec. Progesteronom inducirana transformacija endometrija pri dozama koje su jednake ili više od 0.1 mg dostiže maksimalni efekt pri 1 mg/zec (aproksimativno odgovara vrijednosti 4 u McPhail testu. Niti drugi testirani mezoprogestini (J1042, J867, J956) nisu dosegli maksimalni efekt progesterona. J956 pokazuje bifazni odgovor u ovom testu s maksimalnim efektom rezultata McPhail testa od 1.5 pri 0.3-1 mg/zec.
B) Ispitivanje PR antagonističkih svojstava mezoprogestina kod zečeva (Ilustracija 1 B)
Na sličan način, antiprogestagenska aktivnost J867, J956, J1042 i RU 486 (raspon doza: 0.001-100 mg/zec) je procijenjena kod juvenilnih zečeva tretiranih estradiolom, nakon 4 dana subkutanog tretmana u prisustvu progesterona (1 mg/zec subkutano). Prvi antiprogestagenski efekt mezoprogestina i RU 486 je uočen pri dozama od 0.03-1 mg mg/zec (McPhail indeks 0 = nema transformacije; 4 = cjelokupna transformacija). Anrtiprogestagenska aktivnost mezoprogestina pri višim klinički relevantnim dozama (npr. 3-30 mg/zec) je bila niža od one kod RU 486.
Kod modela morskog praščića koji omogućava dobro predviđanje efekata kod ljudi s obzirom na aktivnost abortifikacije (Elger W, Beier S., Chwalisz K, Fahnrich M, Hasan SH, Henderson D, Neef G, Rohde R (1986): Studije mehanizama djelovanja antagonista progesterona. J Steroid Biochem 25:835-845) mezoprogestini J 867, J 912, J 956, J 1042 dovode do najviše 100 mg/kg/dan do maksimalne razine aborcije od 20%.
C) Procjena efekata aborcije
Fiziološka pozadina:
Model morskog praščića se smatra relevantnim modelom za istraživanje gastacije i porođaja kod ljudi (Elger W, Fahnrich M, Beier S, Quing SS, Chwalisz K (1987). Endometrijski i miometrijski efekti antagonista progesterona kod nosećih morskih praščića. Am J Obstet Gynecol 157:1065-1074; Elger W, Neef G, Beier S, Fahnrich M, Grundel M, Heerman J, Malmendier A, Laurent D, Puri CP, Singh MM, Hasan SH, Becker H (1992). Procjena antifertilitetnih aktivnosti antigestagena kod životinjskog modela. U: Puri CP i Van Look PFA (urednici), Suvremeni koncepti u regulaciji fertiliteta i reprodukciji. Wiley Eastern Limited, new delhi, str. 303-328; Elger W, Faehnrich M, Beier S, Qing SS, Chwalisz K (1986). Mehanizam djelovanja antagonista progesterona kod nosećim morskih praščića. Contraception 6:47-62; Elger W, Chwalisz K, Faehniroch M, hasan SH, Laurent D, Beier S, Ottow E, Neef G, Garfield RE (1990). Istraživanja djelovanja antiprogesterona na stanje trudova i induciranje trudova kod životinjskog modela. U: Garfield RE (urednici), Norwell, str. 153-175). Mehanizam aborcije antiprogestina kod ovih vrsta je inicijacija trudova i naposljetku, samo potvrđivanje koncepta. Abortivni efekti kod štakora tijekom rane trudnoće, više odražavaju inhibitorne efekte na nidaciju, nego na inicijaciju kontrakcija uterusa. Istraživanja na štakorskom modelu dovode do «precjenjivanja» potencijala antiprogestina da sudjeluje u terminaciji trudnoće kod ljudi. Nasuprot tome, kod modela morskog praseta, ne uzimajući u obzir doze antiprogestina, pojavljuje se visoka razina uznapredovalih trudnoća, slično kao i kod ljudi (Elger et al., Suvremeni koncepti u regulaciji fertiliteta i reprodukciji, citirano gore). Nadalje, i kod ljudi i kod modela morskog praseta postoji snažni sinergizam između antiprogestina i prostaglandina kod indukcije trudova (pogledaj gore citirane članke i Elger W, Beier S (1983). Prostaglandine und Antigestagene fur den Schwangerschaftsabbruch (Prostaglandini i antigestageni u terminaciji trudnoće). Njemački patent DE 3337450 12; Van Look P, Bygdeman M (1989). Antiprogestacionalni steroidi: nova dimenzija u regulaciji humanog fertiliteta. Oxford reviews of reproductive medicine 11:2-60.
Procjena aktivnosti induciranja trudova: Ilustracija 2.
Noseći morski praščići su tretirani na dan 43 i 44 trudnoće i promatrani sve do 50. dana gastacije. Efekti različitih vrsta tretman su prikazani u tablici 1, te na ilustraciji 2. Za ovaj je model uobičajeno da se ekspulzija dešava nekoliko dana nakon tretmana. Može se uočiti da mezoprogestini imaju znatno reduciranu aktivnost aborcije, u usporedbi sa RU 486. Utvrđeno je slijedeće rangiranje u odnosu na aktivnost aborcije: RU485>J956>J867, J912>J1042. Razlike u odnosu na aktivnost aborcije su kvalitativne. Nije moguće prevazići nisku aktivnost aborcije mezoprogestina korištenjem viših doza.
Tablica 1: Istraživanja relativne vezne aktivnosti (RBA) i ED50 aktivnosti aborcije kod modela nosećih štakora i morskih praščića.
[image]
# by Kaufmann; 1progesteron=100%, 2deksametazon=100%
3dan tretmana 5-7. dan trudnoće, dan autopsije 9, 4dan tretmana 43-44, trudnoće, dan autopsije 50, *SAS, doslovni postupak.
Oblici aplikacije i režimi estrogena i mezoprogestina u svrhu ovog izuma:
Estrogenski aspekt ovog izuma je analogan konvencionalnoj terapiji zamjene estrogena. Shodno tome, svaka supstanca koja ima djelovanje kao estrogen može biti korištena u poznatim dozama i u skladu s metodama koje su poznate za potrebe terapije zamjene estrogena.
Kao estrogeni, sve estrogenski aktivne supstance su pogodne za svrhu ovog izuma.
- Estrogeni koji se mogu koristiti u svrhu ovog izuma su primjerice, etinilestradiol, 17β-estradiol kao i njihovi esteri kao što su estradiol-3-benzoat, estradiol-17-valerat, -cipionat, -undecilat, -enantat i/ili drugi estradiolni esteri (US-PS 2,611,773, US-PS 2,990,414, US-PS 2,054,271, US-PS 2,225,419 i US-PS 2,156,599) i konjugirani estrogeni.
- Estradiol-, etinilestradiol- i estron-3-sulfamati, primjerice estron-N,N-dimetilsulfamat, estron-N,N-dietilsulfamat, etinilestradiol-3-N,N-dimetilsulfamat, etinilestradiol-3-N,N-dietilsulfamat, etinilestradiol-3-N,N-tetrametilensulfamat, estron sulfamat, estradiol-3-sulfamat, estradiol-3-N,N-dimetilsulfamat, estradiol-3-N,N-dietilsulfamat, etinilestradiol-3-sulfamat, od kojih svi predstavljaju profarmaceutike za odgovarajuće 3-hidroksi supstance (W Elger et al., u J. Steroid Biochem. Molec. Biol., Vol. 55, br. 3⁄4, 395-403, 1995; DE 44 29 398 A1 i DE 44 29 397 A1) i mogu se koristiti u sklopu farmaceutskih agenasa u skladu s izumom.
- Naposljetku, također su pogodni derivati 17α- i 17β-estradiola s modificiranim D-prstenom steroidnog kostura.
- Korištenje prirodnog estrogena (također konjugiranih estrogena) ili profarmaceutika prirodnog estrogena se također preferira u kontekstu ovog izuma.
Mezoprogestini se mogu koristiti na način koji je analogan korištenju antiprogestina u HRT-režimima zajedno sa estrogenom, kao što je već i navedeno.
Analogno kako se navodi u WO-A 94/18983, obje aktivne supstance, estrogen i mezoprogestin, bivaju aplicirane simultano i kontinuirano, ili u kombinaciji ili odvojeno. Ovakav način aplikacije može biti na dnevnoj osnovi ili u dužim pravilnim intervalima, što će ovisiti o razini otpuštanja aktivne supstance iz njezine farmaceutske formulacije, ili u ovisnosti o kinetičkim svojstvima i bio-raspoloživosti odgovarajuće aktivne supstance.
Druga mogućnost kombiniranja estrogenske supstitucije i mezoprogestinske terapije efikasno prati sekvencijalni režim aplikacije opisan u WO-A 97/33589 za estrogen/kompetitivni progesteron antagonist-kombinaciju.
U skladu s ovim režimom, dozne jedinice estrogena su prvenstveno namijenjene za aplikaciju tijekom perioda od 28 do 112 dana.
U drugom aspektu, dozne jedinice mezoprogestina su namijenjene za aplikaciju tijekom perioda od najmanje 4 dana do najviše 30 dana.
Jedan poseban aspekt podrazumijeva dozne jedinice mezoprogestina za aplikaciju tijekom perioda od 7 dana.
Farmaceutski je agens prvenstveno oblikovan na način da su dozne jedinice estrogena i dozne jedinice mezoprogestina prisutne zajedno u farmaceutskom agensu u takvoj količini da zbroj broja dnevnih doznih jedinica estrogena i doznih jedinica mezoprogestina iznosi 28 ili 28 + 7 ili 28 + višekratnik od broja 7.
Uzimanje ovog aspekta farmaceutskog agensa u skladu s izumom, vodi nas u ciklus aplikacije koji traje točno određeni broj tjedana, no najmanje 4 tjedna.
Kao primjeri, mogu se koristiti slijedeće kompozicije:
- 28 dnevnih jedinica estrogena + 7 dnevnih jedinica mezoprogestina, 28 dnevnih jedinica estrogena + 14 dnevnih jedinica mezoprogestina, 28 dnevnih jedinica estrogena + 21 dnevnih jedinica mezoprogestina, 56 dnevnih jedinica estrogena + 21 dnevnih jedinica mezoprogestina, itd.
Kompozicije farmaceutskog agensa koje se također preferiraju su također moguće, i u onima u kojima broj dnevnih doznih jedinica estrogena i broj doznih jedinica mezoprogestina nije u svakom slučaju 7 ili višekratnik od 7: važno je samo da je zbroj ovih dnevnih jedinica djeljiv sa 7, npr. uzimanje farmaceutskog agensa vodi do ciklusa aplikacije u trajanju od točno 4 tjedna ili višekratnika.
Još jedan režim aplikacije HRT u kojem je mezoprogestin korišten kao komponenta, započinje aplikacijom samog mezoprogestina u perimenopauzi. Negdje oko očekivanog perioda pojavljivanja menopauze, aplicira se estrogen dodatno uz mezoprogestin. Potom se obje komponente apliciraju zajedno do završetka tretmana.
U alternativnom slučaju, mezoprogestin se može koristiti nakon same menopauze, primjerice bez estrogena poradi njegovog posebnog tkivno-specifičnog efekta na kosti (prevencija osteoporoze) i mliječne žlijezde (inhibicija proliferacije). Takav režim može biti koristan za ženu koja ne tolerira estrogene.
Ovo će gotovo zasigurno dovesti do indukcije amenoreje već tijekom perimenopauze i još je uvijek zajamčena željena kontracepcija u ovoj fazi života. Na drugi bi način alternativne kontracepcijske mjere bile neophodne, no navedeno će dovesti do amenoreje.
Žene u perimenopauzi pokazuju pojačanu razinu prokrvarenja. To je posljedica deficijencije korpus luteusa, te shodno tome neadekvatne proizvodnje progesterona. Mezoprogestin se, stoga aplicira prije menopauze u svrhu stabiliziranja endometrija. Nakon menopauze, što se može ispitati mjerenjem razina estrogena kao što je to dobro poznato stručnjacima, mezoprogestin će se dati u kombinaciji s estrogenom ili smjesom estrogena.
Nakon menopauze, mezoprogestin je odgovoran za zaštitu endometrija koja je potrebna tijekom terapije supstitucije estrogena, putem supresiranja proliferacije endometrija. Ova kombinacija mezoprogestina i estrogena u skladu s izumom osigurava indukciju i održavanje amenoreje tijekom perimenopauze.
Ponovno, aplikacija se može provoditi na dnevnoj osnovi ili u dužim pravilnim intervalima u ovisnosti o razini otpuštanja aktivne supstance iz svoje farmaceutske formulacije, ili u ovisnosti o kinetici bio-raspoloživosti odgovarajuće aktivne supstance.
U svim režimima aplikacije, mezoprogestin se aplicira u dozi koja je dostatna za postizanje efikasne amenoreje od samog početka tretmana. Takve doze mezoprogestina koje imaju sposobnost induciranja i održavanja amenoreje, mogu se odrediti rutinski i korištenjem konvencionalnih metoda, kao što je primjerice determiniranje efikasnosti u kliničkim procjenama.
Prednosti ovdje navedenih HRT-metoda u usporedbi s klasičnim estrogen/gestagen-HRT-pripravcima su primjerice, amenoreja od samog početka tretmana (estrogen/gestagen-pripravci dovode do prokrvarenja već u prvim ciklusima aplikacije, te smanjeni efekti na metabolizam lipida i raspoloženje.
U usporedbi s režimom koji podrazumijeva antagoniste progesterona, mezoprogestini omogućavaju bolje izbalansiranu zaštitu endometrija uslijed pripadajuće djelomične progestagenske aktivnosti. Prisustvo aktivnosti agonista na receptor progesterona je dobro u odnosu na aspekt zaštite endometrija, primjerice prevencija endometrijske hiperplazije uslijed neometanog efekta estrogena na endometrij. Znakovi hiperstimulacije endometrija su prethodno opisani nakon produženog tretmana endometrioze sa RU 486 (Murphy AA, Kettel LM, Morales AJ et al., (1995) Endometrijski efekti dugotrajne nisko-dozirane aplikacije RU 486, Fertil. Steril. 63:761-766).
S druge strane, povratni efekti progestina, kao što su primjerice negativni efekti na metabolizam lipida i na raspoloženje, te stimulatorni efekti na mliječne žlijezde, smanjeni su ili se ne pojavljuju tijekom tretmana mezoprogestinom.
Nadalje, nema mogućnosti za krivo korištenje, uslijed visokih doza mezoprogestina koje su potrebne za indukciju aborcije.
Slijedom svih aspekata, estrogen može biti prisutan u doznim jedinicama koje su namijenjene za dnevnu aplikaciju.
Mezoprogestin može također biti prisutan u obliku oralnih dnevnih jedinica doziranja.
Ako su jedinice doziranja mezoprogestina predviđene za aplikaciju tijekom perioda od 7 dana, one mogu pogodno biti dostupne u obliku jedinice doziranja koja se može aplicirati jedan put na tjedan.
U takvoj jedinici doziranja koja se aplicira jedan put na tjedan, mezoprogestin bi prvenstveno trebao biti pripravljen u formulaciji koja će rezultirati u odgođenom otpuštanju aktivnog ingredijenta.
Primjeri slijedećih sekvencijalnih režima aplikacije podrazumijevaju kako slijedi:
- 2-3 mjeseca estrogen, koji biva popraćen aplikacijom mezoprogestina tijekom 1-30 dana
- naizmjenična aplikacija estrogena i mezoprogestina , tzv. 3-dnevni «on/off» režim: 3 dana estrogen, popraćen 3-dnevnom aplikacijom mezoprogestina, te potom ponovno 3 dana estrogena itd. (komentar: ovaj estrogen/mezoprogestin režim se momentalno koristi u SAD za postizanje amenoreje).
Odgođeno otpuštanje mezoprogestina se može postići, primjerice oblikovanjem dozne jedinice za oralnu primjenu sa ovojem koji se kontrolirano vremenski dezintegrira, kao što je o već poznato u okvirima struke.
Deriviranjem, primjerice esterifikacijom slobodne hidroksi grupe u efikasnom prekursoru, mezoprogestin koji se koristi za proizvodnju farmaceutskog agensa u skladu s izumom, može također imati duže polu-vrijeme raspada u usporedbi s ovim prekursorom. Kao rezultat postiže se dugotrajnije djelovanje.
Mezoprogestin biva odabran za potrebe ovog izuma iz grupe supstanci koja se sastoji od J867, J912, J956, J1042.
Za potrebe ovog izuma, oblikovanje estrogena i mezoprogestina je izvedeno na u cijelosti konvencionalan način, kao što je to već poznato u svrhu formulacije ovih supstanci za njihovo pojedinačno korištenje u terapiji hormonske zamjene za estrogen, primjerice Cyclo-Progynova, ili kao što je to opisano ta J867 u DE 43 32 283.
U pojedinačnom slučaju, referenca se također odnosi na informaciju koja je sadržana u WO-A 93/17686 i WO-A 94/18983.
Pored oralne aplikacije estrogena i mezoprogestina, također je jednako moguće aplicirati jednu ili obje komponente transdermalno, primjerice kožnim tamponom koji je najpoznatija metoda aplikacije estrogena (Climara Patch).
Nadalje, aplikacija se može izvesti uz korištenje intrauterinog otpuštajućeg sustava (Mirena), no ova se varijanta ne preferira u kontekstu ovog izuma.
Aplikacija jedne ili obje komponente u obliku depo formulacije je također moguća.
Naposljetku, svi se gore spomenuti oblici aplikacije mogu kombinirati. Primjerice, estrogen može biti apliciran transdermalno s kožnim tamponom, a antagonist progesterona se u tom slučaju aplicira dnevno oralno ili pak jedan ili više puta kao depo formulacija.
Estrogen je sadržan u dnevnim doznim jedinicama u kontekstu ovog izuma, u količini od 1-2 mg 17β-estradiola ili bio-ekvivalentne količine nekog drugog estrogena.
Kao bio-ekvivalentne količine drugih estrogena za svrhu ovog izuma, slijedeće se količine mogu razmatrati:
- etinilestradiol 5-35 μg
- konjugirani estrogeni 0.3- do 1.25 mg.
- U slučaju transdermalne aplikacije estrogena, sustav transdermalne aplikacije bi trebao dnevno otpuštati aproksimativno 50 μg 17β-estradiola ili bio-ekvivalentnu količinu nekog drugog estrogena.
- Aplikacija estrogena uz korištenje vaginalne kreme ili vaginalnog prstena je također moguća. Dnevne količine se kreću oko 1.25 mg ili 0.2 mg u slučaju 17β-estradiola. U ovom slučaju spominjemo samo aproksimativne vrijednosti.
U farmaceutskom agensu u kontekstu ovog izuma, mezoprogestin je sadržan u svakoj doznoj jedinici u takvoj količini da kada se koristi tijekom određenog perioda, biva dovoljan za pojavljivanje amenoreje.
U posebno preferiranom aspektu farmaceutskog agensa u kontekstu ovog izuma, mezoprogestin je sadržan u svakoj dnevnoj doznoj jedinici u količini koja je ekvivalentna sa količinom od 0.5 mg do 50 mg, a u preferiranom slučaju 1 mg do 25 mg J867.
Bio-ekvivalentne doze mezoprogestina se mogu ispitati u McPhail testu.
Pakiranje koje sadržava farmaceutski agens u skladu s izumom pripravljen je na takav način da, pored komponenti mezoprogestina (i estrogena) u obliku prilagođenom za određenu vrstu aplikacije (oralno u obliku pilula, tableta s ovojem itd. u mjehuričastom pakiranju, kao što može biti pogodno za estrogen i/ili antagoniste progesterona, ili pak u slučaju estrogena kožni tamponi, te u slučaju antagonista progesterona u obliku pilula, tableta u ovoju itd. u mjehuričastom pakiranju ili u obliku kapsule, depoa za jednokratnu aplikaciju), rečeno pakiranje također sadržava upute za korištenje farmaceutskog agensa (umetak u pakiranju).
Cjelokupni sadržaj svih prijava, patenata i publikacija, koje se citiraju ovdje naprijed ili u nastavku, te odgovarajućih privremenih aplikacija prijavljenih kao US patent serijski broj 09/386,140 od 31. kolovoza 1999. godine i onih konvertiranih u privremene putem zahtjeva od 29. kolovoza 2000. godine su ovdje inkorporirane putem reference.
Prethodni primjeri se mogu ponoviti sa sličnim uspjehom, supstituiranjem generički ili specifički opisanih reaktanata i/ili operativnih uvjeta iz ovog izuma koji su korišteni u prethodnim primjerima.
Iz prethodnog opisa, specijalizirani stručnjak može s lakoćom utvrditi osnovne karakteristike ovog izuma, te i bez udaljavanja od njegovog osnovnog smisla u usmjerenosti, može izvoditi različite izmjene i modifikacije izuma u svrhu njegove adaptacije za različite načine korištenja i uvjete.

Claims (7)

1. Korištenje mezoprogestina kao farmaceutske komponente za proizvodnju medikamenta za terapiju hormonske zamjene (HRT).
2. Korištenje mezoprogestina u skladu sa zahtjevom 1 zajedno sa estrogenom za proizvodnju medikamenta HRT.
3. Korištenje mezoprogestina u skladu sa zahtjevima 1 i 2 u dnevnoj količini od 1.0 do 50.0 mg.
4. Korištenje u skladu sa zahtjevom 3 s time da dnevna količina mezoprogestina iznosi 5.0 do 25.0 mg.
5. Korištenje u skladu sa zahtjevom 4 s time da dnevna količina mezoprogestina iznosi 10.0 do 25.0 mg.
6. Korištenje J 867, J 912, J 856 i J 1042 kao mezoprogestina u skladu s bilo kojim od prethodno navedenih zahtjeva od 1 do 5.
7. Korištenje etinilestradiola, estradiola, te estradiol estera ili 3-sulfamata 17β-etinilestradiola ili 17β-estradiola kao estrogena u skladu sa zahtjevom 2.
HR20020266A 1999-08-31 2002-03-28 Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of compositions for hormone replacement therapy (hrt) HRP20020266A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38614099A 1999-08-31 1999-08-31
PCT/US2000/023771 WO2001034126A2 (en) 1999-08-31 2000-08-31 Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of compositions for hormone replacement therapy (hrt)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20020266A2 true HRP20020266A2 (en) 2004-08-31

Family

ID=23524333

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20020266A HRP20020266A2 (en) 1999-08-31 2002-03-28 Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of compositions for hormone replacement therapy (hrt)

Country Status (33)

Country Link
EP (1) EP1605924B1 (hr)
JP (1) JP2003513908A (hr)
KR (1) KR100729311B1 (hr)
CN (1) CN1454088A (hr)
AR (1) AR025456A1 (hr)
AT (1) ATE413168T1 (hr)
AU (1) AU781836B2 (hr)
BG (1) BG65846B1 (hr)
BR (1) BR0013710A (hr)
CA (1) CA2383659C (hr)
CO (1) CO5200773A1 (hr)
CZ (1) CZ301412B6 (hr)
DE (1) DE60040764D1 (hr)
EA (1) EA007840B1 (hr)
EE (1) EE200200102A (hr)
ES (1) ES2316402T3 (hr)
HR (1) HRP20020266A2 (hr)
HU (1) HUP0202460A3 (hr)
IL (2) IL148417A0 (hr)
LT (1) LT5011B (hr)
LV (1) LV12942B (hr)
MX (1) MXPA02002190A (hr)
NO (1) NO20021000L (hr)
NZ (1) NZ517469A (hr)
PE (1) PE20010581A1 (hr)
PL (1) PL198798B1 (hr)
RO (1) RO122180B1 (hr)
RS (1) RS50396B (hr)
SI (1) SI20851B (hr)
SK (1) SK287121B6 (hr)
UA (1) UA75339C2 (hr)
WO (1) WO2001034126A2 (hr)
ZA (1) ZA200201621B (hr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004014935A1 (de) * 2002-08-02 2004-02-19 Schering Aktiengesellschaft Progesteronrezeptormodulatoren mit erhöhter antigonadotroper aktivität für die weibliche fertilitätskontrolle und hormonersatztherapie
DE10236405A1 (de) 2002-08-02 2004-02-19 Schering Ag Progesteronrezeptormodulatoren mit erhöhter antigonadotroper Aktivität für die weibliche Fertilitätskontrolle und Hormonersatztherapie
US20040097591A1 (en) * 2002-11-18 2004-05-20 Kristof Chwalisz Use of selective progesterone receptor modulators for the treatment of androgen deficiency
RU2611370C1 (ru) * 2016-01-12 2017-02-21 Общество с ограниченной ответственностью Медицинская Корпорация "РАНА" Применение препарата Лаеннек для уменьшения или устранения проявления менопаузальных симптомов (варианты)

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2054271A (en) 1932-05-17 1936-09-15 Schering Kahlbaum Ag Production of crystallized hormone esters
DE699310C (de) 1936-11-20 1940-11-27 Chemische Ind Ges Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung veresterten Verbindungen vom Typus des Oestradiols
US2225419A (en) 1937-03-01 1940-12-17 Schering Corp Process for the conversion of 17-cisalcohols of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series into the corresponding 17-trans-alcohols
US2611773A (en) 1951-08-21 1952-09-23 Upjohn Co Estradiol 17-cyclopenetanepropionate
US2990414A (en) 1957-03-26 1961-06-27 Syntex Sa 17-undecenoate of estradiol
US4729999A (en) * 1984-10-12 1988-03-08 Bcm Technologies Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency
MX9301121A (es) * 1992-03-02 1993-09-01 Schering Ag Metodo y equipo para la contracepcion oral y regulacion de la menstruacion con estrogeno/progestina/aniprogestina.
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
DE4225623C2 (de) * 1992-08-03 1994-06-30 Karl Hehl Verfahren zur Herstellung einer pulverförmigen Spritzgußmasse für die Herstellung von Porzellan und deren Verwendung
US5468736A (en) * 1993-02-25 1995-11-21 The Medical College Of Hampton Road Hormone replacement therapy
DE4332283A1 (de) * 1993-09-20 1995-04-13 Jenapharm Gmbh Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE4332284C2 (de) 1993-09-20 1997-05-28 Jenapharm Gmbh 11-Benzaldoxim-17beta-methoxy-17alpha-methoxymethyl-estradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5391557A (en) * 1993-10-15 1995-02-21 Eli Lilly And Company Methods for the treatment of peri-menopausal syndrome
PT787002E (pt) * 1994-10-24 2007-03-30 Schering Ag Antagonistas de progesterona competitivos para controlo de fertilidade feminina orientado pela necessidade
DE19610635A1 (de) * 1996-03-11 1997-09-18 Schering Ag Sequentielle Estrogen/Progesteronantagonist-Kombination für die Hormonersatz-Therapie
AU725670B2 (en) * 1996-06-25 2000-10-19 Akzo Nobel N.V. Progestogen-anti-progestogen regimens
WO1998005679A2 (en) * 1996-08-05 1998-02-12 Duke University Mixed agonists of the progesterone receptor and assays therefor
DE19809845A1 (de) * 1998-03-03 1999-09-09 Jenapharm Gmbh S-substituierte 11beta-Benzaldoxim-estra-4,9-dien-kohlensäurethiolester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
KR20010089831A (ko) * 1999-01-14 2001-10-08 조지 제이. 리코스 프로게스테론 수용체 결합제로 사용되는 치환된2-아릴이미노 헤테로싸이클 및 이를 포함하는 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
RO122180B1 (ro) 2009-02-27
SI20851A (sl) 2002-10-31
UA75339C2 (en) 2006-04-17
YU14102A (sh) 2006-01-16
PE20010581A1 (es) 2001-06-04
SK287121B6 (sk) 2009-12-07
KR20020027618A (ko) 2002-04-13
AU3633201A (en) 2001-06-06
CA2383659C (en) 2009-02-10
ATE413168T1 (de) 2008-11-15
AU781836B2 (en) 2005-06-16
NZ517469A (en) 2004-01-30
WO2001034126A9 (en) 2002-09-12
LT5011B (lt) 2003-04-25
SK2972002A3 (en) 2002-07-02
WO2001034126A3 (en) 2001-11-22
HUP0202460A2 (hu) 2002-12-28
PL353931A1 (en) 2003-12-15
KR100729311B1 (ko) 2007-06-19
LT2002037A (en) 2002-11-25
RS50396B (sr) 2009-12-31
HUP0202460A3 (en) 2004-04-28
PL198798B1 (pl) 2008-07-31
LV12942B (en) 2003-06-20
EA007840B1 (ru) 2007-02-27
EE200200102A (et) 2003-04-15
ZA200201621B (en) 2004-08-25
MXPA02002190A (es) 2002-09-30
NO20021000L (no) 2002-03-14
EP1605924A2 (en) 2005-12-21
SI20851B (sl) 2009-06-30
EA200200285A1 (ru) 2002-08-29
ES2316402T3 (es) 2009-04-16
DE60040764D1 (de) 2008-12-18
AR025456A1 (es) 2002-11-27
BR0013710A (pt) 2002-05-07
IL148417A (en) 2010-11-30
CZ301412B6 (cs) 2010-02-24
CO5200773A1 (es) 2002-09-27
NO20021000D0 (no) 2002-02-28
BG65846B1 (bg) 2010-03-31
WO2001034126A2 (en) 2001-05-17
CN1454088A (zh) 2003-11-05
EP1605924B1 (en) 2008-11-05
IL148417A0 (en) 2002-09-12
CA2383659A1 (en) 2001-05-17
CZ2002706A3 (cs) 2002-10-16
BG106443A (bg) 2002-09-30
JP2003513908A (ja) 2003-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5719136A (en) Combination of progesterone antagonists and antiestrogens with partial agonistic action for hormone substitution therapy for perimenopausal and postmenopausal women
SK78997A3 (en) Compounds with progesterone-antagonistic and anti-oestrogen properties intended for combined use in female contraception
AU781835B2 (en) Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of female contraceptives
CA2383659C (en) Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of compositions for hormone replacement therapy (hrt)
CA2248841C (en) Sequential oestrogen/progesterone antagonist combination for hormone replacement therapy
US7629334B1 (en) Mesoprogrestins (progesterone receptor modulations) as a component of compositions for hormone replacement therapy (HRT)
ZA200201614B (en) Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of female contraceptives.

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
PPPP Transfer of rights

Owner name: SCHERING AG, DE

ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
PNAN Change of the applicant name, address/residence

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, DE

ODBI Application refused