CN1454088A - 中孕酮(孕酮受体调节剂)作为激素替代疗法(hrt)用组合物的一个组分的应用 - Google Patents

中孕酮(孕酮受体调节剂)作为激素替代疗法(hrt)用组合物的一个组分的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及中孕酮作为制备激素替代疗法(HRT)用药物的药物组分的应用，还涉及与雌激素组合用作制备HRT、相应HRT方法和治疗激素缺乏及激素不规律综合症的药物的药物组分的应用。中孕酮定义为在体内既具有孕酮受体(PR)激动剂活性又具有孕酮受体拮抗剂活性的化合物。它们以中等的激动剂和拮抗剂水平稳定PR的功能。相应的功能是用孕酮或者抗孕酮不能实现的。根据本发明，中孕酮优选是J 867、J 912和J 1042。

Description

中孕酮(孕酮受体调节剂)作为 激素替代疗法(HRT)用组合物的一个组分的应用
本发明涉及激素替代疗法(HRT)领域。
随着妇女开始绝经，由于激素的产生发生变化，就发生所谓的绝经症状。由于雌激素产生的降低，骨质疏松症的风险也同时增加(骨组织减少，但保持相同的骨结构，这是由于骨分解增加和/或骨生长减缓)；同样，与绝经前妇女相比，在绝经后妇女中观察到心肌梗塞率显著增加，而且其他心血管疾病的发生率也增加，这些也有可能是由于雌激素产生的减少。
用雌激素或者用雌激素/孕激素组合进行激素替代疗法(＝HRT)，是目前治疗与绝经相关症状的标准方法(Emster，V.L.等人(1988)：绝经时使用雌激素和/或孕酮的益处及风险(Benefits and Risks of MenopausalEstrogen and/or Progestin Hormone Use)；Prev.Med.17：201-223)。
雌激素对心血管系统、骨(降低骨质疏松症的风险)、以及中枢神经系统(避免所谓的“hot flashes”)具有保护作用。然而，在激素替代疗法中长期使用雌激素会导致子宫内膜癌的风险增加(Emster，V.L.等人(1988)：绝经时使用雌激素和/或孕酮的益处及风险(Benefits and Risks ofMenopausal Estrogen and/or Progestin Hormone Use)；Prev.Med.17：201-223)。
同时使用孕激素进行激素替代疗法，可抑制雌激素对子宫内膜的刺激作用(Gibbson，W.E.，1986，顺序进行雌激素/孕酮治疗对绝经后妇女的子宫内膜的生化及组织学影响(Biochemical and Histologic Effects ofSequential Estrogen/Progestin Therapy on the Endometrium of Postmeno-pausal Women；Am.J.Obstet.Gynecol：154：46-61)；然而相反的是，如果用雌激素和孕激素进行组合治疗，雌激素组分对血浆脂质的保护作用至少被减弱(Lobo，R.(1992)：孕酮在激素替代疗法中的作用(The Role ofProgestins in Hormone Replacement Therapy)；Am.J.Obstet.Gynecol.166：1997-2004)。
另外，用雌激素/孕激素进行治疗，而且激素剂量低于口服避孕药时的剂量时，会发生非所希望的经期内出血(Hillard，T.C.等人(1992)：连续的组合马雌激素-孕激素治疗：乙酸甲羟孕酮和乙酸炔诺酮对经血模式以及子宫内膜组织学诊断的影响(Continuous Combined ConjugatedEquine Estrogen-Progestagen Therapy：Effects of MedroxyprogesteroneAcetate and Norethindrone Acetate on Bleeding Patterns and EndometrialHistologic Diagnosis)；Am.J.Obstet.Gynecol.167：1-7)。
最后，最近的发现表明许多孕激素可增加乳腺癌的风险(Staffa，J.A.等人(1992)：孕酮和乳腺癌：流行病学综述(Progestins and Breast Cancer：An Epidemiologic Review；57：473-491；King，R.J.B.(1991)：雌激素和孕酮在人乳腺癌形成中的作用的讨论(A Discussion of the Roles of Estrogenand Progestin in Human Mammary Carcinogenesis；J.Ster.Biochem.Molec.Bio.39：8111-8118)。
总之，已知的雌激素单独以及雌激素/孕激素组合治疗对于治疗与绝经相关的症状都不是令人满意的选择。
近来，也有人提出使用“真”抗雌激素来制备用于激素替代疗法(HRT)的药物(EP-A-0 178 862)。根据EP-A-0 178 862，“真”抗雌激素是指例如他莫昔芬、萘福昔定、MER-25、以及那些以受体介导方式发生作用而且还同时具有雌激素性(激动剂)部分作用的抗雌激素。该雌激素性部分作用发生在子宫和骨中。
此等包含具有部分雌激素性作用的“真”抗雌激素的药物的缺陷在于，由于对子宫内膜的长期雌激素性刺激作用，例如在使用雌激素时发生的作用，产生子宫内膜癌的风险增加(Fomander，T.等人(1989)：早期乳腺癌中的辅剂他莫昔芬：新的原发癌的发生(Adjuvant Tamoxifen inEarly Breast Cancer：Occurrence of New Primary Cancers)；Lancet21：117-119)。
相反地，他莫昔芬的部分雌激素性作用对骨产生正面的作用；在女性中，他莫昔芬似乎可以部分地防止骨质分解(Love，R.R.等人(1992)：他莫昔芬对患有乳腺癌的绝经后妇女的骨质密度的影响(Effects ofTamoxifen on Bone Mineral Density in Postmenopausal Women with BreastCancer)；N.Engl.J.Med.26：852-856)。
另外，对他莫昔芬的研究表明，在用于治疗绝经后妇女的乳腺癌时，其抗雌激素成分对生长抑制作用负责(Buckley，M.M.T等人(1989)，他莫昔芬：重新评价其药效学和药代动力学性质以及治疗用途(Tamoxifen：A Reappraisal of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties andTherapeutic Use)；Drugs37：451-490)。
再者，诸如他莫昔芬的抗雌激素在抑制骨分解和治疗绝经期(perimenopausal)症状方面是已知的(美国专利5,393,763或5,391,557)。该类型的抗雌激素对子宫内膜具有显著降低的激动剂(雌激素性)作用，但对骨产生明显的雌激素性作用。然而，因为这些物质也没有完全分离(也就是说，它们对子宫内膜有残留的雌激素性作用)，它们也可在长期治疗后导致子宫内膜的增殖。
因此，由于对子宫内膜的刺激作用可促进子宫内膜癌的发展，可考虑在激素替代疗法中长期使用具有部分激动剂作用的抗雌激素的必要性。
WO-EP94/03408提出同时使用具有孕酮拮抗剂作用的化合物以及具有抗雌激素作用并同时有部分激动剂作用的化合物来制备用于激素替代疗法的药物，由此避免对子宫内膜的持久刺激作用。在此等药物的情况下，具有孕酮拮抗剂作用的组分抑制由抗雌激素的部分雌激素性作用(对子宫肌层和子宫内膜的刺激作用)导致的仅在子宫中的变化，但其他的雌激素性作用仍保持不变，这些作用在激素替代疗法中是非常需要的，例如对骨和心血管系统的作用。
在WO-A93/17686描述到，在非常低的剂量下给药雌激素以及任选的孕激素(它们本身不能确保稳定的经血行为)，并组合周期性的、一次性给药抗孕酮(孕酮拮抗剂)，可用于避孕和激素替代疗法。孕酮拮抗剂确保经血显著减少。
在WO-A94/18983中描述了联合、并优选同时使用竞争性孕酮拮抗剂和雌激素，但不使用孕激素。根据该文献，完全根据雌激素替代疗法中的常规原则使用雌激素。孕酮拮抗剂的使用量可抑制雌激素诱导的子宫内膜增殖。
WO-A97/33589公开了一种药物，其包含雌激素单独剂量单元与竞争性孕酮拮抗剂单独剂量单元的组合，用于分别、顺序地给药竞争性孕酮拮抗剂，其可用于激素替代疗法。该专利申请还公开了包含该药物的包装品。
在任何情况下，用孕酮拮抗剂的长期(如每日)治疗可导致副作用，例如肝脏中的副作用，这是因为器官的每日负担。另外，抗孕酮的潜在缺陷是不能完全禁止在堕胎中的滥用。
因此，本发明的目的是提供用于激素替代疗法(HRT)的药物和方法，它们避免了上述缺陷，而且在HRT中还可提供其他有利的特征。
本发明的另一个目的是提供该HRT用药物的给药方案。
本发明公开了中孕酮(mesoprogestins)作为制备激素替代疗法(HRT)用药物的药物组分的应用。
另一个方面是，雌激素与中孕酮的组合在制备HRT用药物中的应用。
本发明的再一个方面是，中孕酮的每日剂量为1.0-50.0mg；更优选的日剂量为5.0-25.0mg的中孕酮；而最优选的日剂量为10.0-25.0mg的中孕酮。
本发明的另一个优选方面是，按照日剂量给药中孕酮，以便由于抑制雌激素诱导的子宫内膜增殖而实现并维持明显的经闭。
根据本发明的药物适合预防性和治疗性地用于激素替代疗法(HRT)中，因为雌激素可防止骨质的分解，而且雌激素可同时对心血管系统产生保护作用，并且通过中孕酮的抗增殖作用可防止对子宫内膜之非所希望的刺激作用。
这些药物因此特别适合长期用于HRT中。
如DE43 32 283和DE43 32 284中描述的化合物，是适合于本发明目的的中孕酮，可用作制备激素替代疗法(HRT)用药物的药物组分，与雌激素组合用作制备HRT用药物的组分，以及在治疗绝经期、绝经和绝经后之激素缺乏和激素不规律症状的各HRT方法中用作药物组分。
中孕酮优选是以下化合物：J867、J912、J900、J914和J956。J867是4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-肟，而J912是4-[17β-羟基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-肟(以上两个参见DE43 32 283)。J900是4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-[O-(乙氧基)羰基]肟，J914是4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-(O-乙酰基)肟，和J956是4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-[O-(乙基氨基)羰基]肟(以上物质参见DE43 32 284)。J1042是4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，(德国专利申请19809845.6)。
优选的中孕酮是：4-[17β-羟基-17α-(乙氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-肟，4-[17β-甲氧基-17α-(乙氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-肟，4-[17β-羟基-17α-(氯甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-肟，4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-(O-甲基)肟(都是DE43 32 283)，以及4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-[O-(苯基氨基)羰基]肟，4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-[丙酰基]肟，4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-[苯甲酰基]肟(都是DE43 32 284)。
J867描述于DE43 32 283中，而J900和914描述于DE43 32 284以及相应的专利申请中，它们都是具有强的抗孕激素作用的化合物，而且与RU486相比具有显著更低的抗糖皮质激素活性。另外，还提到这些化合物具有(间接)抗雌激素性质，这反映在可降低经期中豚鼠的子宫重量。
这些作用允许对其中雌激素刺激生长的病理变化组织(子宫内膜异位、子宫肌瘤等)产生特别有利的影响。这些文献的公开内容都没有涉及新化合物在激素替代疗法中的应用。而且，这些文献也没有提到对于HRT适应症有利的化合物的孕激素活性。另外，上述文献没有提示治疗在此所述病症的任何活性剂量。
根据本发明，中孕酮定义为在体内对于孕酮受体(PR)既有激动剂又有拮抗剂活性的化合物。作为孕酮和抗孕酮，中孕酮对于PR显示出高的结合亲和性。然而，中孕酮与孕酮或者抗孕酮相比具有不同的药效学性质。在常规使用的生物实验中于体内测量到在中孕酮中存在孕酮激动剂活性，其是此类新PRM的关键性质。但是，该活性在剂量-应答曲线的平台期时低于孕酮的活性。在诸如大鼠和小鼠的啮齿类动物中，中孕酮在卵巢切除的怀孕动物中不能维持怀孕。
在经典的生物实验--McPhail实验中，评估了在兔中的孕激素和抗孕激素作用(Selye H.，Textbook of Endocrinology，1947，345-346)，孕酮产生为4(定义)的最大McPhail指数。但是，在没有孕酮时，用中孕酮治疗所产生的McPhail指数高于任何剂量的RU486时的指数，即、高于0.5-1.0，优选2.0-3.0，但显著低于该适应症的临床相关剂量(例如0.01mg-30mg/兔)时剂量-应答曲线之平台期为4的指数。
在McPhail实验中还测试了中孕酮拮抗孕酮功能的作用，其中使用的孕酮剂量可诱导3-4的McPhail指数。中孕酮对孕酮作用有显著程度的抑制，但是最大的抑制作用低于RU486或者其他纯抗孕酮(奥那司酮)的作用。因此，中孕酮以中等活性水平稳定PR的功能，为在妇科治疗中的新临床应用提供了基础。用孕酮或者抗孕酮不能实现相应的功能。证实中孕酮在所述活应症中的应用的药理学结果
在根据Selye(Textbook of Endocrinology，1947，345-346)的McPhail实验中，在给药雌激素的兔子中评估了中孕酮的PR拮抗剂和激动剂性质。(A)中孕酮在兔子中的PR激动剂性质的评估(图1A)
在没有孕酮的情况下，经过4天的皮下(s.c.)治疗后在已给药雌二醇的幼兔中评估J867、J956、J1042和RU486(剂量范围：0.003-100g/兔)的孕激素活性。在等于或者高于0.03mg/兔的剂量观察中孕酮的孕激素作用。在等于或者高于0.1mg的剂量下，孕酮诱发子宫内膜转化，在1mg/兔的剂量下达到最大的作用(约4的McPhail指数)。所测试的中孕酮(J1042、J867、J956)没有-个达到最大的孕酮作用。J956在该实验中表现出双相应答，在0.3-1mg/兔的剂量时达到最大的作用，McPhail指数为1.5。(B)中孕酮在兔子中的PR拮抗剂性质的评估(图1B)
类似地，在有孕酮(1mg/兔，s.c.)的情况下，经过4天的皮下(s.c.)治疗后在已给药雌二醇的幼兔中评估J867、J956、J1042和RU486(剂量范围：0.001-100mg/兔)的抗孕激素活性。在0.3-1mg/兔的剂量时观察到中孕酮和RU486的首次抗孕激素作用(McPhail指数0＝无转化；4＝完全转化)。中孕酮在更高的临床相关剂量(即、3-30mg/兔)时的抗孕激素活性低于RU486的。
在豚鼠模型(其能够更好地预测在人中的堕胎活性作用)中(Elger W，Beier S.，Chwalisz K，Faehnrich M，Hasan SH，Henderson D，Neef G，RohdeR(1986)：孕酮拮抗剂作用机理的研究(Studies on the mechanism of actionof progesterone antagonists)，J Steroid Biochem25：835-845)，中孕酮J867、J912、J956、J1042在高至100mg/kg/天的剂量时达到最大20％的流产率。(C)堕胎作用的评估生理背景
考虑豚鼠作为人妊娠和分娩的相关模型(Elger W，Faehnrich M，BeierS，Quing SS，Chwalisz K(1987)，孕酮拮抗剂在怀孕豚鼠中的子宫内膜和子宫肌层作用(Endometrial and myometrial effects of progesteroneantagonists in pregnant guinea pigs)，Am.J.Obstet.Gynecol.157：1065-1074；Elger W，Neef G，Beier S，Faehnrich M，Guendel M，Heermann J，MalmendierA，Laurent D，Puri CP，Singh MM，Hasan SH，Becker H(1992)，抗孕激素在动物模型中抗生育力活性的评估(Evaluation of antifertility activities ofantigestagens in animal model)，In：Puri CP and Van Look PFA(编辑)，Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction，Wiley EasternLimited，New Delhi，303-328页；Elger W，Faehnrich M，Beier S，Qing SS，Chwalisz K(1986)，孕酮拮抗剂在怀孕豚鼠中的作用机理(Mechanism ofaction of progesterone antagonists in pregnant guinea pigs)，Contraception 6：47-62；Elger W，Chwalisz K，Faehnrich M，Hasan SH，Laurent D，Beier S，Ottow E，Neef G，Garfield RE(1990)，抗孕酮在动物模型中的分娩调节和分娩诱导作用的研究(Studies on labor-conditioning and labor-inducingeffects of antiprogesterones in animal model)，In：Garfield RE(编辑)，Norwell，153-175页)。抗孕酮在该物种中的流产机理是引发分娩并最终导致孕体排除。在非常早的怀孕期间，在大鼠中的堕胎作用反映在对着床的抑制作用，而不是引发子宫收缩。大鼠模型中的研究导致对抗孕酮终止人的怀孕的效力的“过度估测”。相反地，在豚鼠模型中，无论抗孕酮的剂量，都有类似于人的情况的开始怀孕率(Elger等人，Current Concepts inFertility Regulation and Reproduction，与上述相同)。另外，在人和豚鼠中，在诱导分娩方面抗孕酮和前列腺素有强的协同作用(见上述文章以及Elger W，Beier S(1983)，前列腺素和抗孕激素对怀孕的终止(Prostaglandine und Antigestagene fuer den Schwangerschaftsabbruch)，德国专利DE3337450 12；Van LookP，Bygdeman M(1989)，抗孕激素性甾体：人生育调节方面的新起点(Antiprogestational steroids：a new dimension inhuman fertility regulation)，Oxford Reviews of Reproductive Medicine 11：2-60)。分娩诱导活性的评估：图2
在怀孕的第43和44天处理怀孕豚鼠，并观察至妊娠50天。各种处理的作用见表1和图2。对于该模型典型的是，在处理后延迟几天发生孕体排除。可以看出，中孕酮比RU486具有显著更低的堕胎活性。堕胎活性的顺序如下：RU486＞J956＞J867，J912＞J1042。堕胎活性上的差异似乎是定量的。使用更高的剂量也不可能克服中孕酮的低堕胎活性。表1：在怀孕大鼠和豚鼠中相对结合活性(RBA)以及堕胎活性的ED50的研究
    化合物                         RBA(％)#           堕胎活性ED50(mg/动物/天，s.c.)
    PR1    GR2     Rat3       豚鼠4
    RU486     506    685     0.98*        3.8
    奥那司酮      22     39     1.71*        约3
     J867     302     78     0.65*       ＞100
     J956     345    154     0.64*         20
     J912     162     16     0.36       ＞100
     J1042     164     42     ＞10     ＞＞100
#，由Kaufmann；1孕酮＝100％，2地塞米松＝100％3怀孕5-7天处理，第9天尸体解剖，4怀孕43-44天处理，第50天尸体解剖，*SAS，概率检验雌激素和中孕酮为本发明目的的施用形式及方案
本发明的雌激素方面与常规的雌激素替代疗法类似。因此，可有效作为雌激素的任何化合物都可按照已知的剂量以及根据雌激素替代疗法中已知的方法使用。
作为雌激素，所有雌激素活性化合物都适用于本发明。
·可在本发明范围中使用的雌激素例如是乙炔雌二醇、17β-雌二醇及其酯如雌二醇-3-苯甲酸酯、雌二醇-17-戊酸酯、-cypionate、-十一烷酸酯、-庚酸酯和/或其他雌二醇酯(US-PS 2,611,773、US-PS 2,990,414、US-PS 2,054,271、US-PS 2,225,419和US-PS 2,156,599)以及结合雌二醇。
·也可在根据本发明的药物中使用雌二醇-、乙炔雌二醇-和雌酮-3-氨基磺酸酯，如雌酮-N，N-二甲基氨基磺酸酯、雌酮-N，N-二乙基氨基磺酸酯、乙炔雌二醇-3-N，N-二甲基氨基磺酸酯、乙炔雌二醇-3-N，N-二乙基氨基磺酸酯、乙炔雌二醇-3-N，N-亚丁基氨基磺酸酯、雌酮氨基磺酸酯、雌二醇-3-氨基磺酸酯、雌二醇-3-N，N-二甲基氨基磺酸酯、雌二醇-3-N，N-二乙基氨基磺酸酯、乙炔雌二醇-3-氨基磺酸酯，它们都是相应的3-羟基化合物的前药(W.Elger等人，in J.Steroid Biochem.Molec.Biol.，第55卷3/4号，395-403页，1995；DE44 29 398 A1和DE44 29 397 A1)。
·最后，具有改性甾体骨架D-环的17α-和17β-雌二醇的口服衍生物也是合适的。
·使用天然雌激素(也可以是结合雌激素)或者天然雌激素的前药根据本发明是优选的。
中孕酮可与己公开的雌激素一起类似于抗孕酮用于HRT方案中。
类似于WO-A94/18983，同时、组合或单独、以及连续给药活性物质--雌激素和中孕酮。该给药方案可每日进行或者以较长的间隔进行，这取决于活性物质由药物制剂中的释放率或者取决于各活性化合物本身的生物利用度的动力学。
组合雌激素替代和中孕酮治疗的另一个可能性是有效地遵循WO-A97/33589中公开的用于雌激素/竞争性孕酮拮抗剂组合的顺序给药方案。
根据该方案，雌激素的剂量单元优选在28-112天的时间中给药。
在另一个实施方案中，中孕酮的剂量单元是在至少4天、最多30天的时间中给药。
具体的实施方案包含中孕酮的剂量单元，用于在7天的时间中给药。
药物的设计优选为，雌激素的剂量单元和中孕酮的剂量单元都在该药物中，使得雌激素的日剂量单元和中孕酮的剂量单元的数量总和为28或者28加7或者28加7的倍数。
采用根据本发明的该药物实施方案时，给药周期精确地持续某个数量的周数，但至少为4周。
例如，可使用以下组合物：
·28个日剂量单元的雌激素+7个日剂量单元的中孕酮，28个日剂量单元的雌激素+14个日剂量单元的中孕酮，28个日剂量单元的雌激素+21个日剂量单元的中孕酮，56个日剂量单元的雌激素+21个日剂量单元的中孕酮，等等。
但是，药物的组分优选而且也有可能是，雌激素的日剂量单元的数量和中孕酮的日剂量单元的数量不分别是7或者7的倍数：重要的是这些日剂量单元的总和可被7整除，即、采用该药物可形成精确的4周或者多周给药周期。
其中使用中孕酮作为组分的HRT的另一个给药方案由仅在绝经期间单独给药中孕酮开始。在预期大约发生绝经时，除中孕酮外还给药雌激素。之后，一起给药这两种化合物直至治疗结束。
或者，由于其对骨(防止骨质疏松)以及乳腺(抑制增殖)的组织特异性作用，中孕酮可在绝经后单独使用，即、没有雌激素。该方案对于不能忍受雌激素的妇女是有益的。
这在绝经期的期间可靠地诱发经闭，而且在生命的该阶段确保仍然需要的避孕。其他的避孕措施是必要的，但它们不会导致经闭。
绝经期妇女表现出显著出血率增加。这主要是因为黄体缺乏--孕酮产生不足。在绝经期妇女中通常可维持雌激素的产生。因此，在绝经前给药中孕酮是为了稳定子宫内膜。绝经后(这对本领域技术人员是己知的，可通过测量雌激素的水平来评估)，中孕酮将与雌激素或者雌激素的混合物一起组合给药。
在绝经后，中孕酮通过抑制子宫内膜增殖，产生雌激素替代疗法时需要的子宫内膜保护作用。根据本发明的中孕酮和雌激素组合确保诱导并维持绝经期期间的经闭。
而且，给药可每日进行或者以较长的间隔进行，这取决于活性物质由药物制剂中的释放率或者取决于各活性化合物本身的生物利用度的动力学。
有利的是，在所有的给药方案中，中孕酮的给药剂量应足以在治疗开始时就实现有效的经闭。中孕酮此等能够诱导并维持经闭的剂量可通过常规途径来确定，例如通过测定临床实验中的有效性。
与典型的雌激素/孕激素HRT制剂相比，在此公开的HRT方法的显著优点是在治疗开始时就导致经闭(雌激素/孕激素制剂在首次给药周期中导致显著出血，并降低对脂质代谢和情绪的影响。
与包含孕酮拮抗剂的方案相比，中孕酮由于固有的部分孕激素活性，可提供更为平衡的子宫内膜保护作用。在孕酮受体处存在激动剂活性对于子宫内膜保护是有益的，即、防止由于不曾反对的雌激素而引起的子宫内膜增生。在用RU486长期治疗子宫内膜异位后，已预先描述了子宫内膜之过度刺激作用的信号(Murphy AA，Kettel LM，Morales AJ等人(1995)，长期低剂量给药RU486的子宫内膜作用(Endometrial effects oflong-term，low-dose administration of RU486)，Fertil.Steril.63：761-766)。另一方面，孕酮的缺陷，即、对脂质代谢和情绪的负面影响以及对乳腺的刺激作用，在中孕酮治疗期间被降低或者没有了。另外，由于需要高剂量的中孕酮诱发流产，所以不会被滥用为堕胎药。
根据所有的实施方案，雌激素可存在于用于每日给药的剂量单元中。
中孕酮也可为日口服剂量单元。
如果中孕酮的剂量单元是用于在7天的时间中给药，这些剂量单元的形式可有利地是每周给药一次的剂量单元。
如果是每周给药一次的剂量单元，中孕酮的制剂应优选制成延迟释放活性成分。
顺序给药方案的例子如下：
·2-3个月雌激素，然后1-30天中孕酮；
·交替雌激素和中孕酮给药，所谓的3天on/off方案：3天雌激素，然后3天中孕酮，再接着3天雌激素，等(评论：该孕酮/雌激素方案目前在美国已被使用，用于实现经闭)。
延迟释放中孕酮可例如通过以下方法来实现：将口服给药的剂量单元配制成复合片剂，或者使口服给药的剂量单元包敷定时崩解的包衣，这对于本领域技术人员都是显而易见的。
通过衍生化作用，例如酯化有效前体药物中的游离羟基，用于制备本发明之药物的中孕酮也可具有比前体药物更长的半衰期。其结果是，也可达到持续更长时间的作用。
对于本发明，中孕酮优选选自于以下化合物组中：J867、J912、J956、J1042。
对本发明，雌激素和中孕酮可完全按照常规方式配制成各种制剂，如这些化合物单独使用于激素替代疗法时的已知配制方法，对于雌激素例如是Cyclo-Progynova，或者对于J867见DE43 32 283。
具体而言，此方面的信息也可参考WO-A93/17686和WO-A94/18983。
除口服给药雌激素和中孕酮外，还可等同地通过透皮给药一种或者两种组分，例如用皮肤药贴，这对于给药雌激素是众所周知的(ClimaraPatch)。
另外，可使用宫内释放系统(如Mirena)进行给药，但该实施方案在本发明中不是优选的。
也可以长效剂型给药一种或者两种组分。
最后，可组合使用上述给药类型。例如，雌激素可用皮肤药贴进行给药，而孕酮拮抗剂可以长效剂型每日口服给药或者一次或多次给药。
根据本发明，每日剂量单元中包含的雌激素的量为1-2mg的17β-雌二醇或者生物等效量的其他雌激素。
作为本发明的生物等效量的其他雌激素，可考虑以下量：
·乙炔雌二醇5-35μg
·结合雌激素0.3-1.25mg
·如果透皮给药雌激素，透皮给药系统应每日释放约50μg的17β-雌二醇或者生物等效量的其他雌激素
·也可使用阴道乳或者阴道环给药雌激素。每日剂量为约1.25mg或者对于17β-雌二醇为0.2mg。在此情况下，这些都是大约的数值。
在根据本发明的药物中，各剂量单元中包含的中孕酮优选使得在长时间使用时，足以产生经闭。
在根据本发明之药物的特别优选的实施方案中，各每日剂量单元中包含的中孕酮的量等于0.5mg-50mg、优选1mg-25mg的J867。中孕酮的生物等效量可在McPhail实验中评估。
包含本发明药物的包装可按照以下方法制备：除各希望给药剂型(对于雌激素和/或孕酮拮抗剂，口服剂型为在泡罩袋中的丸剂、包衣片等，或者雌激素为皮肤药贴，而孕酮拮抗剂为在泡罩袋中的丸剂、包衣片等，或者在胶囊中作为一次性给药的长效剂型)的组分--中孕酮(和雌激素)外，所述包装还包含药物使用说明(包装插入物)。
上述以及下述专利申请、专利和文献的整个内容，以及1999年8月31日申请的第09/386,140号的相应申请(已于2000年8月29日转变为临时申请)的整个内容，在此并入作为参考。
用常规或者具体的反应剂和/或操作条件替换上述实施例中所用的，也可类似成功地重复这些实施例。
对于上述描述，本领域技术人员可容易地确认本发明的基本特征在不偏离本发明范围的情况下还可进行各种变化和改进，以使其适应各种应用和条件。

Claims (7)

1、中孕酮作为制备激素替代疗法(HRT)用药物的药物组分的应用。
2、如权利要求1所述的应用，其中，中孕酮与雌激素一起用于制备HRT用药物。
3、如权利要求1或2所述的应用，其中，中孕酮的每日量为1.0-50.0mg。
4、如权利要求3所述的应用，其中，中孕酮的每日剂量为5.0-25.0mg。
5、如权利要求4所述的应用，其中，中孕酮的每日剂量为10.0-25.0mg。
6、如权利要求1-5之一所述的应用，其中，中孕酮为J867、J912、J856或J1042。
7、如权利要求2所述的应用，其中，雌激素是乙炔雌二醇、雌二醇、雌二醇酯或者17β-乙炔雌二醇的3-氨基磺酸酯或17β-雌二醇的3-氨基磺酸酯。
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