EP2131825A1 - Mineralcorticoid-rezeptor-antagonisten zur behandlung von endometriose - Google Patents
Mineralcorticoid-rezeptor-antagonisten zur behandlung von endometrioseInfo
- Publication number
- EP2131825A1 EP2131825A1 EP08717238A EP08717238A EP2131825A1 EP 2131825 A1 EP2131825 A1 EP 2131825A1 EP 08717238 A EP08717238 A EP 08717238A EP 08717238 A EP08717238 A EP 08717238A EP 2131825 A1 EP2131825 A1 EP 2131825A1
- Authority
- EP
- European Patent Office
- Prior art keywords
- receptor antagonists
- receptor
- endometriosis
- estrogen
- treatment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 title claims abstract description 50
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 title claims abstract description 45
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 title claims abstract description 33
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 21
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 19
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 19
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 18
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 18
- 102000007451 Steroid Receptors Human genes 0.000 claims description 16
- 108091008723 corticosteroid receptors Proteins 0.000 claims description 16
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 claims description 16
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 claims description 16
- 239000002394 mineralocorticoid antagonist Substances 0.000 claims description 14
- 229940123788 Progesterone receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 12
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 claims description 12
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 claims description 12
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 11
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 9
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 claims description 8
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 8
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 claims description 8
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 claims description 8
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000849 selective androgen receptor modulator Substances 0.000 claims description 6
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 claims description 6
- 108010041356 Estrogen Receptor beta Proteins 0.000 claims description 5
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims description 5
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 claims description 5
- 229940102550 Estrogen receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- 102100029951 Estrogen receptor beta Human genes 0.000 claims description 4
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000002379 progesterone receptor modulator Substances 0.000 claims description 4
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 3
- 230000001327 anti-mineralocorticoid effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 3
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 claims description 3
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 claims description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 claims 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 abstract description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 33
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 19
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 19
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 18
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 16
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 15
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 13
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 13
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 9
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 9
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 8
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 6
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 6
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 6
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 6
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 6
- OSAIGCUMGMJCMC-HCWSKCQFSA-N [(2s,3r,4s,5r)-2-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy hypobromite Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(OOBr)N1C(=O)NC(=O)C=C1 OSAIGCUMGMJCMC-HCWSKCQFSA-N 0.000 description 5
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 230000003152 gestagenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 3
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 3
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 3
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 3
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 3
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 2
- -1 4-acetylphenyl Chemical group 0.000 description 2
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010007005 Estrogen Receptor alpha Proteins 0.000 description 2
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100033417 Glucocorticoid receptor Human genes 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 2
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 2
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 2
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 description 2
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 description 2
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 2
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 238000002205 phenol-chloroform extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011809 primate model Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- ORKBYCQJWQBPFG-WOMZHKBXSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-17-hydroxy-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ORKBYCQJWQBPFG-WOMZHKBXSA-N 0.000 description 1
- WNSDZLZVSSOOCA-WOMZHKBXSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-17-hydroxy-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WNSDZLZVSSOOCA-WOMZHKBXSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N (8s,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N 0.000 description 1
- MXBCYQUALCBQIJ-RYVPXURESA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-11-methylidene-1,2,3,6,7,8,9,10,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-ol;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MXBCYQUALCBQIJ-RYVPXURESA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000004483 Dyspareunia Diseases 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 102000009875 Ki-67 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010020437 Ki-67 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000037093 Menstruation Disturbances Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 1
- 206010028594 Myocardial fibrosis Diseases 0.000 description 1
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010065951 Retrograde menstruation Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 108091008698 baroreceptors Proteins 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003843 cyproterone Drugs 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 229960001208 eplerenone Drugs 0.000 description 1
- JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N eplerenone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)C[C@H]3O[C@]33[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)C(=O)OC)C[C@@]21CCC(=O)O1 JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000006749 inflammatory damage Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 1
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 description 1
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000011599 ovarian follicle development Effects 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 210000001774 pressoreceptor Anatomy 0.000 description 1
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 230000015330 renal sodium excretion Effects 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 239000000900 selective estrogen receptor beta agonist Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
- A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Definitions
- the present invention relates to the use of mineralocorticoid receptor antagonists for the treatment of endometriosis.
- the present invention relates to a better therapeutic agent against endometriosis, which shows a better effect or side effect profile than previously available treatment therapies.
- endometriosis is a dislocation of endometrial tissue outside the uterine cavity. These so-called endometriotic lesions nest at different sites of the peritoneal cavity, e.g. the intestinal wall, on the ovary or rectovaginal and maintain the properties of their original tissue. Endometriosis is essentially inflammatory and affects 10-20% of women of reproductive age. The core symptoms of endometriosis are chronic abdominal pain, dysmenorrhea, dyspareunia, dysuria, bleeding disorders and infertility. The symptoms are mostly combined. It is assumed that the lesions pass through the fallopian tube into the peritoneal space through retrograde menstruation and then settle there.
- GnRH agonists suppress endogenous estrogen production by interfering with the hypothalamic / pituitary / ovarian axis. This leads to a reduction in estrogen levels to postmenopausal levels and, concomitantly, a reduction in endometriosis-related symptoms. Androgens work similarly, with an additional direct effect on the ovary is postulated. Due to their side-effect profile, both therapeutic approaches are only suitable for short-term use (6-9 months).
- GnRH agonists induce postmenopausal symptoms such as hot flashes and decreased bone mass. Acne, weight gain and irreversible mood swings can also be observed with androgens.
- Depot-MPA medroxyprogesterone acetate
- endometriosis can be treated by surgical removal of the endometriotic lesions in a laparoscopic procedure.
- the relapse rate after such an intervention is very high (25-30%).
- Hysterectomy ie the complete removal of the uterus, is the final therapy option in such particularly stubborn cases.
- the object of the present invention is to provide new therapeutic approaches for the treatment of endometriosis, which show a better effect or side effect profile than previously available treatment therapies.
- the therapeutic approach according to the invention is intended to make possible a long-term or long-term treatment of endometriosis.
- the present invention solves the problem with a new therapeutic approach for the long-term treatment of endometriosis.
- mineralocorticoid receptor antagonists are used for the preparation of a medicament for the treatment of endometriosis.
- the duration of treatment with the mineralocorticoid receptor antagonist can over a
- the mineralocorticoid receptor antagonists may be used alone or in combination with other substances.
- SPRMs Selective Progesterone Receptor Modulators
- Estrogen receptor isotype-specific ligands (ER- ⁇ ligands)
- This invention also relates to the use of compounds which combine their anti-mineralocorticoid activity with action on other receptors for the manufacture of a medicament for the treatment of endometriosis.
- Mineralocorticoid receptor antagonists are substances which have a binding affinity to the mineralocorticoid receptor and inhibit the action of the natural mineralocorticoid aldosterone. Examples include the compounds spironolactone, Epleronone and drospirenone.
- the mineralocorticoid receptor antagonists to be used according to the invention should have a binding affinity at the mineralocorticoid receptor which is approximately equal to or better than that of the aldosterone.
- Mineralcorticoid receptor antagonists are only those substances that block the aldosterone at its receptor, but not those that inhibit the endogenous production of aldosterone
- progestins are understood to be either the natural progesterone itself or synthetic derivatives which, like the progesterone itself, bind to the progesterone receptor and inhibit ovulation in dosages which are above the ovulation inhibitor dose.
- synthetic derivatives include drospirenone, gestodene, levonorgestrel, cyproterone acetate, desogestrel and 3-ketodesogestrel, norethisterone, norethisterone acetate and dienogest.
- SERMs Selective Estrogen Receptor Modulators
- SERMs are compounds which either have an antiestrogenic or estrogenic effect on the tissue, for example inhibit the action of the estrogen on the uterus but have a neutral or estrogen-like effect on the bone.
- examples include tamoxifen, raloxifene and basidoxifen.
- SPRMs Selective Progesterone Receptor Modulators, sometimes also referred to as mesoprogestins
- SPRMs are compounds which have both agonistic and antagonistic activity in vivo on the progesterone receptor. Like progesterone and progesterone receptor antagonists, the SPRMs show a high binding affinity to the progesterone receptor. However, the SPRMs have other pharmacodynamic properties compared to the progestins or progesterone receptor antagonists.
- Progesterone agonist activity determined in vivo by common biological tests (for example, in the McPhail Test, Selye, H.) of SPRMs is the fundamental property of these compounds. However, this activity lags behind that of progesterone.
- SPRMs antagonize the action of progesterone.
- the maximum antagonizing effect is less than that which can be induced by RU 486 or another pure progesterone antagonist.
- the WO Referenced 01/15679 for further embodiments, for example, the WO Referenced 01/15679.
- Typical representatives of this class of compounds are 4- [17 ⁇ -methoxy-17 ⁇ - (methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-dien-11 ⁇ -yl] benzaldehyde (1E) -oxime, 4- [17 ⁇ -
- SARMs are substances which have a tissue-selective androgenic or anti-androgenic action, such as anti-androgenic effects on the skin, but have no or positive effect on libido.
- Combinations of progestogens and estrogens are the active ingredient combinations contained in the conventional oral contraceptives, for example, Yasmin, Femovan, Triquilar, Marvelon, YAZ, etc.
- Progesterone receptor antagonists are compounds that inhibit the action of progesterone on its receptor.
- RU486, onapristone and 1-1 ⁇ - (4-acetylphenyl) -17 ⁇ -hydroxy-17 ⁇ - (1,1,2,2,2,2-pentafluoroethyl) estra-4,9-dien-3-one WO 98/34947.
- Estrogen receptor antagonists are compounds that block the action of the estrogen on its receptors (estrogen receptor ⁇ and estrogen receptor ⁇ ).
- the estrogen receptor ⁇ blocking compound is, for example, 7 ⁇ - [9- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl] -n-nonyl] -estra-1, 3,5 (10) -triene-3,17 ⁇ - to call diol.
- Glucocorticoids are compounds which induce agonistic action on the glucocorticoid receptor and thus have an immunosuppressive effect.
- the dexamethasone is mentioned.
- the mineralcorticoid receptor antagonists are used in the following dosages:
- Spironolactone 10 to 500 mg / d and person, single dose or in 2 halves, preferably 25 to
- mineral corticosteroid receptor antagonists are used in equivalent dosages, that is dosages comparable to those of the above compounds in the treatment of endometriosis.
- mineralocorticoid receptor antagonists are used together with another compound (see above), these compounds will be used in the dosage ranges already described for these other compounds.
- mineralcorticoid receptor antagonists and any further compounds to be used are formulated in a manner known to the person skilled in the art.
- the classic physiological function of aldosterone as an effector of the renin-angiotensin-aldosterone system is the regulation of extracellular volume and the homeostasis of the potassium balance.
- Activation of the mineralocorticoid receptor may occur in various tissues which exhibit expression of the mineralocorticoid receptor, such as e.g. the brain, the heart or blood vessels, lead to pathological phenomena. Examples include hypertension, vascular diseases, renal failure, migraine, neuropathy, retinopathy, baroreceptor dysfunctions, liver diseases and edema called. It is postulated that these harmful effects of aldosterone by the mineralocorticoid receptor in the non-classical target organs, such. As the blood vessels are caused (Rudolph et al., 2004).
- the effect of the aldosterone on the target organ kidney results in the action of the diuretics spironolactone and epleronone: they increase renal sodium excretion in the presence of aldosterone and reduce potassium excretion. This leads in total to an increased water excretion. They are therefore used in the treatment of hypertension (Weinberger et al., 2002, Weinberger et al., 2005).
- the inhibition of aldosterone with the help of substances such as Epleronon also has a protective effect on various target organs, without this being accompanied by a measurable reduction in blood pressure or without having a diuretic effect (Rudolph et al., 2004).
- the animal model e.g.
- the mineralocorticoid receptor surprisingly has a changed expression profile in endometriosis. This can be determined, for example, by quantitative RT-PCR, in which the mRNA content is measured in comparison to a reference gene.
- the mineralocorticoid receptor shows a 2 to 3 times higher mRNA content when compared to the healthy tissue, the endometrium of the uterus (see Figure 1).
- One embodiment of the invention contemplates the use of a combination of mineralocorticoid receptor antagonists with at least one of progesterone, progesterone receptor antagonists, glucocorticoids, a combination of progestogens and estrogens, SERMs, SPRMs, and estrogen receptor isotype-specific ligands (selective ER ⁇ agonists)
- progesterone progesterone receptor antagonists
- progesterone receptor antagonists glucocorticoids
- a combination of progestogens and estrogens SERMs, SPRMs, and estrogen receptor isotype-specific ligands (selective ER ⁇ agonists)
- a combination of a mineralocorticoid receptor antagonist with one of these already known principles of action should on the one hand have an additive effect in the effect, on the other hand, however, also allow a long-term application.
- the substances added in addition to the mineralocorticoid receptor antagonist should be used in the pharmacologically effective dosages already described.
- SPRMs and progesterone receptor antagonists in a dose range of 1 mg to 100 mg per woman per day, with glucorticoids of 0.01 - 2 mg / kg and day.
- mineralocorticoid receptor antagonists which simultaneously show either a gestagenic effect, or have a progesterone receptor antagonist activity or a glucocorticoid effect or an estrogen receptor isotype-specific activity.
- the application of the mineralcorticoid receptor antagonists can be carried out continuously and discontinuously in all cases.
- Antagonist is administered daily in oral form.
- mineral corticoid receptor antagonists and progestins are particularly preferred, mineral corticoid receptor antagonists and progesterone receptor antagonists and mineralocorticoid receptor antagonists and combinations of estrogens and
- Treatment schemes are preferred in which the gestagens are given continuously in daily doses.
- Estrogens and progestins can be given either continuously or discontinuously. With discontinuous administration, especially 21/7 or 24/4 cycles are preferred.
- progestagens are the compounds medroxyprogesterone acetate, cyproterone
- Combinations is preferred as estrogen the compound ethinyl estradiol.
- Receptors show, in particular compounds are preferred, in addition to progesterone
- Receptor are active, or in addition to the androgen receptor as antagonists are active.
- mineral corticoid receptor antagonists which show a gestagenic effect at the same time.
- Treatment regimens containing a daily oral dose are particularly preferred.
- Mineralcorticoid receptor antagonists that also have a gestagenic effect can also be given in conjunction with estrogens.
- estrogen is ethinyl estradiol.
- Such combinations may be given either continuously (daily) or in a discontinuous regimen.
- discontinuous treatment regimens are those which provide an application of 24 days followed by a break of 4 days, or those which follow a treatment of 21 days followed by a break of 7 days. Breaks in these
- Treatment regimens can be done either by giving placebos or by simple treatment interruption.
- Example 1 The invention will be explained in more detail with reference to the following examples 1 to 3 and the accompanying figures 1 to 3, without wishing to restrict the invention to these examples.
- Example 1 Example 1 :
- the expression of the mineralocorticoid receptor in human endometriotic lesions was compared to that in the normal human endometrium.
- the mineral corticoid receptor DNA was isolated from the corresponding tissue biopsies via a phenol-chloroform extraction, rewritten into cDNA by reverse transcription and, correspondingly, in a TaqMan RT-PCR analysis according to the standard protocol on the relative content of the mineral corticoid receptor mineral corticoid ReceptorNA examined.
- Commercially available primer / probe combinations from BD Biosciences for the mineral corticoid receptor and the control gene cyclophylin A were used as TaqMan probes.
- MR shows a 2-3-fold increase in mRNA expression in endometriotic lesions (1 * -8 * , second group from left, black). If one compares healthy endometrium over different stages of the menstrual cycle, no difference in the expression levels can be seen (follokil phase compared to the luteal phase, third group from the right, white, compared to the second group from the right, light gray).
- the endometrium of endometriosis patients does not differ in MR expression from the healthy patients (luteal phase endometriosis compared to luteal phase, 1st group from right, gray, opposite 2nd group from right, light gray).
- Example 2 Example 2:
- the lesions show markedly increased expression of the mineralocorticoid receptor in comparison to the control tissue (see in each case the expression of uterus control, lesion on the peritoneum and lesion on the intestine: a total of 4 animals were used in this experiment (numbers 14, 20, 26 and 32).
- both lesions show an increased expression of the MR compared to the uterine control (black).
- Nonhuman primates are the only species other than humans that spontaneously endometriosis under natural conditions form. They are therefore the most relevant model to study this disease.
- rhesus macaques are implanted subcutaneously and interperitoneally for endometrial tissue in autologous transplantation for ovariectomy for reproducibility and after 60 days of either artificially induced menstrual cycle with either physiological concentrations of estradiol ( Control) or with a combination of estradiol and spironolactone (30 mg / kd / day).
- the animals receive in this procedure a depot for estradiol substitution which allows a serum level of 80 to 100 pg / ml. In this way, it is ensured that the endometriotic lesions are exposed to physiological concentrations of estradiol. Depot can eliminate interindividual fluctuations in hormone levels and their impact on outcomes.
- the size of the endometrial lesions was determined and in a histological analysis the proliferation in these lesions was detected.
- animals treated with spironolactone show a significant reduction of endometriotic lesions (Table 1). Both the staining of the mitotic antigen Ki67 and the corresponding treatment with bromodioxyuridine (BrDU) show a reduction of the proliferation in the abdominal lesions (see Figure 3).
- the mineral corticosteroid receptor antagonist spironolactone therefore has a positive effect on the genesis of endometriosis.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Endometriose. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein verbessertes therapeutisches Mittel gegen Endometriose, welche ein günstigeres Wirkungs- bzw. Nebenwirkungsprofil zeigt als bisher verfügbare Behandlungstherapien. Mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten kann die Endometriose dauerhaft behandelt werden, ohne dass es dabei zu einem Verlust der Knochenmasse kommt.
Description
Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Endometriose
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Endometriose. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein besseres therapeutisches Mittel gegen Endometriose, welches ein besseres Wirkungs- bzw. Nebenwirkungsprofil zeigt als bisher verfügbare Behandlungstherapien.
Bei dem Krankheitsbild der Endometriose handelt es sich um eine Absiedelung von Endometriumsgewebe außerhalb der Uterushöhle. Diese sogenannten endometriotischen Läsionen nisten sich an verschiedenen Stellen des Peritonealraums, z.B. der Darmwand, am Ovar oder rektovaginal an und behalten die Eigenschaften ihres Ursprungsgewebes bei. Die Endometriose zeigt im Wesentlichen einen entzündlichen Charakter und befällt 10-20% der Frauen im reproduktiven Alter. Kernsymptome der Endometriose sind chronische Unterleibsschmerzen, Dysmenorrhoe, Dyspareunie, Dysurie, Blutungsstörungen und Unfruchtbarkeit. Die Symptome treten zumeist kombiniert auf. Es wird vermutet, dass die Läsionen durch so genannte retrograde Menstruation über den Eileiter in den Peritonealraum gelangen und sich dann dort einnisten.
Derzeitige Therapieansätze für die Behandlung einer diagnostizierten Endometriose sind sehr eingeschränkt. Sie beinhalten den Einsatz von GnRH-Agonisten, Androgenen oder auch Gestagenen.
GnRH-Agonisten supprimieren die endogene Östrogenproduktion durch Eingriff in die Hypothalamus/Hypophysen/Ovar-Achse. Dies führt zu einer Reduktion der Östrogenspiegel auf postmenopausale Werte und einhergehend damit einer Reduktion der Endometriose-bedingten Beschwerden. Androgene funktionieren ähnlich, wobei zusätzlich eine direkte Wirkung am Ovar postuliert wird. Beide Therapieansätze sind aufgrund ihres Nebenwirkungsprofils nur für den kurzfristigen Einsatz geeignet (6-9 Monate).
GnRH-Agonisten induzieren postmenopausale Symptome wie Hitzewallungen und Abnahme der Knochenmasse. Bei den Androgenen sind zusätzlich Akne, Gewichtszunahme und irreversible Stimmungsschankungen zu beobachten.
Gegenwärtig ist Depot-MPA (Medroxyprogesteronacetat) das einzige für die Endometriosebehandlung zugelassene Gestagen. Bereits nach einer Anwendungsdauer von 6 Monaten kann es dabei zu einer Verringerung der Knochenmasse kommen. Es soll deshalb keinesfalls über einen längeren Teitraum als von 2 Jahren angewendet werden (Physician Information zu depo-subQ provera 104; Subcutaneous depot medroxyprogesterone acetate versus leuprolide acetate in the treatmebnt of endometriosis-associated pain; P.G.Crosignani et al., Human Reproduction Vol. 21 , No. 1 pp. 248 - 256, 2006).
Ein Hinweis, daß mikronisiertes Drospirenon zur Behandlung der Endometriose geeignet ist, findet sich in der EP 1 257 280 B1 : es ist dort in [0045] beschrieben, dass Zusammensetzungen von Drospirenon mit einem niedrigen Gehalt an Estrogen oder auch ohne jegliches Estrogen u. a. zur Behandlung der Endometriose geeignet sein sollten. Dies steht im Rahmen dieser Offenbarung mit der gestagenen Eigenschaft des Drospirenons in Zusammenhang. Drospirenon ist also aufgrund seiner gestagenen Wirksamkeit als zur Behandlung der Endometriose als geeignet beschrieben. In der EP 1 257 280 B1 sind Mengen von 0,5 bis 10 mg Drospirenon als wirksam beschrieben. Über die Dauer der Behandlung der Endometriose mit Drospirenon ist in der EP 1 257 280 B1 nichts gesagt.
Ferner kann die Endometriose durch ein operatives Entfernen der endometriotischen Läsionen in einem laparoskopischen Eingriff behandelt werden. Die Rückfallquote nach einem solchen Eingriff ist allerdings sehr hoch (25-30%). Die Hysterektomie, also das komplette Entfernen des Uterus, steht in solchen besonders hartnäckigen Fällen als finale Therapieoption.
Daher stehen zur Zeit keine lang andauernde Therapien für die Indikation der Endometriose zur Verfügung, die ein ausgewogenes Verhältnis von Nebenwirkungen, Effizienz in der Behandlung sowie Rückfallquote vereinen.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung neuer Therapieansätze zur Behandlung der Endometriose, die besseres Wirkungs- bzw. Nebenwirkungsprofil zeigen als bisher verfügbare Behandlungstherapien. Insbesondere soll durch die erfindungsgemäßen Therapieansatz eine dauerhafte bzw. langfristige Behandlung der Endometriose ermöglicht werden.
Die vorliegende Erfindung löst das Problem durch einen neuen Therapieansatz für die dauerhafte Behandlung der Endometriose.
Erfindungsgemäß werden Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung der Endometriose verwendet.
Die Behandlungsdauer mit dem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten kann dabei über einen
Zeitraum von mindestens 6 Monaten, vorzugsweise sogar länger als 24 Monate durchgeführt werden.
Soll über einen kürzeren Zeitraum als 6 Monate behandelt werden, so ist dann Drospirenon als
Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonist ausgenommen.
Die Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten können hierfür allein oder in Kombination mit anderen Substanzen verwendet werden.
In solchen kombinierten Applikationen ist der Einsatz zusammen mit mindestens einer Verbindung aus der Gruppe der
• Gestagene,
• so genannten SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators),
• SPRMs (Selective Progesterone Receptor Modulators),
• Kombinationen aus Gestagenen und Östrogenen,
• Progesteron-Rezeptor-Antagonisten,
• Östrogen-Rezeptor-Antagonisten,
• Glucocorticoide,
• Östrogen-Rezeptor-lsotyp-spezifischen Liganden (ER-ß-Liganden),
• Androgene,
• Antiandrogene und der
• SARMs (Selective Androgen Receptor Modulators)
bevorzugt.
Diese Erfindung betrifft auch die Verwendung von Verbindungen, die ihre anti- mineralocorticoide Wirkung mit der Wirkung an weiteren Rezeptoren vereinen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Endometriose.
Bevorzugt sind hier Substanzen, die sowohl antimineralocorticoid sind und außerdem eine Wirkung am Progesteron Rezeptor, am Östrogen-Rezeptor, am Östrogen-Rezeptor beta, am Glucocorticoid-Rezeptor und/oder am Androgen-Rezeptor zeigen, wobei diese Wirkung an den letztgenannten Rezeptoren sowohl agonistisch, partialagonistisch als auch antagonistisch sein kann.
Als Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten werden Subtanzen bezeichnet, die eine Bindungsaffinität am Mineralocorticoid-Rezeptor haben und die Wirkung des natürlichen Mineralocorticoids Aldosteron inhibieren. Als Beispiele seien hier die Verbindungen Spironolacton, Epleronone und Drospirenon genannt. Die erfindungsgemäß zu verwendenden Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten sollten eine Bindungsaffinität am Mineralocorticoid- Rezeptor haben die in etwa der des Aldosterons entspricht oder besser als diese ist. Als Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten werden dabei nur solche Substanzen bezeichnet, die das Aldosteron an seinem Rezeptor blockieren, jedoch nicht solche, die die endogene Produktion des Aldosterons inhibieren
Als Gestagene werden im Sinne vorliegender Erfindung entweder das natürliche Progesteron selbst verstanden oder synthetische Derivate, die wie das Progesteron selbst an den Progesteronrezeptor binden und in Dosierungen, die über der Ovulationshemmdosis liegen, die Ovulation hemmen. Als Beispiele für die synthetischen Derivate seien das Drospirenon, Gestoden, Levonorgestrel, Cyproteronacetat, Desogestrel und 3-Ketodesogestrel, Norethisteron, Norethisteronacetat und das Dienogest genannt.
SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators) sind erfindungsgemäß solche Verbindungen, die gewebeseletiv entweder eine antiestrogene bzw. estrogene Wirkung haben, beispielsweise am Uterus die Wirkung des Östrogens inhibieren, am Knochen aber eine neutrale oder dem Östrogen ähnliche Wirkung haben. Als Beispiele hierfür werden das Tamoxifen, Raloxifen und Basidoxifen angeführt.
Unter SPRMs (Selective Progesterone Receptor Modulators; manchmal auch als Mesoprogestine bezeichnet) werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung solche Verbindungen verstanden, die in vivo am Progesteron rezeptor sowohl agonistische als auch antagonistische Aktivität besitzen. Wie Gestagene und Progesteron-Rezeptor-Antagonisten zeigen die SPRMs eine hohe Bindungsaffinität zum Progesteronrezeptor. Die SPRMs weisen jedoch im Vergleich zu den Gestagenen oder Progesteron-Rezeptor-Antagonisten andere pharmakodynamische Eigenschaften auf. Mittels gängigen biologischen Tests in vivo bestimmte Progesteron agonistische Aktivität (beispielsweise im McPhail Test, Selye, H.) der SPRMs stellt die grundlegende Eigenschaft dieser Verbindungen dar. Diese Aktivität bleibt aber hinter der des Progesterons zurück. Eine Schwangerschaftserhaltung in ovaretomierten schwangeren Nagern, wie der Maus oder der Ratte, gelingt mit SPRMs nicht. Andererseits antagonisieren SPRMs die Wirkung des Progesterons. Dabei ist die maximale antagonisierende Wirkung aber geringer als diejenige, welche sich durch RU 486 oder einen anderen, reinen Progesteron- Antagonisten induzieren lässt. Zu weiteren Ausführungen wird beispielsweise auf die WO
01/15679 verwiesen. Als typische Vertreter für diese Verbindungsklasse seien das 4-[17ß- Methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11 ß-yl]benzaldehyd-(1 E)-oxim, 4-[17ß-
Methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-1 1 ß-yl]benzaldehyd-(1 E)-[O- (ethylamino)carbonyl]oxim und das 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien- 1 1 ß-yl]benzaldehyd-(1 E)-[O-(ethylthio)carbonyl]oxim genannt.
Als SARMs (Selective Androgen Receptor Modulators) bezeichnet man Substanzen, die Gewebe-selektiv androgen oder anti-androgen wirken, beispielsweise in der Haut anti-androgen wirken aber keine bzw. einen positiven Effekt auf die Libido vorweisen.
Bei Kombinationen aus Gestagenen und Östrogenen handelt es sich um die Wirkstoffkombinationen, die in den an sich bekannten oralen Kontrazeptiva, beispielsweise Yasmin, Femovan, Triquilar, Marvelon, YAZ etc., enthalten sind
Progesteron-Rezeptor-Antagonisten sind Verbindungen, die die Wirkung des Progesterons an seinem Rezeptor inhibieren. Als Beispiele können RU 486, Onapriston und 1 1 ß-(4- Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17α-(1 , 1 ,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on (WO 98/34947) genannt werden.
Östrogen-Rezeptor-Antagonisten sind Verbindungen, die die Wirkung des Östrogens an seinen Rezeptoren (Estrogen Rezeptor α und Estrogen Rezeptor ß) blockieren. Als den Estrogen Rezeptor α blockierende Verbindung ist beispielsweise 7α-[9-(4,4,5,5,5- Pentafluorpentylsulfinyl]-n-nonyl]-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol zu nennen.
Glucocorticoide sind Verbindungen, die am Glucocorticoid-Rezeptor agonistische Wirkung induzieren und somit immunsupprimierend wirken. Als Beispiel sei das Dexamethason angeführt.
Erfindungsgemäß werden die Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten in folgenden Dosierungen eingesetzt:
Spironolacton 10 bis 500 mg/d und Person, Einmalgabe oder in 2 Hälften, vorzugsweise 25 bis
250;
Eplerenon 10 bis 500 mg/d und Person, Einmalgabe oder in 2 Hälften, vorzugsweise 25 bis 250;
Drospirenon 1 bis 5 mg, vorzugsweise 2 bis 4 mg.
Andere Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten werden in wirkequivalenten Dosierungen eingesetzt, d. h. in Dosierungen, die bei der Behandlung der Endometriose zu einem vergleichbaren Erfolg wie die Mengen der oben angegebenen Verbindungen führen.
Werden die Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten zusammen mit einer anderen Verbindung (s. o.) verwendet, so werden diese Verbindungen in den für diese anderen Verbindungen bereits beschriebenen Dosierungsbereichen eingesetzt.
Die Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten sowie die gegebenenfalls weiterhin zu verwendenden Verbindungen werden in dem Fachmann an sich bekannter Weise formuliert.
Die klassische physiologische Funktion des Aldosterons als Effektor des Renin-Angiotensin- Aldosteron-Systems ist die Regulation des extrazellulären Volumens und die Homöostase des Kalium-Haushaltes. Die Aktivierung des Mineralocorticoid-Rezeptors kann jedoch in verschiedenen Geweben, die eine Expression des Mineralocorticoidrezeptors zeigen, wie z.B. dem Gehirn, dem Herzen oder Blutgefäßen, zu pathologischen Erscheinungen führen. Beispielhaft seien hier Bluthochdruck, Gefäßerkrankungen, Nierenfehlfunktionen, Migräne, Neuropathie, Retinopathie, Barorezeptor Dysfunktionen, Leber-Erkrankungen und Ödeme genannt. Es wird postuliert, dass diese schädlichen Effekte von Aldosteron durch den Mineralocorticoid-Rezeptor in den nicht klassischen Zielorganen, wie z. B. den Blutgefäßen, hervorgerufen werden (Rudolph et al., 2004).
Aus der Wirkung des Aldosterons am Zielorgan Niere resultiert die Wirkung der Diuretika Spironolacton und Epleronon: Sie steigern in Gegenwart von Aldosteron die renale Natrium- Ausscheidung und senken die Kalium-Ausscheidung. Dies führt in der Summe zu einer vermehrten Wasserausscheidung. Sie finden daher in der Behandlung von Bluthochdruck ihren Einsatz (Weinberger et al., 2002; Weinberger et al., 2005). Das Inhibieren des Aldosterons mit Hilfe von Substanzen wie Epleronon hat aber auch einen protektiven Effekt auf verschiedene Zielorgane, ohne dass dies mit einer messbaren Reduktion des Blutdrucks einhergeht bzw. ohne dass sie diuretisch wirken (Rudolph et al., 2004). Im Tiermodell konnte z.B. gezeigt werden, dass Epleronon die durch Aldosteron vermittelte initiale inflammatorische Schädigung von Blutgefäßen sowie die myocardiale Fibrose in Herzinfarktmodellen inhibieren (Rocha et al., 2002a; Rocha et al., 2002b). Neuere in vitro-Studien zeigen, dass Spironolacton in Zellen des Immunsystems die Biosynthese von bestimmten Cytokinen beeinflussen kann (Mikkelsen et al., 2006).
Ein physiologische oder patho-physiologische Funktion des Aldosterons oder des Mineralocorticoid-Rezeptors in der Entstehung und dem Verlauf der Endometriose ist bisher nicht beschrieben worden.
Erfindungsgemäß wurde nunmehr gefunden, dass der Mineralocorticoid-Rezeptor in der Endometriose überraschenderweise ein verändertes Expressionsprofil hat. Dies lässt sich beispielsweise durch quantitative RT-PCR bestimmen, in der der mRNA-Gehalt im Vergleich zu einem Referenzgen gemessen wird. In dem pathologischen Gewebe, den endometriotischen Läsionen, zeigt der Mineralocorticoid-Rezeptor einen 2 bis 3 fach höheren mRNA Gehalt, wenn man diese mit dem gesunden Gewebe, dem Endometrium des Uterus vergleicht (siehe Abbildung 1 ). Vergleicht man die Expression des Mineralocorticoid-Rezeptors im Endometrium während verschiedener Stadien des Menstruationszyklus, so ist keine Veränderung in der Expressionshöhe (mRNA-Gehalt) zu erkennen (Abbildung 1 ). Dies legt nahe, dass Aldosteron und der Mineralocorticoid-Rezeptor in der normalen Physiologie des Endometriums, d. h. im gesunden Endometrium, keine regulierende Funktion haben.
Es konnte weiterhin erfindungsgemäß gezeigt werden, daß die Expression des Mineralocorticoid-Rezeptors in endometriotischen Läsionen in einem Endometriose-Modell in Nagern ebenfalls erhöht ist (in diesem Fall Ratten), auch hier im Vergleich zum Endometrium des Uterus (Abbildung 2). Die Rolle des Mineralocorticoid-Rezeptors in der Endometriose scheint daher in verschiedenen Spezies konsistent zu sein.
Außerdem wurde erfindungsgemäß gefunden, daß Substanzen, die die Wirkung des Aldosterons am Mineralocorticoid-Rezeptors inhibieren, in einem Primatenmodel auf die Endometriose einen Effekt zeigen, der auf eine positive Wirkung in der Behandlung der Endometriose beim Menschen schließen lässt (Abbildung 3). In diesem Versuch wurde der Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonist Spironolacton, eine Standard-Verbindung innerhalb dieser Wirkstoff-Klasse, eingesetzt.
Aufgrund dieser Beobachtungen, die in den Bespielen 1 bis 3 näher beschrieben sind, ist davon auszugehen, dass die Behandlung von Patientinnen mit Endometriose mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten zu einer verminderten Symptomatik führen wird, weil die Behandlung im Primatenmodell sowohl zur Verringerung der Größe der endometriotischen Läsionen geführt hat als auch die Proliferation in diesen Läsionen inhibiert hat.
Eine Ausführungsform der Erfindung sieht die Verwendung einer Kombination von Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten mit mindestens einer Verbindung aus der Gruppe der Gestagene, Progesteron-Rezeptor-Antagonisten, Glucocorticoide, einer Kombination aus Gestagenen und Östrogenen, SERMs, SPRMs und Östrogen Rezeptor isotyp-spezifischen Liganden (selektive ER ß-Agonisten) vor
Die Verwendung von Verbindungen aus diesen Wirkstoffklassen zur Behandlung der Endometriose ist schon bekannt. Für die Behandlung der Endometriose mit SPRMs und Progesteron-Rezeptor-Antagonisten gibt es bereits hinweise aus der Literatur (Kettel et al., 1996), gleiches ist für die Verwendung von Gestagenen und Kombinationen aus Gestagenen und Estrogenen beschrieben worden (Rodgers and Falcone, 2008). Des Weiteren gibt es Hinweise aus präklinischen Tiermodellen, dass Östrogen-Rezeptor isotyp-spezifische Liganden positiv in der Endometriose wirken können (Harris et al., 2005). Zusätzlich ist bekannt, dass Glucocorticoide immun-supprimierend wirken können und daher einen positiven Einfluss auf den Verlauf der Endometriose nehmen können. Für keinen dieser beschriebenen Ansätze ist jedoch eine sichere Langzeitanwendung in der Frau beschrieben oder bekannt. Eine Kombination eines Mineralocorticoid Rezeptor-Antagonisten mit einem dieser bereits bekannten Wirkprinzipien sollte zum einen einen additiven Effekt in der Wirkung haben, zum anderen aber auch eine Langzeitapplikation ermöglichen. In dieser kombinierten Therapie sollen die zusätzlich zum Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten gegebenen Substanzen in den bereits beschriebenen, pharmakologisch wirksamen Dosierungen eingesetzt werden. Z.B. SPRMs und Progesteron-Rezeptor-Antagonisten in einem Dosisbereicht von 1 mg bis 100 mg pro Frau und Tag, bei Glucorticoiden von 0,01 - 2 mg/kg und Tag.
Besonders geeignet in diesem Fall ist die Verwendung von Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten, welche gleichzeitig entweder eine gestagene Wirkung zeigen, oder eine Progesteron-Rezeptor-antagonistische Wirkung oder eine glucocorticoide Wirkung oder eine Östrogen-Rezeptor-Isotyp spezifische Aktivität haben.
Die Applikation der Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten kann in allen Fällen kontinuierlich sowie diskontinuierlich erfolgen.
Bevorzugt sind Behandlungsschemata, in denen der Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonist täglich gegeben wird.
Besonders bevorzugt sind Behandlungsschemata in denen der Mineralcorticoid-Rezeptor-
Antagonist täglich in oraler Form appliziert wird.
Bei Kombinationen von Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten mit Gestagenen, Progesteron- Rezeptor-Antagonisten, Kombinationen aus Östrogenen und Gestagenen, Östrogen Rezeptor isotyp-spezifischen Liganden, mit SERMs, SPRMs und Glucocorticoiden können diese ebenfalls kontinuierlich sowie diskontinuierlich gegeben werden.
Besonders bevorzugt sind hier Kombinationen aus Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten und Gestagenen, Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten und Progesteron Rezeptor-Antagonisten
und Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten und Kombinationen aus Östrogenen und
Gestagenen.
Bei Kombinationen aus Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten mit Gestagenen sind
Behandlungsschemata bevorzugt, in denen die Gestagene kontinuierlich in täglicher Dosierung gegeben werden.
Bei einer Kombination von Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten mit Kombinationen aus
Östrogenen und Gestagenen können diese entweder kontinuierlich oder diskontinuierlich gegeben werden. Bei diskontinuierlicher Gabe sind besonders 21/7 oder 24/4 Zyklen bevorzugt
(21 Tage Einnahme der Kombination gefolgt von 7 Tagen Pause, entweder durch Einnahme eines Placebos oder durch Behandlungspause; 24/4 entsprechend).
Bevorzugt als Gestagene sind die Verbindungen Medroxyprogesteron-Acetat, Cyproteron-
Acetat, Levonorgestrel, Norgestimat, Desogestrel, Gestoden, Dienogest. In solchen
Kombinationen ist als Östrogen die Verbindung Ethinylöstradiol bevorzugt.
Bei Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten, die zusätzlich noch Aktivität an anderen
Rezeptoren zeigen, sind insbesondere Verbindungen bevorzugt, die zusätzlich am Progesteron
Rezeptor aktiv sind, oder die zusätzlich am Androgen Rezeptor als Antagonisten aktiv sind.
Besonders bevorzugt sind hier Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten, die gleichzeitig gestagene Wirkung zeigen.
Diese können kontinuierlich oder diskontinuierlich gegeben werden.
Besonders bevorzugt sind hier Behandlungsschemata, die eine tägliche orale Gabe beinhalten.
Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten, die gleichzeitig eine gestagene Wirkung haben, können auch in Verbindung mit Östrogenen gegeben werden.
Besonders bevorzugt als Östrogen ist das Ethinylöstradiol.
Solche Kombinationen können entweder kontinuierlich (täglich) gegeben werden oder in einem diskontinuierlichen Behandlungsschema.
Als solche diskontinuierlichen Behandlungsschemata sind insbesondere solche bevorzugt, die eine Applikation von 24 Tagen gefolgt von einer Pause von 4 Tagen vorsehen oder solche, die einer Behandlung von 21 Tagen eine Pause von 7 Tagen folgen lassen. Pausen in diesen
Behandlungsschemata können entweder durch Gabe von Placebos erfolgen oder durch einfache Behandlungsunterbrechung.
Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispielen 1 bis 3 und den dazugehörigen Abbildungen 1 bis 3 näher erläutert, ohne die Erfindung auf diese Beispiele einschränken zu wollen.
Beispiel 1 :
Die Expression des Mineralocorticoid-Rezeptors wurde in humanen, endometriotischen Läsionen mit der im normalen humanen Endometrium verglichen. Hierzu wurde aus den entsprechenden Gewebebiopsien über eine Phenol-Chloroform-Extraktion die Mineralcorticoid- RezeptorNA isoliert, über Reverse Transkription in cDNA umgeschrieben und entsprechend in einer TaqMan-RT-PCR-Analyse nach Standard-Protokoll auf den relativen Gehalt der Mineralcorticoid-Rezeptor-Mineralcorticoid-RezeptorNA untersucht. Als TaqMan-Sonden wurden kommerziell erhältliche Primer/Sonden-Kombinationen der Firma BD Biosciences für den Mineralcorticoid-Rezeptor und das Kontrollgen Cyclophylin A verwendet.
Abb. 1 :
Expression des Minaralocorticoid-Rezeptors im Endometrium und in endometriotischen Läsionen mittels quantitativer RT-PCR.
In den endometriotischen Läsionen ist im Vergleich zum gesunden Endometrium eine deutlich erhöhte Expression zu erkennen (Vergleiche Proben 1-8, mit den Proben 1 *-8*, 1-8 entsprechen acht verschiedenen Patientinnen, die endometriotischen Läsionen sind mit Sternchen hervorgehoben). Die Phase des Menstruationszyklus hat keinen Einfluss auf das Expressionsniveau im Endometrium (vergleiche Follikelphase mit Lutealphase). Die Expression des Mineralcorticoid-Rezeptor im eutopen Endometrium zeigt außerdem keinen Unterschied zwischen gesunden und Endometriose-Patientinnen (vergleiche Lutealphase mit Lutealphase Endometriose). Dies alles deutet auf eine Funktion des Mineralcorticoid-Rezeptor in der Pathologie der Endometriose hin.
Im Vergleich zum normalen Endometrium (1-8, links, erste Gruppe von links, weiß) zeigt der MR in den endometriotischen Läsionen eine 2-3 erhöhte mRNA-Expression (1*-8*, zweite Gruppe von links, schwarz). Vergleicht man gesundes Endometrium über verschiedene Stadien des Menstruationszyklus, so ist kein Unterschied in den Expressionsniveaus zu erkennen (Follokilphase im Vergleich zur Lutealphase; dritte Gruppe von rechts, weiß, im Vergleich zur zweiten Gruppe von rechts, hellgrau). Das Endometrium von Endometriose-Patientinnen unterscheidet sich in der MR-Expression nicht von der gesunder Patientinnen (Lutealphase Endometriose im Vergleich zu Lutealphase, 1. Gruppe von rechts, grau, gegenüber 2. Gruppe von rechts, hellgrau).
Beispiel 2:
Die Expression des Mineralocorticoid-Rezeptors wurde in endometriotischen Läsionen mit der im normalen Endometrium in einem Nagermodel für Endometriose verglichen (Matsuzaki et al., 2004). Adulten Rattenweibchen wurde hierzu im Östrus Endometriosegewebe entnommen und in einer autologen Transplantation an zwei Positionen des Peritonealraums verpflanzt, einmal an die Dickdarm-Wand (Colon), und einmal an das Bauchfell (Peritoneum). Als Kontrollgewebe dient in diesem experimentellen Ansatz der wieder angenähte bzw. verschlossene Uterus (nach Entnahme des Endometriums). Vier Wochen nach Setzen der Läsionen wurden diese nebst dem Kontrollgewebe entnommen und entsprechend aus diesen Gewebebiopsien über eine Phenol-Chloroform-Extraktion die Mineralcorticoid-RezeptorNA isoliert, über Reverse Transkription in cDNA umgeschrieben und final in einer TaqMan-RT-PCR-Analyse nach Standard-Protokoll auf den relativen Gehalt der Mineralcorticoid-Rezeptor-Mineralcorticoid- RezeptorNA untersucht. Die Läsionen zeigen eine deutlich erhöhte Expression des Mineralocorticoid-Rezeptors im Vergleich zum normalen Uterus (s. Abb. 2). Die verstärkte Expression des Mineralcorticoid-Rezeptor ist demnach selbst in diesem Model konserviert und unterstreicht die pathologische Funktion des Mineralcorticoid-Rezeptor in dieser Indikation.
Abb. 2:
Expression des Minaralocorticoid-Rezeptors im Endometrium und in endometriotischen Läsionen mittels quantitativer RT-PCR im Endometriose-Model der Ratte.
Bei den Läsionen ist eine deutlich verstärkte Expression des Mineralocorticoid-Rezeptors im Vergleich zum Kontrollgewebe zu erkennen (vergleiche jeweils die Expression von Uterus Kontrolle, Läsion am Peritoneum und Läsion am Darm; insgesamt sind in diesem Experiment 4 Tiere eingesetzt worden (Nummern 14, 20, 26 und 32).
In allen vier untersuchten Tieren (Tiere Nummer 14, 20, 26, 32) zeigen beide Läsionen (hellgrau, Läsion am Peritoneum, und grau, Läsion am Darm) eine erhöhte Expression des MR im Vergleich zur Uteruskontrolle (schwarz).
Beispiel 3:
Die Wirkung des Mineralcorticoid-Rezeptor Antagonisten Spironolacton wurde in einem Modell der Endometriose in nicht-humanen Primaten getestet. Nicht humane-Primaten sind die einzige Spezies ausser dem Menschen, die unter natürlichen Bedingungen spontan Endometriose
bilden. Sie stellen daher das relevanteste Model zur Untersuchung dieser Erkrankung dar. In diesem Modell werden Rhesus Makaken aus Gründen der Reproduzierbarkeit nach einer Ovarektomie subcutan und interperitoneal Endometriumsgewebe in einer autologen Transplantation implantiert und nach einem artifiziell induzierten Menstruationszyklus für 60 Tage entweder mit physiologischen Konzentrationen von Östradiol (Kontrolle) oder mit einer Kombination aus Östradiol und Spironolacton (30 mg/kd/Tag) behandelt. Die Tiere erhalten in dieser Prozedur ein Depot zur Östradiol-Substitution welches einen Serumspiegel von 80 bis 100 pg/ml ermöglicht. Auf diese Weise ist gewährleistet, dass die endometriotischen Läsionen physiologischen Konzentrationen von Östradiol ausgesetzt sind. Durch das Depot können interindividuelle Schwankungen im Hormonspiegel und deren Auswirkung auf die Resultate ausgeschlossen werden. Nach der Behandlung wurde die Größe der Endometriums-Läsionen bestimmt und in einer histologischen Analyse die Proliferation in diesen Läsionen detektiert. Im Vergleich zu Kontroll-Tieren zeigen die mit Spironolacton behandelten Tiere eine signifikante Reduktion der endometriotischen Läsionen (Tabelle 1 ). Sowohl die Färbung des mitotischen Antigens Ki67 als auch die entsprechende Behandlung mit Bromodioxyuridin (BrDU) zeigen eine Reduktion der Proliferation in den abdominalen Läsionen (siehe Abbildung 3). Der Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonist Spironolacton zeigt daher einen positiven Effekt auf die Genese der Endometriose.
Tabelle 1 :
Uterusgewicht und Gewichte endometrialer Läsionen nach 60 Tagen Behandlung in einem Makakenmodell.
Rhesus Makaken wurden in einer autologen Transplantation subcutan und intraperitoneal/abdominal mehrere Läsionen aus Endometriums-Gewebe implantiert. Nach einem artifiziell induziert menstruellen Zyklus wurden die Tiere 60 Tage entweder mit Östradiol (Kontrolle) oder Östradiol und Spironolacton behandelt. Beide Arten von Läsionen zeigen nach Behandlung mit Spironolacton eine Reduktion des Gewichtes. Die Behandlung mit Spironolacton hat keine signifikante Auswirkung auf den Uterus als solchen.
Abb. 3:
Untersuchung der Proliferationsrate von endometrialen Läsionen in einem Endometriose-Modell in Rhesus Makaken nach Behandlung mit Spironolacton.
Sowohl die immunohistologische Färbung mit Ki67 (einem Marker für Mitose), als auch die entsprechende Behandlung mit Bromodioxyuridin (BrDU) zeigen, dass durch die Behandlung der endometrialen Transplantate die Proliferation in den Drüsenzellen der Läsionen stark reduziert wird.
Sowohl der Nachweis der Zellteilung in den endometriotischen Läsionen mittels Ki67 (obere Reihe) als auch der mittels Inkorporation von BrDU (untere Reihe) zeigt einen verringerten Wert in den Tieren, die mit Spironolaction behandelt worden sind (Kontrolle, links, gegenüber Spironolacton, rechts).
Claims
1. Verwendung von Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur dauerhaften Behandlung der Endometriose über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten.
2. Verwendung von Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten nach Anspruch 1 über einen Zeitraum von mindestens 24 Monaten.
3. Verwendung von Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten ausgenommen Drospirenon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Endometriose.
4. Verwendung von Spironolacton nach Anspruch 1 , 2 oder 3.
5. Verwendung von Eplerenone nach Anspruch 1 , 2 oder 3.
6. Verwendung von Drospirenon nach Anspruch 1 oder 2.
7. Verwendung von Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten nach Anspruch 1 , wobei die Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten ihre anti-mineralocorticoide Wirkung mit der Wirkung an anderen Rezeptoren vereinen.
8. Verwendung von Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zusammen mit mindestens einer Verbindung aus der Gruppe der Gestagene, der SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators), SPRMs (Selective Progesterone Receptor Modulators), Kombinationen aus Gestagenen und Östrogenen, Progesteron- Rezeptor-Antagonisten, Östrogen-Rezeptor-Antagonisten, Glucocorticoide, Östrogen- Rezeptor-lsotyp-spezifischen Liganden (ER-ß-Liganden), Androgene, Antiandrogene und derSARMs (Selective Androgen Receptor Modulators).
9. Verwendung von Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten nach Anspruch 8 mit einem Glucocorticoid.
10. Verwendung von Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten nach Anspruch 8 mit Progesteron-Rezeptor-Antagonisten.
1 1. Verwendung von Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten nach Anspruch 8 mit Östrogen-Rezeptor-Antagonisten.
12. Verwendung von Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten nach Anspruch 8 mit Östrogen Rezeptor isotyp-spezifischen Liganden (ERß-Liganden).
13. Verwendung von Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten nach Anspruch 8 mit einem Gestagen und einem Östrogenen.
14. Verwendung von Ethinylöstradiol als Östrogen nach Anspruch 13.
15. Verwendung von Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Applikation des Mineralcorticoid-Rezeptor- Antagonisten kontinuierlich (täglich) erfolgt.
16. Verwendung von Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Applikation des Mineralcorticoid-Rezeptor- Antagonisten diskontinuierlich erfolgt.
17. Verwendung von Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Applikation des Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten täglich in oraler Form erfolgt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102007011105A DE102007011105A1 (de) | 2007-03-02 | 2007-03-02 | Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Endometriose |
| PCT/EP2008/052456 WO2008107373A1 (de) | 2007-03-02 | 2008-02-28 | Mineralcorticoid-rezeptor-antagonisten zur behandlung von endometriose |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EP2131825A1 true EP2131825A1 (de) | 2009-12-16 |
Family
ID=39431148
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EP08717238A Withdrawn EP2131825A1 (de) | 2007-03-02 | 2008-02-28 | Mineralcorticoid-rezeptor-antagonisten zur behandlung von endometriose |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20110003778A1 (de) |
| EP (1) | EP2131825A1 (de) |
| JP (1) | JP2010520178A (de) |
| KR (1) | KR20090119870A (de) |
| CN (1) | CN101621995A (de) |
| AR (1) | AR065585A1 (de) |
| AU (1) | AU2008223859A1 (de) |
| BR (1) | BRPI0808427A2 (de) |
| CA (1) | CA2679520A1 (de) |
| DE (1) | DE102007011105A1 (de) |
| IL (1) | IL200380A0 (de) |
| MX (1) | MX2009009332A (de) |
| RU (1) | RU2009136305A (de) |
| TW (1) | TW200900080A (de) |
| WO (1) | WO2008107373A1 (de) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI1003661A2 (pt) * | 2010-09-15 | 2013-01-08 | Libbs Farmaceutica Ltda | associaÇço farmacÊutica para tratar e/ou prevenir mioma e/ou endometriose, uso de resveratrol e progestogenio, composiÇço farmacÊutica para tratamento e/ou prevenÇço de mioma e/ou endometriose medicamento para tratamento e/ou prevenÇço de mioma e/ou endometrios, kit e mÉtodo para tratamento e/ou prevenÇço de mioma e/ou endometriose |
| IN2014CN03307A (de) | 2011-11-04 | 2015-07-03 | Bayer Pharma AG | |
| TW201350122A (zh) * | 2012-04-23 | 2013-12-16 | Bayer Pharma AG | １８－甲基－１５β，１６β－亞甲基－１９－降－２０－螺氧－４－烯－３－酮的子宮內用途，包含１８－甲基－１５β，１６β－亞甲基－１９－降－２０－螺氧－４－烯－３－酮的子宮內系統，及其於避孕及婦科治療之用途 |
| UA115576C2 (uk) | 2012-12-06 | 2017-11-27 | Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт | Похідні бензимідазолу як антагоністи ер4 |
| US10311801B2 (en) * | 2013-01-22 | 2019-06-04 | Sharp Kabushiki Kaisha | Liquid crystal display device |
| TW201607943A (zh) | 2013-12-19 | 2016-03-01 | 拜耳製藥公司 | 作為ｅｐ４配體之新穎苯并咪唑衍生物 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4042004A1 (de) * | 1990-12-22 | 1992-06-25 | Schering Ag | 14(beta)-h-, 14- u. 15-en-11(beta)-aryl-4-estrene |
| DE4042005A1 (de) * | 1990-12-22 | 1992-06-25 | Schering Ag | D-homo-(16-en)-11(beta)-aryl-4-estrene |
| KR100864547B1 (ko) | 1999-08-31 | 2008-10-20 | 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 | 양성 호르몬 의존성 부인과 질병의 치료 및 예방을 위한메조프로게스틴 (프로게스테론 수용체 조절물질) |
| PL201878B1 (pl) | 2000-01-18 | 2009-05-29 | Bayer Schering Pharma Ag | Kompozycja farmaceutyczna w doustnej postaci dawkowania. zawierająca estrogen i drospirenon, zastosowanie kompozycji i preparat farmaceutyczny |
| EP1535618A1 (de) * | 2003-11-26 | 2005-06-01 | Schering Aktiengesellschaft | Pharmazeutische Zubereitung zur kontinuierlichen hormonellen Behandlung über einen Zeitraum von über 21-28 Tage beinhaltend zwei Estrogen und/oder Progestin Zusammensetzungen |
| MY151322A (en) * | 2004-04-30 | 2014-05-15 | Bayer Ip Gmbh | Management of breakthrough bleeding in extended hormonal contraceptive regimens |
| FR2886151B1 (fr) * | 2005-05-31 | 2007-09-07 | Mayoly Spindler Soc Par Action | Utilisation de la colchicine pour la preparation d'un medicament destine a la prevention et/ou au traitement de l'endometriose |
-
2007
- 2007-03-02 DE DE102007011105A patent/DE102007011105A1/de not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-02-28 US US12/529,447 patent/US20110003778A1/en not_active Abandoned
- 2008-02-28 RU RU2009136305/15A patent/RU2009136305A/ru not_active Application Discontinuation
- 2008-02-28 WO PCT/EP2008/052456 patent/WO2008107373A1/de active Application Filing
- 2008-02-28 CN CN200880006913A patent/CN101621995A/zh active Pending
- 2008-02-28 MX MX2009009332A patent/MX2009009332A/es active IP Right Grant
- 2008-02-28 CA CA002679520A patent/CA2679520A1/en not_active Abandoned
- 2008-02-28 AU AU2008223859A patent/AU2008223859A1/en not_active Abandoned
- 2008-02-28 KR KR1020097018145A patent/KR20090119870A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-02-28 BR BRPI0808427-0A patent/BRPI0808427A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-02-28 JP JP2009551220A patent/JP2010520178A/ja active Pending
- 2008-02-28 EP EP08717238A patent/EP2131825A1/de not_active Withdrawn
- 2008-02-29 TW TW097107235A patent/TW200900080A/zh unknown
- 2008-03-03 AR ARP080100887A patent/AR065585A1/es unknown
-
2009
- 2009-08-13 IL IL200380A patent/IL200380A0/en unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| See references of WO2008107373A1 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2679520A1 (en) | 2008-09-12 |
| BRPI0808427A2 (pt) | 2014-07-22 |
| MX2009009332A (es) | 2009-09-11 |
| TW200900080A (en) | 2009-01-01 |
| AU2008223859A1 (en) | 2008-09-12 |
| IL200380A0 (en) | 2010-04-29 |
| DE102007011105A1 (de) | 2008-09-04 |
| US20110003778A1 (en) | 2011-01-06 |
| JP2010520178A (ja) | 2010-06-10 |
| CN101621995A (zh) | 2010-01-06 |
| WO2008107373A1 (de) | 2008-09-12 |
| AR065585A1 (es) | 2009-06-17 |
| RU2009136305A (ru) | 2011-04-10 |
| KR20090119870A (ko) | 2009-11-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE19739916C2 (de) | Verwendung einer Kombination aus einem Gestagen und einem Estrogen zur kontinuierlichen Ovulationshemmung und ggf. gleichzeitigen Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumoren der Brustdrüsen | |
| DE69532894T2 (de) | Verfahren zur empfängnisverhütung | |
| Mueck et al. | Nomegestrol acetate, a novel progestogen for oral contraception | |
| Sitruk-Ware | New progestogens: a review of their effects in perimenopausal and postmenopausal women | |
| EP0310541B1 (de) | Antigestagen- und antiöstrogenwirksame Verbindungen zur Geburtseinleitung und zum Schwangerschaftsabbruch sowie zur Behandlung gynäkologischer Störungen | |
| EP2552404B1 (de) | Parenterale arzneiform, die aromatasehemmer und gestagene freisetzt, für die behandlung von endometriose | |
| EP0772441B1 (de) | Progesteronantagonist und gestagen zur behandlung der endometriose und leiomyomata uteri | |
| DE4429398C2 (de) | Verwendung von Estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten zur hormonalen Kontrazeption | |
| WO2013064620A1 (de) | 18-METHYL-6,7-METHYLEN-3-OXO-17-PREGN-4-EN-21,17β-CARBOLACTONE, PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE ENTHALTEND DIE GENANNTEN VERBINDUNGEN UND DEREN ANWENDUNG BEI DER THERAPIE DER ENDOMETRIOSE | |
| WO1995011013A2 (de) | Kombination von progesteronantagonisten und antiöstrogenen mit partialer agonistischer wirkung für die hormonsubstitutions-therapie für peri- und postmenopausale frauen | |
| EP0799042A1 (de) | Progesteronantagonistisch- und antiöstrogen wirksame verbindungen zur gemeinsamen verwendung für die weibliche kontrazeption | |
| WO2008107373A1 (de) | Mineralcorticoid-rezeptor-antagonisten zur behandlung von endometriose | |
| DE60318447T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend estetrolderivate und anwendung in der krebsbehandlung | |
| US20040087563A1 (en) | Hormone replacement therapy with cardiovascular protection using antialdosteronic progestins | |
| EP0310542B1 (de) | Antigestagen- und antiöstrogenwirksame Verbindungen zur Behandlung hormonabhängiger Tumoren | |
| Kuhl | The new progestagens–advantages and disadvantages | |
| DE69720160T2 (de) | Verwendung von 11-substituierten Steroiden zur Herstellung von Medikamenten mit unterschiedlicher östrogenischen Wirkung | |
| DE4329344A1 (de) | Progesteronantagonistisch- und antiöstrogen wirksame Verbindungen für die Behandlung des Leiomyomata uteri | |
| DE102019115343A1 (de) | Vaginalring für die hormonelle Kontrazeption | |
| EP1937273A1 (de) | Verfahren zur herstellung eines einphasigen pharmazeutischen präparates zur oralen therapie der dysfunktionellen uterinen blutung | |
| DE19510862A1 (de) | Verwendung von Antiestrogenen zur männlichen Fertilitätskontrolle | |
| WO2004041288A1 (en) | Hormone replacement therapy with drospirenone | |
| EP2773356A1 (de) | 18-methyl-6,7-methylen-3-oxo-17-pregn-4-en-21,17 -carbolactone, pharmazeutische präparate enthaltend die genannten verbindungen und deren anwendung bei der therapie der endometriose | |
| Dören | Management of hormone replacement therapy and selective estrogen receptor modulators (SERMs) in women with systemic hepatic, renal, or bone disease: Differenzierte hormonelle Therapiemöglichkeiten | |
| WO2013160200A1 (de) | ANWENDUNG VON 18-METHYL-15ß,16ß-METHYLEN-19-NOR-20-SPIROX-4-EN-3-ONEN BEI DER THERAPIE DER MENORRHAGIA, SOWIE 18-METHYL-15ß,16ß-METHYLEN-19-NOR-20-SPIROX-4-EN-3-ONE ENTHALTENDE INTRAUTERINE SYSTEME FÜR DIE THERAPIE UTERINEN BLUTUNGSSTÖRUNGEN |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUAI | Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase |
Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012 |
|
| 17P | Request for examination filed |
Effective date: 20091002 |
|
| AK | Designated contracting states |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR |
|
| DAX | Request for extension of the european patent (deleted) | ||
| RAP1 | Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred) |
Owner name: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT |
|
| RAP1 | Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred) |
Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH |
|
| STAA | Information on the status of an ep patent application or granted ep patent |
Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN |
|
| 18D | Application deemed to be withdrawn |
Effective date: 20140902 |