WO2008107373A1 - Mineralcorticoid-rezeptor-antagonisten zur behandlung von endometriose - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to the use of mineralocorticoid receptor antagonists for the treatment of endometriosis.
- the present invention relates to a better therapeutic agent against endometriosis, which shows a better effect or side effect profile than previously available treatment therapies.
- endometriosis is a dislocation of endometrial tissue outside the uterine cavity. These so-called endometriotic lesions nest at different sites of the peritoneal cavity, e.g. the intestinal wall, on the ovary or rectovaginal and maintain the properties of their original tissue. Endometriosis is essentially inflammatory and affects 10-20% of women of reproductive age. The core symptoms of endometriosis are chronic abdominal pain, dysmenorrhea, dyspareunia, dysuria, bleeding disorders and infertility. The symptoms are mostly combined. It is assumed that the lesions pass through the fallopian tube into the peritoneal space through retrograde menstruation and then settle there.
- GnRH agonists suppress endogenous estrogen production by interfering with the hypothalamic / pituitary / ovarian axis. This leads to a reduction in estrogen levels to postmenopausal levels and, concomitantly, a reduction in endometriosis-related symptoms. Androgens work similarly, with an additional direct effect on the ovary is postulated. Due to their side-effect profile, both therapeutic approaches are only suitable for short-term use (6-9 months).
- GnRH agonists induce postmenopausal symptoms such as hot flashes and decreased bone mass. Acne, weight gain and irreversible mood swings can also be observed with androgens.
- Depot-MPA medroxyprogesterone acetate
- endometriosis can be treated by surgical removal of the endometriotic lesions in a laparoscopic procedure.
- the relapse rate after such an intervention is very high (25-30%).
- Hysterectomy ie the complete removal of the uterus, is the final therapy option in such particularly stubborn cases.
- the object of the present invention is to provide new therapeutic approaches for the treatment of endometriosis, which show a better effect or side effect profile than previously available treatment therapies.
- the therapeutic approach according to the invention is intended to make possible a long-term or long-term treatment of endometriosis.
- the present invention solves the problem with a new therapeutic approach for the long-term treatment of endometriosis.
- mineralocorticoid receptor antagonists are used for the preparation of a medicament for the treatment of endometriosis.
- the duration of treatment with the mineralocorticoid receptor antagonist can over a
- the mineralocorticoid receptor antagonists may be used alone or in combination with other substances.
- SPRMs Selective Progesterone Receptor Modulators
- Estrogen receptor isotype-specific ligands (ER- ⁇ ligands)
- This invention also relates to the use of compounds which combine their anti-mineralocorticoid activity with action on other receptors for the manufacture of a medicament for the treatment of endometriosis.
- Mineralocorticoid receptor antagonists are substances which have a binding affinity to the mineralocorticoid receptor and inhibit the action of the natural mineralocorticoid aldosterone. Examples include the compounds spironolactone, Epleronone and drospirenone.
- the mineralocorticoid receptor antagonists to be used according to the invention should have a binding affinity at the mineralocorticoid receptor which is approximately equal to or better than that of the aldosterone.
- Mineralcorticoid receptor antagonists are only those substances that block the aldosterone at its receptor, but not those that inhibit the endogenous production of aldosterone
- progestins are understood to be either the natural progesterone itself or synthetic derivatives which, like the progesterone itself, bind to the progesterone receptor and inhibit ovulation in dosages which are above the ovulation inhibitor dose.
- synthetic derivatives include drospirenone, gestodene, levonorgestrel, cyproterone acetate, desogestrel and 3-ketodesogestrel, norethisterone, norethisterone acetate and dienogest.
- SERMs Selective Estrogen Receptor Modulators
- SERMs are compounds which either have an antiestrogenic or estrogenic effect on the tissue, for example inhibit the action of the estrogen on the uterus but have a neutral or estrogen-like effect on the bone.
- examples include tamoxifen, raloxifene and basidoxifen.
- SPRMs Selective Progesterone Receptor Modulators, sometimes also referred to as mesoprogestins
- SPRMs are compounds which have both agonistic and antagonistic activity in vivo on the progesterone receptor. Like progesterone and progesterone receptor antagonists, the SPRMs show a high binding affinity to the progesterone receptor. However, the SPRMs have other pharmacodynamic properties compared to the progestins or progesterone receptor antagonists.
- Progesterone agonist activity determined in vivo by common biological tests (for example, in the McPhail Test, Selye, H.) of SPRMs is the fundamental property of these compounds. However, this activity lags behind that of progesterone.
- SPRMs antagonize the action of progesterone.
- the maximum antagonizing effect is less than that which can be induced by RU 486 or another pure progesterone antagonist.
- the WO Referenced 01/15679 for further embodiments, for example, the WO Referenced 01/15679.
- Typical representatives of this class of compounds are 4- [17 ⁇ -methoxy-17 ⁇ - (methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-dien-11 ⁇ -yl] benzaldehyde (1E) -oxime, 4- [17 ⁇ -
- SARMs are substances which have a tissue-selective androgenic or anti-androgenic action, such as anti-androgenic effects on the skin, but have no or positive effect on libido.
- Combinations of progestogens and estrogens are the active ingredient combinations contained in the conventional oral contraceptives, for example, Yasmin, Femovan, Triquilar, Marvelon, YAZ, etc.
- Progesterone receptor antagonists are compounds that inhibit the action of progesterone on its receptor.
- RU486, onapristone and 1-1 ⁇ - (4-acetylphenyl) -17 ⁇ -hydroxy-17 ⁇ - (1,1,2,2,2,2-pentafluoroethyl) estra-4,9-dien-3-one WO 98/34947.
- Estrogen receptor antagonists are compounds that block the action of the estrogen on its receptors (estrogen receptor ⁇ and estrogen receptor ⁇ ).
- the estrogen receptor ⁇ blocking compound is, for example, 7 ⁇ - [9- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl] -n-nonyl] -estra-1, 3,5 (10) -triene-3,17 ⁇ - to call diol.
- Glucocorticoids are compounds which induce agonistic action on the glucocorticoid receptor and thus have an immunosuppressive effect.
- the dexamethasone is mentioned.
- the mineralcorticoid receptor antagonists are used in the following dosages:
- Spironolactone 10 to 500 mg / d and person, single dose or in 2 halves, preferably 25 to
- mineral corticosteroid receptor antagonists are used in equivalent dosages, that is dosages comparable to those of the above compounds in the treatment of endometriosis.
- mineralocorticoid receptor antagonists are used together with another compound (see above), these compounds will be used in the dosage ranges already described for these other compounds.
- mineralcorticoid receptor antagonists and any further compounds to be used are formulated in a manner known to the person skilled in the art.
- the classic physiological function of aldosterone as an effector of the renin-angiotensin-aldosterone system is the regulation of extracellular volume and the homeostasis of the potassium balance.
- Activation of the mineralocorticoid receptor may occur in various tissues which exhibit expression of the mineralocorticoid receptor, such as e.g. the brain, the heart or blood vessels, lead to pathological phenomena. Examples include hypertension, vascular diseases, renal failure, migraine, neuropathy, retinopathy, baroreceptor dysfunctions, liver diseases and edema called. It is postulated that these harmful effects of aldosterone by the mineralocorticoid receptor in the non-classical target organs, such. As the blood vessels are caused (Rudolph et al., 2004).
- the effect of the aldosterone on the target organ kidney results in the action of the diuretics spironolactone and epleronone: they increase renal sodium excretion in the presence of aldosterone and reduce potassium excretion. This leads in total to an increased water excretion. They are therefore used in the treatment of hypertension (Weinberger et al., 2002, Weinberger et al., 2005).
- the inhibition of aldosterone with the help of substances such as Epleronon also has a protective effect on various target organs, without this being accompanied by a measurable reduction in blood pressure or without having a diuretic effect (Rudolph et al., 2004).
- the animal model e.g.
- the mineralocorticoid receptor surprisingly has a changed expression profile in endometriosis. This can be determined, for example, by quantitative RT-PCR, in which the mRNA content is measured in comparison to a reference gene.
- the mineralocorticoid receptor shows a 2 to 3 times higher mRNA content when compared to the healthy tissue, the endometrium of the uterus (see Figure 1).
- One embodiment of the invention contemplates the use of a combination of mineralocorticoid receptor antagonists with at least one of progesterone, progesterone receptor antagonists, glucocorticoids, a combination of progestogens and estrogens, SERMs, SPRMs, and estrogen receptor isotype-specific ligands (selective ER ⁇ agonists)
- progesterone progesterone receptor antagonists
- progesterone receptor antagonists glucocorticoids
- a combination of progestogens and estrogens SERMs, SPRMs, and estrogen receptor isotype-specific ligands (selective ER ⁇ agonists)
- a combination of a mineralocorticoid receptor antagonist with one of these already known principles of action should on the one hand have an additive effect in the effect, on the other hand, however, also allow a long-term application.
- the substances added in addition to the mineralocorticoid receptor antagonist should be used in the pharmacologically effective dosages already described.
- SPRMs and progesterone receptor antagonists in a dose range of 1 mg to 100 mg per woman per day, with glucorticoids of 0.01 - 2 mg / kg and day.
- mineralocorticoid receptor antagonists which simultaneously show either a gestagenic effect, or have a progesterone receptor antagonist activity or a glucocorticoid effect or an estrogen receptor isotype-specific activity.
- the application of the mineralcorticoid receptor antagonists can be carried out continuously and discontinuously in all cases.
- Antagonist is administered daily in oral form.
- mineral corticoid receptor antagonists and progestins are particularly preferred, mineral corticoid receptor antagonists and progesterone receptor antagonists and mineralocorticoid receptor antagonists and combinations of estrogens and
- Treatment schemes are preferred in which the gestagens are given continuously in daily doses.
- Estrogens and progestins can be given either continuously or discontinuously. With discontinuous administration, especially 21/7 or 24/4 cycles are preferred.
- progestagens are the compounds medroxyprogesterone acetate, cyproterone
- Combinations is preferred as estrogen the compound ethinyl estradiol.
- Receptors show, in particular compounds are preferred, in addition to progesterone
- Receptor are active, or in addition to the androgen receptor as antagonists are active.
- mineral corticoid receptor antagonists which show a gestagenic effect at the same time.
- Treatment regimens containing a daily oral dose are particularly preferred.
- Mineralcorticoid receptor antagonists that also have a gestagenic effect can also be given in conjunction with estrogens.
- estrogen is ethinyl estradiol.
- Such combinations may be given either continuously (daily) or in a discontinuous regimen.
- discontinuous treatment regimens are those which provide an application of 24 days followed by a break of 4 days, or those which follow a treatment of 21 days followed by a break of 7 days. Breaks in these
- Treatment regimens can be done either by giving placebos or by simple treatment interruption.
- Example 1 The invention will be explained in more detail with reference to the following examples 1 to 3 and the accompanying figures 1 to 3, without wishing to restrict the invention to these examples.
- Example 1 Example 1 :
- the expression of the mineralocorticoid receptor in human endometriotic lesions was compared to that in the normal human endometrium.
- the mineral corticoid receptor DNA was isolated from the corresponding tissue biopsies via a phenol-chloroform extraction, rewritten into cDNA by reverse transcription and, correspondingly, in a TaqMan RT-PCR analysis according to the standard protocol on the relative content of the mineral corticoid receptor mineral corticoid ReceptorNA examined.
- Commercially available primer / probe combinations from BD Biosciences for the mineral corticoid receptor and the control gene cyclophylin A were used as TaqMan probes.
- MR shows a 2-3-fold increase in mRNA expression in endometriotic lesions (1 * -8 * , second group from left, black). If one compares healthy endometrium over different stages of the menstrual cycle, no difference in the expression levels can be seen (follokil phase compared to the luteal phase, third group from the right, white, compared to the second group from the right, light gray).
- the endometrium of endometriosis patients does not differ in MR expression from the healthy patients (luteal phase endometriosis compared to luteal phase, 1st group from right, gray, opposite 2nd group from right, light gray).
- Example 2 Example 2:
- the lesions show markedly increased expression of the mineralocorticoid receptor in comparison to the control tissue (see in each case the expression of uterus control, lesion on the peritoneum and lesion on the intestine: a total of 4 animals were used in this experiment (numbers 14, 20, 26 and 32).
- both lesions show an increased expression of the MR compared to the uterine control (black).
- Nonhuman primates are the only species other than humans that spontaneously endometriosis under natural conditions form. They are therefore the most relevant model to study this disease.
- rhesus macaques are implanted subcutaneously and interperitoneally for endometrial tissue in autologous transplantation for ovariectomy for reproducibility and after 60 days of either artificially induced menstrual cycle with either physiological concentrations of estradiol ( Control) or with a combination of estradiol and spironolactone (30 mg / kd / day).
- the animals receive in this procedure a depot for estradiol substitution which allows a serum level of 80 to 100 pg / ml. In this way, it is ensured that the endometriotic lesions are exposed to physiological concentrations of estradiol. Depot can eliminate interindividual fluctuations in hormone levels and their impact on outcomes.
- the size of the endometrial lesions was determined and in a histological analysis the proliferation in these lesions was detected.
- animals treated with spironolactone show a significant reduction of endometriotic lesions (Table 1). Both the staining of the mitotic antigen Ki67 and the corresponding treatment with bromodioxyuridine (BrDU) show a reduction of the proliferation in the abdominal lesions (see Figure 3).
- the mineral corticosteroid receptor antagonist spironolactone therefore has a positive effect on the genesis of endometriosis.
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Abstract
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Endometriose. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein verbessertes therapeutisches Mittel gegen Endometriose, welche ein günstigeres Wirkungs- bzw. Nebenwirkungsprofil zeigt als bisher verfügbare Behandlungstherapien. Mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten kann die Endometriose dauerhaft behandelt werden, ohne dass es dabei zu einem Verlust der Knochenmasse kommt.
Description
Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Endometriose
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Endometriose. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein besseres therapeutisches Mittel gegen Endometriose, welches ein besseres Wirkungs- bzw. Nebenwirkungsprofil zeigt als bisher verfügbare Behandlungstherapien.
Bei dem Krankheitsbild der Endometriose handelt es sich um eine Absiedelung von Endometriumsgewebe außerhalb der Uterushöhle. Diese sogenannten endometriotischen Läsionen nisten sich an verschiedenen Stellen des Peritonealraums, z.B. der Darmwand, am Ovar oder rektovaginal an und behalten die Eigenschaften ihres Ursprungsgewebes bei. Die Endometriose zeigt im Wesentlichen einen entzündlichen Charakter und befällt 10-20% der Frauen im reproduktiven Alter. Kernsymptome der Endometriose sind chronische Unterleibsschmerzen, Dysmenorrhoe, Dyspareunie, Dysurie, Blutungsstörungen und Unfruchtbarkeit. Die Symptome treten zumeist kombiniert auf. Es wird vermutet, dass die Läsionen durch so genannte retrograde Menstruation über den Eileiter in den Peritonealraum gelangen und sich dann dort einnisten.
Derzeitige Therapieansätze für die Behandlung einer diagnostizierten Endometriose sind sehr eingeschränkt. Sie beinhalten den Einsatz von GnRH-Agonisten, Androgenen oder auch Gestagenen.
GnRH-Agonisten supprimieren die endogene Östrogenproduktion durch Eingriff in die Hypothalamus/Hypophysen/Ovar-Achse. Dies führt zu einer Reduktion der Östrogenspiegel auf postmenopausale Werte und einhergehend damit einer Reduktion der Endometriose-bedingten Beschwerden. Androgene funktionieren ähnlich, wobei zusätzlich eine direkte Wirkung am Ovar postuliert wird. Beide Therapieansätze sind aufgrund ihres Nebenwirkungsprofils nur für den kurzfristigen Einsatz geeignet (6-9 Monate).
GnRH-Agonisten induzieren postmenopausale Symptome wie Hitzewallungen und Abnahme der Knochenmasse. Bei den Androgenen sind zusätzlich Akne, Gewichtszunahme und irreversible Stimmungsschankungen zu beobachten.
Gegenwärtig ist Depot-MPA (Medroxyprogesteronacetat) das einzige für die Endometriosebehandlung zugelassene Gestagen. Bereits nach einer Anwendungsdauer von 6 Monaten kann es dabei zu einer Verringerung der Knochenmasse kommen. Es soll deshalb keinesfalls über einen längeren Teitraum als von 2 Jahren angewendet werden (Physician Information zu depo-subQ provera 104; Subcutaneous depot medroxyprogesterone acetate versus leuprolide acetate in the treatmebnt of endometriosis-associated pain; P.G.Crosignani et al., Human Reproduction Vol. 21 , No. 1 pp. 248 - 256, 2006).
Ein Hinweis, daß mikronisiertes Drospirenon zur Behandlung der Endometriose geeignet ist, findet sich in der EP 1 257 280 B1 : es ist dort in [0045] beschrieben, dass Zusammensetzungen von Drospirenon mit einem niedrigen Gehalt an Estrogen oder auch ohne jegliches Estrogen u. a. zur Behandlung der Endometriose geeignet sein sollten. Dies steht im Rahmen dieser Offenbarung mit der gestagenen Eigenschaft des Drospirenons in Zusammenhang. Drospirenon ist also aufgrund seiner gestagenen Wirksamkeit als zur Behandlung der Endometriose als geeignet beschrieben. In der EP 1 257 280 B1 sind Mengen von 0,5 bis 10 mg Drospirenon als wirksam beschrieben. Über die Dauer der Behandlung der Endometriose mit Drospirenon ist in der EP 1 257 280 B1 nichts gesagt.
Ferner kann die Endometriose durch ein operatives Entfernen der endometriotischen Läsionen in einem laparoskopischen Eingriff behandelt werden. Die Rückfallquote nach einem solchen Eingriff ist allerdings sehr hoch (25-30%). Die Hysterektomie, also das komplette Entfernen des Uterus, steht in solchen besonders hartnäckigen Fällen als finale Therapieoption.
Daher stehen zur Zeit keine lang andauernde Therapien für die Indikation der Endometriose zur Verfügung, die ein ausgewogenes Verhältnis von Nebenwirkungen, Effizienz in der Behandlung sowie Rückfallquote vereinen.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung neuer Therapieansätze zur Behandlung der Endometriose, die besseres Wirkungs- bzw. Nebenwirkungsprofil zeigen als bisher verfügbare Behandlungstherapien. Insbesondere soll durch die erfindungsgemäßen Therapieansatz eine dauerhafte bzw. langfristige Behandlung der Endometriose ermöglicht werden.
Die vorliegende Erfindung löst das Problem durch einen neuen Therapieansatz für die dauerhafte Behandlung der Endometriose.
Erfindungsgemäß werden Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung der Endometriose verwendet.
Die Behandlungsdauer mit dem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten kann dabei über einen
Zeitraum von mindestens 6 Monaten, vorzugsweise sogar länger als 24 Monate durchgeführt werden.
Soll über einen kürzeren Zeitraum als 6 Monate behandelt werden, so ist dann Drospirenon als
Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonist ausgenommen.
Die Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten können hierfür allein oder in Kombination mit anderen Substanzen verwendet werden.
In solchen kombinierten Applikationen ist der Einsatz zusammen mit mindestens einer Verbindung aus der Gruppe der
• Gestagene,
• so genannten SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators),
• SPRMs (Selective Progesterone Receptor Modulators),
• Kombinationen aus Gestagenen und Östrogenen,
• Progesteron-Rezeptor-Antagonisten,
• Östrogen-Rezeptor-Antagonisten,
• Glucocorticoide,
• Östrogen-Rezeptor-lsotyp-spezifischen Liganden (ER-ß-Liganden),
• Androgene,
• Antiandrogene und der
• SARMs (Selective Androgen Receptor Modulators)
bevorzugt.
Diese Erfindung betrifft auch die Verwendung von Verbindungen, die ihre anti- mineralocorticoide Wirkung mit der Wirkung an weiteren Rezeptoren vereinen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Endometriose.
Bevorzugt sind hier Substanzen, die sowohl antimineralocorticoid sind und außerdem eine Wirkung am Progesteron Rezeptor, am Östrogen-Rezeptor, am Östrogen-Rezeptor beta, am Glucocorticoid-Rezeptor und/oder am Androgen-Rezeptor zeigen, wobei diese Wirkung an den letztgenannten Rezeptoren sowohl agonistisch, partialagonistisch als auch antagonistisch sein kann.
Als Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten werden Subtanzen bezeichnet, die eine Bindungsaffinität am Mineralocorticoid-Rezeptor haben und die Wirkung des natürlichen Mineralocorticoids Aldosteron inhibieren. Als Beispiele seien hier die Verbindungen Spironolacton, Epleronone und Drospirenon genannt. Die erfindungsgemäß zu verwendenden Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten sollten eine Bindungsaffinität am Mineralocorticoid- Rezeptor haben die in etwa der des Aldosterons entspricht oder besser als diese ist. Als Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten werden dabei nur solche Substanzen bezeichnet, die das Aldosteron an seinem Rezeptor blockieren, jedoch nicht solche, die die endogene Produktion des Aldosterons inhibieren
Als Gestagene werden im Sinne vorliegender Erfindung entweder das natürliche Progesteron selbst verstanden oder synthetische Derivate, die wie das Progesteron selbst an den Progesteronrezeptor binden und in Dosierungen, die über der Ovulationshemmdosis liegen, die Ovulation hemmen. Als Beispiele für die synthetischen Derivate seien das Drospirenon, Gestoden, Levonorgestrel, Cyproteronacetat, Desogestrel und 3-Ketodesogestrel, Norethisteron, Norethisteronacetat und das Dienogest genannt.
SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators) sind erfindungsgemäß solche Verbindungen, die gewebeseletiv entweder eine antiestrogene bzw. estrogene Wirkung haben, beispielsweise am Uterus die Wirkung des Östrogens inhibieren, am Knochen aber eine neutrale oder dem Östrogen ähnliche Wirkung haben. Als Beispiele hierfür werden das Tamoxifen, Raloxifen und Basidoxifen angeführt.
Unter SPRMs (Selective Progesterone Receptor Modulators; manchmal auch als Mesoprogestine bezeichnet) werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung solche Verbindungen verstanden, die in vivo am Progesteron rezeptor sowohl agonistische als auch antagonistische Aktivität besitzen. Wie Gestagene und Progesteron-Rezeptor-Antagonisten zeigen die SPRMs eine hohe Bindungsaffinität zum Progesteronrezeptor. Die SPRMs weisen jedoch im Vergleich zu den Gestagenen oder Progesteron-Rezeptor-Antagonisten andere pharmakodynamische Eigenschaften auf. Mittels gängigen biologischen Tests in vivo bestimmte Progesteron agonistische Aktivität (beispielsweise im McPhail Test, Selye, H.) der SPRMs stellt die grundlegende Eigenschaft dieser Verbindungen dar. Diese Aktivität bleibt aber hinter der des Progesterons zurück. Eine Schwangerschaftserhaltung in ovaretomierten schwangeren Nagern, wie der Maus oder der Ratte, gelingt mit SPRMs nicht. Andererseits antagonisieren SPRMs die Wirkung des Progesterons. Dabei ist die maximale antagonisierende Wirkung aber geringer als diejenige, welche sich durch RU 486 oder einen anderen, reinen Progesteron- Antagonisten induzieren lässt. Zu weiteren Ausführungen wird beispielsweise auf die WO
01/15679 verwiesen. Als typische Vertreter für diese Verbindungsklasse seien das 4-[17ß- Methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11 ß-yl]benzaldehyd-(1 E)-oxim, 4-[17ß-
Methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-1 1 ß-yl]benzaldehyd-(1 E)-[O- (ethylamino)carbonyl]oxim und das 4-[17ß-Methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien- 1 1 ß-yl]benzaldehyd-(1 E)-[O-(ethylthio)carbonyl]oxim genannt.
Als SARMs (Selective Androgen Receptor Modulators) bezeichnet man Substanzen, die Gewebe-selektiv androgen oder anti-androgen wirken, beispielsweise in der Haut anti-androgen wirken aber keine bzw. einen positiven Effekt auf die Libido vorweisen.
Bei Kombinationen aus Gestagenen und Östrogenen handelt es sich um die Wirkstoffkombinationen, die in den an sich bekannten oralen Kontrazeptiva, beispielsweise Yasmin, Femovan, Triquilar, Marvelon, YAZ etc., enthalten sind
Progesteron-Rezeptor-Antagonisten sind Verbindungen, die die Wirkung des Progesterons an seinem Rezeptor inhibieren. Als Beispiele können RU 486, Onapriston und 1 1 ß-(4- Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17α-(1 , 1 ,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on (WO 98/34947) genannt werden.
Östrogen-Rezeptor-Antagonisten sind Verbindungen, die die Wirkung des Östrogens an seinen Rezeptoren (Estrogen Rezeptor α und Estrogen Rezeptor ß) blockieren. Als den Estrogen Rezeptor α blockierende Verbindung ist beispielsweise 7α-[9-(4,4,5,5,5- Pentafluorpentylsulfinyl]-n-nonyl]-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol zu nennen.
Glucocorticoide sind Verbindungen, die am Glucocorticoid-Rezeptor agonistische Wirkung induzieren und somit immunsupprimierend wirken. Als Beispiel sei das Dexamethason angeführt.
Erfindungsgemäß werden die Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten in folgenden Dosierungen eingesetzt:
Spironolacton 10 bis 500 mg/d und Person, Einmalgabe oder in 2 Hälften, vorzugsweise 25 bis
250;
Eplerenon 10 bis 500 mg/d und Person, Einmalgabe oder in 2 Hälften, vorzugsweise 25 bis 250;
Drospirenon 1 bis 5 mg, vorzugsweise 2 bis 4 mg.
Andere Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten werden in wirkequivalenten Dosierungen eingesetzt, d. h. in Dosierungen, die bei der Behandlung der Endometriose zu einem vergleichbaren Erfolg wie die Mengen der oben angegebenen Verbindungen führen.
Werden die Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten zusammen mit einer anderen Verbindung (s. o.) verwendet, so werden diese Verbindungen in den für diese anderen Verbindungen bereits beschriebenen Dosierungsbereichen eingesetzt.
Die Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten sowie die gegebenenfalls weiterhin zu verwendenden Verbindungen werden in dem Fachmann an sich bekannter Weise formuliert.
Die klassische physiologische Funktion des Aldosterons als Effektor des Renin-Angiotensin- Aldosteron-Systems ist die Regulation des extrazellulären Volumens und die Homöostase des Kalium-Haushaltes. Die Aktivierung des Mineralocorticoid-Rezeptors kann jedoch in verschiedenen Geweben, die eine Expression des Mineralocorticoidrezeptors zeigen, wie z.B. dem Gehirn, dem Herzen oder Blutgefäßen, zu pathologischen Erscheinungen führen. Beispielhaft seien hier Bluthochdruck, Gefäßerkrankungen, Nierenfehlfunktionen, Migräne, Neuropathie, Retinopathie, Barorezeptor Dysfunktionen, Leber-Erkrankungen und Ödeme genannt. Es wird postuliert, dass diese schädlichen Effekte von Aldosteron durch den Mineralocorticoid-Rezeptor in den nicht klassischen Zielorganen, wie z. B. den Blutgefäßen, hervorgerufen werden (Rudolph et al., 2004).
Aus der Wirkung des Aldosterons am Zielorgan Niere resultiert die Wirkung der Diuretika Spironolacton und Epleronon: Sie steigern in Gegenwart von Aldosteron die renale Natrium- Ausscheidung und senken die Kalium-Ausscheidung. Dies führt in der Summe zu einer vermehrten Wasserausscheidung. Sie finden daher in der Behandlung von Bluthochdruck ihren Einsatz (Weinberger et al., 2002; Weinberger et al., 2005). Das Inhibieren des Aldosterons mit Hilfe von Substanzen wie Epleronon hat aber auch einen protektiven Effekt auf verschiedene Zielorgane, ohne dass dies mit einer messbaren Reduktion des Blutdrucks einhergeht bzw. ohne dass sie diuretisch wirken (Rudolph et al., 2004). Im Tiermodell konnte z.B. gezeigt werden, dass Epleronon die durch Aldosteron vermittelte initiale inflammatorische Schädigung von Blutgefäßen sowie die myocardiale Fibrose in Herzinfarktmodellen inhibieren (Rocha et al., 2002a; Rocha et al., 2002b). Neuere in vitro-Studien zeigen, dass Spironolacton in Zellen des Immunsystems die Biosynthese von bestimmten Cytokinen beeinflussen kann (Mikkelsen et al., 2006).
Ein physiologische oder patho-physiologische Funktion des Aldosterons oder des Mineralocorticoid-Rezeptors in der Entstehung und dem Verlauf der Endometriose ist bisher nicht beschrieben worden.
Erfindungsgemäß wurde nunmehr gefunden, dass der Mineralocorticoid-Rezeptor in der Endometriose überraschenderweise ein verändertes Expressionsprofil hat. Dies lässt sich beispielsweise durch quantitative RT-PCR bestimmen, in der der mRNA-Gehalt im Vergleich zu einem Referenzgen gemessen wird. In dem pathologischen Gewebe, den endometriotischen Läsionen, zeigt der Mineralocorticoid-Rezeptor einen 2 bis 3 fach höheren mRNA Gehalt, wenn man diese mit dem gesunden Gewebe, dem Endometrium des Uterus vergleicht (siehe Abbildung 1 ). Vergleicht man die Expression des Mineralocorticoid-Rezeptors im Endometrium während verschiedener Stadien des Menstruationszyklus, so ist keine Veränderung in der Expressionshöhe (mRNA-Gehalt) zu erkennen (Abbildung 1 ). Dies legt nahe, dass Aldosteron und der Mineralocorticoid-Rezeptor in der normalen Physiologie des Endometriums, d. h. im gesunden Endometrium, keine regulierende Funktion haben.
Es konnte weiterhin erfindungsgemäß gezeigt werden, daß die Expression des Mineralocorticoid-Rezeptors in endometriotischen Läsionen in einem Endometriose-Modell in Nagern ebenfalls erhöht ist (in diesem Fall Ratten), auch hier im Vergleich zum Endometrium des Uterus (Abbildung 2). Die Rolle des Mineralocorticoid-Rezeptors in der Endometriose scheint daher in verschiedenen Spezies konsistent zu sein.
Außerdem wurde erfindungsgemäß gefunden, daß Substanzen, die die Wirkung des Aldosterons am Mineralocorticoid-Rezeptors inhibieren, in einem Primatenmodel auf die Endometriose einen Effekt zeigen, der auf eine positive Wirkung in der Behandlung der Endometriose beim Menschen schließen lässt (Abbildung 3). In diesem Versuch wurde der Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonist Spironolacton, eine Standard-Verbindung innerhalb dieser Wirkstoff-Klasse, eingesetzt.
Aufgrund dieser Beobachtungen, die in den Bespielen 1 bis 3 näher beschrieben sind, ist davon auszugehen, dass die Behandlung von Patientinnen mit Endometriose mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten zu einer verminderten Symptomatik führen wird, weil die Behandlung im Primatenmodell sowohl zur Verringerung der Größe der endometriotischen Läsionen geführt hat als auch die Proliferation in diesen Läsionen inhibiert hat.
Eine Ausführungsform der Erfindung sieht die Verwendung einer Kombination von Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten mit mindestens einer Verbindung aus der Gruppe der Gestagene, Progesteron-Rezeptor-Antagonisten, Glucocorticoide, einer Kombination aus Gestagenen und Östrogenen, SERMs, SPRMs und Östrogen Rezeptor isotyp-spezifischen Liganden (selektive ER ß-Agonisten) vor
Die Verwendung von Verbindungen aus diesen Wirkstoffklassen zur Behandlung der Endometriose ist schon bekannt. Für die Behandlung der Endometriose mit SPRMs und Progesteron-Rezeptor-Antagonisten gibt es bereits hinweise aus der Literatur (Kettel et al., 1996), gleiches ist für die Verwendung von Gestagenen und Kombinationen aus Gestagenen und Estrogenen beschrieben worden (Rodgers and Falcone, 2008). Des Weiteren gibt es Hinweise aus präklinischen Tiermodellen, dass Östrogen-Rezeptor isotyp-spezifische Liganden positiv in der Endometriose wirken können (Harris et al., 2005). Zusätzlich ist bekannt, dass Glucocorticoide immun-supprimierend wirken können und daher einen positiven Einfluss auf den Verlauf der Endometriose nehmen können. Für keinen dieser beschriebenen Ansätze ist jedoch eine sichere Langzeitanwendung in der Frau beschrieben oder bekannt. Eine Kombination eines Mineralocorticoid Rezeptor-Antagonisten mit einem dieser bereits bekannten Wirkprinzipien sollte zum einen einen additiven Effekt in der Wirkung haben, zum anderen aber auch eine Langzeitapplikation ermöglichen. In dieser kombinierten Therapie sollen die zusätzlich zum Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten gegebenen Substanzen in den bereits beschriebenen, pharmakologisch wirksamen Dosierungen eingesetzt werden. Z.B. SPRMs und Progesteron-Rezeptor-Antagonisten in einem Dosisbereicht von 1 mg bis 100 mg pro Frau und Tag, bei Glucorticoiden von 0,01 - 2 mg/kg und Tag.
Besonders geeignet in diesem Fall ist die Verwendung von Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten, welche gleichzeitig entweder eine gestagene Wirkung zeigen, oder eine Progesteron-Rezeptor-antagonistische Wirkung oder eine glucocorticoide Wirkung oder eine Östrogen-Rezeptor-Isotyp spezifische Aktivität haben.
Die Applikation der Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten kann in allen Fällen kontinuierlich sowie diskontinuierlich erfolgen.
Bevorzugt sind Behandlungsschemata, in denen der Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonist täglich gegeben wird.
Besonders bevorzugt sind Behandlungsschemata in denen der Mineralcorticoid-Rezeptor-
Antagonist täglich in oraler Form appliziert wird.
Bei Kombinationen von Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten mit Gestagenen, Progesteron- Rezeptor-Antagonisten, Kombinationen aus Östrogenen und Gestagenen, Östrogen Rezeptor isotyp-spezifischen Liganden, mit SERMs, SPRMs und Glucocorticoiden können diese ebenfalls kontinuierlich sowie diskontinuierlich gegeben werden.
Besonders bevorzugt sind hier Kombinationen aus Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten und Gestagenen, Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten und Progesteron Rezeptor-Antagonisten
und Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten und Kombinationen aus Östrogenen und
Gestagenen.
Bei Kombinationen aus Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten mit Gestagenen sind
Behandlungsschemata bevorzugt, in denen die Gestagene kontinuierlich in täglicher Dosierung gegeben werden.
Bei einer Kombination von Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten mit Kombinationen aus
Östrogenen und Gestagenen können diese entweder kontinuierlich oder diskontinuierlich gegeben werden. Bei diskontinuierlicher Gabe sind besonders 21/7 oder 24/4 Zyklen bevorzugt
(21 Tage Einnahme der Kombination gefolgt von 7 Tagen Pause, entweder durch Einnahme eines Placebos oder durch Behandlungspause; 24/4 entsprechend).
Bevorzugt als Gestagene sind die Verbindungen Medroxyprogesteron-Acetat, Cyproteron-
Acetat, Levonorgestrel, Norgestimat, Desogestrel, Gestoden, Dienogest. In solchen
Kombinationen ist als Östrogen die Verbindung Ethinylöstradiol bevorzugt.
Bei Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten, die zusätzlich noch Aktivität an anderen
Rezeptoren zeigen, sind insbesondere Verbindungen bevorzugt, die zusätzlich am Progesteron
Rezeptor aktiv sind, oder die zusätzlich am Androgen Rezeptor als Antagonisten aktiv sind.
Besonders bevorzugt sind hier Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten, die gleichzeitig gestagene Wirkung zeigen.
Diese können kontinuierlich oder diskontinuierlich gegeben werden.
Besonders bevorzugt sind hier Behandlungsschemata, die eine tägliche orale Gabe beinhalten.
Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten, die gleichzeitig eine gestagene Wirkung haben, können auch in Verbindung mit Östrogenen gegeben werden.
Besonders bevorzugt als Östrogen ist das Ethinylöstradiol.
Solche Kombinationen können entweder kontinuierlich (täglich) gegeben werden oder in einem diskontinuierlichen Behandlungsschema.
Als solche diskontinuierlichen Behandlungsschemata sind insbesondere solche bevorzugt, die eine Applikation von 24 Tagen gefolgt von einer Pause von 4 Tagen vorsehen oder solche, die einer Behandlung von 21 Tagen eine Pause von 7 Tagen folgen lassen. Pausen in diesen
Behandlungsschemata können entweder durch Gabe von Placebos erfolgen oder durch einfache Behandlungsunterbrechung.
Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispielen 1 bis 3 und den dazugehörigen Abbildungen 1 bis 3 näher erläutert, ohne die Erfindung auf diese Beispiele einschränken zu wollen.
Beispiel 1 :
Die Expression des Mineralocorticoid-Rezeptors wurde in humanen, endometriotischen Läsionen mit der im normalen humanen Endometrium verglichen. Hierzu wurde aus den entsprechenden Gewebebiopsien über eine Phenol-Chloroform-Extraktion die Mineralcorticoid- RezeptorNA isoliert, über Reverse Transkription in cDNA umgeschrieben und entsprechend in einer TaqMan-RT-PCR-Analyse nach Standard-Protokoll auf den relativen Gehalt der Mineralcorticoid-Rezeptor-Mineralcorticoid-RezeptorNA untersucht. Als TaqMan-Sonden wurden kommerziell erhältliche Primer/Sonden-Kombinationen der Firma BD Biosciences für den Mineralcorticoid-Rezeptor und das Kontrollgen Cyclophylin A verwendet.
Abb. 1 :
Expression des Minaralocorticoid-Rezeptors im Endometrium und in endometriotischen Läsionen mittels quantitativer RT-PCR.
In den endometriotischen Läsionen ist im Vergleich zum gesunden Endometrium eine deutlich erhöhte Expression zu erkennen (Vergleiche Proben 1-8, mit den Proben 1 *-8*, 1-8 entsprechen acht verschiedenen Patientinnen, die endometriotischen Läsionen sind mit Sternchen hervorgehoben). Die Phase des Menstruationszyklus hat keinen Einfluss auf das Expressionsniveau im Endometrium (vergleiche Follikelphase mit Lutealphase). Die Expression des Mineralcorticoid-Rezeptor im eutopen Endometrium zeigt außerdem keinen Unterschied zwischen gesunden und Endometriose-Patientinnen (vergleiche Lutealphase mit Lutealphase Endometriose). Dies alles deutet auf eine Funktion des Mineralcorticoid-Rezeptor in der Pathologie der Endometriose hin.
Im Vergleich zum normalen Endometrium (1-8, links, erste Gruppe von links, weiß) zeigt der MR in den endometriotischen Läsionen eine 2-3 erhöhte mRNA-Expression (1*-8*, zweite Gruppe von links, schwarz). Vergleicht man gesundes Endometrium über verschiedene Stadien des Menstruationszyklus, so ist kein Unterschied in den Expressionsniveaus zu erkennen (Follokilphase im Vergleich zur Lutealphase; dritte Gruppe von rechts, weiß, im Vergleich zur zweiten Gruppe von rechts, hellgrau). Das Endometrium von Endometriose-Patientinnen unterscheidet sich in der MR-Expression nicht von der gesunder Patientinnen (Lutealphase Endometriose im Vergleich zu Lutealphase, 1. Gruppe von rechts, grau, gegenüber 2. Gruppe von rechts, hellgrau).
Beispiel 2:
Die Expression des Mineralocorticoid-Rezeptors wurde in endometriotischen Läsionen mit der im normalen Endometrium in einem Nagermodel für Endometriose verglichen (Matsuzaki et al., 2004). Adulten Rattenweibchen wurde hierzu im Östrus Endometriosegewebe entnommen und in einer autologen Transplantation an zwei Positionen des Peritonealraums verpflanzt, einmal an die Dickdarm-Wand (Colon), und einmal an das Bauchfell (Peritoneum). Als Kontrollgewebe dient in diesem experimentellen Ansatz der wieder angenähte bzw. verschlossene Uterus (nach Entnahme des Endometriums). Vier Wochen nach Setzen der Läsionen wurden diese nebst dem Kontrollgewebe entnommen und entsprechend aus diesen Gewebebiopsien über eine Phenol-Chloroform-Extraktion die Mineralcorticoid-RezeptorNA isoliert, über Reverse Transkription in cDNA umgeschrieben und final in einer TaqMan-RT-PCR-Analyse nach Standard-Protokoll auf den relativen Gehalt der Mineralcorticoid-Rezeptor-Mineralcorticoid- RezeptorNA untersucht. Die Läsionen zeigen eine deutlich erhöhte Expression des Mineralocorticoid-Rezeptors im Vergleich zum normalen Uterus (s. Abb. 2). Die verstärkte Expression des Mineralcorticoid-Rezeptor ist demnach selbst in diesem Model konserviert und unterstreicht die pathologische Funktion des Mineralcorticoid-Rezeptor in dieser Indikation.
Abb. 2:
Expression des Minaralocorticoid-Rezeptors im Endometrium und in endometriotischen Läsionen mittels quantitativer RT-PCR im Endometriose-Model der Ratte.
Bei den Läsionen ist eine deutlich verstärkte Expression des Mineralocorticoid-Rezeptors im Vergleich zum Kontrollgewebe zu erkennen (vergleiche jeweils die Expression von Uterus Kontrolle, Läsion am Peritoneum und Läsion am Darm; insgesamt sind in diesem Experiment 4 Tiere eingesetzt worden (Nummern 14, 20, 26 und 32).
In allen vier untersuchten Tieren (Tiere Nummer 14, 20, 26, 32) zeigen beide Läsionen (hellgrau, Läsion am Peritoneum, und grau, Läsion am Darm) eine erhöhte Expression des MR im Vergleich zur Uteruskontrolle (schwarz).
Beispiel 3:
Die Wirkung des Mineralcorticoid-Rezeptor Antagonisten Spironolacton wurde in einem Modell der Endometriose in nicht-humanen Primaten getestet. Nicht humane-Primaten sind die einzige Spezies ausser dem Menschen, die unter natürlichen Bedingungen spontan Endometriose
bilden. Sie stellen daher das relevanteste Model zur Untersuchung dieser Erkrankung dar. In diesem Modell werden Rhesus Makaken aus Gründen der Reproduzierbarkeit nach einer Ovarektomie subcutan und interperitoneal Endometriumsgewebe in einer autologen Transplantation implantiert und nach einem artifiziell induzierten Menstruationszyklus für 60 Tage entweder mit physiologischen Konzentrationen von Östradiol (Kontrolle) oder mit einer Kombination aus Östradiol und Spironolacton (30 mg/kd/Tag) behandelt. Die Tiere erhalten in dieser Prozedur ein Depot zur Östradiol-Substitution welches einen Serumspiegel von 80 bis 100 pg/ml ermöglicht. Auf diese Weise ist gewährleistet, dass die endometriotischen Läsionen physiologischen Konzentrationen von Östradiol ausgesetzt sind. Durch das Depot können interindividuelle Schwankungen im Hormonspiegel und deren Auswirkung auf die Resultate ausgeschlossen werden. Nach der Behandlung wurde die Größe der Endometriums-Läsionen bestimmt und in einer histologischen Analyse die Proliferation in diesen Läsionen detektiert. Im Vergleich zu Kontroll-Tieren zeigen die mit Spironolacton behandelten Tiere eine signifikante Reduktion der endometriotischen Läsionen (Tabelle 1 ). Sowohl die Färbung des mitotischen Antigens Ki67 als auch die entsprechende Behandlung mit Bromodioxyuridin (BrDU) zeigen eine Reduktion der Proliferation in den abdominalen Läsionen (siehe Abbildung 3). Der Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonist Spironolacton zeigt daher einen positiven Effekt auf die Genese der Endometriose.
Tabelle 1 :
Uterusgewicht und Gewichte endometrialer Läsionen nach 60 Tagen Behandlung in einem Makakenmodell.
Rhesus Makaken wurden in einer autologen Transplantation subcutan und intraperitoneal/abdominal mehrere Läsionen aus Endometriums-Gewebe implantiert. Nach einem artifiziell induziert menstruellen Zyklus wurden die Tiere 60 Tage entweder mit Östradiol (Kontrolle) oder Östradiol und Spironolacton behandelt. Beide Arten von Läsionen zeigen nach Behandlung mit Spironolacton eine Reduktion des Gewichtes. Die Behandlung mit Spironolacton hat keine signifikante Auswirkung auf den Uterus als solchen.
Abb. 3:
Untersuchung der Proliferationsrate von endometrialen Läsionen in einem Endometriose-Modell in Rhesus Makaken nach Behandlung mit Spironolacton.
Sowohl die immunohistologische Färbung mit Ki67 (einem Marker für Mitose), als auch die entsprechende Behandlung mit Bromodioxyuridin (BrDU) zeigen, dass durch die Behandlung der endometrialen Transplantate die Proliferation in den Drüsenzellen der Läsionen stark reduziert wird.
Sowohl der Nachweis der Zellteilung in den endometriotischen Läsionen mittels Ki67 (obere Reihe) als auch der mittels Inkorporation von BrDU (untere Reihe) zeigt einen verringerten Wert in den Tieren, die mit Spironolaction behandelt worden sind (Kontrolle, links, gegenüber Spironolacton, rechts).
Claims
1. Verwendung von Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur dauerhaften Behandlung der Endometriose über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten.
2. Verwendung von Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten nach Anspruch 1 über einen Zeitraum von mindestens 24 Monaten.
3. Verwendung von Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten ausgenommen Drospirenon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Endometriose.
4. Verwendung von Spironolacton nach Anspruch 1 , 2 oder 3.
5. Verwendung von Eplerenone nach Anspruch 1 , 2 oder 3.
6. Verwendung von Drospirenon nach Anspruch 1 oder 2.
7. Verwendung von Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten nach Anspruch 1 , wobei die Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten ihre anti-mineralocorticoide Wirkung mit der Wirkung an anderen Rezeptoren vereinen.
8. Verwendung von Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zusammen mit mindestens einer Verbindung aus der Gruppe der Gestagene, der SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators), SPRMs (Selective Progesterone Receptor Modulators), Kombinationen aus Gestagenen und Östrogenen, Progesteron- Rezeptor-Antagonisten, Östrogen-Rezeptor-Antagonisten, Glucocorticoide, Östrogen- Rezeptor-lsotyp-spezifischen Liganden (ER-ß-Liganden), Androgene, Antiandrogene und derSARMs (Selective Androgen Receptor Modulators).
9. Verwendung von Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten nach Anspruch 8 mit einem Glucocorticoid.
10. Verwendung von Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten nach Anspruch 8 mit Progesteron-Rezeptor-Antagonisten.
1 1. Verwendung von Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten nach Anspruch 8 mit Östrogen-Rezeptor-Antagonisten.
12. Verwendung von Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten nach Anspruch 8 mit Östrogen Rezeptor isotyp-spezifischen Liganden (ERß-Liganden).
13. Verwendung von Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten nach Anspruch 8 mit einem Gestagen und einem Östrogenen.
14. Verwendung von Ethinylöstradiol als Östrogen nach Anspruch 13.
15. Verwendung von Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Applikation des Mineralcorticoid-Rezeptor- Antagonisten kontinuierlich (täglich) erfolgt.
16. Verwendung von Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Applikation des Mineralcorticoid-Rezeptor- Antagonisten diskontinuierlich erfolgt.
17. Verwendung von Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Applikation des Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten täglich in oraler Form erfolgt.
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