JP2017503030A - 先天性副腎皮質過形成の処置のためのｃｒｆ１レセプターアンタゴニスト - Google Patents

Abstract

ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストは、ＣＡＨを有する患者においてＡＣＴＨ放出を直接阻害し、それによって、ヒドロコルチゾンのより低い、より生理学的な用量を使用しながらアンドロゲン生成の正常化を可能にし、従って、処置関連の副作用を低減する能力を有する。一実施形態において、必要性のある被験体に、有効量のＣＲＦ１アンタゴニストを投与する工程（就寝時投与が挙げられる（が、これらに限定されない））によって、ＣＡＨを処置するための方法が提供される。

Description

（背景）
（技術分野）
先天性副腎皮質過形成を処置するための組成物および方法が、本明細書で記載される。

（関連技術の説明）
先天性副腎皮質過形成（ＣＡＨ）は、コルチゾール生合成をほとんどもしくは全く生じない常染色体劣性遺伝障害の一群である。上記疾患の最も頻度の高い形態は、ＣＡＨ症例のうちの約９５％を占める、染色体６ｐ２１に位置するＣＹＰ２１Ａ２遺伝子における変異によって引き起こされる２１−ヒドロキシラーゼ欠損である（総説に関しては、例えば、Ｓｐｅｉｓｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｅｄｉａｔｒ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． ２０１０：４９４１７３ （２０１０）を参照のこと）。これら変異は、特定の変異の直接的結果である疾患重症度を生じる、副腎皮質におけるコルチゾール合成に必要とされる酵素活性の完全な喪失からある範囲の部分的喪失までの範囲に及び得る。２１−ヒドロキシラーゼ欠損のこの連続型は、塩類喪失形態および単純男性化形態（古典的ＣＡＨとしてグループ分けされる）、ならびに非古典的ＣＡＨ（ＮＣＣＡＨ）もしくは「遅発性」ＣＡＨとして公知の、より軽度の形態（これは通常、後期小児期もしくは早期成人期に診断される）へと広く分類されてきた。非古典的ＣＡＨ患者は、ホモ接合性もしくはしばしば、古典的ＣＡＨ対立遺伝子を伴って、複合ヘテロ接合体のいずれかを有する。これら患者は、十分な酵素活性（正常の＞２０〜５０％）を有し、その結果、彼らは塩類喪失もしくはコルチゾール欠損を有さず、誕生時に正常な外性器を有し、そして多くは、生涯を通じて無症候性のままである（Ｔｒａｐｐ ｅｔ ａｌ．， Ｓｔｅｒｏｉｄｓ ７７（４）：３４２−４６ （２０１２））。上記疾患の頻度の少ない形態（これは症例のうちの５％を占める）では、１１β−ヒドロキシラーゼ遺伝子ＣＹＰ１１Ｂ１の変異が、ＣＡＨ（１１β−ＯＨ ＣＡＨ）を生じる。
両方の遺伝的変異は、アンドロゲンの過剰生成とともに、先天性副腎皮質過形成、コルチゾール欠損および過剰な副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）生成を生じる。これら患者には、グルココルチコイドでの終生の管理およびこのような処置と関連して付随する問題が要求される。よって、健康状態、幸福、クオリティ・オブ・ライフを改善するために、およびＣＡＨを有する患者における関連障害を管理するために、処置レジメンが非常に必要である。

Ｓｐｅｉｓｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｅｄｉａｔｒ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． ２０１０：４９４１７３ （２０１０） Ｔｒａｐｐ ｅｔ ａｌ．， Ｓｔｅｒｏｉｄｓ ７７（４）：３４２−４６ （２０１２）

（要旨）
副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）は、クラスＢ Ｇプロテイン共役レセプター（ＧＰＣＲ）であるＣＲＦ_１レセプターを活性化する。ＣＲＦ_１アンタゴニストは、ＣＡＨを有する患者におけるＡＣＴＨ放出を直接阻害し、それによって、ヒドロコルチゾンのより低い、より生理学的な用量を使用しながらアンドロゲン生成の正常化を可能にし、処置関連副作用を低減する能力を有する。

一実施形態において、必要性のある被験体に、有効量のＣＲＦ_１アンタゴニストを投与する工程（就寝時投与が挙げられる（が、これらに限定されない））によって、ＣＡＨを処置するための方法が提供される。

より具体的な実施形態において、上記ＣＲＦ_１アンタゴニストは、３０分間を超える、および別の実施形態では４０分間を超える、および別の実施形態では５０分間を超える解離半減期（ｔ_１／２）を有する。

実施形態１ ３０分間を超える解離半減期を有するＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストを必要性のある被験体に投与する工程によって、先天性副腎皮質過形成（ＣＡＨ）を処置するための方法。

実施形態２ 前記ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、４０分間を超える解離半減期を有する、実施形態１に記載の方法。

実施形態３ 前記ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、５０分間を超える解離半減期を有する、実施形態１に記載の方法。

実施形態４ 前記ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、化合物Ｉ（ＮＢＩ−７７８６０； ２，５−ジメチル−３−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン）である、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態５ 前記ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、ＮＢＩ−３０７７５、ＮＢＩ−３４０４１、ＳＳＲ−１２６３７４、ＳＳＲ−１２５５４３、アンタラルミン（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−２，５，６−トリメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−アミン）、もしくはＤＭＰ９０４である、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態６ 前記ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、就寝時に投与される、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の方法。

実施形態７ 前記ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、予測される概日リズムによるＡＣＴＨ放出の時にもしくはその前に投与される、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の方法。

実施形態８ 前記ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、予測される概日リズムによるＡＣＴＨ放出の３〜４時間前に投与される、実施形態７に記載の方法。

実施形態９ 先天性副腎皮質過形成（ＣＡＨ）を有する被験体における１７−ＯＨＰおよびＡＣＴＨのレベルを低下させるための方法であって、該方法は、該被験体に、ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストを就寝時に投与する工程を包含する、方法。

実施形態１０ 前記ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、予測される概日リズムによるＡＣＴＨ放出の時にもしくはその前に投与される、実施形態９に記載の方法。

実施形態１１ 前記ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、予測される概日リズムによるＡＣＴＨ放出の３〜４時間前に投与される、実施形態９または実施形態１０に記載の方法。

実施形態１２ 前記ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、化合物Ｉ（ＮＢＩ−７７８６０； ２，５−ジメチル−３−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン）である、実施形態９〜１１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１３ 前記ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、ＮＢＩ−３０７７５、ＮＢＩ−３４０４１、ＳＳＲ−１２６３７４、ＳＳＲ−１２５５４３、アンタラルミン（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−２，５，６−トリメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−アミン）、もしくはＤＭＰ９０４である、実施形態９〜１１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１４ 先天性副腎皮質過形成（ＣＡＨ）を処置するにあたって使用するためのＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストであって、ここで該ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、３０分間を超える解離半減期を有する、ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニスト。

実施形態１５ 前記ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、４０分間を超える解離半減期を有する、１４に記載のＣＲＦ_１レセプターアンタゴニスト。

実施形態１６ 前記ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、５０分間を超える解離半減期を有する、実施形態１４に記載のＣＲＦ_１レセプターアンタゴニスト。

実施形態１７ 前記ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、化合物Ｉ（ＮＢＩ−７７８６０； ２，５−ジメチル−３−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン）である、実施形態１４〜１６のいずれか１つに記載のＣＲＦ_１レセプターアンタゴニスト。

実施形態１８ 前記ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、ＮＢＩ−３０７７５、ＮＢＩ−３４０４１、ＳＳＲ−１２６３７４、ＳＳＲ−１２５５４３、アンタラルミン（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−２，５，６−トリメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−アミン）、もしくはＤＭＰ９０４である、実施形態１４〜１６のいずれか１つに記載のＣＲＦ_１レセプターアンタゴニスト。

実施形態１９ 前記ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、就寝時に投与するために適している、実施形態１４〜１８のいずれか１つに記載のＣＲＦ_１レセプターアンタゴニスト。

実施形態２０ 前記ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、予測される概日リズムによるＡＣＴＨ放出の時にもしくはその前に投与するために適している、実施形態１４〜１９のいずれか１つに記載のＣＲＦ_１レセプターアンタゴニスト。

実施形態２１ 前記ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、予測される概日リズムによるＡＣＴＨ放出の３〜４時間前に投与するために適している、実施形態１４〜２０のいずれか１つに記載のＣＲＦ_１レセプターアンタゴニスト。

他の実施形態において、上記でおよび本明細書で記載される方法および使用は、グルココルチコイドもしくは鉱質コルチコイドの量を、ＣＡＨを有する成熟した（ｆｕｌｌ ｇｒｏｗｎ）被験体（例えば、ヒト被験体）に投与されるＧＣ（例えば、ヒドロコルチゾン（ＨＣ）、プレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、もしくはフルドロコルチゾン）の推奨される１日用量から、少なくとも１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％低減する工程をさらに包含する。他の実施形態において、上記でおよび本明細書で記載される方法および使用は、グルココルチコイドもしくは鉱質コルチコイドの量を、ＣＡＨを有する成長中の被験体（例えば、ヒト被験体）に投与されるＧＣ（例えば、ヒドロコルチゾン）もしくは鉱質コルチコイド（例えば、フルドロコルチゾン）の推奨される１日用量から、少なくとも１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％低減する工程をさらに包含する。

これらおよび他の実施形態は、以下の詳細な説明を参照すれば明らかである。この目的に向けて、ある種の背景情報、手順、化合物および組成物をより詳細に記載する種々の参考文献は、本明細書で示され、それらの全体において各々が本明細書に参考として援用される。

本明細書で具体的に定義されない用語は、本開示および状況に鑑みて、当業者によって上記用語に与えられる意味が与えられるものとする。しかし、本明細書で使用される場合、それとは逆に特定されなければ、上記用語は、示される意味を有する。本明細書全体を通じて「一実施形態」もしくは「ある（一）実施形態」への言及は、上記実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造もしくは特性が少なくとも一実施形態に含まれることを意味する。従って、本明細書全体を通じて種々の場所における語句「一実施形態において」もしくは「ある（一）実施形態において」との出現は、全てが必ずしも同じ実施形態をいうわけではない。さらに、上記特定の特徴、構造、もしくは特性は、１以上の実施形態において任意の適切な様式で組み合わされ得る。

また、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ（１つの、ある）」、「ａｎ（１つの、ある）」および「ｔｈｅ（上記、この、その、）」とは、状況が明らかに別のことを指し示さなければ、複数形への言及をも含む。従って、例えば、「ａ ｎｏｎ−ｈｕｍａｎ ａｎｉｍａｌ（ある非ヒト動物）」への言及は、１以上の非ヒト動物、もしくは複数のこのような動物に言及し得、「ａ ｃｅｌｌ（１つの細胞）」もしくは「ｔｈｅ ｃｅｌｌ（上記細胞）」への言及は、１以上の細胞および当業者に公知のその均等物（例えば、複数の細胞）への言及を含むなど。方法の工程が記載されるかもしくは特許請求され、上記工程が特定の順序で起こると記載される場合、第２の工程「より前に」（すなわち、その前に）起こる（もしくは行われる）第１の工程の記載は、上記第２の工程が上記第１の工程に「引き続いて」起こる（もしくは行われる）という状態に書き換えられる場合には同じ意味を有する。用語「ａｂｏｕｔ（約、およそ）」とは、数もしくは数値範囲に言及する場合、この言及される数もしくは数値範囲が、実験上の変動性の内にある（もしくは統計上の実験誤差の内にある）近似値であり、従って、その数字もしくは数値範囲が、述べられた数もしくは数値範囲の１％〜１５％の間で変動し得ることを意味する。用語「ｏｒ（あるいは、または、もしくは）」は一般に、状況が明らかに別のことを指し示さなければ、「ａｎｄ／ｏｒ（および／または）」を含むその意味で使用されることにも注意するものとする。用語「ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ（少なくとも１）」とは、例えば、少なくとも１種の化合物もしくは少なくとも１種の組成物に言及する場合、用語「ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ（１以上）」と同じ意味および理解を有する。

図１は、副腎におけるステロイド合成経路の模式図を示す。ＣＡＨの最も一般的な形態は、２１−ヒドロキシラーゼ（２１−αヒドロキシラーゼともいわれる）欠損によって引き起こされ、コルチゾールの減少およびアンドロゲン（例えば、テストステロンおよびエストロゲン）の増大を生じる。古典的ＣＡＨのより希なタイプは、１１β−ヒドロキシラーゼ欠損である。

図２は、副腎摘出ラットにおけるＡＣＴＨ濃度に対する化合物Ｉ（ＮＢＩ−７７８６０）の効果を図示するグラフを表す。ラットに、３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ（ＮＢＩ−７７８６０）を経口的に与えた。データを、ＡＣＴＨの平均血漿濃度（±ＳＥＭ）として表す。

図３Ａ〜Ｃは、ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストの、副腎摘出ラットにおけるＡＣＴＨ濃度に対する効果（それらの解離半減期によって区別される）を図示するグラフを表す。

図４は、ＮＢＩ−７７８６０の安全性、寛容性および血漿曝露を評価するために設計された、実施例６に記載される臨床試験の研究デザイン模式図、ならびにＨＰＡ（視床下部−下垂体−副腎）系ホルモンの内因性レベルに対するこの化合物の効果を表す。

図５は、実施例６に記載される臨床試験の間の、投与後２４時間期間の間中の平均１７−ＯＨＰ（上のパネル）およびＡＣＴＨレベル（下のパネル）のデータを表す。

図６は、３００ｍｇおよび６００ｍｇのＮＢＩ−７７８６０ならびにプラセボの投与後の経時的な１７−ＯＨＰ（上パネル）およびＡＣＴＨレベル（下パネル）に関する具体的な個々の被験体の応答を表す。

（詳細な説明）
本明細書で記載されるように、ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、ＣＡＨを有する患者におけるＡＣＴＨ放出を直接阻害し、それによって、アンドロゲン生成の正常化を可能にすることが見出された。ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストの投与は、ＣＡＨを有する被験体においてヒドロコルチゾンのより低い、より生理学的な用量の使用を可能にし、従って、処置関連副作用を低減する。

ＣＡＨの新生児スクリーニングは、生後７２時間以内に得られるヒールスティック毛細管血液標本において１７−ＯＨＰレベルを測定するイムノアッセイによって行われる。上記血液サンプルを、市販の解離増強ランタニド蛍光イムノアッセイ（ＤＥＬＦＩＡ； ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ， Ｗａｌｔｈａｍ Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ） （Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｅｄｉａｔｒ． １６３：１０−１２ （２０１３））によって、１７−ＯＨＰについて分析する。

生化学的試験法および分子遺伝学的試験法を利用して生後８〜１４日間の間に行われる二番手のスクリーニング試験は、米国の９つの州が使用しており、さらに５つの州が強く推奨している。上記生化学的方法としては、有機溶媒抽出物を用いたイムノアッセイもしくは液体クロマトグラフィー、続いて、コルチゾールに対する１７−ＯＨＰ、アンドロステンジオン、および２１−デオキシコルチゾールのステロイド比を測定するためのタンデム質量分析法が挙げられる（例えば、Ｓｐｅｉｓｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｅｄｉａｔｒ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． ２０１０：４９４１７３， ２０１０を参照のこと）。遺伝子スクリーニングは、ＣＡＨと関連するＣＹＰ２１Ａ２変異を調べる。米国で広く使用されているわけではないが、第２のスクリーニングを追加することで、スクリーニングプロセス全体の感度（ここで第１のスクリーニングのみでは約７２％である）を潜在的に改善できた。

新生児スクリーニングの結果がなければ、古典的ＣＡＨを有する幼い女児は、代表的には、性別が曖昧な外性器の存在に起因して同定される。男性は、生まれたときに正常な外性器を有するので、新生児スクリーニングが行われなければ、または他の医学的合併症に気づかなければ、診断されない。ＣＡＨと最初に診断されず、この疾患の塩類喪失形態を経験する幼児は、生後数週間以内に体重増大が不十分、嘔吐、高カリウム血症および低ナトリウム血症という状況の中で後に診断される。

ＣＡＨの処置は、幼年期から成人期における診断から種々の薬物療法を使用するホルモンおよびステロイドレベルの正常化に基づく。グルココルチコイドは、ＣＡＨでは現在標準的な処置であり、内因性コルチゾール欠損を矯正する、および下垂体からのＡＣＴＨレベル上昇（これは、アンドロゲン生成増大を駆動する）を低減する、両方のために使用される。コルチゾール補充（ｃｏｒｔｉｓｏｌ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ）が十分であるアジソン病（副腎機能低下）の処置とは異なり、ＣＡＨの処置は、ＡＣＴＨ生成も低減して、その後のアンドロゲン過剰をも制御しなければならない。従って、グルココルチコイド処置の目標は、女性においては男性化および月経障害を防止するために、ならびに男性においては精巣副腎残存腫瘍（ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ ａｄｒｅｎａｌ ｒｅｓｔ ｔｕｍｏｒ）を阻害するために、コルチゾール補充およびＡＣＴＨの抑制を含む。鉱質コルチコイド補充は、ＣＡＨの塩類喪失形態を有するそれら患者において通常血圧、電解質バランス、および容積状態の維持のための正常の血漿レニン活性を達成するために必要とされる。

グルココルチコイド処置のレジメンは、正常な生理機能を支援し、そしてまた、強いストレス応答（例えば、併発疾患、運動、低血圧）を誘発し得る事象の間に十分なコルチゾールが利用可能であることを担保しなければならない。アンドロゲン生成を十分に抑制しようとしてグルココルチコイド過剰処置になることに起因する医原性クッシング症候群、または処置不十分に起因するアジソン症候群の発生を回避するためには、注意深いモニタリングもまた必要である。鉱質コルチコイドでの過剰処置は、高血圧症を引き起こし得る一方で、処置不十分は、低血圧、塩類喪失、疲労およびグルココルチコイドの要求の増大をもたらし得る。処置の効力をモニターするための代表的な実験室での検査としては、１７−ＯＨＰ、アンドロステンジオン、テストステロン、レニン活性、および電解質の血漿濃度の測定が挙げられる。

ＣＡＨを有する成人患者は、肥満、高血圧症、およびインスリン抵抗性を含む心血管疾患のリスク因子の増大した保有率を有する（例えば、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．， Ｓｅｍｉｎ． Ｒｅｐｒｏｄ． Ｍｅｄ． ２７（４）：３１６−２１ （２００９）を参照のこと）。小児および成人のＣＡＨ患者（ｎ＝２４４）の大コホート研究から、患者は、種々のグルココルチコイド処置レジメンを処方されるにも関わらず、不十分なホルモン制御および前述の有害転帰を頻繁に経験していることが示された（例えば、Ｆｉｎｋｉｅｌｓｔａｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ． ９７（１２）：４４２９−３８ （２０１２）を参照のこと）。

ＣＡＨの処置は、グルココルチコイド（通常は、小児ではヒドロコルチゾンであるが、成人では、デキサメタゾンのような、しばしば治療指数の狭いより強力な薬剤）、および塩類喪失に必要であれば、鉱質コルチコイド（通常はフルドロコルチゾン）でのコルチゾール欠損を正常化する試みを含む。しかし、過剰なアンドロゲンの十分な抑制を達成するために必要とされるグルココルチコイド用量は、通常は、アジソン病を有する患者におけるように、コルチゾール補充のみに使用される通常の生理学的用量を十分に上回っている。グルココルチコイドへのこの増大した曝露は、ＣＡＨ患者において、医原性クッシング症候群、心血管リスク因子の増大、耐糖能障害、および骨密度（ｂｏｎｅ ｍｉｎｅｒａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ）の低下をもたらし得る（例えば、Ｅｌｎｅｃａｖｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｅｄｉａｔｒ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ． ２１：１１５５−６２ （２００８）； Ｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ． ９１（３）：８６５６−５９ （２００６）； Ｍｉｇｅｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ． Ｃｌｉｎ． Ｎｏｒｔｈ Ａｍ． ３０：１９３−２０６ （２００１）を参照のこと）。

副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）を、ヒツジ視床下部から単離し、４１アミノ酸のペプチドとして同定した。ＣＲＦは、内分泌系、神経系、および免疫系の機能において顕著な変化を生じることが見出された。ＣＲＦは、副腎皮質刺激ホルモン（「ＡＣＴＨ」）、β−エンドルフィン、および他のプロオピオメラノコルチン（「ＰＯＭＣ」）(下垂体前葉由来ペプチド）の基底の放出およびストレス誘発性の放出の主要な生理学的調節因子であると考えられる（例えば、Ｖａｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１３：１３９４−１３９７， １９８１を参照のこと）。ＣＲＦの分泌は、Ｇプロテイン共役レセプターのクラスＢファミリーのメンバーであるＣＲＦ_１レセプターへの結合を介して、下垂体前葉における副腎皮質刺激ホルモン生成細胞（ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｈ）からのＡＣＴＨ放出を引き起こす。

ＣＲＦの生理学的重要性に起因して、顕著なＣＲＦ_１レセプター結合活性を有しかつ上記ＣＲＦ_１レセプターに拮抗できる生物学的に活性な低分子の開発は、未だに望まれる目標であり、不安、鬱病、過敏性腸症候群、心的外傷後ストレス障害、および物質乱用の処置のために進行中の研究および開発の主題であり続けている。

下垂体ホルモンＡＣＴＨは、視床下部の副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）の制御下にあり、コレステロールの取り込みを刺激し、副腎におけるステロイド生成を開始するプレグネノロンの合成を駆動する（図１を参照のこと）。副腎皮質は、３つのゾーンから構成され、これらは、ホルモンの別個のクラスを生成し、そのうちの多くは、この経路を介してコレステロールを動員させるＡＣＴＨによって駆動される。変異もしくは欠失の結果としてのこれら酵素の欠損は、基質濃度の増大を引き起こす。２１−ヒドロキシラーゼ遺伝子（ＣＹＰ２１Ａ２）における変異もしくは欠失から生じるＣＡＨの最も一般的な形態では、ステロイド前駆体である、プロゲステロンおよび１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ）の蓄積が原因で、強力なアンドロゲンが副腎によって生成される。１７−ＯＨＰの血漿レベルは、これら症例において正常濃度の１０〜１０００倍にも達し得る。これら増大は、アンドロゲン、具体的には、アンドロステンジオン、テストステロン、およびジヒドロキシテストステロンの過剰生成を生じ、女性において男性化を引き起こす。さらに、ＣＡＨにおける２１−ヒドロキシラーゼ欠損は、グルココルチコイドおよび鉱質コルチコイド、具体的にはコルチゾールおよびアルドステロンの不十分な生合成を引き起こす。コルチゾールは、視床下部のＣＲＦ分泌および下垂体のＡＣＴＨ放出の重要なネガティブフィードバック調節因子である。グルココルチコイド合成および放出の欠如は、視床下部および下垂体に対する抑制を排除し、このことは、ＡＣＴＨレベルを増大させる。過剰なＡＣＴＨ刺激は、索状帯および網状帯の肥大を引き起こし、副腎過形成を生じる。

一実施形態において、ＣＡＨの処置に有用なＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、ＮＢＩ−７７８６０、２，５−ジメチル−３−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（本明細書で「化合物Ｉ」ともいわれる）であり、これは、以下の構造を有する。

化合物Ｉは、結合ｐＫｉ＝８．２を有する強力なＣＲＦ_１アンタゴニストである（例えば、Ｔｅｌｌｅｗ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ２０：７２５９， ２０１０および国際特許出願公開番号ＷＯ ２００６／０４４９５８（これらはともに、それらの全体において本明細書に参考として援用される）を参照のこと）。本明細書で記載されるとおり、化合物Ｉは、副腎摘出ラットにおいて示されるように強力なＡＣＴＨ低下効果を有する。

別の実施形態において、ＣＡＨの処置に有用なＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、米国特許第６，５８６，４５６号、同第６，８０６，２８２号、同第６，５３１，４７５号、同第６，６６４，２６１号、同第６，６１０，６７８号、ＷＯ ９８／０８８４６、ＷＯ ９８／１１０７５、ＷＯ ９９／１０３５０、ＷＯ ２０００／０５９８８８、ＷＯ ２００６／０４４８２１、ＷＯ ２００６／１０２１９４、ＷＯ ２００６／１０７７８４、ＷＯ ２００６／１１６４１２、ＷＯ ２００６／１２６７１８、ＷＯ ２００７／０６９５６５、ＷＯ ２００７／０６９６７１、ＷＯ ２００８／０３６５４１、ＷＯ ２００８／０３６５７９、ＷＯ ２００８／０５１５３３、ＷＯ ２００８／０８２００３、ＷＯ ２００８／０８３０７０、ＷＯ ２００８／１３６３７７、ＷＯ ２００９／００８５５２、ＷＯ ２００９／１４４６３２、ＷＯ ２０１０／０１４２８０、ＷＯ ２０１０／０１４６８７、ＷＯ ２０１０／０１５６２８、ＷＯ ２０１０／０１５６５５、ＷＯ ２０１０／０６２７１８、ＷＯ ２０１０／０９６４２６、ＷＯ ２０１１／０４３３８７、ＷＯ ２０１１／０９２２９３、ＷＯ ２０１１／０９５４５０、ＷＯ ２０１１／０９２２９０、およびＷＯ ２０１１／０４３３８１に記載されるとおりの低分子アンタゴニストである。

さらに別の実施形態において、上記ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、ＮＢＩ−３０７７５、ＣＰ−３１６，３１１、ペキサセルホント、エミセルホント（ｅｍｉｃｅｒｆｏｎｔ）、ＳＳＲ−１２５５４３［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−（２−プロピン−１−イル）−２−チアゾールアミン］、ＳＳＲ−１２６３７４、ＯＮＯ−２３３３、ＮＢＩ−３４０４１、ＪＮＪ−１９５６７４７０、ＧＳＫ５８６５２９、ＰＦ−００５７２７７８、ＣＰ−３７６３９５、アンタラルミン（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−２，５，６−トリメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−アミン）、およびＤＭＰ９０４である。

なお別の実施形態において、上記ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、３０分間を超える、および別の実施形態では４０分間を超える、および別の実施形態では５０分間を超える解離半減期（ｔ_１／２）を有する。特定のＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストの解離半減期は、実施例３で開示される技術によって決定される。これら実施形態の代表的ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストとしては、化合物Ｉ、ＮＢＩ−３０７７５、ＮＢＩ−３４０４１、ＳＳＲ−１２５５４３Ａ、アンタラルミン（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−２，５，６−トリメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−アミン）、およびＤＭＰ９０４が挙げられる。

本明細書で記載される化合物に関しては、特定の位置が水素と指定される場合、そのような水素（Ｈ）は、重水素（Ｄ）で置換され得ることもまた、理解されるものとする。水素の代わりに重水素を組み込むことは、その置換された化合物の生理学的活性および薬理学的活性に対して顕著な効果を生じることが公知である。この目的に向けて、水素の重水素置換は、その位置における重水素存在量（ａｂｕｎｄａｎｃｅ）が天然の重水素存在量より実質的に大きいことを意味するということは、理解されるはずである。よって、一実施形態において、代表的化合物としては、以下が挙げられる。

別の実施形態において、前述の化合物のうちのいずれも、安定なもしくは放射活性な同位体を組み込み得る。よって、本明細書で記載されるものに同一な同位体標識された化合物の使用もまた企図され、ここで１個以上の原子は、天然において通常見出されるある原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する原子によって置換される。これら化合物へと組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、上記で考察されるとおりの重水素（^２Ｈ）、ならびに^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、および^３６Ｃｌが挙げられるが、それに限定されない。ある種の同位体標識された化合物、例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃのような放射活性同位体が組み込まれているものはまた、薬物もしくは基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム水素（^３Ｈ）および炭素１４（^１４Ｃ）同位体は、それらの準備および検出可能性の容易さのために特に好ましい。より重い同位体（例えば、重水素（^２Ｈ））での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増大もしくは用量要求の低下から生じるある種の治療的利点を提供し得、従って、いくつかの環境では好ましい可能性がある。同位体標識した化合物は一般に、当該分野で慣用的に実施される手順を行うことによって調製され得る。
（副腎摘出ラットにおける血漿ＡＣＴＨに対する効果）

副腎摘出は、ラットにおいて循環コルチコステロン（主なグルココルチコイド）を排除し、視床下部および下垂体（副腎皮質ホルモン生成細胞）両方のレベルにおいてＨＰＡ系のネガティブフィードバック制御を除去し、従って、血漿ＡＣＴＨを慢性的に上昇させる（例えば、Ｍｉｍｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎａｔｌ． Ｍｅｄ． Ａｓｓｏｃ． ６９：１４５−４７ （１９７７）を参照のこと）。ペプチドＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストの静脈内注射は、副腎摘出（ＡＤＸ）ラットにおける高い血漿ＡＣＴＨレベルを低下させることが示された（例えば、Ｒｉｖｉｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １２：４２：３１７５−８２ （１９９９）を参照のこと）。これら知見は、上記低分子ＮＢＩ−７７８６０（化合物Ｉ）で再現された。副腎摘出ラットにおいて、化合物Ｉは、ＡＣＴＨ低下に関する強力な能力を有する。ＡＣＴＨにおける最大の低減は、ＮＢＩ−７７８６０のピーク血漿濃度と相関した；しかし、ＡＣＴＨ低下効果の持続時間は、薬物血漿曝露を超えていた。従って、副腎摘出ラットにおいて、ＮＢＩ−７７８６０の統合された血漿曝露と経口投与後のインビボ効力との間に推定可能な関係が存在する。

ＣＲＦレセプターアンタゴニストとしての化合物の有効性は、種々のアッセイ法によって決定され得る。本明細書で記載されるＣＲＦアンタゴニストは、ＣＲＦの、そのレセプターへの特異的結合を阻害し得、結果として、ＣＲＦと関連する活性を拮抗し得る。ある化合物は、１種以上の一般に受け入れられているアッセイ（実施例中に記載されるアッセイが挙げられる）によって、ＣＲＦアンタゴニストとしての活性について評価され得る。本明細書で記載される方法に有用なＣＲＦアンタゴニストは、ＣＲＦレセプターに対する親和性を示す化合物を含む。

理論に拘束されることは望まないが、ＣＡＨの処置において、ＣＲＦレセプターアンタゴニストは、下垂体副腎皮質刺激ホルモン生成細胞からのＡＣＴＨ放出を潜在的にブロックし（それによって、アンドロゲンの生成を低下させる）、コルチゾールの補充のためのより洗練された処置方法論を可能にする。動物およびヒトでの研究は、ＡＣＴＨ放出に対する化合物Ｉ（ＮＢＩ−７７８６０）の薬理学的効果を示した。処置効力をモニターする場合に内分泌学者が使用する標準的な生体マーカー評価は、このＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストの効果をモニターするために使用され得る。１７−ＯＨＰ、アンドロステンジオン、テストステロン、コルチゾールおよびＡＣＴＨの血漿レベル、ならびにこれらステロイドの尿代謝産物は、小児および成人の両方において容易に測定され、処置の影響に関する迅速かつ有意義なデータを与える。
（処置についての薬学的組成物および方法）

本開示は、本明細書で記載されるＣＲＦアンタゴニスト化合物のうちのいずれか１種および薬学的に受容可能な賦形剤を含む、ＣＡＨを処置するための方法において使用するための薬学的組成物をさらに提供する。薬学的に受容可能な賦形剤は、活性成分の活性に干渉しない、生理学的におよび薬学的に適した、非毒性でかつ不活性な物質もしくは成分である；賦形剤はまた、キャリアともいわれ得る。上記ＣＲＦアンタゴニスト化合物は、処置もしくは防止的（もしくは予防的）処置（例えば、ＣＡＨ疾患の増悪、または上記疾患の１以上の症状の発生もしくは再発を低減する）において使用するための薬学的組成物に製剤化され得る。本明細書で記載される方法および賦形剤は例示であり、決して限定ではない。薬学的に受容可能な賦形剤は、薬学分野において周知であり、例えば、Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ： Ａ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｕｓｅｓ， Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ， ５^ｔｈ Ｅｄ．， ２００６， およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （Ｇｅｎｎａｒｏ， ２１^ｓｔ Ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ （２００５））に記載される。薬学的に受容可能な賦形剤の例としては、滅菌生理食塩水および生理学的ｐＨのリン酸緩衝化生理食塩水が挙げられる。保存剤、安定化剤、色素、緩衝化剤などは、上記薬学的組成物の中に提供され得る。さらに、抗酸化剤および懸濁剤もまた、使用され得る。

治療的および／もしくは予防的利益としては、例えば、改善された臨床転帰（治療的処置および予防的もしくは防止的手段の両方）が挙げられ、ここでその目的は、望ましくない生理学的変化もしくは障害を防止するもしくは遅らせるもしくは遅延させる（減らす）こと、またはこのような障害の拡大もしくは重篤度を防止するもしくは遅らせるもしくは遅延させる（減らす）ことである。本明細書で考察される場合、被験体を処置することからの有益なもしくは望ましい臨床結果としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：処置される予定の疾患、状態もしくは障害から生じるかもしくはこれらと関連する症状の減退、減少、もしくは緩和；症状の発生の減少；クオリティ・オブ・ライフの改善；疾患がない状態（すなわち、被験体が症状（これに基づいて、疾患の診断が行われる）を示す見込みもしくは傾向を減少させること）が長くなる；疾患の程度の縮小；疾患の安定した（すなわち、悪化していない）状態；疾患進行の遅滞もしくは遅れ；上記疾患状態の改善もしくは軽減；ならびに検出可能であろうと検出不能であろうと、退縮（部分的であろうが全体であろうが）；ならびに／または全生存。「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（処置）」はまた、被験体が処置を受けなかった場合に予測される生存と比較したときに、生存を長期化することを意味し得る。処置の必要性のある被験体としては、上記状態もしくは障害を既に有している人々、ならびに上記疾患、状態もしくは障害を有する傾向にあるかまたは発生させるリスクのある被験体、ならびに上記疾患、状態もしくは障害が防止される（すなわち、上記疾患、障害もしくは状態の発生の見込みを減少させる）べきである人々が挙げられる。被験体は、ヒトもしくは非ヒト哺乳動物（例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、家畜、動物園動物）であり得る。

至適用量は、一般に、実験モデルおよび／もしくは臨床試験を使用して決定され得る。上記至適用量は、上記被験体のボディーマス、体重、もしくは血液容積に依存し得る。一般に、ある用量の中に存在する、本明細書で記載される化合物の量は、約０．１ｍｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ被験体体重の範囲に及ぶ。ある種の実施形態において、単一用量は、約５０〜１０００ｍｇである。有効な治療を提供するために十分である最少用量の使用は、通常好ましい。被験体は、一般に、臨床評価によって、および処置もしくは防止されている状態に適したアッセイを使用して、治療有効性についてモニターされ得る。このアッセイは、当業者が精通しており、本明細書に記載される。被験体に投与される化合物のレベルは、生物学的流体中の、例えば、血液、血液画分（例えば、血清）および／もしくは尿中の、ならびに／または上記被験体に由来する他の生物学的サンプル中の上記化合物のレベルを決定することによってモニターされ得る。上記化合物を検出するために当該分野で実施される任意の方法は、治療レジメンの経過の中で化合物のレベルを測定するために使用され得る。

本明細書で記載される化合物のうちの少なくとも１種を含む、ＣＡＨまたは関連疾患もしくは障害を処置するための組成物の用量は、上記被験体の状態、すなわち、上記疾患のステージ、上記疾患によって引き起こされる症状の重篤度、全身の健康状態、ならびに年齢、性別および体重、ならびに医療分野の当業者に明らかな他の因子に依存し得る。同様に、上記化合物の用量は、医療分野の当業者によって理解されるパラメーターに従って決定され得る。

本明細書で記載されるＣＲＦ_１アンタゴニスト化合物のうちの少なくとも１種を含む本明細書で記載される薬学的組成物は、上記化合物の有効量を効率的に送達するいくつかの経路のうちのいずれか１つによって、必要性のある被験体に投与され得る。このような投与経路としては、例えば、経口、非経口、腸、直腸、鼻内、口内、舌下、筋肉内、および経皮が挙げられる。これら投与経路などによって投与される組成物は、本明細書でより詳細に記載される。

開示される化合物もしくは組成物の投与は、夜間投与もしくは寝る前の投与（すなわち、就寝時投与）を含む。本明細書で使用される場合、就寝時投与とは、予測される概日リズムによるＡＣＴＨ放出の時にもしくはその前に（例えば、２〜５時間前）、上記ＣＲＦ_１アンタゴニストの臨床的に関連する濃度を送達するように意図された投与をいう。このＡＣＴＨ放出は、代表的には午前１〜２時であるので、そして大部分の経口投与された薬物は数時間というＴｍａｘを有するので、例えば、予測される概日リズムによるＡＣＴＨ放出の３〜４時間前である午後１０時の投与は、望ましい。この同じプレパルス就寝時投与は、シフト労働者（例えば、夜間に働いて日中に睡眠をとる人々）のために適合させられ得、この場合には、投与は、必ずしも夜間に起こらなくてもよい。従って、投与は、予測される概日リズムによるＡＣＴＨ放出に依存し、個体の（すなわち、被験体、患者の）特定の労働および睡眠パターンに依存して変動し得る。ある種の実施形態において、本明細書で記載されるＣＲＦ_１レセプターアンタゴニスト（例えば、ＮＢＩ−７７８６０、またはＮＢＩ−３０７７５、ＮＢＩ−３４０４１、ＳＳＲ−１２６３７４、ＳＳＲ−１２５５４３、アンタラルミン（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−２，５，６−トリメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−アミン）、もしくはＤＭＰ９０４のうちのいずれか１種）は、予測される概日リズムによるＡＣＴＨ放出前（すなわち、先に、先だって）の約２〜５時間の間に投与される。他の実施形態において、上記ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、予測される概日リズムによるＡＣＴＨ放出前の約２〜４時間の間もしくは３〜５時間の間に、上記被験体に投与される。より具体的な実施形態において、ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、予測される概日リズムによるＡＣＴＨ放出前の約３〜４時間の間に上記被験体に投与される。

ＣＡＨを有する被験体（すなわち、患者、個体）における１７−ＯＨＰおよび／もしくはＡＣＴＨレベルを、ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストを投与する工程によって低下させるための方法もまた、本明細書で提供される。ある種の実施形態において、上記アンタゴニストは、予測される概日リズムによるＡＣＴＨ放出の時にもしくはその前に投与される。他のある種の実施形態において、上記ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、予測される概日リズムによるＡＣＴＨ放出の前の約２〜４時間の間もしくは約３〜５時間の間に投与される。より具体的な実施形態において、ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、予測される概日リズムによるＡＣＴＨ放出の前の約３〜４時間の間に上記被験体に投与される。

ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストを必要性のある女性被験体に、上記被験体においてＡＣＴＨおよび１７−ＯＨＰのレベルの低下を引き起こす本明細書で記載される様式で投与する工程を包含する本明細書で記載される方法は、アンドロゲン（例えば、テストステロンおよびアンドロステンジオンの放出の低下を生じ得る。グルココルチコイドの用量は、臨床的に有意な量によって付随して低下させられ得、これは、翻って副作用の低下を生じる。

ＣＡＨを有する患者および若く成長中である患者における維持療法のための、ならびに成熟した患者における維持療法のためのグルココルチコイド（ＧＣ）および鉱質コルチコイド（ＭＣ）の量は、当業者に公知である。例えば、ガイドラインは、Ｓｐｅｉｓｅｒ ｅｔ ａｌ． （Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ． ９５：４１３３−６０ （２０１０）（その全体において参考として援用される）に記載され、その中の表１および表２に示される。特に、ＣＡＨを有する若く成長中である患者に関しては、当業者は、ＧＣでの高すぎる投与が上記患者において身長の成長（ｓｔａｔｕｒａｌ ｇｒｏｗｔｈ）を妨げ得ることを認識する。よって、ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストで患者を処置するための本明細書で記載される方法は、臨床的に有意な様式でＧＣの用量を低下させる工程を包含し得る。

ある種の実施形態において、ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストを投与する工程によってＣＡＨを処置するための方法は、ＣＡＨを有する被験体を処置するために現在推奨されるＧＣ用量より低い用量で、ＧＣを投与する工程をさらに包含し得る。上記被験体が成熟した患者である場合、ＧＣの用量（例えば、成熟した被験体における維持療法のために推奨されるヒドロコルチゾン（ＨＣ）、プレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、もしくはフルドロコルチゾンの用量）は、１５〜２５ｍｇ／日 ＨＣ；５〜７．５ｍｇ／日 プレドニゾン、４〜６ ｍｇ／日 プレドニゾロン；０．２５〜０．５ｍｇ／日 デキサメタゾン、もしくは０．０５〜０．２ｍｇ／日 フルドロコルチゾンという推奨用量から、約１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％以上の程度、低下させられ得る。ＣＡＨを有する成長中である被験体において、ＧＣ（例えば、ＨＣ）の推奨用量は、１０〜１５ｍｇ／ｍ^２／日という合計推奨用量から低下させられ得、そして／または０．０５〜０．２ｍｇ／日のフルドロコルチゾンという合計用量は、各々、本明細書で記載されるとおりのＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストを受ける被験体において約１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％以上の程度低下させられ得る。一実施形態において、必要性のある被験体に有効量のＣＲＦ_１アンタゴニストを投与する工程を包含する本明細書で記載される方法は、プラセボと比較して、ＡＣＴＨレベルの臨床的に有意な低下を生じる。具体的実施形態において、必要性のある被験体に有効量のＣＲＦ_１アンタゴニストを投与する工程は、プラセボと比較して、ＡＣＴＨレベルの臨床的に有意な低下を生じ、ここでその低下は、少なくとも２５％である。別の実施形態において、必要性のある被験体に有効量のＣＲＦ_１アンタゴニストを投与する工程は、プラセボと比較して、ＡＣＴＨレベルの臨床的に有意な低下を生じ、ここでその低下は、少なくとも５０％である。グルココルチコイドおよび鉱質コルチコイドの投与に関するガイドラインについては、Ｓｐｅｉｓｅｒ ｅｔ ａｌ．（前出）を参照のこと。

別の実施形態において、必要性のある被験体に有効量のＣＲＦ_１アンタゴニストを投与する工程を包含する本明細書で記載される方法は、プラセボと比較して、１７−ＯＨＰレベルの臨床的に有意な低下を生じる。別の具体的実施形態において、必要性のある被験体に有効量のＣＲＦ_１アンタゴニストを投与する工程は、プラセボと比較して、１７−ＯＨＰレベルの臨床的に有意な低下を生じ、ここでその低下は、少なくとも２５％である。さらに別の実施形態において、必要性のある被験体に有効量のＣＲＦ_１アンタゴニストを投与する工程は、プラセボと比較して、１７−ＯＨＰレベルの臨床的に有意な低下を生じ、ここでその低下は、少なくとも５０％である。

一実施形態において、必要性のある被験体に有効量のＣＲＦ_１アンタゴニストを投与する工程を包含する本明細書で記載される方法は、プラセボと比較して、ＡＣＴＨレベルおよび１７−ＯＨＰレベルの両方の臨床的に有意な低下を生じる。ある種の実施形態において、必要性のある被験体に有効量のＣＲＦ_１アンタゴニストを投与する工程は、プラセボと比較して、ＡＣＴＨレベルおよび１７−ＯＨＰレベルの両方の臨床的に有意な低下を生じ、ここで上記低下は、少なくとも２５％である。別の具体的実施形態において、必要性のある被験体に有効量のＣＲＦ_１アンタゴニストを投与する工程は、プラセボと比較して、ＡＣＴＨレベルおよび１７−ＯＨＰレベルの両方の臨床的に有意な低下を生じ、ここで上記低下は、少なくとも５０％である。

上記薬学的組成物は、液剤の形態にあり得る。あるいは、それらは、固体（例えば、散剤、錠剤など）の形態にあり得る。本明細書で記載される化合物のうちのいずれか１種を含む組成物は、徐放性もしくは緩慢な放出のために製剤化され得る。このような組成物は、一般に、周知の技術を使用して調製され得、例えば、経口、直腸もしくは皮下移植によって、または所望の標的部位での移植によって、投与され得る。徐放性製剤は、キャリアマトリクスの中に分散された、および／もしくは速度制御膜によって囲まれたレザバ内に含まれた化合物を含み得る。このような製剤内で使用するための賦形剤は、生体適合性であり、生分解性でもあり得る；好ましくは、上記製剤は、活性成分放出の比較的一定なレベルを提供する。徐放性製剤内に含まれる活性化合物の量は、移植部位、放出の速度および予測される持続時間、ならびに処置もしくは防止される予定の状態の性質に依存する。

経口製剤に関しては、本明細書で記載される化合物のうちの少なくとも１種は、単独で使用されるかまたは適切な添加剤と併用されて、例えば、従来の添加剤（例えば、ラクトース、マンニトール、コーンスターチもしくはジャガイモデンプン）とともに；結合剤とともに；崩壊剤とともに；滑沢剤とともに；および望ましい場合には、希釈剤、緩衝化剤、湿潤剤、保存剤、着色剤、および矯味矯臭剤とともに、錠剤、散剤、粒剤もしくはカプセル剤を作製し得る。上記化合物は、胃の環境の低ｐＨからの上記化合物の保護を提供するための緩衝化剤および／もしくは腸溶性コーティングとともに製剤化され得る。上記組成物に含まれる化合物は、例えば、液体、固体もしくは半固体の製剤の中で矯味矯臭剤とともに、および／または腸溶性コーティングとともに、経口送達のために製剤化され得る。経口製剤は、粉末化キャリア（例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸など）とともに上記活性化合物を含み得るゼラチンカプセルとして提供され得る。類似のキャリアおよび希釈剤は、圧縮された錠剤を作製するために使用され得る。

実施例１：ＣＲＦレセプター結合活性
本明細書で記載される方法において使用されるとおりのＣＲＦアンタゴニストは、Ｇｒｉｇｏｒｉａｄｉｓ ｅｔ ａｌ．（例えば、Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ｖｏｌ ５０， ｐｐ ６７９−６８６， １９９６を参照のこと）およびＨｏａｒｅ ｅｔ ａｌ．（例えば、Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ６３： ７５１−７６５， ２００３を参照のこと）によって一般に記載されるとおりの標準的放射性リガンド結合アッセイによって、上記ＣＲＦレセプターへの結合活性について評価され得る。放射性標識したＣＲＦリガンドを利用することによって、上記アッセイは、本明細書で記載される化合物と任意のＣＲＦレセプターサブタイプとの結合活性を評価するために使用され得る。

簡潔には、上記結合アッセイは、放射性標識したＣＲＦリガンドを上記ＣＲＦレセプターから置き換えることを包含する。より具体的には、上記結合アッセイは、ヒトＣＲＦレセプターで安定してトランスフェクトされた細胞に由来する１〜１０μｇ 細胞膜を使用して、９６ウェルアッセイプレートの中で行われる。各ウェルは、目的の化合物もしくは参照リガンド（例えば、ソーバジン、ウロコルチンＩ、もしくはＣＲＦ）、０．０５ｍＬの［^１２５Ｉ］チロシン−ソーバジン（終濃度約１５０ｐＭもしくはスキャッチャード分析によって決定される場合のほぼＫ_Ｄ）および上記ＣＲＦレセプターを含む細胞膜懸濁物０．１ｍＬを含む、約０．０５ｍＬ アッセイ緩衝液（例えば、ダルベッコのリン酸緩衝化生理食塩水、１０ｍＭ 塩酸マグネシウム、２ｍＭ ＥＧＴＡ）を受容する。上記混合物を、２時間、２２℃でインキュベートし、続いて、ガラス繊維フィルタでの迅速濾過によって、結合した放射性リガンドと遊離の放射性リガンドとを分離する。３回洗浄した後、上記フィルタを乾燥させ、放射活性（^１２５Ｉのオージェ電子）を、シンチレーションカウンターを使用して計数する。全ての放射性リガンド結合データを、非線形最小自乗曲線フィッティングプログラムＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ）もしくはＸＬｆｉｔ （ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ）を使用して分析し得る。
実施例２：ＣＲＦ_１レセプターアゴニスト活性

Ｆｌｅｃｋ ｅｔ ａｌ．（Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ３４１（２）：５１８−５３１， ２０１２）（本明細書中以降「Ｆｌｅｃｋ ｅｔ ａｌ．」、その全体において参考として援用される）に報告されるように、以前同定されたＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストの活性が示される。このような活性は、以下の式によって、会合速度定数（ｋ_１）および解離速度定数（ｋ_−１）から計算される、速度論的に導出される親和性（Ｋ_ｉ）として報告される：
Ｋ_ｉ＝ｋ_−１／ｋ_１

また、Ｆｌｅｃｋ ｅｔ ａｌ．で報告されるように、以下の表１に列挙される上記ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストの速度論的Ｋ_ｉが報告された：

この同じ技術によって、化合物Ｉ（ＮＢＩ−７７８６０）の速度論的Ｋｉは、以下のとおりであることが見出された：

実施例３：ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストの解離半減期（ｔ_１／２）

本明細書で記載される方法において使用されるとおりのＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストの解離半減期（ｔ_１／２）を、Ｆｌｅｃｋ ｅｔ ａｌ．に記載される技術によって評価する。その中で記載されるように、標識されたおよび標識されていないリガンドに関する解離速度定数は、ｋ_−１と表される一方で、上記レセプターの薬物解離の半減期（ｔ_１／２）（これは、滞留時間中央値（ｍｅｄｉａｎ ｒｅｓｉｄｅｎｃｅ ｔｉｍｅ）に等しい）は、以下の式によって、解離速度定数（ｋ_−１）から計算される：
ｔ_１／２＝０．６９３／ｋ_−１

Ｆｌｅｃｋ ｅｔ ａｌ．において報告されるように、以下の表２に列挙されるＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストの解離半減期（ｔ_１／２）が報告された。

この同じ技術によって、化合物Ｉ（ＮＢＩ−７７８６０）の解離半減期は、以下のとおりであることが見出された：

よって、３０分間を超える解離半減期（ｔ_１／２）を有するＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストとしては、アンタラルミン、ＮＢＩ−３４０４１、ＤＭＰ９０４、ＮＢＩ−３０７７５、ＳＳＲ１２５５４３Ａ、およびＮＢＩ−７７８６０（化合物Ｉ）が挙げられる（が、これらに限定されない）。これら同じ化合物はまた、４０分間を超える解離半減期（ｔ_１／２）および５０分間を超える解離半減期（ｔ_１／２）を有するＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストの代表である。
実施例４：副腎摘出ラットにおけるＡＣＴＨの低下

化合物Ｉ（ＮＢＩ−７７８６０）（例えば、Ｔｅｌｌｅｗ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ２０１０， ２０：７２５９； ＷＯ２００６０４４９５８を参照のこと）は、結合ｐＫｉ ８．２、速度論的Ｋｉ ４９ｎＭ（上記の表１）、および解離ｔ_１／２ ５８分（上記の表２）を有する強力なＣＲＦ_１アンタゴニストである。

ペプチドＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストの静脈内注射は、副腎摘出（ＡＤＸ）ラットにおいて高い血漿ＡＣＴＨレベルを低下させることが示された（例えば、Ｒｉｖｉｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １２：４２：３１７５−８２ （１９９９）を参照のこと）。これら知見は、上記低分子ＮＢＩ−７７８６０で再現された。ＡＤＸラット（ｎ＝６／群）に経口投与された場合、ＮＢＩ−７７８６０の３０ｍｇ／ｋｇ 単一用量は、最大５時間にわたって血漿ＡＣＴＨレベルを有意に低下させた（図２を参照のこと）。効力の持続時間は、薬物血漿曝露を超える時間経過とともに、ピーク血漿濃度と相関した。副腎摘出ラットにおいて、ＮＢＩ−７７８６０の統合された血漿曝露（ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｐｌａｓｍａ ｅｘｐｏｓｕｒｅ）と経口投与後のインビボ効力との間には、推定可能な関係が存在する。

Ｆｌｅｃｋ ｅｔ ａｌ．はまた、副腎摘出ラットにおける血漿ＡＣＴＨレベルに対する、それらの解離半減期によって区別されるＣＲＦ_１レセプターアンタゴニスト；すなわち、ＮＢＩ ３０７７５、ＮＢＩ ３４０４１およびＮＢＩ ３５９６５の効果を報告する。最高用量（１０ｍｇ／ｋｇ）では、３種全てのリガンドがＡＣＴＨを急激に低下させた（注射後１時間、図３Ａ〜Ｃ）。より長い持続時間の後、明らかな差異が、ＮＢＩ ３５９６５と他の２種のリガンドとの間に出てきた。上記ＡＣＴＨレベルは、ＮＢＩ ３５９６５に関しては２時間までにビヒクルレベルへと戻った（図３Ｃ）のに対して、その応答は、ＮＢＩ ３０７７５およびＮＢＩ ３４０４１に関しては、４〜６時間にわたって持続した（図３Ａおよび図３Ｂ）。
実施例５：ヒトにおける化合物Ｉの薬力学的効果

この研究において、ヒト被験体に対するＮＢＩ−７７８６０（化合物Ｉ）の薬力学的効果を、プラセボおよび単一用量のアルプラゾラム（０．７５ｍｇ）に関して、メチラポン（０．０４ｇ／ｋｇ）によって生成されるＨＰＡ系応答に対する単一経口用量の効果を観察することによって評価した。メチラポンは、副腎におけるコルチゾール合成をブロックし（それによって、ＣＡＨのコルチゾール欠損を摸倣する）、ＡＣＴＨレベルの急激な反射上昇と関連する。

一次分析を、投与後３０分〜４時間の間のＡＣＴＨ値（ＡＵＣ（３０分〜４時間））を決定することによって行った。この分析において、プラセボと比較して、以下の観察がなされた。ＡＣＴＨ ＡＵＣ（３０分〜４時間）の有意な低下を、アルプラゾラムおよびＮＢＩ−７７８６０、４００ｍｇ処置で観察した。ＡＣＴＨ ＡＵＣ（３０分〜４時間）の有意でない低下は、ＮＢＩ−７７８６０、５０ｍｇ処置で認められた。ＡＵＣ（３０分〜４時間）の増大は、ＮＢＩ−７７８６０、１０ｍｇ処置で認められた。

投与後２時間〜４時間の間のＡＣＴＨ値（ＡＵＣ（２時間〜４時間））（曝露がＣ_ｍａｘ値に達した場合の期間）に対して行った分析では、プラセボ処置期間と比較して、ＮＢＩ−７７８６０、４００ｍｇおよび５０ｍｇ処置期間においてＡＣＴＨレベルが有意に低下した；しかし、上記低下は、１０ｍｇ用量のＮＢＩ−７７８６０では認められなかった。
実施例６：臨床研究

この研究において、ＮＢＩ−７７８６０（化合物Ｉ）を、標題「先天性副腎皮質過形成を有する成人女性におけるＮＢＩ−７７８６０の安全性および寛容性を評価するためのフェーズ１、単盲検のプラセボ対照固定順単一用量研究（Ｐｈａｓｅ １， Ｓｉｎｇｌｅ−Ｂｌｉｎｄ， Ｐｌａｃｅｂｏ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ， Ｆｉｘｅｄ−Ｓｅｑｕｅｎｃｅ， Ｓｉｎｇｌｅ−Ｄｏｓｅ Ｓｔｕｄｙ）」（ＩＮＤ １１７，３８８）という臨床研究において評価した。上記研究は、成人女性の古典的ＣＡＨ患者における単盲検のプラセボ対照単一施設固定順単一用量臨床試験であった。これを、ＮＢＩ−７７８６０の安全性、寛容性、および血漿曝露、ならびにＨＰＡ系ホルモンの内因性レベルに対するこの化合物の効果を評価するためにデザインした。

古典的な２１−ヒドロキシラーゼ欠損ＣＡＨと医学的に診断された合計８名の女性被験体（年齢１９〜５８歳）に、３つの別個の処置期間の間に、ＮＢＩ−７７８６０ ３００ｍｇ、６００ｍｇ、およびプラセボの単一就寝時用量（ｈｓ）を投与した（図４の研究デザイン模式図を参照のこと）。投与後１６時間の血液サンプルが集められるまで（すなわち、約１４００時間まで）、上記被験体の、同時のステロイド処置の通常の朝の用量を遅らせた。

この研究に関するＰＤエンドポイントは、この患者集団における目的のＨＰＡ系生体マーカー；すなわち、１７−ヒドロキシプロゲステロン（１７−ＯＨＰ；主要なＰＤエンドポイントとして）、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、アンドロステンジオン、テストステロン、および血清コルチゾールのレベルを含んだ。ＰＤ変数の初期分析は、各生体マーカーに関するグループ分けされた被験体データの調査であった（プラセボ条件と比較して、上記２種の活性物質（ａｃｔｉｖｅ）投与条件に関する投与前レベルからの平均％変化として表される）。投与後２４時間の期間全体の平均１７−ＯＨＰおよびＡＣＴＨのレベルのデータを、図５に提供する。

１７−ＯＨＰおよびＡＣＴＨの両方の投与前レベルからの一貫したかつ臨床的に有意義な低下を、これらＣＡＨ患者において、プラセボと比較して、ＮＢＩ−７７８６０の投与後の投与後期間全体で観察した。群平均データに加えて、個々の応答を評価し、処置「応答者」を、朝のピーク期間の間にプラセボと比較して、活性なＮＢＩ−７７８６０の下で１７−ＯＨＰおよびＡＣＴＨにおいて少なくとも５０％低下を有するそれら被験体として控えめに定義した。この応答者分析から、上記研究において５０％というかなり大きな応答者割合が得られた（これら患者のうちのいずれも、最初のプラセボ処置期間の間には応答者でなかった）。さらに、上記３００ｍｇ用量は、上記６００ｍｇ用量とほぼ同一の、１７−ＯＨＰおよびＡＣＴＨに対する効果を生じた。これら生体マーカーに関する個々の被験体の応答の例を、図６に提供する。

上記の種々の実施形態は、さらなる実施形態を提供するために組み合わされ得る。本明細書中で言及されるおよび／または出願データシート中に列挙される全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物は、米国仮特許出願第６１，９２９，９４１号（２０１４年１月２１日出願）；同第６１，９８１，０３３号（２０１４年４月１７日出願）；および同第６２／０６９，１５５号（２０１４年１０月２７日出願）を含め、それらの全体において本明細書に参考として援用される。上記実施形態の局面は、上記種々の特許、出願および公開の概念を使用するために必要であれば、なおさらなる実施形態を提供するために改変され得る。

これらおよび他の変更は、上記の詳細な説明に鑑みて上記実施形態に対して行われ得る。一般に、以下の特許請求の範囲において、使用される用語は、特許請求の範囲を、本明細書および特許請求の範囲の中で開示される具体的実施形態に限定すると解釈されるものとするのではなく、均等物の全範囲（上記範囲に対して、このような特許請求項の範囲が権利付与される）とともに、全ての考えられる実施形態を含むと解釈されるものとする。よって、特許請求の範囲は、上記開示によって限定されない。

Claims (21)

1. ３０分間を超える解離半減期を有するＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストを必要性のある被験体に投与する工程によって、先天性副腎皮質過形成（ＣＡＨ）を処置するための方法。
2. 前記ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、４０分間を超える解離半減期を有する、請求項１に記載の方法。
3. 前記ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、５０分間を超える解離半減期を有する、請求項１に記載の方法。
4. 前記ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、化合物Ｉ（ＮＢＩ−７７８６０； ２，５−ジメチル−３−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン）である、請求項１に記載の方法。
5. 前記ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、ＮＢＩ−３０７７５、ＮＢＩ−３４０４１、ＳＳＲ−１２６３７４、ＳＳＲ−１２５５４３、アンタラルミン（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−２，５，６−トリメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−アミン）、もしくはＤＭＰ９０４である、請求項１に記載の方法。
6. 前記ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、就寝時に投与される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
7. 前記ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、予測される概日リズムによるＡＣＴＨ放出の時にもしくはその前に投与される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
8. 前記ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、予測される概日リズムによるＡＣＴＨ放出の３〜４時間前に投与される、請求項７に記載の方法。
9. 先天性副腎皮質過形成（ＣＡＨ）を有する被験体における１７−ＯＨＰおよびＡＣＴＨのレベルを低下させるための方法であって、該方法は、該被験体に、ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストを就寝時に投与する工程を包含する、方法。
10. 前記ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、予測される概日リズムによるＡＣＴＨ放出の時にもしくはその前に投与される、請求項９に記載の方法。
11. 前記ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、予測される概日リズムによるＡＣＴＨ放出の３〜４時間前に投与される、請求項９に記載の方法。
12. 前記ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、化合物Ｉ（ＮＢＩ−７７８６０； ２，５−ジメチル−３−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン）である、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の方法。
13. 前記ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、ＮＢＩ−３０７７５、ＮＢＩ−３４０４１、ＳＳＲ−１２６３７４、ＳＳＲ−１２５５４３、アンタラルミン（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−２，５，６−トリメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−アミン）、もしくはＤＭＰ９０４である、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の方法。
14. 先天性副腎皮質過形成（ＣＡＨ）を処置するにあたって使用するためのＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストであって、ここで該ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、３０分間を超える解離半減期を有する、ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニスト。
15. 前記ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、４０分間を超える解離半減期を有する、請求項１４に記載のＣＲＦ_１レセプターアンタゴニスト。
16. 前記ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、５０分間を超える解離半減期を有する、請求項１４に記載のＣＲＦ_１レセプターアンタゴニスト。
17. 前記ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、化合物Ｉ（ＮＢＩ−７７８６０； ２，５−ジメチル−３−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン）である、請求項１４に記載のＣＲＦ_１レセプターアンタゴニスト。
18. 前記ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、ＮＢＩ−３０７７５、ＮＢＩ−３４０４１、ＳＳＲ−１２６３７４、ＳＳＲ−１２５５４３、アンタラルミン（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−２，５，６−トリメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−アミン）、もしくはＤＭＰ９０４である、請求項１４に記載のＣＲＦ_１レセプターアンタゴニスト。
19. 前記ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、就寝時に投与するために適している、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載のＣＲＦ_１レセプターアンタゴニスト。
20. 前記ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、予測される概日リズムによるＡＣＴＨ放出の時にもしくはその前に投与するために適している、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載のＣＲＦ_１レセプターアンタゴニスト。
21. 前記ＣＲＦ_１レセプターアンタゴニストは、予測される概日リズムによるＡＣＴＨ放出の３〜４時間前に投与するために適している、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載のＣＲＦ_１レセプターアンタゴニスト。

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