CN107247885B - 一种电压-门控钠离子通道的结构预测方法 - Google Patents

一种电压-门控钠离子通道的结构预测方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种适用于电压‑门控钠离子通道的结构预测的方法，具体涉及一种基于模板构建真核电压‑门控钠离子通道Nav1.5孔道结构域开放态的结构模建方法。首先通过rosetta的膜蛋白同源模建方法，以获得晶体三极结构的细菌钠离子通道模板，初步构建组成Nav1.5孔道结构域的四个亚基结构；然后根据各个构建模型的打分情况进行排序，挑选得分最高的结构作为各个结构域的初始结构；然后利用将构建完成的四个亚基结构分别比对到4CBC的四个亚基上并对组装完成的整体结构进行优化；以已有局部麻醉剂类药物的结构数据和试验数据为基础，与优化完的结构进行分子对接，根据已有实验结果设定筛选和评价策略，确定构建模型的可靠性。

Description

一种电压-门控钠离子通道的结构预测方法
技术领域
本发明涉及电压-门控钠离子通道的结构预测方法，尤其涉及以电压-门控钠离子通道Nav1.5孔道结构域(Nav1.5_PD)开放态为目标的结构模建方法。
背景技术
电压门控钠离子(Nav)通道广泛分布于兴奋性细胞，主要选择性允许Na+跨膜通过，其主要功能是维持细胞兴奋性及其传导。Nav1.5α亚单位是Navl.5发挥作用的核心亚单位，在人类中由SCN5A基因编码。其结构和功能的异常时，将改变钠离子通道电生理特性，从而导致“钠离子通道病”，如先天性和获得性长QT综合征(LQTs)、Brugada综合征(BrS)等。为了治疗这类疾病，发展了诸如抗心率失常(antiarrhythmics)和抗癫痫(antiepileptics)等通道药物。这些通道类药物通过控制钠传导来抑制与疾病相关的膜蛋白的过度兴奋性。虽然达到了治疗疾病、减轻患者痛苦、延长生存期的目的，但在使用过程中也暴露出很多的问题。例如用于治疗心绞痛的药物雷诺嗪，被临床证实对老年肾损害患者的神经系统产生副作用。药物与通道作用的位点在什么地方，以何种方式相互作用？这些信息对于更加安全、更具特异性的药物合理设计具有至关重要的作用。明确钠离子通道原子水平的三级结构对于获得这些信息具有重要意义。
由于目前实验手段的限制和电压-门控钠离子通道的自身特点，目前仍未能获得原子水平的真核钠离子通道晶体三级结构。特别是，Nav1.5原子水平三级结构的缺失，导致其结构和机理研究明显滞后，通过分子模建的方法预测结构是目前解决这个问题的一条理想途径。使用理论计算的方法预测三级结构，进而利用该结构揭示其与药物分子的结合机理能够极大缩小实验筛选的范围，避免因海量筛选在人力和物力上造成的浪费。在众多的结构预测方法中，同源模建方法是比较常用的，如swiss-model，modeller等。此外还有基于片段拼接的I-TASSER方法等。这些方法在膜蛋白的结构模建方面都取得了一定的结果，但是这些方法在模型构建之初都没有充分考虑跨膜区域的信息。如何将跨膜结构的信息充分考虑在内，对于提高预测的准确率是至关重要的。
通过发展适用于电压-门控钠离子通道的结构预测方法，构建Nav1.5的孔道域结构，将电压-门控钠离子通道Nav1.5功能研究尚未有原子水平三级结构的局限性。同时，Nav1.5原子水平孔道结构域模型的构建，将有助于从分子水平上深入理解和揭示人类真核Nav通道的空间构象以及药物分子对通道疾病的治疗机理。
发明内容
本发明的目的在于弥补现有技术存在的不足，建立一种快速、可靠、有针对性的电压-门控钠离子通道的结构预测方法，适用于对电压-门控钠离子通道Nav1.5孔道域开放态结构抗心律失常药物的虚拟筛选及抑制机理研究上的应用，为新药研发提供结构基础。
本发明通过rosetta的膜蛋白同源模建方法，以获得晶体三级结构的细菌钠离子通道NavMs(PDBid：4CBC)为模板，初步构建组成Nav1.5孔道结构域的四个亚基结构；然后根据RosettaMP对各个构建模型的打分情况进行排序，挑选得分最高的结构作为各个结构域的初始结构；然后利用TMalign方法将构建完成的四个亚基结构分别比对到细菌钠离子通道(4CBC)的四个亚基上并对组装完成的整体结构进行优化；以已有局部麻醉剂类药物的结构数据和试验数据为基础，与优化完的结构进行分子对接，根据已有实验结果设定筛选和评价策略，确定构建模型的可靠性。
本发明所提供的一种适用于电压-门控钠离子通道的结构预测方法，包括以下步骤：
1)收集Nav1.5_PD不同结构域的氨基酸序列，利用HHpred在线服务，分别完成四个亚基与相应模板NavMs四个结构域的序列比对，确定组成孔道结构域的四个亚基的序列组成，并生成多序列比对文件；
2)利用rosetta膜蛋白的同源模建方法，首先将序列比对完全比对的部分进行拷贝，然后将不能与模板序列比对的部分利用de novo的片段拼接方法生成片段结构，最终对于Nav1.5孔道结构域四个亚基的每一个亚基生成待筛选的构建结构；
3)利用rosetta的能量计算，选取10000个可能结构中能量在前10％的1000个结构，然后分别计算1000个结构两两之间的RMSD值，按照RMSD值进行聚类；根据RMSD值，对每个亚基所生成的可能结构进行聚类；
4)对步骤3)的聚类结果，分别选取每一个亚基结构中包含结构数量最多的1-2类，然后分别利用dDFINE方法进行打分，排序，选取分值高的结构作为相应亚基的初始结构；
5)利用Charmm-GUI首先对初始结构加膜，构建膜蛋白加膜体系，将整个体系利用amber16软件包进行结构优化及分子动力学模拟；确定最终结构。
其中步骤1)中确定了组成Nav1.5_PD的四个亚基的序列组成，其中亚基I包含163个残基(253-415)，亚基II包含102个残基(841-942)，亚基III包含141个残基(1337-1477)，亚基IV包含117个残基(1660-1776)；
所述的步骤1)中的相应模板为NavMs的四个结构域；
步骤5)的加膜体系，其一种实施例的具体记载如下：整个体系由122949个原子组成，其中包括：蛋白的8409个重原子，801个POPC磷脂分子，40993个水分子，69个Na+离子以及55个Cl-离子。
步骤5)的结构优化及动力学模拟，具体操作如下：首先固定整个蛋白分子不动，对整个体系进行0.5ns的平衡动力学；其次，依次放开轻原子，放开全部原子进行整个体系的优化2ns；然后分别采用共轭梯度法和最陡下降法进行整个体系40ns的分子动力学优化；最后在310K，1个大气压下进行300ns的分子动力学模拟。
本发明所建立的电压-门控钠离子通道结构预测方法，具有以下优点：(1)方法可靠，因为将跨膜区域的信息加入，采用同源拷贝和片段拼接相结合的方法进行多道跨膜螺旋蛋白的结构，克服了传统的同源模建方法没有充分考虑跨膜区域信息的缺点，可靠性高。(2)适用性广，该方法不仅仅能够成功预测钠离子通道Nav1.5的结构，对其它类型的钠离子通道的结构预测同样适用。
附图说明
图1Nav1.5各个亚基与模板结构NavMs(PDBid:4cbc)之间的序列比对图，
图2优化后的open16结构特点。(A)Nav1.5Cα原子的RMSD变化图，其中，黑色线是全部结构的RMSD变化，红色线是去掉P-loop区后，膜内部分的RMSD变化；(B)整个结构的拉氏图检验结果；(C)全结构从侧面和(D)从胞外看的卡通图展示；
图3局部麻醉剂类药物与Nav1.5开放态结构的相互作用图。第二列为相互作用类型，第三列为相互作用位点。
具体实施方式
本发明用下列实施例来进一步说明本发明，但本发明保护范围并非限于下列实施例。
实施例1：本发明的用于电压-门控钠离子通道的结构预测方法
包括以下步骤：
1)通过NCBI中对Nav1.5各个结构域的定义划分，确定Nav1.5_PD的氨基酸序列组成如下：
DⅠ：
DVMVLTVFCLSVFALIGLQLFMGNLRHKCVRNFTALNGTNGSVEADGLVWESLDLYLSDPENYLLKNGTSDVLLCGNSSDAGTCPEGYRCLKAGENPDHGYTSFDSFAWAFLALFRLMTQDCWERLYQQTLRSAGKIYMIFFMLVIFLGSFYLVNLILAVVAMA
DII：
ALGNLTLVLAIIVFIFAVVGMQLFGKNYSELRDSDSGLLPRWHMMDFFHAFLIIFRILCGEWIETMWDCMEVSGQSLCLLVFLLVMVIGNLVVLNLFLALLL
DIII：
AIPSIMNVLLVCLIFWLIFSIMGVNLFAGKFGRCINQTEGDLPLNYTIVNNKSQCESLNLTGELYWTKVKVNFDNVGAGYLALLQVATFKGWMDIMYAAVDSRGYEEQPQWEYNLYMYIYFVIFIIFGSFFTLNLFIGVII
DIV：
ALFNIGLLLFLVMFIYSIFGMANFAYVKWEAGIDDMFNFQTFANSMLCLFQITTSAGWDGLLSPILNTGPPYCDPTLPNSNGSRGDCGSPAVGILFFTTYIIISFLIVVNMYIAIIL
(2)利用HHpred方法，将Nav1.5的每一个亚基比对到相应的模板结构上去，生成序列比对文件。具体比对结果见图1。
(3)利用rosetta膜蛋白的同源模建方法，分别构建Nav1.5孔道结构域四个亚基的结构。每个亚基分别生成10000个可能结构。
(4)根据各个亚基之间结构的RMSD值进行聚类分析，选取最大的几类的结构，并利用dDEFINR对挑选出来的各个类中的结构进行打分，打分结果见表1。挑选得分最高的前两个结构作为该亚基的初始结构(表1中底色为黄色的结构)。
表1、四个亚基里最大类里各个模建结构的Rosetta能量和dDEFINR打分表D Ⅰ打分表：
Figure BDA0001342942950000041
Figure BDA0001342942950000051
D Ⅱ打分表：
Cluster1 Rosetta energy dDEFINR Score
domain2_4cbcS_00877.pdb -205.908 -285.94
domain2_4cbcS_02015.pdb -204.811 -285.84
domain2_4cbcS_04592.pdb -201.019 -281.46
domain2_4cbcS_04926.pdb -212.699 -288.9
domain2_4cbcS_05474.pdb -208.136 -288.82
domain2_4cbcS_06344.pdb -202.395 -286.62
domain2_4cbcS_08445.pdb -209.867 -288.73
domain2_4cbcS_08584.pdb -205.627 -285.14
domain2_4cbcS_08595.pdb -200.317 -289.47
domain2_4cbcS_09738.pdb -203.831 -284.11
DⅢ打分表：
Figure BDA0001342942950000052
DⅣ打分表：
Figure BDA0001342942950000053
Figure BDA0001342942950000061
(5)将挑选出来的亚基结构，通过TMalign比对到其模板结构上，并按照亚基A-D顺时针排列的顺序，进行蛋白质结构组装，并对组装后的结构通过rosettaMP进行膜蛋白结构打分，排序，结果如表2。Energy值的大小能够反映出蛋白的稳定程度，因此选取能量最低的open16作为所构建模型的初始结构。
表2、组装后结构的rosettaMP能量打分表
NO. Model Energy NO. model Energy
open16 6151_8445_8423_8728 -665.130 open09 6151_4926_6544_2593 -310.043
open12 6151_4926_8423_8728 -647.289 open01 2510_4926_6544_2593 -266.816
open15 6151_8445_8423_2593 -641.348 open08 2510_8445_8423_8728 -121.384
open11 6151_4926_8423_2593 -622.910 open14 6151_8445_6544_8728 -65.134
open4 2510_4926_8423_8728 -599.686 open07 2510_8445_8423_2593 -41.685
open3 2510_4926_8423_2593 -569.575 open13 6151_8445_6544_2593 11.75
open10 6151_4926_6544_8728 -364.539 open06 2510_8445_6544_8728 489.328
open2 2510_4926_6544_8728 -362.741 open05 2510_8445_6544_2593 544.194
(6)以open16为初始结构，进行300ns的加膜分子动力学模拟，选取稳定后的合理结构作为最终构建的结构。图2A的RMSD图可以看出，全原子的RMSD值(黑色线)迅速增大到
Figure BDA0001342942950000062
然后稳定在这个区域波动，说明最后整个蛋白能够形成稳定的结构。同时，膜内部分的RMSD值(红色线)在100ns以后在
Figure BDA0001342942950000063
左右波动，说明整个蛋白能够引起大的RMSD波动的主要原因在膜外的P-loop区域。将最后稳定后的结构进行拉氏图检验，从Ramachandran plot中可以看出，整个蛋白几乎所有的区域都处于可信赖区，说明最后形成的稳定结构(图2C&D)是可信的。
实施例2 Nav1.5与开放态局部麻醉剂类药物的相互作用位点与实验结果吻合
(1)Nav1.5与开放态局部麻醉剂类药物的复合体(Nav1.5_LA)的构建选取能对Nav1.5开放态起作用的四个局部麻醉剂类药物分子(LA)：氟卡胺(Flecainide)、吡西卡尼(Pilsicainide)、可卡因(Cocaine)、雷诺秦(Ranolazine)作为抑制剂分子。使用的分子对接方法为：利用REDUCE、Autodock Tools和Autodoc4来完成。首先通过REDUCE程序为Nav1.5添加氢，然后用Autodock Tools脚本分别为Nav1.5和LA分子添加Gaussian电荷。选取格子中心，以
Figure BDA0001342942950000071
的范围内的空间区域为对接的格点区，利用AutoGrid来划定格点。采用LA和Nav1.5结合位点区域完全柔性的对接方法，利用Autodock4来进行对接。在对接过程中。打分采用Autodock4自带打分和Xscore打分相结合的方法。利用上述方法，对每一个药物分子分别进行三次独立对接，最终对氟卡胺、吡西卡尼、可卡因和雷诺秦分子分别生成64、112、75和134个复合体构象。
(2)Nav1.5-LA相互作用位点的确定
如果LA和Nav1.5中原子之间的距离小于
Figure BDA0001342942950000073
那么就认为LA和Nav1.5是有相互作用的。基于此，计算Nav1.5中各个残基与相应LA之间的接触密度。表3中列出了高于接触密度平均值的残基。得出Nav1.5的PHE526，TYR533等位点在Nav1.5与开放态局部麻醉剂类药物的结合中发挥着重要作用。这些相互作用的结果与之前关于Nav1.5与开放态局部麻醉剂类药物的相互作用位点的实验结果相吻合。
表3、四个药物分子与Nav1.5的接触位点及其相应的接触密度表
Figure BDA0001342942950000072
(3)Nav1.5-LA相互作用类型的确定
选取Nav1.5-LA所有构象中能量最低，作为相应的Nav1.5-LA复合体。利用LigPlus计算原子之间的成键情况，结果如图3。分析相互作用类型。从相互作用图中可以看出Nav1.5与Phe526和Y533之间存在着很强的非共价相互作用。同时，F526与利多卡因形成cation-pi相互作用，Phe526和Y533保守的芳香族侧链与局部麻醉剂类药物形成Pi-Pi和Pi-sigma相互作用。与已有文献报道相吻合。
通过上面实施例可以看出，本发明所建立的结构预测方法能够构建可靠的电压-门控钠离子通道结构，特别是所构建的Nav1.5_PD结构不仅最后的结构稳定且与药物分子结合时在作用位点和作用方式方面都与之前的分子生物学实验结果相吻合。

Claims (5)

1.一种适用于电压-门控钠离子通道的结构预测方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：
1)收集Nav1.5_PD不同结构域的氨基酸序列，利用HHpred在线服务，分别完成四个亚基与相应模板的序列比对，确定组成孔道结构域的四个亚基的序列组成，并生成多序列比对文件；
2)利用rosetta膜蛋白的同源模建方法，首先将序列比对完全比对的部分进行拷贝，然后将不能与模板序列比对的部分利用de novo的片段拼接方法生成片段结构，最终对于Nav1.5孔道结构域四个亚基的每一个亚基生成待筛选的构建结构；
3)利用rosetta的能量计算，选取10000个可能结构中能量在前10％的1000个结构，然后分别计算1000个结构两两之间的RMSD值，按照RMSD值进行聚类；根据RMSD值，对每个亚基所生成的可能结构进行聚类；
4)对步骤3)的聚类结果，分别选取每一个亚基结构中包含结构数量最多的2类，然后利用dDEFINR对挑选出来的各个类中的结构进行打分，排序，挑选得分最高的前两个结构作为该亚基的初始结构；
将挑选出来的初始结构，通过TMalign比对到其模板结构上，并按照亚基A-D顺时针排列的顺序，进行蛋白质结构组装，并对组装后的结构通过rosettaMP进行膜蛋白结构打分，排序，选取能量最低的open16作为所构建模型的初始结构；
5)利用Charmm-GUI首先对所构建模型的初始结构加膜，构建膜蛋白加膜体系，将整个体系利用amber16软件包进行结构优化及分子动力学模拟；确定最终结构。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤1)中确定了组成Nav1.5_PD的四个亚基的序列组成，其中亚基I包含163个残基，亚基II包含102个残基，亚基III包含141个残基，亚基IV包含117个残基。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤1)中的相应模板为NavMs的四个结构域。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤5)的加膜体系，整个体系由122949个原子组成，其中包括：蛋白的8409个重原子，801个POPC磷脂分子，40993个水分子，69个Na+离子以及55个Cl-离子。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤5)的结构优化及动力学模拟的具体操作如下：首先固定整个蛋白分子不动，对整个体系进行0.5ns的平衡动力学；其次，依次放开轻原子，放开全部原子进行整个体系的优化2ns；然后分别采用共轭梯度法和最陡下降法进行整个体系40ns的分子动力学优化；最后在310K，1个大气压下进行300ns的分子动力学模拟。
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