CN101415712A - 螺[咪唑烷-4,3’-吲哚]2,2’,5’(1h)三酮在治疗与香草素受体1有关的疾病中的用途 - Google Patents

螺[咪唑烷-4,3’-吲哚]2,2’,5’(1h)三酮在治疗与香草素受体1有关的疾病中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及螺[咪唑烷－4，3’－吲哚]2，2’，5’ (1H)三酮在治疗与香草素受体1有关的病症中的用途。进一步，本发明涉及式(I)的螺－乙内酰脲衍生物或其盐、溶剂化物或溶剂化物的盐的新用途，以及涉及新化合物，其制备方法及其制备中所用的新的中间体、含有所述治疗活性化合物的药物组合物和所述活性化合物在治疗中的用途。

Description

螺[咪唑烷-4，3'-吲哚]2，2'，5'(1H)三酮在治疗与香草素受体1有关的疾病中的用途
技术领域
本发明涉及式I的螺-乙内酰脲(spiro-hydantoin)衍生物或其盐、溶剂化物或溶剂化物的盐的新用途，以及涉及新化合物、其制备方法及其制备中所用的新的中间体，涉及含有所述治疗活性化合物的药物组合物，并且涉及所述活性化合物在治疗中的用途。
背景技术
以下通式I的化合物在EP66378和EP28906中披露。EP66378和EP28906进一步描述了这些化合物抑制酶醛糖还原酶的用途。
现在已经发现，EP 66378和EP 28906中披露的螺-乙内酰脲衍生物更适用于抑制香草素受体1(vanilloid receptor1)(VR1)。这些抑制剂适于治疗与中枢和外周神经系统中的香草素受体1有关的病症。特别地，本发明的化合物可用于治疗特殊的疼痛(especially pain)。
利用VR1的功能研究表明，该受体也可经毒性加热(noxious heat)、组织酸化及其它炎症介质激活(Tominaga，M.，Caterina，M.J.et.al.Neuron(1998)v.21，p.531-543)。导致神经性疼痛的外周神经损伤之后，VR1的表达也受到调节。VR1的这些性质使其成为与疼痛和炎症疾病高度相关的靶点。尽管VR1受体激动剂可以通过破坏伤害性感受器而用作镇痛药，但激动剂如辣椒辣素及其类似物的应用是受限的，这是因为其具有刺激性、神经毒性及诱导低体温。相反，能阻断VR1活性的药物会更有用。拮抗剂仍然具有镇痛药活性，但避免了刺激性和神经毒性副作用。
一般认为，具有VR1抑制剂活性的化合物可能会用于治疗和/或预防疾病如疼痛，特别是由炎症或创伤如关节炎、缺血、癌症、纤维肌痛、腰痛和术后痛引起的疼痛(Walker et al J Pharmacol Exp Ther.(2003)Jan；304(1)：56-62)。除了内脏疼痛如慢性骨盆痛、膀胱炎、肠易激综合征(IBS)、胰腺炎等外，神经性疼痛如坐骨神经痛、糖尿病性神经病、HIV神经病、多发性硬化等(Walkeret al ibid，Rashid et al J Pharmacol Exp Ther.(2003)Mar；304(3)：940-8)疼痛病症也可以用VR1抑制剂治疗。一般认为这些化合物也可用于治疗炎性疾病如哮喘、咳嗽、炎性肠病(IBD)(Hwang and Oh Curr Opin Pharmacol(2002)Jun；2(3)：235-42)。具有VR1阻断剂活性的化合物也可用于治疗瘙痒和皮肤疾病如牛皮癣及胃食管返流疾病(GERD)、呕吐、癌症、尿失禁和膀胱过动(Yiangouet al BJU Int(2001)Jun；87(9)：774-9，Szallasi Am J Clin Pathol(2002)118：110-21)。VR1抑制剂也可用于治疗和/或预防因接触VR1激活剂如辣椒辣素或催泪气、酸或热(Szallasi ibid)引起的反应。
进一步潜在的应用涉及对VR1激活剂耐受(tolerance)的治疗。
VR1抑制剂也可以用于治疗间质性膀胱炎及与间质性膀胱炎有关的疼痛。
VR1抑制剂也可以用于治疗肥胖症和偏头痛。
WO2006/007851公开了VR1拮抗剂治疗肥胖症的用途。
WO92/07830公开了螺-乙内酰脲衍生物及其用作促胃液素释放肽的拮抗剂的用途。
发明内容
在本发明中，通式I的化合物或其盐、溶剂化物或溶剂化物的盐可以用于制备治疗与香草素受体1有关的病症的药物，
Figure A200780012602D00111
其中
Ra是C1-12烷基、苯基、萘基甲基、肉桂基或苄基，所述基团任选地经一个或多个选自卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、三甲基硅烷基、羟基、-NR6R7、SO2R7、R6O-C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基和C5-10杂芳基的基团取代；
Rb和Rc独立地选自H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、C3-5杂芳基、C6-10芳基和C3-6杂环烷基、C3-6杂芳基-C1-6烷基、C6-10芳基-C1-6烷基和C1-6烷基-氧基-C1-5烷基，这些基团任选地经一个或多个选自卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR6R7的基团取代；
苯环A任选地经一个或多个选自H、卤素、C1-10烷基、卤代烷基、卤代烷基氧基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基和C4-8环烯基-C1-6烷基的基团取代；和
R6和R7独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的C3-6杂芳基及二价的C1-6基团，所述二价的C1-6基团与另一个二价的Ra、R6或R7一起形成环的部分，
条件是所述化合物不具有式III：
Figure A200780012602D00121
其中
Q1和Q2独立是卤素或C1-3卤代烷基，和
Q3是乙烯基或乙炔基。
本发明的一个实施方案涉及上述式I所示化合物的用途；其中
Ra是C1-6烷基、苯基或苄基，所述基团任选地经一个或多个选自卤素、CF3、甲氧基、乙氧基、OCF3、甲基、乙基、叔丁基、羟基、SO2R7、R6O-C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基和C5-10杂芳基的基团取代；
Rb和Rc独立地选自H、C1-10烷基和C1-6烷基-氧基-C1-5烷基；
苯环A任选地经一个或多个选自H、卤素、C1-10烷基、卤代烷基和卤代烷基氧基(haloalkylO)的基团取代；和
R6和R7独立地选自H、C1-6烷基、取代或未取代的C6-10芳基及取代或未取代的C3-6杂芳基。
在本发明另一个实施方案中，苯环A可以经氢、溴、氯、氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基取代。
一个实施方案涉及式I化合物用途，其中苯环A经氯取代。
本发明的另一个实施方案涉及式I化合物的用途，其中苯环A经氟取代。
另一个实施方案涉及式I化合物的用途，其中苯环A经甲基取代。
另一个实施方案涉及式I化合物的用途，其中苯环A经氢取代。
在另一个实施方案中，苯环A是在5位被取代。
在另一个实施方案中，苯环A是在7位被取代。
在另一个实施方案中，苯环A是在5位和7位被取代。
在一个实施方案中，Rb是氢或甲基；Rc是氢或甲基。
在另一个实施方案中，Rb和Rc是甲基。在另一个实施方案中，Rb和Rc是氢。在另一个实施方案中，Ra是甲基，Rb是氢。
在另一个实施方案中，Ra是C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，所述烷基可以是直链或支链的。
在本发明的另一个实施方案中，Ra选自
Figure A200780012602D00131
本发明的一个实施方案涉及选自以下的化合物或其盐、溶剂化物或溶剂化物的盐在制备治疗与香草素受体1有关的症状的药物中的用途：
1’-(3，4-二氯苄基)-1-特戊酰氧甲基-螺[咪唑烷-4，3’-二氢吲哚]-2，2’，5-三酮，
1’-(3，4-二氯苄基)-3-甲酰基-螺[咪唑烷-4，3’-二氢吲哚]-2，2’，5-三酮，
1’-(3，4-二氯苄基)-1，3-二(乙氧羰基)-螺[咪唑烷-4，3’-二氢吲哚]-2，2’，5-三酮，
3-乙氧羰基-1’-(3，4-二氯苄基)-螺[咪唑烷-4，3’-二氢吲哚]-2，2’，5-三酮，
3-苯甲酰基-1’-(3，4-二氯苄基)-螺[咪唑烷-4，3’-二氢吲哚]-2，2’，5-三酮，
1’-(3，4-二氯苄基)-3-(3-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-1-基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
3-苯甲氧羰基-1’-(3，4-二氯苄基)-螺[咪唑烷-4，3’-二氢吲哚]-2，2’，5-三酮，
3-苯甲氧羰基-1-乙氧羰基-1’-(3，4-二氯苄基)-螺[咪唑烷-4，3’-二氢吲哚]-2，2’，5-三酮，
1-乙氧羰基-1’-(3，4-二氯苄基)-螺[咪唑烷-4，3’-二氢吲哚]-2，2’，5-三酮，
1-乙酰基-3-苯甲氧羰基-1’-(3，4-二氯苄基)-螺[咪唑烷-4，3’-二氢吲哚]-2，2’，5-三酮，
1-乙酰基-1’-(3，4-二氯苄基)-螺[咪唑烷-4，3’-二氢吲哚]-2，2’，5-三酮，
[1’-(3，4-二氯苄基)-2，2’，5-三氧代-1’，2’-二氢-3H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-3-基](氧代)乙酸乙酯，
1’-(4-溴-2-氟苄基)-1-(特戊酰氧甲基)-螺[咪唑烷-4，3’-二氢吲哚]-2，2’，5-三酮，
(+)-1’-(3，4-二氯苄基)-1-(特戊酰氧甲基)-螺[咪唑烷-4，3’-二氢吲哚]-2，2’，5-三酮，和
1’-(3，4-二氯苄基)-7’-氟-1-(特戊酰氧甲基)-螺[咪唑烷-4，3’-二氢吲哚]-2，2’，5-三酮。
本发明的另一个实施方案涉及选自以下的新化合物或其盐、溶剂化物或溶剂化物的盐：
1’-(2-甲基丙基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-(2-乙基丁基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-{[4-(甲基磺酰基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-(苯基甲基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氯-1’-(3-甲基丁基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-[(2E)-2-丁烯基]-5’-氯-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-[(2-溴苯基)甲基]-5’-氟-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氟-1’-(2-甲基丙基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氟-1’-{[4-(1-甲基乙基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氟-1’-{[3-(甲基氧基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氟-1’-(4-甲基-3-戊烯基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氟-1’-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-(2-乙基丁基)-5’-氟-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-(1，1’-联苯-2-基甲基)-5’-氟-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氟-1’-{[4-(甲基磺酰基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5’-氟-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氟-1’-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-5’-氟-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-[(2，3-二氯苯基)甲基]-5’-氟-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氟-1’-(3-甲基丁基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氟-1’-戊基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氟-1’-{[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氟-1’-(苯基甲基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-[(2E)-2-丁烯基]-5’-氟-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氟-1’-(2-丙烯基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氟-1’-[(2E)-3-苯基-2-丙烯基]-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氯-7’-甲基-1’-{[3-(甲基氧基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氯-1’-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氯-1’-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-7’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氯-1’-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-7’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氯-7’-甲基-1’-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氯-7’-甲基-1’-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氯-7’-甲基-1’-(3-甲基丁基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氯-7’-甲基-1’-戊基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氯-7’-甲基-1’-(苯基甲基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-[(2E)-2-丁烯基]-5’-氯-7’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氯-7’-甲基-1’-(2-丙烯基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-甲基-1’-(2-甲基丙基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-(3-甲基丁基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-[(2E)-2-丁烯基]-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-(2-丙烯基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-[(4-氟苯基)甲基]-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-[(2-溴苯基)甲基]-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-甲基-1’-{[4-(1-甲基乙基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-甲基-1’-{[3-(甲基氧基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-甲基-1’-(4-甲基-3-戊烯基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-甲基-1’-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-(1，1’-联苯-2-基甲基)-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-[(4-氯苯基)甲基]-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-甲基-1’-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-[(2，4-二氯苯基)甲基]-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-[(2，3-二氯苯基)甲基]-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-甲基-1’-(3-甲基丁基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-甲基-1’-戊基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-[(2-碘苯基)甲基]-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-[(4-乙烯基苯基)甲基]-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-甲基-1’-(苯基甲基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-[(2E)-2-丁烯基]-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-甲基-1’-(2-丙烯基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-甲基-1’-[(2E)-3-苯基-2-丙烯基]-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-甲基-1’-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-(2-乙基丁基)-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-甲基-1’-{[4-(甲基磺酰基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-甲基-1’-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-甲基-1’-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-甲基-1’-({3-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-甲基-1’-{[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氯-1’-(4-甲基-3-戊烯基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氯-1’-(苯基甲基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氯-1’-戊基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氟-1’-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氟-1’-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氯-7’-甲基-1’-(2-甲基丙基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氯-7’-甲基-1’-(4-甲基-3-戊烯基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氯-1’-(2-乙基丁基)-7’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，和
5’-氯-7’-甲基-1’-[(2E)-3-苯基-2-丙烯基]-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮。
本发明另一个实施方案涉及以上列出的化合物在制备治疗与香草素受体1有关的症状的药物中的用途。
以下列出的是在本发明说明书和权利要求中所用的各种术语的定义。
为了避免歧义，应当理解的是，本发明中针对某基团使用的’如上定义的’、’定义如上’或’上述定义的’覆盖了该基团第一次出现、最宽泛的定义，而且也涵盖了该基团其它各个具体的或全部的定义。
除非在说明书中特别指出，否则此说明书中所用的命名通常遵循Nomenclature of OrganiCChemistry，Sections A，B，C，D，E，F，and H，PergamonPress，Oxford，1979中规定的实例和规则，该书在此引入作为参考，用于对化学结构命名及对于化学结构命名规则的说明。
单独或作为前缀使用的术语“Cm-n”或“Cm-n基团”是指具有m至n个碳原子的任何基团。
单独或作为前缀或后缀使用的术语“烃”是指仅含有碳和氢原子的任何结构，其中碳原子数目最多为14个。
单独或作为前缀或后缀使用的术语“烃基团”或“烃基”是指从烃中除去一个或多个氢得到的任何结构。
单独或作为前缀或后缀使用的术语“烷基”是指含有1至约12个碳原子的一价直链或支链烃基。
单独或作为前缀或后缀使用的术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键并含有至少2个至最多约12个碳原子的一价直链或支链烃基。
单独或作为前缀或后缀使用的术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键并含有至少2至最多约12个碳原子的一价直链或支链烃基。
单独或作为前缀或后缀使用的术语“环烷基”是指含有至少3至最多约12个碳原子的、含一价环的烃基(monovalent ring-containing hydrocarbonradical)。
单独或作为前缀或后缀使用的术语“环烯基”是指含有至少2至最多约12个碳原子的、含一价环的烃基，所述含一价环的烃基具有至少一个碳-碳双键。
单独或作为前缀或后缀使用的术语“芳基”是指具有一个或多个具有芳香族特性(例如，4n+2个离域电子)的多不饱和碳环的烃基，并且含有5至最多约14个碳原子，其中化学基(radical)形成于芳香环的碳上。所述杂芳基可以是取代或未取代的。
单独或作为前缀或后缀使用的术语“非芳香族基团”或“非芳香的”是指不含具有芳香族特性(例如，4n+2个离域电子)的环的化学基团或化学基(radical)。
单独或作为前缀或后缀使用的术语“杂烷基”是指由于用一个或多个选自N、O、P和S的杂原子取代烷基上的一个或多个碳原子形成的基团。
单独或作为前缀或后缀使用的术语“杂芳香族的”是指含环的结构或分子，其具有一个或多个多价杂原子作为环结构的组成部分并且在环上包含至少3个至最多约20个原子，其中所述杂原子独立选自N、O、P和S，其中含环的结构或分子具有芳香族特性(例如，4n+2个离域电子)。
单独或作为前缀或后缀使用的术语“杂环的”或“杂环”是指通过从杂环上除去一个或多个氢而衍生得到的基团。
单独或作为前缀或后缀使用的术语“杂环基”是指通过从杂环的环碳上除去至少一个氢而衍生得到的基团。
单独或作为前缀或后缀使用的术语“杂芳基”是指具有芳香族特性的杂环基，其中杂环基的化学基(radical)是位于杂环基的芳香环的碳原子或杂原子上。所述杂芳基可以是取代或未取代的。
单独或作为前缀或后缀使用的术语“杂环烷基”是指不具有芳香族特性的杂环基。
作为前缀使用的术语“六元的”是指具有环的基团，所述环含有6个环原子。
作为前缀使用的术语“五元的”是指具有环的基团，所述含有含有5个环原子。
五元环的杂芳基是具有环的杂芳基，所述环含有5个环原子，其中1、2或3个环原子独立选自N、O和S。
示例性的五元环的杂芳基是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-噁二唑基。
六元环的杂芳基是具有环的杂芳基，所述环含有6个环原子，其中1、2或3个环原子独立选自N、O和S。
示例性的六元环杂芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和哒嗪基。
作为前缀使用的术语“取代的”是指这样的结构、分子或基团，其中一个或多个氢经一个或多个C1-12烃基或一个或多个化学基团取代，所述化学基团含有一个或多个选自N、O、S、F、Cl、Br、I和P的杂原子。含有一个或多个杂原子的示例性化学基团包括杂环基、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R、氧代(＝O)、亚胺基(＝NR)、硫代(＝S)及肟基(＝N-OR)，其中各个“R”是C1-12烃基。例如，取代的苯基可以指硝基苯基、吡啶基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、氨基苯基等，其中硝基、吡啶基、甲氧基、氯和氨基可以替代苯环上任何合适的氢。
当“取代的”用作第一个结构、分子或基团的前缀，跟在一个或多个化学基团的名称后时，这种情况是用来说明第二种结构、分子或基团，该第二种结构、分子或基团是用一个或多个所述的化学基团替代第一个结构、分子或基团的一个或多个氢得到的。例如，“硝基取代的苯基”是指硝基苯基。
术语“任选经取代的”是指取代或未取代的基团、结构或分子。
杂环包括，例如单环杂环如氮丙啶、环氧乙烷、硫杂丙环、吖丁啶、环氧丙烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、二氧戊烷、环丁砜、2，3-二氢呋喃、2，5-二氢呋喃四氢呋喃、噻吩烷、哌啶、1，2，3，6-四氢-吡啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、吡喃、硫吡喃、2，3-二氢吡喃、四氢吡喃、1，4-二氢吡啶、1，4-二噁烷、1，3-二噁烷、二噁烷、高哌啶、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂卓、高哌嗪、1，3-二氧杂环庚烷、4，7-二氢-1，3-二噁庚和环氧己烷。
此外，杂环包括芳香族的杂环，例如，吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噻吩、呋喃、呋咱(furazan)、吡咯、咪唑、噻唑、噁唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、1，2，3-三唑、四唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑和1，3，4-噁二唑。
此外，杂环包括多环的杂环，例如吲哚、二氢吲哚、异二氢吲哚、喹啉、四氢喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、1，4-苯并二噁烷、香豆素、二氢香豆素、苯并呋喃、2，3-二氢苯并呋喃、异苯并呋喃、色原烯、色满、异色满、氧杂蒽、吩噻噁、噻蒽、吲嗪、异吲哚、吲唑、嘌呤、酞嗪、二氮杂萘、喹噁啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、菲啶、萘嵌间二氮杂苯、菲咯啉、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪、1，2-苯异噁唑、苯并噻吩、苯并噁唑、苯噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、硫代黄嘌呤、咔唑、咔啉、吖啶、吡咯里西啶(pyrolizidine)和喹诺里西啶。
除了上述的多环杂环之外，杂环包括这样的多环杂环，其中两个或多个环之间的稠合所涉及的共用键多于一根、所涉及的共用原子多于两个。这种桥联杂环的实例包括奎宁环烷、二氮杂二环并[2.2.1]庚烷和7-氧杂二环并[2.2.1]庚烷。
杂环基包括例如单环的杂环基，如：氮丙啶基、环氧乙烷基、硫杂丙环基、吖丁啶基、环氧丙烷基、硫杂环丁烷、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、二氧戊烷基、环丁砜基、2，3-二氢呋喃基、2，5-二氢呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、哌啶基、1，2，3，6-四氢-吡啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、吡喃基、硫吡喃基、2，3-二氢吡喃基、四氢吡喃基、1，4-二氢吡啶基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷基、二噁烷基、高哌啶基、2，3，4，7-四氢-1H-二噁庚基、高派嗪基、1，3-二氧杂环庚烷基、4，7-二氢-1，3-二噁庚基和环氧己烷基。
此外，杂环基包括芳香族杂环基或杂芳基，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基(furazanyl)、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4噁二唑基。
此外，杂环基包括多环的杂环基(包括芳香族的或非芳香族的)例如吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、1，4-苯并二噁烷基、香豆素基、二氢香豆素基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色原烯基、色满基、异色满基、呫吨基、吩噻噁，基、噻蒽基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、酞嗪基、二氮杂萘基、喹噁啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、菲啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、1，2-苯异噁唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黄嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯里西啶基和喹诺里西啶基。
除了上述定义的多环杂环基之外，杂环基包括这样多环杂环基，其中两个或多个环之间的稠合所涉及的共用键多于一根、所涉及的共用原子多于两个。这种桥联杂环的实例包括奎宁环烷基、二氮杂二环并[2.2.1]庚基；7-氧杂二环并[2.2.1]庚基。
单独或作为前缀或后缀使用的术语“烷氧基”是指通式为-O-R的基团，其中-R选自烃基。示例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、环丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。
单独或作为前缀或后缀使用的术语“芳氧基”是指通式为-O-Ar的基团，其中-Ar是芳基。
单独或作为前缀或后缀使用的术语“杂芳氧基”＂是指通式为-O-Ar’的基团，其中-Ar’是杂芳基。
单独或作为前缀或后缀使用的术语“胺”或“氨基”是指通式为-NRR’的基团，其中R和R’是独立选自氢或烃基。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
用作基团前缀的“卤代的”是指基团上的一个或多个氢是经一个或多个卤素取代。
“RT”或“rt”是指室温。
“饱和的碳”是指结构、分子或基团中的碳原子，其中与此碳原子连接的所有键都是单键。换言之，没有双键或三键与此碳原子连接，此碳原子通常采用sp3原子轨道杂化。
“不饱和的碳”是指结构、分子或基团中的碳原子，其中与该碳原子连接键中有至少一根键不是单键。换言之，至少有一根双键或三键与此碳原子连接，此碳原子通常采用sp或sp2原子轨道杂化。
术语’所述二价的C1-6基团与另一个二价的Ra、R6或R7一起形成环的部分’是指Ra、R6或R7可以是环状的，例如
Figure A200780012602D00241
有或没有杂原子(O、N)的4、5、6、7元环
本发明涉及以上定义的本发明的化合物及其盐、溶剂化物或溶剂化物的盐。药物制剂中所用的盐是可药用的盐，但是其它盐也可以用于制备本发明的化合物。
本发明化合物的合适的可药用盐是例如酸加成盐，如与无机酸或有机酸形成的盐。此外，本发明化合物的合适的可药用盐是碱金属盐、碱土金属盐或与有机碱形成的盐。
其它可药用的盐及制备这些盐的方法在例如Remington’s PharmaceuticalSciences(Mack Publishing Co.，第18版)中记载。
本发明的某些化合物可能具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，应当理解本发明包括所有这样的光学异构体、非对映异构体和几何异构体。
本发明还涉及本发明化合物的任何及全部互变异构形式。
制备方法
本发明的一个实施方案披露制备本发明的化合物及其盐、溶剂化物或溶剂化物的盐的方法。
本发明的很多化合物可以根据专利EP 66378中所述的制备方法制得。
纵观以下对此方法的说明，应当理解的是，适当时应针对各种反应物和中间体施加适当的保护基，并随后除去，施加的方法是有机合成领域的技术人员公知的。施加所述保护基团的常规方法以及合适的保护基团的实例在“Protective Groups in OrganiCSynthesis”，T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Inter-science，New York，(1999)中记载。对其它适用的反应的参考和描述在有机化学的教科书中记载，例如“Advanced OrganiCChemistry”，March，4th ed.McGraw Hill(1992)或“OrganiCSynthesis”，Smith，McGraw Hill，(1994)。杂环化学的代表性实例参见例如“HeterocycliCChemistry”，J.A.Joule，K.Mills，G.F.Smith，3rd ed.Chapman and Hall(1995)，189-224页和“HeterocycliCChemistry”，T.L.Gilchrist，2nd ed.Longman ScientifiCand Technical(1992)，248-282页。
除非另外指出，一般术语“”室温”和“常温”表示16-25℃。
流程图
方案1
Figure A200780012602D00251
方案2
药物组合物
根据本发明的一个实施方案，本发明涉及一种药物组合物，所述组合物含有作为活性成分的、治疗有效量的本发明的化合物或其盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，及含有一种或多种可药用的稀释剂、赋形剂和/或惰性载体。
组合物可以采用适于口服给药的形式，例如片剂、丸剂、糖浆、散剂、颗粒或胶囊，适于胃肠外注射(包括静脉、皮下、肌内、血管内或输注)的形式，如无菌溶液、混悬液或乳液，局部给药的形式如软膏、贴剂或乳膏，直肠给药的形式如栓剂或采用吸入的形式。
通常，上述组合物可以使用一种或多种常规赋形剂、可药用的稀释剂和/或惰性载体按照常规方法制得。
在治疗哺乳动物包括人的情况下，式I化合物的适合的每日剂量大约是口服给药0.01-250mg/kg体重，胃肠外给药约0.001-250mg/kg体重。
活性成分的常规每日剂量会在很宽范围内变化，这将取决于多种因素如有关适应症、治疗疾病的严重度、给药途径、患者的年龄、体重和性别，及所用的特定化合物，所述剂量可由医师确定。
以上组合物可以通过药学领域的常规步骤获得。
医药用途
已经发现，本发明的化合物适合用于治疗疾病。本发明的化合物或其盐、溶剂化物或溶剂化物的盐以及它们相应的活性代谢产物对于各个香草素受体1(VR1)群显示了高度的作用力和选择性。因此，本发明的化合物可用于治疗与香草素受体1(VR1)的兴奋性激活(excitatory activation)有关的症状。
所述化合物可以用于对哺乳动物包括人的VR1产生抑制效应。
VR1是在外周神经系统和其它组织中高度表达的。因此，本发明的化合物应该很适于治疗VR1介导的疾病。
本发明的化合物适于治疗急性和慢性疼痛、急性和慢性神经性疼痛及急性和慢性炎性疼痛。
所述疾病的实例可以选自腰痛、术后痛、内脏疼痛如慢性骨盆痛等等。
本发明的化合物也适用于治疗急性和慢性伤害性疼痛。
进一步有关的疾病选自膀胱炎包括间质性膀胱炎及与其有关的疼痛、缺血、坐骨神经痛、多发性硬化、关节炎、骨性关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、与牛皮癣有关的疼痛及其它体征和症状、与癌症有关的疼痛及其它体征和症状、呕吐、尿失禁、膀胱过动和HIV神经病。
其它相关的疾病选自胃食管返流疾病(GERD)、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)及胰腺炎。
其它相关疾病与呼吸系统疾病有关，选自哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺部疾病特别是慢性阻塞性肺病(COPD)及肺气肿、肺纤维化和间质性肺病。
其它相关疾病是肥胖症和肥胖症有关的疾病或障碍，及偏头痛。
在一个实施方案中，肥胖症或肥胖症有关的疾病或障碍选自：心血管疾病、高血压、癌症和生殖障碍。
VR1抑制剂可以通过口服或吸入途径给药。呼吸系统疾病可以是急性和慢性疾病，并且可能是与感染和/或接触环境污染和/或刺激有关。
本发明的化合物也可以用作抗毒素来治疗(克服)因接触VR1激活剂如辣椒辣素、催泪气、酸或热引起的(不良)反应。关于热，VR1拮抗剂在(晒伤)烧伤引起的疼痛或烧伤引起的炎性疼痛中有潜在的用途。
化合物可以进一步用于治疗对VR1激活剂的耐受。
本发明的一个实施方案涉及如以上定义的本发明的化合物作为药物的用途。
本发明的另一个实施方案涉及如以上定义的本发明的化合物作为药物治疗VR1介导的疾病的用途。
本发明另一个实施方案涉及如以上定义的本发明的化合物作为药物治疗急性和慢性疼痛疾病的用途。
本发明的另一个实施方案涉及如以上定义的本发明的化合物作为药物治疗急性和慢性伤害性疼痛的用途。
而本发明的另一个实施方案涉及如以上定义的本发明的化合物作为药物治疗急性和慢性神经性疼痛的用途。
而本发明另一个实施方案涉及如以上定义的本发明的化合物作为药物治疗急性和慢性炎性疼痛的用途。
本发明的一个实施方案涉及如以上定义的本发明的化合物作为药物治疗腰痛、术后痛和内脏疼痛如慢性骨盆痛的用途。
本发明的另一个实施方案涉及如以上定义的本发明的化合物和对映异构体(enatiomer)作为药物治疗膀胱炎包括间质性膀胱炎及与其有关的疼痛、缺血、坐骨神经痛、多发性硬化、关节炎、骨性关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、与牛皮癣有关的疼痛及其它体征和症状、与癌症有关的疼痛及其它体征和症状、呕吐、尿失禁、膀胱过动和HIV神经病的用途。
本发明另一个实施方案涉及如以上定义的本发明的化合物作为药物治疗胃食管返流疾病(GERD)、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)及胰腺炎的用途。
本发明另一个实施方案涉及如以上定义的本发明的化合物作为药物治疗选自哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、慢性阻塞性肺病及肺气肿、肺纤维化和间质性肺病的呼吸系统疾病的用途。
本发明的一个实施方案涉及如以上定义的本发明的化合物在制备治疗VR1介导的疾病及急性和慢性疼痛疾病、急性和慢性神经性疼痛、急性和慢性伤害性疼痛及急性和慢性炎性疼痛，以及呼吸系统疾病和以上提及的任何其它疾病的药物中的用途。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗VR1介导的疾病和急性和慢性疼痛疾病、急性和慢性神经性疼痛、急性和慢性伤害性疼痛及急性和慢性炎性疼痛，以及呼吸系统疾病和以上提及任何其它疾病的方法，包括向需要这样治疗的哺乳动物包括人给药治疗有效量的如以上定义的本发明的化合物。
本发明另一个实施方案涉及包含如上定义的本发明的化合物的药物组合物在治疗VR1介导的疾病和急性和慢性疼痛疾病、急性和慢性神经性疼痛、急性和慢性伤害性疼痛及慢性炎性疼痛，以及呼吸系统疾病和以上提及的任何其它疾病中的用途。
在本说明书的全文中，除非有相反的说明，一般术语“治疗”和“处理”包括治疗和预防。术语“治疗”、“治疗的”和“治疗学上地”也应做相应解释。
在此说明书中，除非另外指出，一般术语“抑制剂”和“拮抗剂”是指能通过任何途径部分或完全阻断会导致配体产生响应的传导途径的化合物。
除非另外指出，否则术语“疾病”是指与香草素受体活性有关的任何症状和疾病。
非医药用途
除了其在治疗药物中的用途之外，本发明的化合物或其盐、溶剂化物或溶剂化物的盐也用作药理学工具用于开发和标准化体外和体内试验系统，所述试验系统用于评估VR1相关活性的抑制剂在实验动物如猫、狗、兔、猴子、大鼠和小鼠中的作用效果，这是寻找新治疗药物的工作的一部分。
具体实施方案
实施例
本发明将通过以下非限制性实施例进行说明。
通常方法
本发明将通过以下实施例说明，其中，一般来说：
(i)除非另外指出，否则操作是在常温或室温下，即17-25℃及惰性气体如氩气的气氛下进行；
(ii)蒸发是在真空条件下通过旋转蒸发进行的，过滤除去残留物之后进行后处理步骤(work-up procedures)；
(iii)1H NMR波谱通过400MHz的Brucker测定的。质谱是使用电喷射(LC-MS；LC：Waters2790，柱子XTerra MS C8 2.5μm 2.1X30mm，缓冲液梯度H2O+0.1％TFA：CH3CN+0.04％TFA，MS：micromass ZMD//乙酸铵缓冲液)电离技术测定的；
(iiii)如果存在收率，其不一定是可得到的最大值；
(v)使用以下缩写：
alloc      烯丙氧基羰基
DCE        二氯乙烷
DCM                  二氯甲烷
DMAP                 二甲基氨基吡啶
EDC                  1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物
HATU                 O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸脲
HPLC                 高效液相色谱
LC                   液相色谱
MsCl                 甲磺酰氯
MS                   质谱
ret.time             保留时间
TFA                  三氟乙酸
THF                  氢呋喃
DMF                  二甲基甲酰胺
TMEDA                四甲基乙二胺
EtOAc                乙酸乙酯
BuLi                 丁基锂
TMEDA                四甲基乙二胺
中间体1：(2E)-3-(3，4-二氯苯基)丙-2-烯-1-醇
Figure A200780012602D00301
0℃，向3，4-二氯肉桂酸(2.00g，9.21mmol)的甲苯(46mL)混合物中加入DIBAL-H(1.0M的甲苯溶液，24mL，23.96mmol)。反应逐渐升温至室温并搅拌过夜。然后将反应冷却至0℃，并用5N HCl(8mL)淬灭。反应液用EtOAc稀释，并用H2O(2x)洗。水层用另外的EtOAc(1x)萃取。合并的有机相通过Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用硅胶柱色谱法纯化，经3::2的EtOAc:己烷洗脱，得到浅黄色固体状标题化合物(1.17g，收率63％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 4.34(dd，J＝5.37，1.66Hz，2H)，6.36(dt，J＝15.87，5.35Hz，1H)，6.54(dt，J＝16.01，1.46Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.30，2.05Hz，1H)，7.38(d，J＝8.40Hz，1H)，7.46(d，J＝2.15Hz，1H)。
中间体2：1，2-二氯-4-[(1E)-3-氯丙-1-烯-1-基]苯
Figure A200780012602D00311
将(2E)-3-(3，4-二氯苯基)丙-2-烯-1-醇(530mg，2.61mmol)的浓盐酸(4mL)混合物在80℃加热3小时。然后冷却反应，用醚稀释，并用H2O(3x)洗。水层用另外的醚(1x)萃取。合并的有机相通过Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物没有必要进一步纯化。获得黄色油状的标题化合物(547mg，收率为95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.22(dd，J＝7.03，1.37Hz，2H)，6.32(dt，J＝15.67，7.01Hz，1H)，6.57(d，J＝15.62Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.40，2.15Hz，1H)，7.40(d，J＝8.20Hz，1H)，7.47(d，J＝2.15Hz，1H)。
中间体3：1-[(2E)-3-(3，4-二氯苯基)丙-2-烯-1-基]-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2，3-二酮
Figure A200780012602D00312
向5-(三氟甲氧基)靛红(197mg，0.85mmol)的DMSO(2.0mL)溶液中加入氢氧化钾(48mg，0.85mmol)的EtOH(1.0mL)溶液。反应在室温下搅拌15分钟，然后加入1，2-二氯-4-[(1E)-3-氯丙-1-烯-1-基]苯(208mg，0.94mmol)。反应在室温下搅拌过夜，将反应液倾入H2O中并过滤。沉淀用H2O洗，溶解于CH2Cl2中并用H2O(2x)洗。水层用另外的CH2Cl2(1x)萃取。合并的有机相通过Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用硅胶柱色谱法纯化，经1:3的EtOA:己烷洗脱，得到橙色固体状的标题化合物(181mg，收率为51％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.55(dd，J＝5.86，1.56Hz，2H)，6.18(dt，J＝15.96，5.98Hz，1H)，6.59(d，J＝15.82Hz，1H)，6.96(d，J＝8.59Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.40，1.95Hz，1H)，7.39(d，J＝8.20Hz，1H)，7.43-7.47(m，1H)，7.44(d，J＝1.95Hz，1H)，7.52(d，J＝1.37Hz，1H)。
中间体4：1-[(2E)-3-(3，4-二氯苯基)丙-2-烯-1-基]-1H-吲哚-2，3-二酮
采用与制备1-[(2E)-3-(3，4-二氯苯基)丙-2-烯-1-基]-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2，3-二酮相同的方法，使用靛红(200mg，1.36mmol)和1，2-二氯-4-[(1E)-3-氯丙-1-烯-1-基]苯(150mg，0.36mmol)，但后处理(work-up)之后残留物不需要进一步纯化，获得橙色固体状的标题化合物(341mg，收率为76％)。纯度(HPLC)：>99％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.53(dd，J＝5.86，1.56Hz，2H)，6.20(dt，J＝15.82，5.86Hz，1H)，6.57(d，J＝16.01Hz，1H)，6.92(d，J＝8.01Hz，1H)，7.12-7.20(m，2H)，7.38(d，J＝8.40Hz，1H)，7.43(d，J＝2.15Hz，1H)，7.58(dt，J＝7.81，1.37Hz，1H)，7.65(ddd，J＝7.42，1.37，0.59Hz，1H)。实测值：C，60.72；H，3.40；N，4.06.C17H11Cl2NO2+0.2H2O具有C，60.81；H，3.42；N，4.17％。
中间体7：1’-[(2E)-3-(3，4-二氯苯基)丙-2-烯-1-基]-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮
Figure A200780012602D00322
将1-[(2E)-3-(3，4-二氯苯基)丙-2-烯-1-基]-1H-吲哚-2，3-二酮(200mg，0.60mmol)、氰化钾(47mg，0.72mmol)及碳酸铵(555mg，5.78mmol)的1:1 MeOH:H2O(10mL)混合物在100℃下加热3小时。然后冷却反应，真空浓缩以除去MeOH并过滤。残留物溶解于EtOAc中，用H2O(1x)洗。层分离，水层用另外的EtOAc(2x)萃取。合并的有机相通过Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用硅胶柱色谱法纯化，经3:1的EtOAc:己烷洗脱，得到浅褐色固体状的标题化合物(189mg，收率为78％)。纯度(HPLC)：>99％；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 4.49(ddd，J＝17.09，5.08，1.66Hz，1H)，4.61(ddd，J＝17.09，4.98，1.76Hz，1H)，6.35(dt，J＝16.01，4.98Hz，1H)，6.58(d，J＝16.01Hz，1H)，7.08(d，J＝7.81Hz，1H)，7.17(dt，J＝7.62，0.98Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.59，1.95Hz，1H)，7.35-7.38(m，1H)，7.39-7.44(m，2H)，7.52(d，J＝1.95Hz，1H)。实测值：C，56.64；H，3.26；N，10.27.C19H13Cl2N3O3具有C，56.74；H，3.26；N，10.45％。
化合物3：1-[(2E)-3-(3，4-二氯苯基)丙-2-烯-1-基]-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2，3-二酮
Figure A200780012602D00331
采用与制备1’-[(2E)-3-(3，4-二氯苯基)丙-2-烯-1-基]-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮相同方法，并使用1-[(2E)-3-(3，4-二氯苯基)丙-2-烯-1-基]-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2，3-二酮(150mg，0.36mmol)，但残留物是用硅胶柱色谱法纯化，经1:1的EtOAc:己烷洗脱，得到浅黄色固体状标题化合物(63mg，收率36％)。纯度(HPLC)：94％(215nm)，>98％(254nm)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ 4.52(ddd，J＝17.14，5.13，1.76Hz，1H)，4.64(ddd，J＝16.99，5.08，1.76Hz，1H)，6.36(dt，J＝16.01，5.08Hz，1H)，6.61(d，J＝16.01Hz，1H)，7.18(d，J＝8.59Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.49，1.85Hz，1H)，7.37(ddd，J＝8.59，2.44，0.88Hz，1H)，7.41-7.45(m，2H)，7.55(d，J＝1.95Hz，1H)。实测值：C，50.39；H，2.31；N，8.35.C20H12Cl2F3N3O4+0.3EtOAc具有C，50.14；H，2.86；N，8.27％。
化合物4：1’-[(2E)-3-(3，4-二氯苯基)丙-2-烯-1-基]-1-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮
Figure A200780012602D00341
向1’-[(2E)-3-(3，4-二氯苯基)丙-2-烯-1-基]-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮(50mg，0.12mmol)和碳酸钾(34mg，0.25mmol)的DMF(5mL)混合物中加入碘甲烷(19.3μL，0.31mmol)。反应是在室温下搅拌整夜，真空浓缩得到两个烷基化的化合物的混合物。残留物是通过反相HPLC(含0.1％三氟乙酸的40-70％CH3CN-H2O梯度)纯化得到标题化合物(25mg，收率49％)的TFA盐。这种物质是从CH3CN/H2O中冻干得到无色固体。纯度(HPLC)：>99％；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 3.07(s，3H)，4.50(ddd，J＝17.09，5.13，1.71Hz，1H)，4.61(ddd，J＝17.16，5.00，1.85Hz，1H)，6.35(dt，J＝16.04，5.06Hz，1H)，6.59(dt，J＝15.84，1.50Hz，1H)，7.10(d，J＝7.91Hz，1H)，7.16(dt，J＝7.62，0.98Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.35，2.10Hz，1H)，7.35(ddd，J＝7.49，1.24，0.54Hz，1H)，7.42(dt，J＝7.91，1.27Hz，1H)，7.42(d，J＝8.40Hz，1H)，7.53(d，J＝2.05Hz，1H)。
化合物5：1’-[(2E)-3-(3，4-二氯苯基)丙-2-烯-1-基]-1，3-二甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮
Figure A200780012602D00351
从制备1’-[(2E)-3-(3，4-二氯苯基)丙-2-烯-1-基]-1-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮的残留物中纯化分离的第二个化合物是标题化合物的TFA盐(17mg，32％)。将该物质从CH3CN/H2O冻干得到浅褐色固体。纯度(HPLC)：>99％；1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ 2.75(s，3H)，3.09(s，3H)，4.48(ddd，J＝17.09，5.17，1.56Hz，1H)，4.68(ddd，J＝17.14，4.93，1.76Hz，1H)，6.37(dt，J＝16.06，5.05Hz，1H)，6.60(d，J＝16.01Hz，1H)，7.15(d，J＝8.01Hz，1H)，7.19(dt，J＝7.62，0.78Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.40，1.95Hz，1H)，7.34(d，J＝6.83Hz，1H)，7.41-7.44(m，J＝8.40Hz，1H)，7.47(dt，J＝7.81，1.17Hz，1H)，7.54(d，J＝1.95Hz，1H)。
化合物6：1’-[(2E)-3-(3，4-二氯苯基)丙-2-烯-1-基]-1-(2-甲氧基乙基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮
Figure A200780012602D00352
采用与制备1’-[(2E)-3-(3，4-二氯苯基)丙-2-烯-1-基]-1-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮相同的方法，并使用1’-[(2E)-3-(3，4-二氯苯基)丙-2-烯-1-基]-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮(36mg，0.089mmol)、碳酸钾(15mg，0.112mmol)和2-溴乙基甲基醚(17μL，0.179mmol)，得到两个烷基化的化合物的混合物。用反相HPLC(在含0.1％三氟乙酸的50-85％ CH3CN-H2O梯度)纯化残留物之后，获得标题化合物的TFA盐(10.1mg，25％)。将该物质从CH3CN/H2O中冻干得到浅黄色固体。纯度(HPLC)：>99％；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 3.36(s，3H)，3.57-3.67(m，2H)，3.70-3.82(m，2H)，4.46-4.65(m，2H)，6.36(dt，J＝16.06，5.05Hz，1H)，6.59(d，J＝16.21Hz，1H)，7.10(d，J＝7.81Hz，1H)，7.16(dt，J＝7.62，0.98Hz，1H)，7.29-7.33(m，2H)，7.40-7.45(m，2H)，7.53(d，J＝1.95Hz，1H)。
化合物7：1’-[(2E)-3-(3，4-二氯苯基)丙-2-烯-1-基]-1，3-双(2-甲氧基乙基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮
Figure A200780012602D00361
从制备1’-[(2E)-3-(3，4-二氯苯基)丙-2-烯-1-基]-1-(2-甲氧基乙基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮的残留物中纯化分离的第二个化合物是标题化合物的TFA盐(9.9mg，21％)。将该物质从CH3CN/H2O中冻干得到黄色吸湿性固体。纯度(HPLC)：98％(215nm)，96％(254nm)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 2.92(s，3H)，3.26-3.38(m，2H)，3.34(s，3H)，3.56-3.84(m，6H)，4.45(ddd，J＝17.18，5.08，1.56Hz，1H)，4.68(ddd，J＝17.14，4.83，1.86Hz，1H)，6.37(dt，J＝16.16，4.91Hz，1H)，6.65(d，J＝16.21Hz，1H)，7.10(d，J＝8.01Hz，1H)，7.16(dt，J＝7.52，0.98Hz，1H)，7.24-7.28(m，1H)，7.31(dd，J＝8.40，2.15Hz，1H)，7.41-7.46(m，2H)，7.53(d，J＝2.15Hz，1H)。
通用步骤1：
如流程图2中所述，制备含烷基卤化物(187.5μmol/孔)的DMF(500μL/孔)原液(stock solution)(0.375M)。还制备靛红(isatin)((125μmol/孔)的DMF(500μL/孔)原液(0.25M)。PS-TBD(～130mg/孔，1.48mmol/g)分散于装配过滤器的Robbins blocks中，接着加入靛红原液(500μL/孔)和DMF(500μL/孔)。反应在室温下混合1小时。再加入烷基卤化物原液(500μL/孔)，反应在50℃下加热4天，然后过滤进96-孔板中。用DMF洗涤Robbins blocks。合并滤液并真空浓缩。使用DMA(500μL/孔)将粗制的烷基化靛红转移进装配过滤器的Robbinsblocks中。将碳酸铵(～130mg/孔)分散进入Robbins blocks，接着同样分散H2O(400μL/孔)和KCN的H2O溶液(100μL/孔，3.75M)。反应在50℃下加热24小时，然后过滤进入96-孔板中。用DMA洗涤Robbins blocks。合并滤液并真空浓缩。将残留物溶解于EtOAc(700μL/孔)并用水洗(500μL/孔)。有机层转移进入新的板中。水层用更多的EtOAc(3 x 700μL/孔)萃取。合并有机层并真空浓缩。用反相HPLC纯化产物得到相应的乙内酰脲。
 
实施例编号 命名(IUPAC) 保留时间 MH+
15 1’-(2-甲基丙基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.16 273.48
16 1’-(2-乙基丁基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.41 301.45
18 1’-{[4-(甲基磺酰基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.13 385.2
26 1’-(苯基甲基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.32 307.39
30 5’-氯-1’-(3-甲基丁基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.45 321.36
32 1’-[(2E)-2-丁烯基]-5’-氯-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.33 305.37
33 1’-[(2-溴苯基)甲基]-5’-氟-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.57 403.04
 
实施例编号 命名(IUPAC) 保留时间 MH+
34 5’-氟-1’-(2-甲基丙基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.22 291.41
35 5’-氟-1’-{[4-(1-甲基乙基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.6 367.26
36 5’-氟-1’-{[3-(甲基氧基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.38 355.26
38 5’-氟-1’-(4-甲基-3-戊烯基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.38 317.37
39 5’-氟-1’-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.52 393.16
40 1’-(2-乙基丁基)-5’-氟-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.43 319.39
43 1’-(1，1’-联苯-2-基甲基)-5’-氟-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.65 401.18
44 5’-氟-1’-{[4-(甲基磺酰基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.2 403.13
46 1’-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5’-氟-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.6 427.05
50 5’-氟-1’-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.58 367.29
51 1’-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-5’-氟-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.41 377.17
58 1’-[(2，3-二氯苯基)甲基]-5’-氟-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.58 393.11
60 5’-氟-1’-(3-甲基丁基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.37 305.41
64 5’-氟-1’-戊基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.37 305.42
 
实施例编号 命名(IUPAC) 保留时间 MH+
67 5’-氟-1’-{[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.41 409.13
68 5’-氟-1’-(苯基甲基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.37 325.35
69 1’-[(2E)-2-丁烯基]-5’-氟-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.22 289.43
71 5’-氟-1’-(2-丙烯基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.05 275.45
72 5’-氟-1’-[(2E)-3-苯基-2-丙烯基]-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.5 351.3
74 5’-氯-7’-甲基-1’-{[3-(甲基氧基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.55 385.19
76 5’-氯-1’-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.7 441.03
77 5’-氯-1’-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-7’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.66 441.03
78 5’-氯-1’-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-7’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.58 407.08
79 5’-氯-7’-甲基-1’-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.65 423.09
80 5’-氯-7’-甲基-1’-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.66 423.09
83 5’-氯-7’-甲基-1’-(3-甲基丁基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.53 335.32
86 5’-氯-7’-甲基-1’-戊基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.55 335.33
89 5’-氯-7’-甲基-1’-(苯基甲基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.53 355.25
 
实施例编号 命名(IUPAC) 保留时间 MH+
90 1’-[(2E)-2-丁烯基]-5’-氯-7’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.43 319.33
92 5’-氯-7’-甲基-1’-(2-丙烯基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.32 305.35
94 5’-甲基-1’-(2-甲基丙基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.3 287.46
96 1’-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.38 359.22
98 1’-(3-甲基丁基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.32 287.46
103 1’-[(2E)-2-丁烯基]-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.15 271.47
104 1’-(2-丙烯基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 0.97 257.49
106 1，-[(4-氟苯基)甲基]-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.43 339.31
107 1’-[(2-溴苯基)甲基]-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.53 399.1
108 5’-甲基-1’-{[4-(1-甲基乙基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.63 363.32
109 5’-甲基-1’-{[3-(甲基氧基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.43 352.33
110 5’-甲基-1’-(4-甲基-3-戊烯基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.43 314.43
112 1’-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.6 407.16
113 5’-甲基-1’-({4-[(三氟甲基)氧]苯基}甲基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.6 405.16
 
实施例编号 命名(IUPAC) 保留时间 MH+
114 1’-(1，1’-联苯-2-基甲基)-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.68 398.24
116 1’-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.63 423.09
119 1’-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.47 373.21
120 1’-[(4-氯苯基)甲基]-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.52 355.27
121 1’-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.68 377.31
122 5’-甲基-1’-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.58 389.21
123 1’-[(2，4-二氯苯基)甲基]-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.62 389.15
125 1’-[(2，3-二氯苯基)甲基]-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.6 389.16
126 5’-甲基-1’-(3-甲基丁基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.41 301.45
128 5’-甲基-1’-戊基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.43 301.44
129 1’-[(2-碘苯基)甲基]-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.57 446.98
130 1’-[(4-乙烯基苯基)甲基]-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.53 347.34
131 5’-甲基-1’-(苯基甲基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.4 321.37
132 1’-[(2E)-2-丁烯基]-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.27 285.46
 
实施例编号 命名(IUPAC) 保留时间 MH+
134 5’-甲基-1’-(2-丙烯基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.16 271.47
135 5’-甲基-1’-[(2E)-3-苯基-2-丙烯基]-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.53 347.34
139 5’-甲基-1’-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.58 389.2
140 1’-(2-乙基丁基)-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.48 315.42
141 1’-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.57 407.16
142 5’-甲基-1’-{[4-(甲基磺酰)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.25 399.18
145 5’-甲基-1’-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.62 363.34
148 5’-甲基-1’-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.55 389.22
149 5’-甲基-1’-({3-[(三氟甲基)氧]苯基}甲基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.58 405.18
158 1’-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.57 417.06
159 5’-甲基-1’-{[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.45 405.17
162 5’-氯-1’-(4-甲基-3-戊烯基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.48 333.32
169 5’-氯-1’-(苯基甲基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.45 341.29
172 5’-氯-1’-戊基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.47 321.36
 
实施例编号 命名(IUPAC) 保留时间 MH+
178 5’-氟-1’-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.57 411.12
179 5’-氟-1’-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.55 411.12
180 5’-氯-7’-甲基-1’-(2-甲基丙基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.43 321.34
182 5’-氯-7’-甲基-1’-(4-甲基-3-戊烯基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.57 347.3
183 5’-氯-1’-(2-乙基丁基)-7’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.6 349.31
189 5’-氯-7’-甲基-1’-[(2E)-3-苯基-2-丙烯基]-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮 1.62 381.2
中间体
本发明另一个实施方案涉及选自以下的化合物：
1-{[2-(3，4-二氯苯基)环丙基]甲基}-1H-吲哚-2，3-二酮，和
1-[3-(3，4-二氯苯基)丙-2-炔-1-基]-1H-吲哚-2，3-二酮，这些化合物可以用作制备适于治疗VR1介导的疾病的化合物的中间体，尤其是用作制备式I化合物的中间体。
药理方面
hVR1 FLIPR(荧光成像板读数器(FluorometriCImage Plate Reader))筛选测定法
实验之前24-30小时，将稳定表达hVR1(15,000细胞/孔)的、转染的CHO细胞接种在置于黑色清澈底部的384板(Greiner)中的50μL培养基中，并在增湿的培养箱(37℃，2％ CO2)中生长。
随后，将细胞板反转以除去培养基，利用分液器(multidrop)(Labsystems)加入2μM Fluo-4。在37℃和2％CO2条件下的黑暗中进行染料孵育(dyeincubation)40分钟之后，将存在的细胞外染料是用EMBLA(Scatron)洗去，把细胞留在40μL的测定缓冲液(1X HBSS、10mM D-Glucose、1mM CaCl2、10mM HEPES、10X7.5％ NaHCO3和2.5mM丙磺舒)中。
FLIPR测定-IC50测定实验方案
对于IC50测定而言，使用FLIPR滤波器1(em520-545nM)读数荧光。进行30秒的细胞基线记录，接着加入20μL滴定log1/2浓度10的实验化合物，得到3μM-0.1nM的细胞浓度。在加入VR1激动剂溶液之前的5分钟内，通过FLIPR吸管操作器每2秒钟收集数据，所述激动剂溶液为：50nM的辣椒辣素溶液或MES(2-[N-吗啉代]乙磺酸)缓冲液(pH5.2)。FLIPR继续采集4分钟的数据。具有抗hVR1的拮抗剂性质的化合物会抑制细胞内钙的增加，这种细胞内钙的增加是对加入辣椒辣素的响应。与不含化合物的缓冲液对照相比，所述细胞内钙的增加会导致荧光信号的减弱，荧光读数降低。FLIPR程序输出的数据为基于加入辣椒辣素时的曲线计算的荧光之和。得到针对各个化合物的最大抑制、坡度(Hill slope)和IC50数据。
缩写列表
VR1                    香草素受体1
IBS                    肠易激综合征
IBD                    炎性肠病
GERD                   胃食管返流疾病
HEPES                  4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸
结果
在上述测定法中测量的典型的IC50值是10μM或更少。在本发明的一个方面，IC50低于5000nM。在本发明的另一个方面，IC50低于3000nM。

Claims (17)

1.式I的化合物或其盐在制备治疗与香草素受体1有关的病症的药物中的用途，
Figure A200780012602C00021
其中
Ra是C1-12烷基、苯基、萘基甲基、肉桂基或苄基，所述基团任选地经一个或多个选自卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、三甲基硅烷基、羟基、-NR6R7、SO2R7、R6O-C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基和C5-10杂芳基的基团取代；
Rb和Rc独立地选自H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、C3-5杂芳基、C6-10芳基和C3-6杂环烷基、C3-6杂芳基-C1-6烷基、C6-10芳基-C1-6烷基和C1-6烷基-氧基-C1-5烷基，这些基团任选地经一个或多个选自卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR6R7的基团取代；
苯环A任选地经一个或多个选自H、卤素、C1-10烷基、卤代烷基、卤代烷基氧基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基和C4-8环烯基-C1-6烷基的基团取代；和
R6和R7独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的C3-6杂芳基及二价的C1-6基团，所述二价的C1-6基团与另一个二价的Ra、R6或R7一起形成环的部分，
条件是所述化合物不具有式III：
Figure A200780012602C00022
其中
Q1和Q2独立是卤素或C1-3卤代烷基，和
Q3是乙烯基或乙炔基。
2、权利要求1的化合物用途，其中
Ra是C1-6烷基、苯基或苄基，所述基团任选地经一个或多个选自卤素、CF3、甲氧基、乙氧基、OCF3、甲基、乙基、叔丁基、羟基、SO2R7、R6O-C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基和C5-10杂芳基的基团取代；
Rb和Rc独立选自H、C1-10烷基和C1-6烷基-氧基-C1-5烷基；
苯环A任选地经一个或多个选自H、卤素、C1-10烷基、卤代烷基和卤代烷基氧基的基团取代；和
R6和R7独立选自H、C1-6烷基、取代或未取代的C6-10芳基及取代或未取代的C3-6杂芳基。
3、选自以下的化合物或其盐在制备治疗与香草素受体1有关的病症的药物中的用途：
1’-(3，4-二氯苄基)-1-特戊酰氧甲基-螺[咪唑烷-4，3’-二氢吲哚]-2，2’，5-三酮，
1’-(3，4-二氯苄基)-3-甲酰基-螺[咪唑烷-4，3’-二氢吲哚]-2，2’，5-三酮，
1’-(3，4-二氯苄基)-1，3-二(乙氧羰基)-螺[咪唑烷-4，3’-二氢吲哚]-2，2’，5-三酮，
3-乙氧羰基-1’-(3，4-二氯苄基)-螺[咪唑烷-4，3’-二氢吲哚]-2，2’，5-三酮，
3-苯甲酰基-1’-(3，4-二氯苄基)-螺[咪唑烷-4，3’-二氢吲哚]-2，2’，5-三酮，
1’-(3，4-二氯苄基)-3-(酞基)-螺环[咪唑烷-4，3’二氢-吲哚]-2，2’，5-三酮，
3-苯甲氧羰基-1’-(3，4-二氯苄基)-螺[咪唑烷-4，3’-二氢吲哚]-2，2’，5-三酮，
3-苯甲氧羰基-1-乙氧羰基-1’-(3，4-二氯苄基)-螺[咪唑烷-4，3’-二氢吲哚]-，2，2’，5-三酮，
1-乙氧羰基-1’-(3，4-二氯苄基)-螺[咪唑烷-4，3’-二氢吲哚]-2，2’，5-三酮，
1-乙酰基-3-苯甲氧羰基-1’-(3，4-二氯苄基)-螺[咪唑烷-4，3’-二氢吲哚]-2，2’，5-三酮，
1-乙酰基-1’-(3，4-二氯苄基)-螺[咪唑烷-4，3’-二氢吲哚]-2，2’，5-三酮，
1’-(3，4-二氯苄基)-3-乙氧噁唑基-螺[咪唑烷-4，3’-二氢吲哚]-2，2’，5-三酮，
1’-(4-溴-2-氟苄基)-1-(特戊酰氧甲基)-螺[咪唑烷-4，3’-二氢吲哚]-2，2’，5-三酮，
(+)-1’-(3，4-二氯苄基)-1-(特戊酰氧甲基)-螺[咪唑烷-4，3’-二氢吲哚]-2，2’，5-三酮，和
1’-(3，4-二氯苄基)-7’-氟-1-(特戊酰氧甲基)-螺[咪唑烷-4，3’-二氢吲哚]-2，2’，5-三酮。
4、选自以下的化合物或其盐：
1’-(2-甲基丙基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-(2-乙基丁基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-{[4-(甲基磺酰基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-(苯基甲基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氯-1’-(3-甲基丁基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-[(2E)-2-丁烯基]-5’-氯-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-[(2-溴苯基)甲基]-5’-氟-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氟-1’-(2-甲基丙基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氟-1’-{[4-(1-甲基乙基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氟-1’-{[3-(甲基氧基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氟-1’-(4-甲基-3-戊烯基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氟-1’-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-(2-乙基丁基)-5’-氟-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-(1，1’-联苯-2-基甲基)-5’-氟-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氟-1’-{[4-(甲基磺酰基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1，-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5’-氟-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氟-1’-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-5’-氟-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-[(2，3-二氯苯基)甲基]-5’-氟-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氟-1’-(3-甲基丁基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氟-1’-戊基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氟-1’-{[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氟-1’-(苯基甲基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-[(2E)-2-丁烯基]-5’-氟-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氟-1’-(2-丙烯基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氟-1’-[(2E)-3-苯基-2-丙烯基]-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氯-7’-甲基-1’-{[3-(甲基氧基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氯-1’-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氯-1’-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-7’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氯-1’-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-7’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氯-7’-甲基-1’-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氯-7’-甲基-1’-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氯-7’-甲基-1’-(3-甲基丁基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氯-7’-甲基-1’-戊基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氯-7’-甲基-1’-(苯基甲基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-[(2E)-2-丁烯基]-5’-氯-7’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氯-7’-甲基-1’-(2-丙烯基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-甲基-1’-(2-甲基丙基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-(3-甲基丁基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-[(2E)-2-丁烯基]-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-(2-丙烯基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-[(4-氟苯基)甲基]-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-[(2-溴苯基)甲基]-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-甲基-1’-{[4-(1-甲基乙基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-甲基-1’-{[3-(甲基氧基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-甲基-1’-(4-甲基-3-戊烯基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-甲基-1’-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-(1，1’-联苯-2-基甲基)-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-[(4-氯苯基)甲基]-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-甲基-1’-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-[(2，4-二氯苯基)甲基]-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-[(2，3-二氯苯基)甲基]-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-甲基-1’-(3-甲基丁基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-甲基-1’-戊基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-[(2-碘苯基)甲基]-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-[(4-乙烯基苯基)甲基]-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-甲基-1’-(苯基甲基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-[(2E)-2-丁烯基]-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-甲基-1’-(2-丙烯基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-甲基-1’-[(2E)-3-苯基-2-丙烯基]-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-甲基-1’-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-(2-乙基丁基)-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-甲基-1’-{[4-(甲基磺酰基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-甲基-1’-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-甲基-1’-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-甲基-1’-({3-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
1’-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-5’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-甲基-1’-{[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氯-1’-(4-甲基-3-戊烯基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氯-1’-(苯基甲基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氯-1’-戊基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氟-1’-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氟-1’-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氯-7’-甲基-1’-(2-甲基丙基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氯-7’-甲基-1’-(4-甲基-3-戊烯基)-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，
5’-氯-1’-(2-乙基丁基)-7’-甲基-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮，和
5’-氯-7’-甲基-1’-[(2E)-3-苯基-2-丙烯基]-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]-2，2’，5(1’H)-三酮。
5、权利要求4的化合物或其盐作为药物的用途。
6、权利要求4的化合物或其盐在制备治疗与香草素受体1有关的病症的药物中的用途。
7、如权利要求1定义的式I化合物或其盐或如权利要求4定义的化合物或其盐在制备治疗急性和慢性疼痛疾病的药物中的用途。
8、如权利要求1定义的式I化合物或其盐或如权利要求4定义的化合物或其盐在制备治疗急性和慢性神经性疼痛的药物中的用途。
9、如权利要求1定义的式I化合物或其盐或如权利要求4定义的化合物或其盐在制备治疗急性和慢性炎性疼痛的药物中的用途。
10、如权利要求1定义的式I化合物或其盐或如权利要求4定义的化合物或其盐在制备治疗急性和慢性伤害性疼痛的药物中的用途。
11、如权利要求1定义的式I化合物或其盐或如权利要求4的化合物或其盐在制备治疗腰痛、术后痛、内脏疼痛如慢性骨盆痛、膀胱炎包括间质性膀胱炎及与其有关的疼痛、缺血、坐骨神经痛、糖尿病性神经病、多发性硬化、关节炎、纤维肌痛、与牛皮癣有关的疼痛及其它体征和症状、与癌症有关的疼痛及其他体征和症状、呕吐、尿失禁、膀胱过动、HIV神经病、胃食管返流疾病(GERD)、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)和/或胰腺炎及与上述疾病有关的体征和/或症状的药物中的用途。
12、如权利要求1定义的式I化合物或其盐或者如权利要求4的化合物或其盐在制备治疗呼吸系统疾病的药物中的用途。
13、一种治疗VR1介导的疾病及治疗急性和慢性疼痛疾病、急性和慢性神经性疼痛、急性和慢性伤害性疼痛、急性和慢性炎性疼痛和呼吸系统疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的哺乳动物包括人给药治疗有效量的权利要求1定义的式I化合物或其盐或者权利要求4的化合物或其盐。
14、一种药物组合物，包含作为活性成分的治疗有效量的权利要求4的化合物或其盐，并包含一种或多种可药用的稀释剂、赋形剂和/或惰性载体。
15、权利要求14的药物组合物在治疗VR1介导的疾病和治疗急性和慢性疼痛疾病、急性和慢性神经性疼痛、急性和慢性伤害性疼痛、急性和慢性炎性疼痛和呼吸系统疾病中的用途。
16、选自以下的化合物：
1-{[2-(3，4-二氯苯基)环丙基]甲基}-1H-吲哚-2，3-二酮，和
1-[3-(3，4-二氯苯基)丙-2-炔-1-基]-1H-吲哚-2，3-二酮。
17、权利要求16的化合物作为中间体在制备权利要求1-4任一项的化合物中的用途。
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