DE2852940A1

DE2852940A1 - Neue kondensierte pyrimidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2852940A1
Application number: DE19782852940
Authority: DE
Inventors: Tibor Dipl Ing Chem Breining; Istvan Dipl Ing Chem D Hermecz; Zoltan Dipl Ing Chem Meszaros
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1977-12-29
Filing date: 1978-12-07
Publication date: 1979-08-23
Also published as: HU179143B; FR2413386A1; JPS5495597A; FR2413386B1; CH639089A5; GB2011411A; GB2011411B; SU858567A3; BE873140A

Description

2852340

f ■:■'-. Ur. ".;iuri/Main 1 "uLtr..- C-: .1/55 5U61

d. 5·Desember 1978

Chinoin Gyagysser es Vegyesseti Terraekek Gyara ET., H 104-5 Budapest, To utca 1-5, Ungarn

NEUE KONDENSIERTE PYRIMIDIN-DERIVATE UHD VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG

Die Erfindung betrifft neue kondensierte Derivate, deren Salze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die erfindungsgemäßen kondensierten Pyrimidin-Derivate entsprechen der allgemeinen Formel Z

worin .RÜ

R für Wasserstoff, Alkanoylgruppe mit 1-6 Kohl ens t of ΧΑ 1504-77/335 PG-to COPY ,_:S-_;. 909834/05 8 8

atomen, für Benzoyl- oder Heteroaroylgruppe, R für Wasserstoff, Alkyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit /J —6 Kohlenstoffatomen oder für Carbonsäuregruppe,

R für Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen,

R³ für Wasserstoff, Halogen, Alkyl- oder Alkanoyloxygruppe mit je 1-6 Kohlenstoffatomen, für Hydroxyl oder Aryl· gruppe mit 6-10 Kohlenstoffatomen,

R für Wasserstoff, Alkyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit je· veils 1-6 Kohlenstoffatomen, für Arylgruppe mit 6-10 Kohlenstoffatomen, Aralkylgruppe mit 7-12 Kohlenstoff atomen, für Carbonsäure- oder Cyanogruppe, für gegebenen falls substituierte Carbamoyl- oder Carbohydrazidgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Pormel -(CH-) -COOR

d m

steht, worin die Bedeutung von tu 1, 2 oder 3, die Be- deutung von R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, und

η für 0 oder 1 steht·

Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Pormel I, in denen

R für Wasserstoff oder für Alkanoylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Aoetylgruppe,

R für Wasserstoff oder für Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenetoffatomen, insbesondere für Methylgruppe,

R² für Wasserstoff,

R^ für Wasserstoff oder Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Methylgruppe,

R für Carboxygruppe oder für Alkoxyoarbonylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Methoxy- oder Ath oxyoarbonylgruppe steht und

COPY 909834/0588

η die Bedeutung 1 hat.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß hergestellt _f indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II

n,

12 3 4 worin die Bedeutung von R , R , R , R und η die gleiche wie oben ist und

5 R für Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls einfaoh oder mehrfach substituierte Aryl* gruppe mit 6-10 Kohlenstoffatomen oder Aralkylgruppe mit 7-12 Kohlenstoffatomen und

R für Waoserstoff, Alkyl- oder Alkanoylgruppe mit Jeweils 1-6 Kohlenstoffatomen, für gegebenenfalls einfaoh oder mehrfach substituierte Arylgruppe mit 6-10 Kohlenstoffatomen oder Aralkylgruppe mit 7-12 Kohlenstoffatomen, oder für Benzoylgruppe steht, oder

5 6 ^;

R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen

gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome ent« haltenden Ring mit 5, 6 oder 7 Gliedern bildet, hydrolysiert und die erhaltene. Verbindung der allgemeinen formel I oder deren optisch aktives Derivat (worin R für Wasserstoff steht und die Bedeutung von R¹, b², R^ ,R^ und η die gleiche wie oben ist) gewünsohtenfalls mit einem zur

Ausbildung einer Estergruppe geeigneten Säurederivat umsetzt

13 4 und/oder eine oder mehrere der Gruppen R, R ,R oder R in beliebiger Reihenfolge in an eich bekannter TTeiae zu

909834/0588 COW

vT

andoren Gruppen R, R ,R-^ oder R umbildet und/oder die Verbindung der allgemeinen Formel I au ihrem Salz umsetzt oder aus ihrem ß->ln freisetzt und gewiinschtenfalls zu einen anderen Salz umsetzt·

Die Erfindung erstreckt sioh auch auf die Tautomeren, Stereoisomeren und optisch aktiven Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Stereoisomerie tritt auf, wenn R

und R eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, nährend optiaoh aktive Verbindungen auch dann vorliegen können, wenn

1 2 nur einer der Substituenten R und R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat. Keto-Enol-Tautomerie tritt ein, wenn R für Wasserstoff steht·

Die Hydrolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel ZI wird vorzugsweise in wäßrigem Medium bei einem von 7 abweichenden pH-Wert vorgenommen· Die Löslichkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel Zl kann durch Zusatz eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels erhöht werden· Als or-

ganisohes Lösungsmittel kommen dabei Alkenole (Methanol, Äthanol usw.), Ketone (zum Beispiel Aoeton), Äther (zum Beispiel Dioxan) organische Basen (zum Beispiel lyridin) oder Gemische der aufgeführten Lösungsmittel in Präge· Die Hydrolyse wird bei Temperaturen zwisohen O und 250 ⁰C, vorzugsweise O und 150 ⁰G, ausgeführt.

Ein saurer pH-Wert kann mit Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure oder anderen organischen Säuren eingestellt werden·

ELn alkalischer pH-Wert kann mit Alkalihydroxyden, zum Beispiel Natrium- oder Kaliumhydroxyd, mit Alkalihydrogenoarbonaten, Alkalicarbonaten, Ammoniak oder Trialkylaminen, zum

909834/0588

Beispiel Triäthylamin, eingestellt werden·

Verbindungen der allgemeinen forme! I, in denen R für Wasserstoff und/oder R für Hydroxyl steht, können in der Hydroxylgruppe zu den entsprechenden Estern acyliert «erden, wobei als Aoylierungsmittel Acylhalogenide, Säurdanhydride, Säuren oder aus der Peptidchemie bekannte Reagentien (zum Beispiel aktive Ester oder gemischte Anhydride) verwendet werden· Als Acylhalogenid werden vorzugsweise Säurechloride, oder Säurebromide verwendet. Bsi Esterbildung mit einem Acylhalogenid wird die Reaktion zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, in Gegenwart eines Säureakzeptors ausgeführt. Als Säureakzeptor können Alkalicarbonate, Alkalif hydrogencarbonate, Alkalihydroxyde, Trialkylamine, jedoch auch inerte Lösungsmittel basischen Charakters, zum Beispiel Pyridin, verwendet werden.

Als inertes Lösungsmittel kommen vorzugsweise Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Benzol, Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Chlorbenzol, Chloroform, Dichlormethan, oder Äther, zum Beispiel Dioxan, in Irage.

Bei Veresterung mit einem Säureanhydrid wird die Reaktion zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel unter Erwärmen ausgeführt. Als inertes Lösungsmittel können die bei der mit Säurehalogeniden vorgenommenen Aoylierung beschriebenen Lösungsmittel verwendet werden.

Bei Verestern mit einer Säure wird unter den normalen Veresterungsbedingungen gearbeitet. Die Veresterungsreaktion kann zum Beispiel vorzugsweise als Azeotropveresterung vor-. genommen werden, wobei das in der Reaktion gebildete Wasser la Form eines mit dem Lösungsmittel gebildeten azeotropen

909834/0588

-JT-

. 2652940

Gemisches kontinuierlich aus dem Gemisoh abdestilliert wird. Bei der Veresterungsreaktion können saure Katalysatoren, zum Beispiel MineralsSuren oder in der Säurephase vorliegende Ionenaustauscherharze» verwendet werden·

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R für Alkanoylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Benzoyl- oder Hetoroaroylgruppe oder R für Alkanoyloxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht, werden vorzugsweise in wäßrigem Medium bei einem von 7 abweichenden pH-Wert hydrolysiert, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden, die als R

3
Wasserstoff, als R Hydroxylgruppe enthalten. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels durchgeführt, weil dadurch die Löslichkeit der Verbindung der allgemeinen Formel I erhöht wird. Eine als Substituent R und/oder R vorliegende Carboxylgruppe kann in an sioh bekannter Weise zu einer Alkoxyoarbonylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen verestert werden. Die Veresterung kann zum Beispiel mit dem entsprechenden Alkohol (Methanol, Äthanol usw.) in Gegenwart eines sauren Katalysators (zum Beispiel konzentrierte Schwefelsäure) oder durch Behandeln mit einem Diazoalkan (zum Beispiel Diazomethan, Diazoäthan) vorgenommen werden. Kin Carboxylgruppen enthaltendes Derivat kann durch Erwärmen deoarboxyliert werden, wobei das entsprechende, statt der Carboxylgruppe Wasserstoff enthaltende Derivat erhalten wird. Die Decarboxylierung wird zweckmäßig unter Erwärmen, in Gegenwart einer Säure, zum Beispiel Phosphorsäure, oder einer Base, zum Beispiel Pyridin, oder eines hochsiedenden Lösungsmittels, zum Beispiel Diphyl (das eutektische Gemisoh von Diphenyl und Diphenyl-

909834/0588

oxyd), vorgenommen·

4 Ein als Substituenten R eine Carboxylgruppe enthaltendes

Derivat kann durch Umsetzen mit dem entsprechenden Amin zu einem gegebenenfalls substituierten Säureamid umgebildet werden. Die Herstellung der gegebenenfalls substituierten Säureamide erfolgt in an sich bekannter Weise über den Aktivester (zum Beispiel den mit Chlorameisensäureäthylester gebildeten

Aktivester)·

1 4 Als Substituenten R oder R vorliegende Estergruppen

können durch Erwärmen mit einem Überschuß des entsprechenden Alkohols zu anderen Estergruppen umgesetzt werden, wobei zweckmäßig in Gegenwart einer Mineralsäure (Salzsäure, Sobwe-

1 4· feisäure) gearbeitet wird· Als Substituenten R oder R Estergruppen enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch saure oder alkalische Behandlung zu Verbindungen der Formel X umgesetzt werden, in denen R und/oder

4 R für Carboxylgruppe steht· Im Falle alkalischer Hydrolyse wird die Verbindung mit einem Alkalihydroxyd in wäßrigem oder alkoholischem Medium erwärmt und anschließend aus dem gebildeten Alkalisalz die Säure durch Ansäuern freigesetzt. Bei Hydrolyse mit Mineralsäuren wird unmittelbar die freie

Carbonsäure erhalten·

4 Als R eine Estergruppe enthaltende Verbindungen können

In wäßrigem oder wäßrig-alkoholischem Medium mit Ammoniak zu den entsprechenden Säureamid-Derivaten beziehungsweise durch Umsetzen mit einem gegebenenfalls substituierten Hydrazin (zum Beispiel Hydrazin, Methyl- oder Phenylhydrazin) zum Carbobydrazid umgesetzt werden·

909834/0588

-ff-

Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als Sub3ti-

tuenten R eine Cyanogruppe enthalten» können durch Erwärmen in konzentrierter Schwefelsaure, konzentrierter Salzsäure oder konzentrierter Alkalilauge zur Carbonsäure oder durch in der Kälte ausgeführte saure Hydrolyse beziehungsweise bei etwa 50 °C ausgeführte alkalische Hydrolyse (vorzugsweise in Gegenwart von Wasserstoffperoxid) zum Säureamid umgesetzt werden·

4
In als R eine Carbamoylgruppe enthaltenden Verbindungen

der allgemeinen Formel I kann die SSurearaidgruppe durch in alkalischem oder saurem Hedium erfolgendes Erwärmen zur Carbons äuregruppe umgesetzt werden. Schwer hydrolysierbare Säuroamide werden in Gegenwert von Salpetersäure hydrolysiert·

Die beschriebenen nachträglichen Umsetzungen gehören ebenfalls zum Gegenstand der Erfindung.

Eine Verbindung der allgemeinen IOrmel I kann aus ihrem mit einer Säure oder einer Base gebildeten Salz in an sich, bekannter Weise freigesetzt werden·

Eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel X kann mit anorganischen oder organischen Säuren zum Säureadditionesalz umgesetzt «erden. Bei der Salzbildung wird die entspreohende Verbindung der allgemeinen Formel X in an sich bekannter Weise mit der in moläquivalenter Menge oder im Überschuß eingesetzten entsprechenden Säure umgesetzt, wobei ein inertes organisches Lösungsmittel als Reaktionsmedium verwendet «erden kann.

Me Carboxylgruppen enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel X können mit geeigneten Basen (zum Beispiel Alkalihydroxyde, Alkalialkoholate, Srdalkalihydroxydei or

909834/0588

nische Amine) in an sich bekannter Weise zu mit Basen gebildeten Salzen umgesetzt werden.

Die als R und/oder R einen anderen Substituenten als Wasserstoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I «eisen ein Asymmetriezentrum auf und können als Racemate oder als optisch aktive Antipoden vorliegen« Sie optisch aktiven Antipoden können hergestellt werden, indem man bei dem erfindungsgeraSßen Verfahren von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel II ausgeht oder indem man eine raceme Verbindung der allgemeinen Pormel I in ihre optisoh aktiven Antipoden auftrennt* Die Racemattrennung kann in an sich bekannter V/eise vorgenommen werden, im Falle von Carboxylgruppen enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I zum Beispiel, indem man das Racemat mit einer geeigneten, optisch aktiven Base (zum Beispiel threo-l-(p-Nitrophenyl)-2-aminopropan-l,3-diol) zur Reaktion bringt, die Glieder des gebildeten diastereomeren Salzpaares auf Grund ihrer unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften (zum Beispiel durch Kristallisation) voneinander trennt und die optisch aktiven Antipoden durch Umsetzen mit einer starken Base aus dem Salz freisetzt·

unter dem in der Beschreibung benutzten Ausdruck "Heteroaroy!gruppe *' sind mono- oder bioyclische, ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefel- und/oder ßauerstoffheteroatome enthaltende heteroaromatische Carbonsäureradikale mit 5 oder 6 Gliedern zu verstehen·

909834/0588

-yr-

5/940

lidi

Solche Radikale sind zum Beispiel die Säurereste Z-, -3-, -^carbonsäure, der Chinolincarbonsäure, der Furoncarbonsäure und der Isoxazol-carbonsäure.

Unter dem in der Beschreibung verwendeten Ausdruok "gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe" ist eine gegebenenfalls einfach oder zweifach, identisch oder unterschiedlich durch Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7-12 Kohlenstoffatomen oder Alkanoyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen substituierte Carbamoylgruppe zu verstehen·

Die als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II können zum Beispiel aus den Verbindungen der allgemeinen Formel III

in

erhalten werden· Diese sind auf in der Literatur beschriebene Weise erhältlioh (Arzneimittelforschung 22, 815, 1972). Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden zum Beispiel mit elementarem Brom zu Verbindungen der allgemeinen

Br

Itormel IV

umgesetzt, diese mit Aminen der allgemeinen Formel V

H-N"

.R⁵

.V

zur Reaktion gebracht und die sioh dabei bildende Verbindung der allgemeinen Formel VI

ORIGJNÄL INSPECTED

909834/0580

l "I

< O

O
durch Einwirkung des Luftsauerstoffes zu Verbindungen der allgemeinen Formel II oxydiert« (In den Formeln III, IV und V» VI ist die Bedeutung von R , R , R , R₁R₁R und η die gleiche nie oben·)

Die erfindungegemSßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können, entweder als Arzneimittel verwendet oder zur Herstellung anderer biologisch aktiver Verbindungen eingesetzt werden· Werden die Verbindungen mit substituierten Aminen oder Phenylhydraziden umgesetzt, so entstehen Über wertvolle .antiallergische Wirkungen verfügend· 9-Amino- beziehungsweise 9-Hydrazono-pyrido[l,2-a]pyrimidinderivate. MnI ge der erfindungsgemäßen Verbindungen der «11· gemeinen Formel I beziehungsweise die aus ihnen duroh weiter« Umsetzungen gewonnenen Verbindungen weisen entzündungshemmende, schmerzstillende, fiebersenkende Wirkungen, Antiatherogen-, Antiaethma, Antiallergiewirkung, eine günstige Wirkung auf Hers und Kreislauf, ferner antibakterielle, die Aggregation der Throrabooyten verhindernde Wirkung, tranquillante Wirkung» sonstige günstige Wirkungen auf das Zentralnervensystem auf· Sie können daher in geeigneter Form als Arzneimittel Verwendung finden·

Beim Einsatz der Verbindungen der allgemeinen Formel I als Arzneimittel beträgt die empfohlene Dosis in Abhängigkeit von dem therapeutischen Gebiet und der Sohwere der Krankheit 1-500 mg/Tag, in einer Dosis oder mehreren Teildosen per os verabreicht. Bei intravenöser Applikation können die ■' "''"' 9098 34/0588

ORIGINAL

- ΐά-

Dosen bei etwa 0,1-50 cig liegen. Notwendigenfalls kann von diesen rein orientierenden Werten nach oben oder unten abgewichen werden·

Die als Wirkstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltenden Arzneimittelpräparate werden unter Verwendung inerter, nichttoxischer fester oder flüssiger Streck- und Trägermittel hergestellt· Die Arzneimittelpräparate können fest (zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Dragos) oder flüssig (zum Beispiel Lösungen, Suspensionen, Emulsionen) sein« Als Trägerstoff kommen die für diesen Zweck üblichen Stoffe (zun Beispiel Talkum, Calciumoarbonat, Magnesiumstearat, Polyäthylenglycolat usw·) in Erage· Die Präparate können auoh die üblichen Hilfsstoffe (zum Beispiel Emulgiermittel, Sprengmittel usw·) enthalten·

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.

Beispiel 1

10,0 g (33»41 mliol) 9-(Phenylamino)-6-Diethyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[e\2-aJpyrimidin-3-carbonsäure werden in 100 al ItI verdünnter wäßriger Salzsäure suspendiert. Das Qeoieoh wird bei Baumtemperatur acht Stunden lang gerührt und dann über Hacht stehen gelassen· Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und dann In 50 ml Wasser und 50 ml Chloroform suspendiert· Der pH-Wert der wäßrigen Biese wird unter Rühren mit festem Matriumhydrogenoarbonat auf 2 eingestellt, wobei alles in Lösung geht· Die !basen werden voneinander getrennt, die wäßrige !hase wird dreimal mit 50 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über ge-

909834/0588 OBIGINAL INSPECTED

28b2940

glühtem Natriumsulfat getrocknet, dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. 3,9 g (52,5 $t) 9-Hydroxy-6-methyl-4-oxo-(»,7-dihydro-4H-pyridotl,2-a3wrrieidia-3-carbonsäure werden erhalten, die (aus Methanol umkristallisiert) bei 163-164 ⁰C sohmilzt. Analyse für C₁₀H₁₀N₂O₄

Berechnet: C 54,05 % H 4,54 % N 12,60 % gefunden: C 53,56 % H 4,46 Jt N 12,47 56. Beispiel 2

29»9 g (0,1 Mol) 9-(Phenylamino)-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyridoD.,2-a]pyrimidin-3-carbon3äure werden in 300 al Alkohol suspendiert · Die Suspension wird unter Rühren bei 5-15 °C mit Salzsäuregas gesättigt, wobei eine Lösung erhalten wird· Die Lösung wird über Nacht im Eissohrank stehen gelassen· Anderntags werden die ausgeschiedenen Kristalle ab-

It

filtriert und mit wenig Äthanol gewasohen. 22,1 g (77,1 St) 9-Hydroxy-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-py rido D., 2-aJpyrimi din-3-carbonsäureäthylester-monohydroohlorid werden erhalten, das bei 199-200 °C schmilzt.

Analyse für C₁₂H₁₅N₂O₄Cl Bereohnet: C 50,27 * H 5,27 % N 9,77 % Cl 12,37 %

gefundent C 49,99 % E 5,12 % N 9,81 % Cl 12,12%.

Zu dem Hydroohlorid werden 60 ml Wasser und 60 al Chloroform gegeben, und die wäßrige Phase wird unter Rühren Bit 5 $iger wäßriger Sodalösung neutralisiert · Die organisohe !hase.wird abgetrennt, die wäßrige !hase wird zweimal mit 30 ml Chloroform ausgeschüttelt · Die vereinigten organischen Ihasen werden über geglühtem Natriumsulfat getrocknet» das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druok abdestilliert·

4/0588 ORIGINAL INSPECTED

- 1-r-

17,2 g (68,7 %) S-Hydroxy-G-methyl^-oxo-e^-dihydro^H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-3-oerbonsSureäthylester werden erhalten, der

nach Umkristallisieren aus Alkohol bei 119-120 ⁰C schmilzt. Analyse für C₁₂H₁₄N₃O₄

Berechnet« C 57,59 % H 5,64 % N 11,19 % gefunden» . C 57,88 % N 5,53 % N 11,53 #.

Beispiel 3

0,5 g (2,00 mltol) 9-Hydrozy-6-methyl-4-o3co-6,7-dihydro-4H-pyridom,2-a3pyrimidin-3-carbonsäureäthylester «erden in 10 ml Chloroform gelöst· Zu der Lösung werden 0,42 ml (3*00 mHol) Triethylamin gegeben und dann unter Rühren 0,21 ml (3,00 mJJol) Aoetylohlorid augetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur eine halbe Stunde lang gerührt und dann mit 10 ml Wasser ausgeschüttelt» Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase zweimal mit 6 ml Chloroform ausgeschüttelt· Die vereinigten organischen Phasen werden über geglühtem Natriumsulfat getrocknet, des Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert· 0,5 g (85,5 %) 9-Acetoxy-6-n^βthyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyridoD.,2-aJpyrimidin-3-carbonsäureäthylester werden erhalten, der nach Itakristallisieren aus Athylaoetat bei 142-144 °C schmilzt. Analyse für C₁₄H₁₆N₂Oc

Berechnet: C 57,53 % H 5,52 % If 9,58 % gefunden» C 57,96 % H 5,61 % H 9,62 $.

809834/0586

Claims

Patentansprüche

R für Wasserstoff, Alkanoylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, für Benzoyl- oder Heteroaroylgruppe, für Wasserstoff. Alkyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder für Carbonsäuregruppe, für Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, für Wasserstoff, Halogen, Alkyl- oder Alkanoyloxygruppe mit je 1-6 Kohlenstoffatomen, für Hydroxyl oder Arylgruppe mit 6-10 Kohlenstoffatomen,

für Wasserstoff, Alkyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit 'jeweils 1-6 Kohlenstoffatomen, Aralkylgruppe mit 7-12 Kohlenstoffatomen, für Carbonsäure- oder Cyanogruppe, für gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Carbohydraaidgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

-(GIL·) -COOR' steht, worin die Bedeutung von m 1, 2 oder 2 m ₇

;5, die Bedeutung von R' Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6

Kohlenstoffatomen ist, und
η für 0 oder 1 steht,

sowie die Salze, Τε'-utomeren und optisch aktiven Formen dieser Verbindungen.

2. /erbindungen gemäß Anspruch 1, in denen

R für Wasserstoff oder A3 kimoyl gruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Acetylgruppe,

908834/0588

ORlGiNAL INSPECTED

R für Wasserstoff oder für Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Methylgruppe,

2
R für Wasserstoff,

R für Wasserstoff oder Alkyl>?;ruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Methylgruppe,

R für Carboxylgruppe oder für Alkoxycarbonylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Methoxy- oder Ä'thoxycarbonylgruppe steht und

η die Bedeutung 1 hat.

3. Verbindungen gemäß Anspruch I, in denen
R für Wasserstoff oder die Acetylgruppe,

R¹ - R für Wasserstoff,

H
R für die Carboxyl- oder die Athoxycarbonylgruppe steht und η die Bedeutung 1 hat.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin

1 2-3 4
die Bedeutung von R, R , R , R , R und η die gleiche wie in Anspruch 1 ist, sowie der Salze, Tautomeren und optisch aktiven Formen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel IT

II,

12 3 4
worin die Bedeutung von R , R , R , R und η die gleiche wie in Anspruch 1 ist

R für Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte Arylgruppe mit 6-10 Kohlenstoffatomen oder Aralkylgruppe mit 7-12 Kohlenstoffatomen und

R für Wasserstoff, Alkyl- oder Alkanoylgruppe mit jeweils 1-6 Kohlenstoffatomen, für gegenenfalls einfach oder mehrfach substituierte Arylgruppe mit 6-10 Kohlenstoffatomen oder Aralkylgruppe mit 7-12 Kohlenstoffatomen oder für Benzoylgruppe steht,oder

S U & !TM / 0 5 8 β

^{0R1GiKAL !NSPECTED}

-XT-

R uüd R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen . gegebenenfalls ein oder mehrere «eitere Heteroatome enthaltenden Ring mit 5, 6 oder 7 Gliedern bilden,

hydrolysiert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen

Formel I oder deren optisoh aktives Derivat (worin R für Was-

12 3 4 a erst off steht und die Bedeutung von R , R , R , R und η die gleiohe wie in Anspruch 1 ist) gewünschtenfalls mit einem zur Ausbildung einer Estergruppe geeigneten Säurederivat umsetzt

13 4 und/oder eine oder mehrere der Gruppen R, R , R oder R in beliebiger Reihenfolge in an sich bekannter Weise zu anderen

13 4 Gruppen R, R ,R oder R umbildet und/oder die Verbindung der allgemeinen Formel I zu ihrem Salz umsetzt oder aus ihrem Salz freisetzt und gewünsohtenfalls zu einem anderen Salz umsetzt·

5· Verfahren nach Anspruoh 4, daduroh gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse der Verbindung der allgemeinen Formel II in Wasser oder einem wasserhaltigen Alkohol bei einem von 7 abweichenden pH-Wert vornimmt·

6· Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, daduroh gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse bei 0-250 ⁰C, vorzugsweise 0-150 °C vornimmt. - -

7· Verfahren naoh den Ansprüchen 4-6, dadurch gekennzeichnet, daß man den von 7 abweichenden pH-Wert mit einer Mineralsäure einstellt·

8· Verfahren nach Anspruoh 4, daduroh gekennzeichnet,

ι -

daß man die an Stelle von R befindliche und/oder die sich für den Fall R - H ausbildende Hydroxylgruppe mit einem Aoylierungsmittel zu einer Estergruppe umsetzt·

9. Verfahren nach Anspruoh 4 oder 8, daduroh gekennzeich-809.834/0589

"iff -

1 2852340

net, daß man als Aaylierungsmittel ein Säurehalogenid einsetzt.

10· Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I die für den Pail R = Alkanoyloxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und/oder R » Alkanoylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Benaoyl- oder Heteroaroylgruppe vorliegende Estergruppe zur Hydroxylgruppe hydrolysiert.

11. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

daß man in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Por-

1 4
mel I die als R und/oder R vorliegende Carboxylgruppe durch Verestern zu einer Alkoxyoarbonylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen umsetzt oder durch mittels Erwärmen durchgeführte Decarboxylierung entfernt.

12. Verfahren nach Anspruch 4, daduroh gekennzeichnet,

4.
daß man eine als Substituent R vorliegende Carboxylgruppe

durch Umsetzen mit einem Amin zur Säureamidgruppe umbildet. 13· Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

daß man in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen For-

1 4

mel I eine als Substituent R und/oder R vorliegende Alkoxyoarbonylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen durch Umestern zu einer anderen Carbonsäureestergruppe umsetzt oder durch saure oder alkalische Hydrolyse zur Carboxylgruppe umsetzt· 14· Verfahren nach Anspruch 4, daduroh gekennzeichnet, daß man in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen formel I eine als R vorliegende Alkoxyoarbonylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen mit Ammoniak zu einer Säureaaidgruppe oder mit einem gegebenenfalls substituierten Hydrazin zur entsprechenden Hydraziagruppe uo^&tzt· COPY

2652940

15. Verfahren noon Anspruoh 4, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I eine als R vorliegende Cyanogruppe durch saure oder alkalische Hydrolyse zur Carboxyl- oder Carbamoylgruppe umsetzt·

16. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

daß man in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen For-

mel I eine als R vorliegende Carbamoylgruppe duroh alkalische oder saure Hydrolyse zur Carboxylgruppe umsetzt.

17. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel II einsetzt oder eine erhaltene, raceme Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre optisch aktiven Antipoden auftrennt·

18. Verfahren nach den Ansprüchen 4-17, dadurch gekenn» zeichnet, daß man eine erhaltene Verbindung der allgemeinen formel I mit Salzsäure, Bromwasserstoff, Sehnefölsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Milchsäure, Nicotinsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Bernsteinsäure zum Säureadditionssalz umsetzt·

19· Verfahren nach den Aasprüohen 4-18, dadurch gekennzeichnet, daß man eine erhaltene, Carboxylgruppen oder Hydroxylgruppen enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I zum Alkali-, Erdalkali-, Ammonium-, Triäthylamin- oder Triäthanolaminsalz umsetzt·

20. Verfahren naoh den Ansprüchen 4-19, dadurch ge-... kennzeichnet, daß man duroh entsprechende Wahl der Ausgangs-

909834/0588 _COpY

2652940

stoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in denen

R und R für Wasserstoff stehen, während die Bedeutung von

13 4 R , R , R und η die gleiche «ie in Anspruch 1 ist.

21. Verfahren naoh den Ansprüchen 4-19, dadurch gekennzeichnet, daß man duroh entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen formel I herstellt, in denen R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht,

12 4 während die Bedeutung von R, R , R , R und η die gleiche wie in Anspruch 1 ist.

22· Verfahren nach den Ansprüchen 4-19, dadurch gekennzeichnet, daß man duroh entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in denen R für Wasserstoff, Alkyl- oder Alkoxyoarbonylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Arylgruppe mit 6-10 Kohlenstoffatomen, Cyano-,

Carbamoyl- oder Carbohydrazidgruppe steht, während die Bedeu-

12 3 tung Ton R, R , R , R und η die gleiohe wie in Anspruch 1

23· 'Verfahren naoh den Ansprüchen 4-19, dadurch gekenn-B«iohn«t, daß man duroh entsprechend· Wahl der Ausgangsstoffe gegebenenfalls optisoh aktive Verbindungen der allgemeinen formel I herstellt, in denen R für Wasserstoff oder Aoetyl-

2 3 1

gruppe, B und R für Wasserstoff, R für Jiethylgruppe in 6-St«llung, R für Carboxyl-, Athoxyoarbonyl-, Kethoxycarbonyl- oder Oyanogruppe und η für 1 steht«

24· Arzneimittelpräparat, da duroh gekennzeichnet, daß es susanmen Bit festen oder flüssigen Träger- und Streck-

Bittein eis Wirkstoff Verbindungen der allgemeinen Formel I,

12 3 4 worin die Bedeutung von R, R , R , R , R und η die gleiohe wie In Anspruch 1 1st, oder deren Salsa enthalten.

909834/0588

copy