DE2601703A1 - 2-(indenyloxymethyl)morpholin- derivate - Google Patents

Description

YaaanoueM. Pharmaceutical Co. Ltd _9j

3So. 5-1, Mhonlbashi-Honeho 2-ehome, Chuo-ku, Sokyo (Japan)

Me vorliegende Erfindung "bezieht sich auf neue 2-$Lnd.enyloxymethyl)morpholinderivate und genauer ausgedrückt auf 2-(Indenyloxymethyl)morpholinderivate, die ausgezeichnete Methamphetamin-typartige, anregende und Antireserpinaktivitäten aufweisen, welches wünschensv/erte Eigenschaften für Anti» depressionsmittel sind.

Als Antidepressionsmittel mit einem Morpholinring sind die Verbindungen "bekannt, die z.B. in der IIS-PS 3.714 167 (GB-PS 1 138 405; BE-PS 708 557; Ca-PS 860 341; Aus-PS 6730109; CH-PS 504 452 und 513 904; JR-PS 1 571 341; PR-Med-PS 7557, etc.)und US-PS 3 712 890 (GB-PS 1 260 886; Ca-PS 913 090; CH-PS 539 068; etc.,) beschrieben sind.

Als Verbindung, die die beste Aktivität unter den in den vor~ stehend genannten Patentschriften beschriebenen Verbindungen angesehen wird, gehört das 2-^2-Äthoxyphenoxymethyl)raorpholin, welches allgemein unter der Bezeichnung Viloxazine (vgl, Nature, 2.3J3, 157-158 (1972)) literaturbekannt ist. Eine Serie von Untersuchungen, die K.B. Mallion, A.H. Todd, R.W. l'urner U.O. a,, die die Erfinder des Präparates Viloxazine sind, durchgeführt haben, zeigen die Beziehung zwischen der chemischen Struktur und den pharmakologischen Aktivitäten von diesen auf. Es wird hierbei bevorzugt, daß die Phenoxygruppe der Verbindung nur einen Substituenten in der 2-Position haben sollte. Wenn jedoch die Phenoxygruppe einen geschlossenen Ring bildet, nämlich einen Tetralintypring, durch die Kondensation einer Tetramethylengruppe mit 4 Kohlenstoffatomen gebildet, oder wenn der geschlossene Ring ein Indanring ist, gebildet durch die Kondensation einer TriniethylengruOOe und der Phenoxygrup-

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pe, ist der Effekt als Medikament geringer. 26 U I /03

Als Ergebnis von verschiedenen Untersuchungen zum Auffinden von ausgezeichneten Antidepressionsmitteln haben die Erfinder gefunden, daß neue Inden-typ-Verbindungen, die den Indantyp-Verbindungen ähnlich sind, ganz unerwartete medizinische Effekte im Gegensatz zu den bereits erläuterten Vorschlägen liefern.

Gemäß der vorliegenden Erfindung werden 2-(Indenyloxymethyl)-morpholinderivate mit der allgemeinen Formel IY

IV

1 3

zur Verfügung gestellt, worin R und R jedes ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe dar-

stellt, R bedeutet ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe, eine der gestrichelten linien bedeutet eine Einzelbindung und die andere bedeutet eine Doppelbindung.

Die vorstehend genannten Verbindungen dieser Erfindung besitzen ausgezeichnete Methamphetamin-typ anregende und Antireserpinaktivitäten, die wünschenswerte Eigenschaften für Antidepressiva sind.

1 2 Als niedere Alkylgruppe, dargestellt durch R und R in den Verbindungen dieser Erfindung mit der allgemeinen Formel IV handelt es sich um geradkettige, verzweigtkettige und cyclische Alkylgruppen mit bis zu-6 Kohlenstoffatomen. Typische Beispiele der geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppen sind eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine Iso-

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butylgruppe, eine Pentylgruppe, eine Neopentylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Isohexylgruppe etc., und als Beispiele der cyclischen Alkylgruppe werden eine Cyclopentylgnvppe, eine Cyclohexylgruppe etc, genannt.

Typische Beispiele für "Verbindungen dieser Erfindung ciud: 2~(7-indenyloxymethyl)-4-isoprGpylinorpliolin_i 4~Butyl-2-(7-indenyloxymethyl)morpholiii, 2-(7-Indenyloxymethyl)-4-jaetiiylmorpholin, 4~lthyl-2-l7-indenyloxymethyl)morpholin, 2~(7~ Indenyloxymethyl)morpholin, 2-(7-Indenyloxyinethyl)-4-propyl~ morpholin, 4-Cyclohexyl-2-(7-indenyloxyinethyl)morpholiii. A-Benzyl-2-(7-indenyloxymethyl)morpholin, 2-(7-Indenyloxymethyl). 4-phenylmorpholin, 2-(.4-Indenyloxymethyl)morpholin, 2-(3-Methyl-7~indenyloxyinethyl)morpholin, 4-Isopropyl-2-(3-saethyl-7-.indenyloxymethyl)morpholin, 4-Isopropyl-2-(3~metnyl-4-indenyloxymethyl)morpholin, 4-Isopropyl~2-(3-methyl-5-indenyloxymethyljmprpholin, 4-Isopropyl-2-(1-methyl~5-phenyl-6-indenyloxymethyl)morphoiin, 2-(5-Indenyloxyraethyl)-4-isopropylmorpholin, 2-C6-Indenyloxyae.thylj-4-isopropyliaorpliolin, 4-Is.opropyl«2~t3-phenyl-6-indenyloxymethyl)morpholin, etc.

Die Morpholinderivate dieser Erfindung können in Form ihrer geeigneten Säureadditionssalze.Verwendung finden, d.h. τοη pharniakologisch nichttoxischen oder nützlichen Säuren, Beispiele für diese Säuren sind anorganische Säuren,ζ*B, Chlory/asser-stoffsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure etc, und organische Säuren,z,B· Essigsäure, Citronensäure, Apfelsäure,Fumarsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Glutaminsäure, Ascorbinsäure und dgl, .

Die gewünschten Veibindungen dieser Erfindung können nach verschiedenen Methoden hergestellt werden, z,B₀ wird das 1-(.Indenyloxymethyl)-3-amino-2-propanolderivat mit der allgemei nen Formel I '"■"■" 9

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12 "5

worin R » ^R ^¹¹*³· ^{R <3}-^ie gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel IV haben, mit dem Halogenacetylhalogenid mit der Formel

Y-COCH₂-X,

worin X und Y jedes ein Halogenatom bedeuten, umgesetzt, um Acylderivate mit der allgemeinen i'ormel II zu bilden

COCH₉X

II

1 2 ^

worin R , R , R und X die schon genannte Bedeutung haben und dann werden die Acylderivate einer Ringschlußreaktion in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittels unterworfen, um die Verbindungen mit der allgemeinen Formel III zu bilden,

O-OH,

III

12 Tt

worin R , R und R die schon genannte Bedeutung haben. Dann werden die Verbindungen mit der Formel III in die Verbindungen der Formel IV unter Verwendung eines Metallhydridkomplexes überführt.

O-CH

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2
Wenn R in der Verbindung der Formel IV der so hergestellten Verbindung eine Benzylgruppe ist, kann die Gruppe in ein Wasser stoff atom durch katalytische Hydrierung der Benzylgruppe in Gegenwart eines Palladium-Kohlekatalysators umgewandelt v/erden.

Beispiele für das in der ersten Umsetzungsstufe der vorstehend erläuterten Reaktion verwendete Halogenacetylhalogenid sind Monochloracetylchlorid, Monobromacetylbromid, Monobromacetylchlorid etc. Die Umsetzung in der ersten Stufe wird durch Umsetzen der Ausgangsverbindung mit der allgemeinen Formel I mit einer äquimolaren oder leicht überschüssigen Menge des Halogenacetylhalogenids bei Raumtemperatur oder unter Kühlen durchgeführt. Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel ausgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe,z.B. Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Dichloräthän, Methylenchlorid etc; aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol, Xylol etc; offenkettige oder cyclische Äther, z.B. Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan etc. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittel^ z.B. Triäthylamin, Pyridin, Natriumcarbonat, N,N-Dimethylanilin etc. ,_ydurchgeführt v/erden.

Um dann die Verbindung mit der Formel III aus der Verbindung mit der Formel II zu erhalten, kann die Verbindung mit der Formel II mit einem Dehydrohalogenierungsmittel in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt werden. Als organische Lösungsmittel können bei dieser Umsetzung Alkohole, z.B. Methanol, Üthanol, Isopropanol etc.,zusätzlich zu den vorstehend genannten, in der ersten Stufe verwendeten, verschiedenen Lösungsmitteln benützt werden. Beispiele für das Dehydrohalogenierungsmittel, das bei der Umsetzung verwendbar ist, sind Natriummethylat, KaJÜuraäthylat, .Natriumhydrid, watriumamid etc, Die Umsetzung wird gewöhnlich unter Erhitzen auf etwa 50-100 C für etwa 5-6 Stunden durchgeführt. Die Verbindung mit der Formel II in dem erhaltenen Reaktionsgemisch kann ohne Isolierung in der darauffolgenden Umsetzungsstufe eingesetzt werden.

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Die Umsetzung zum Herstellen der gewünschten Verbindung mit der Formel IV aus der Verbindung mit der Formel III wird in folgender V/eise durchgeführt. Die Verbindung der Formel III wird in einem organischen Lösungsmittel, z,B, Äthern, wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan etc. und Alkoholen, wie Methanol, Äthanol etc.,aufgelöst. Dann wird eine leicht überschüssige Menge eines Metallhydridkomplexes, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Bis(methoxyäthoxy)Iithiumaluminiumhydrid,Natriumborhydrid etc. zu der Lösung hinzugefügt. Das Reaktionslösungsmittel und die Metallkomplexverbindungen können gemäß den Eigenschaften des Reaktionslösungsmittels und der Metallkomplexverbindung in geeigneter Weise abgestimmt werden.

Die so erhaltene Verbindung der Formel IV kann nach üblichen Methoden isoliert und gereinigt v/erden, z.B. durch Filtration, Konzentration, Extraktion, Säulenchromatographie etc., nach Zugabe einer kleinen Menge Wasser zu dem Reaktionsgemisch, um die darin befindliche überschüssige Metallhydridkomplexverbindung zu zersetzen.

In einer anderen Ausführungsform zur Herstellung der Verbindungen mit der Formel IV dieser Erfindung wird die Verbindung mit der allgemeinen Formel V

0-CH₂

worin R¹ und R² und R^ die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel IV haben und R ·an das gleiche Kohlenstoffatom gebunden ist, an welches die Hydroxygruppe gebunden ist, hergestellt, unter Erhitzen dehydratisie-rt in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Katalysators.

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Zur Durchführung der Umsetzung wird die Verbindung mit der Formel V in einem Lösungsmittel erhitzt, z.B. Xylol, Toluol, Benzol, Dimethylsulfoxyd, Dioxan, Methanol, Äthanol etc. Wenn in einem derartigen Falle eine katalytisch^ Menge einer Säure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, konzentrierte Schwefelsäure etc. zu dem Reaktionsgemisch zugefügt wird, erfolgt die Umsetzung glatter. Die Umsetzungstemperatur ist nicht speziell beschränkt. Die Umsetzung wird gewöhnlich, in der Nähe des Siedepunktes eines Lösungsmittels durchgeführt. Die erhaltene Verbindung der Formel IV kann nach einem der schon genannten Verfahren isoliert und gereinigt werden.

Die Verbindung mit der Formel IV kann, falls gewünscht, in ihr Salz mit einer anorganischen Säure, z.B_# Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure etc. oder einer organischen Säure, z.B. Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Weinsäure, Glutaminsäure, Ascorbinsäure etc.,überführt v/erden.

Weiterhin wird in dem Indenring des Ausgangsmaterials (i) und der hergestellten Verbindung (IV) die Anwesenheit· eines Tautomeren erwartet, denn es besteht die Möglichkeit einer Prototropie oder Migration der Doppelbindung unter basischen Bedingungen (^Tetrahedron, 2J_-, 490 (.1965)^}, wenn die Substituenten in der 1- und 3-Position des Indenringes beides Wasserstoffatome sind oder jedes niedere Alkylgruppen oder Phenylgruppen darstellen.

Die hergestellten Verbindungen dieser Erfindung können oral oder parenteral verabreicht werden z.B. als Pulver, Granulat, Tabletten, Kapseln, Injektionen, Suppositorien etc. Die Dosierung der Verbindungen für Erwachsene beträgt 50-300 mg/Tag, jedoch kann die Dosierung geeignet an Alter, Gesundheitszustand, Erkrankungsgrad und dgl. des Patienten angepaßt werden.

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Effekte der Verbindungen auf Methami)hetamin-ausgelöstes stereotypes Verhalten an Ratten (.eines männlichen Bartrattenstammes, 6 Wochen alt) wurden gemäß dem Verfahren nach U.oki et al. ^Folia Pharmacologica Japonica, 68, 716, 1972) geprüft.

Uie Ratten wurden 1 Stunde in getrennten kunststoffkäfigen untergebracht, um sie an die Versuehsbedingungen zu gewöhnen. Dann wurden die lötverbindungen intraperitoneal verabreicht, und nach einer Stunde wurde Methamphetaoiin (5 mg/kg)i*p.vera-bfolgt. Die Beeinflussungen durch die Testverbindungen auf das Erregungsverhalten der Ratten wurde alle 30 Minuten bis zum Ablauf von 5 Stunden beobachtete Die Minimumeffektdoeiermigen, die eine statistische signifikante VJirksammachung der Metliarap}ietamin~ö.usgelösteii Stereotypie verursachten, sind in der. folgenden Tabelle I wiedergegeben.

Tabelle I

Verbindung - . Dosis

{erhalten gemäß Beispiel Nr.) 1 2 5 6

10 11 12A 12JB

Amitriptyline (.Vergleich) Viloxazine HCl (.Vergleich) Verbindung C⁺ (Vergleich^

("""Verbindung 0: 2-(,4-Indanyloxymethyl)-4-isopropylmorpholin)

Experiment 2

Effekte der Verbindungen auf Reserpin-ausgelöste Hypothermie an Mäusen (männlich ICR-JGL Stamm, 5 Wochen alt) wurden nach

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(mg/kg,	i.p.)
0,5
5
0,5
1
0,5
0,5
0,03
0,5
10
nicht	effektiv
nicht	effektiv

„ 9 —
dem Verfahren nach Ueki et al. untersucht. ZDU I /Uo

Die Mäuse wurden mit Reserpin (3 mg/kg, s.c») vorbehandelt und 17 Stunden,-in getrennten Kunst st of fkäf igen untergebracht. Die Raumtemperatur wurde auf 23^^-* C gehalten. Die ireijivGrbin«· düngen (.1 mg/kg) vrarden oral verabreicht,und die rektale Temperatur, der Mäuse wurde 5 Stunden danach gemessen. Der Anstieg der Temperatur ist in der folgenden Tabelle II angegeben. 1'¹Ur jede Verbindung wurden 10 Mäuse verwendet.

Tabelle II

Verbindung (erhalten Wechsel in der rectalen Temperatur

gemäß Beispiel Nr.) ( C)

1 ^{+ 2}»5O

3 +2,07

6 + 5,14

Viloxasine HCl (Vergleich) + 1,92

Verbindung C (,.Vergleich) + 1,14

Konkurrierende Effekte der Verbindungen auf Reserpin ausgelöste Ptosis (Augenlidlähraung) und Hypothermie an Läusen (männlich ICR-JGIi Stamm mit 25-35 g Gewicht) wurden geprüft.

Die Testverbindung (10 mg/kg, p.c.) und Reserpin (2 mg/kg₅ i. p.) wurden gleichseitig an die Mäuse verabreicht,und der Grad der Ptosis wurde gemäß dem Verfahren nach Ruben et al. (J₈ Pharmacol. Exptl. Ther«,, $2Q, 125, 1957) nach 0,5, 1, 2, 3, 4, "5 und 6 Stunden nach der Verabreichung bewertet.

Rectale Temperaturen der Mäuse wurden ebenfalls zusammen mit solchen von nicht reserpinisierten Mäusen gemessen» Die Inhibitionsprozente des Grades der Ptosis und die Differenzen zwirschen Rectaltemperaturen von reserpinisierten und nicht-reserpinisierten wäusen auf die Testverbindungen sind in der folgen« den Tabelle III wiedergegeben. Pur jede Untersuchung wurden 10 Mäuse verwendet.

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	Tabelle III	2601703
Verbindung (erhalten	Inhibition der	Wechsel in der Rectal-
gemäß Beisp. Kr.)	Ptosis (>)	teraperatur
1	14,5	+ 1,5
Viloxazine HCl	6,0	+ 0,2
(Kontrolle)

Die Wirfcsammaehung der Effekte von Dl-5~Hydroxytryptophan (5H¹I¹P) wurden an Hausen (männlich ICR-JUL Stamm mit 25-35 g Körpergewicht) geprüft.

5 ΙΙΪΡ (90 mg/kg, i.v.Jvurde intravenös 1 stünde nach der 13e~ handlung mit der festverbindung injiziert. Das Verhalten der Mäuse Y.nirde 1 Stunde beobachtet und die Minimume ff ekt do si erungen der Verbindungen, die Tremor, Abduktion der Hinterfüße oder Kopfzucken der Testtiere veru3?sachten, wurde unter Verwendung von 6 bis 10 Mäusen für jede Dosis bestimmt. Die Er» gebnisse zeigt die Tabelle IV,

Tabelle IV
Verbindung (hergestellt Miniiauraeffektivdosierung

gemäß Beispiel ITr.) 1

3 10

Amitriptyline (Vergleich) Imipramine (Vergleich) Viloxazine HC1(Vergleich)

(mg/kg, i.p.) 25 50 15 25 50 nicht effektiv (5-100 mg/kg)

Experiment 5

Akute Toxizität (ICR-JCR Stamm,männlich 25-35 g Körpergewicht, P.o.)

Tabelle V

Verbindung (hergestellt Ii])_ro (mg/kg),

gemäß Beispiel Nr.) 1

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650 ₇₀₀

Viloxazine HCl (Vergleich) 380

Aus den vorstehend beschriebenen experimentellen Ergebnissen ist ersichtlich, daß Verbindungen dieser Erfindung nützliche Verbindungen sind und sich durch die folgenden Eigenschaften auszeichnen:

(.1) Die Verbindungen dieser Erfindung Beigen Kethamphetaniinstereotyp erhöhende Aktivität, welches eine der gewünschten
pharmalcologischen Eigenschaften für Antidepressionsmittel ist, wobei die Aktivität stärker ist als ;jeiie des bekannten Antidepressionsmittels Amitriptyline,

(2) Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen Antireserpinaktivität, welches ebenfalls eine der gewünschten pharmakologischen Eigenschaften für ein Antidepressionsmittel ist, die stärker ist als die der bekannten Verbindung.

(3) Da die akute Toxizität der Verbindungen dieser Erfindung bei oraler Verabreichung nur etwa die Hälfte der bekannten
Verbindung betragen, besitzen die Verbindungen dieser Erfindung einen ausgezeichneten Sicherheitskoeffizienten bei der
medikamentösen Behandlung unter Berücksichtigung der starken Aktivitäten der Verbindungen.

• (.4) Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen höhere Aktivitäten bei der ¥irksammachung des Effektes von 5-Hydroxytryptophan, welches einer der wünschenswerten Effekte für
ein Antidepressionsmittel ist, als jene der bekannten Verbindungen Amitriptyliri und Imipramine.

Die folgenden Beispiele dienen dazu, die vorliegende Erfindung praktischer zu verdeutlichen.

Beispiel 1

(a) In 30 ml Di chlorine than wurden 2,5 g (0,01 MoIeJ 7-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxyfinden und 1,2 g (0,013 Mole) Triäthylarnin aufgelöst, Wach Abkühlen der Lösung auf 0-5° C
wurde 2,0 g (0,01 Mole) Bromacetylbromid tropfenweise zu der lösung unter Rühren dazugegeben. Nach 30 Minuten wurde das

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ü-emiscli noch 6 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Rcaktionsgomisch wurde dann mit wässeriger 5£>iger Chlorvrasserstoffsäurelösung gewaschen«, mit Wasser nachgewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet«

Wach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde 7~(3~N-Bromaeetyl-E~-isopropylaraino-2-hydrorypropoxyJj erhalten. In 50 ml wasserfreiem Me.thanol wurden 3,6 g des Produktes aufgelöst. Zu der 1ösung wurde eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 0,3 g metallischem Hatrium in 20 ml wasserfreiem Methanol ₎ dazugegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gehalten. Methanol wurde aus dem Reaktionsgenisch abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Chloroform aufgelöst. Die Lösung wurde zweimal mit je 10 ml einer "!Oxigen wässerigen Chlorwasserstoff säurelö sung gewaschen. Es wurde zweimal mit je 10 ml V/asser aufeinanderfolgend nachgewasehen. Es wurde über wasserfreien Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert_;und der gebildete Rückstand wurde in einer kleinen Menge Äthylacetat aufgelöst. Die Lösung wurde einer Silikagelsäulenchromatographie (Säulendurchmesser 1,5 cm, Höhe 20 cm und 150 ml Jiluierlösung unterworfen. Das Jbi'luat wurde gesammelt und eingeengt. Es wurde 2,5 g (Ausbeute 86^c/j) öliges 2-C7-Indenyloxymethyl)-4-isopropylmorpholin-5~on erhalten.

Elementaranalyse für C^H^O-B":

C H F

Berechnet: 71 ,ü6?& 7,31% A,8Tp

Gefunden: 71,37S& 7,51$' 4,9Of₀

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₇, ppm):

CH₃ 5

T- )

1,05 (.d, 6H, -CI

OH,

(b) In 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid suspendiert. Nach allmählicher Zugabe zu der . Suspension einer Lösung von 2,0 g 2-(7-Indenyloxymethyl)-4~

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isopropylraorph.ölin-5-on in 10 ml v/aοserfreiem Tetrahydrofuran unter Rühren wurde das Gemisch 10 Stunden bei 40-50° C durchgerührt». Dann wurde zu dem so gebildeten Reaktionsgemisch 0,5 nil Wasser, 0«, 5 ml einer-wässerigen 15/üigen Natriumhydroxid lösung und darauffolgend 1,5 ml Wasser hinzugegeben, um überschüssiges lithiucialuciiiiiuiiihydrid ku zersetzen» i;ach dem Durchrühren des Gemisches für 30 Minuten wurde das Gemisch, filtriert Das tfiltrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der gebildete Rückstand wurde in wenig Xthylacetat aufgelöst« Die Lösung wurde einer Silicagolsäulenchromatographie (Säulcndurchmesser 1,5 cm, höhe 10 cm, 2üO ml Eluierlösung) unterworfen. Es wurde 1,5 g (Ausbeute 79'/·») öliges 4--Isopropyl-2~ (7~indenyloxymethyl)morpholi.Ti erhalten* Elementaranalyse für C^JU-OpN:

0 H IT

Berechnet: 74,69# 8,48^ 5,12$ Gefunden: 74,41% 8,23$ 4,98?i Kerruiiagnetisches Resonanz Spektrum (,ODCl₇, ppm): H).

Das Citra.t des Produktes besaß einen Schmelzpunkt bei 1ü7~ 109° C.

.Beispiel 2

!,a) In 100 ml Dichloräthan vmrden 8,9 g (0,034 Mole) 7~(3~ üutylamino-2-hydroxypropoxy)inden und 3,42 g (0,034 Mole) Triäthylamin aufgelöst. Nach Abkühlen der Lösung auf 0-5° 0 wurde 6,8 g (0,034 Mole) Bromacetylbromid tropfenv/eise zu der Lösung unter Rühren hinzugefügt.

Dann wurde durch Behandeln des U-emisches, wie im Beispiel 1 angegeben, 12,9 g öliges 7-(3""N-Bromacetyl-N~butylaraino-2-hydroxypropoxy)inden erhaltene Das Produkt wurde in 100 ml wasserfreiem Methanol aufgelöst. Zu der so erhaltenen Lösung wurde eine Lösung,hergestellt durch Auflösen von 0,8 g metalli~ schein Natrium in 100 ml wasserfreiem Methanol, hinzugefügt. Das Gemisch wurde 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wurde Methanol aus dein Reaktionsgemisch abdestilliert.

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Dor erhaltene Rückstand wurde in I50 ml Chloroform aufgelöst. Die looting vmrde zweimal mit je 50 ml einer v/ässerigen 10xigen. Chlorwasserstoffsäurclösung gewaschen. Es wurde dann zweimal mit je 30 ml Wasser nachgewa,schen und danach über wasserfreiem tiagnesiwasulfat getrocknet. Dann vmrde das lösungsmittel aus der lö.sung unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rück.'3ta.nd λ/urde dann in gleicher Weise, wie im Beispiel, 1 angegeben, behandelt. Es wurde 8,0 g (,Ausbeute 78$) öliges 4~Butyl~2«C7-iiKleiiyloxyraethyl)morpholiii-5-on erhalten,, Elementaranalyso für CjOH₉₃O^lT:

CHl?

Berechnet: 71,73$ 7,69% 4,65%

G ef und en: 71,46% 7, 38% 4,5 9%

llermnagetisches Rosonariijspektrum (CDC1_VP PP^m) ' 0,9 (,*, SU, '-CJJ₃); 1,1-1,7 (rn_? 4H, -CH₂-CH₂-GH₃);

2,32 Ct, 211, ~cn₂-CCiI₂)₂-CH₃n """ ""

(b) In 25O ml vranscrfreieiu 'J.'etrahydrofuran vmrde 2,0 g jJithiumaluminium/^iuirpcmdiert» Dann vairde eine lösung, herges; Lollt durch Auflösen von 8,0 g 4-"But3rl~2~(7~indenyloxymethyl)morpliO"· lin-5-on in 50 ml v/asserfreiem Tetrahydrofuran, langsam au der. Suspension unter Rühren hinzugefügt. Dann vmrde durch eine gleiche Behandlung des Gemischen, wie im Beispiel 1 angegeben, 6_f4g C Ausbeute) öliges 4-Butyl«2~ C 7-in.denyloxymethyl)raorpholin erhalten,

Elementaranalyse für G^qH _r0p^^:

G H K:

Berechnet: 75,23$ 8,77% 4,87% Gefunden: 75,2O?S 8,61$s» 4,70% Kernmagnetisches Resonanzspektrum CCDCl₃, ppm):

1,9-3,1 Cm, 4H, _Η>-Ν—<_H ).

Beispiel 3

(a) In 60 ml DicEormethan wurden 4,4 g (0,02 Mole) 7-C2-Hydroxy-3~methylamin.opropoxy)inden und 2,05 g C⁰,⁰² Mole) Triäthylamin aufgelöst. Mach Abkühlen der lösung auf 0-5 C vmrde 4,05 S C°,k2 Mole) Brornacetylbromid zu der lösung unter Rühren

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zugegeben. Dann wurde das Gemisch in gleicher Vf ei se, wie im · Beispiel 1 "beschrieben, behandelt. Es wurden 7,0 g öliges T-(3-N-Bromacetyl~K-methylamino~2~hydroxypropoxy)inden erhalten« Das Produkt wurde in 70 ml wasserfreiem Methanol aufgelöst. Es wurde eine lösung, hergestellt durch Auflösen von 0,5 g metallischem Natrium in 50 ml wasserfreiem Methanol, hinzugefügt. Das Gemisch wurde 6 Stunden unter Rückfluß gehalten« Dann wurde Methanol aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde in 50 ml Chloroform aufgelöst. Die dadurch gebildete lösung wurde zweimal mit je 10 ml wässeriger. 10biger Ghlorwasserstofföäurelösung gewaschen und zweimal mit je 10 ml Wasser nachgewascheii. Es wurde über wasserfreiem iiagnesiumsul~ fat getrocknet« Das lösungsmittel wurde aus dem Gemisch ab«= destilliert. Der gebildete Rückstand wurde in gleicher Vfeise, wie im Beispiel 1 angegeben., behandelt. Es wurde 4,1 g (Ausbeute TSfo) öliges 2-(7-Indenyloxymethyl;-.4-methylmorpholin-5~ on erhalten.

Elementaranalyse	für C	15H	H	5	N
	C		,61$	5	,40$
Berechnet: 69	,48$	6	,36$		,35$
Gefunden: 69	,19$	6

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC1~, ppm): 2,28 (s, 3B, GH₃).

(b) In 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde 1,4 g lithiumaluminiuBihydrid suspendiert. Zu der Suspension wurde allmählich eine lösung., hergestellt durch Auflösen von 5,8 g 2-(7-Indenyloxymethyl).-4-methylmorpholin-5~on in 30 ml Tetrahydrofuran, hinzugefügt. Das Gemisch wurde in gleicher Weise, wie im Beispiel 1 angegeben, behandelt. Bs wurde 2,1 g (,Ausbeute: J)Q⁰Zo) öliges 2-(7-IndenyloxymethylJ-4-methylmorpholin erhalten. Elementar analyse für ϋ«·_ρ-Η«.ς0ρΝ'ϊ

C H Ii

Berechnet: 73,44$ 7,81$ 5,7156

Gefunden: 73,59?° 7,93$ 5,69$

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (GDGl,, ppm):

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1,9-3,1 Ua, 4Η, V N-' ).

H ΪΙ

Beispiel 4

(a) In 500 ml DicELormethan wurden 20 g (0,068 Mole) 7-(3~.Ben- zylamino-2-liydrox3^rpropoy.y)indeii und 6,9 g (0,068 Mole) Sriäthylamin aufgelöst, Nach. Abkühlen der Lösung auf 0-5° C wurde 10_P7g (0,068 Molo) Bromacetylchlorid tropfenweise zu der Lösung unter Rühren hinzugegeben«. Danach wurde die erhaltene lösung in gleicher Weise, wie im Beispiel 1 angegeben, behandelt» Es wurde 27,5 g öliges 7-(3-K-*Benz3rl-lT-broiaacetyl-2-hydroy.ypropoxy}irden erhalten.

Das erhaltene ölige Produkt wurde in 100 ml wasserfreiem Methanol aufgelöst. Hach Zugabe einer Lösung, hergestellt durch Auflösen von 1,52 g metallischem Natrium in 300 ml wasserfreiem Methanol,wurde das ü-eiaisch 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wu3?de aus dem Reaktionsgemische! faBaestilliert, Der gebildete Rückstand wurde in 200 ml Chloroform aufgelöst. Die lösung wurde zweimal mit je 50 ml einer wässerigen 1Obigen Chlorwasser stoff säur elösung gewaschen. Es wurde zweimal mit je 50 ml Wasser nachgewaschen. Es wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der erhaltene ölige Rückstand wurde in wenig Äthylacetat aufgelöst. Dann wurde die erhaltene Lösung in gleicher Weise, wie im Beispiel 1 angegeben, behandelt. Es wurde 20,8 g (Ausbeute 91,5^) öliges 4-Benzyl~2-(7-indenyloxymethyljmorpholin-5~on erhalten, üilementaranalyse für Cp-jEU-jO^N:

C H - N

Berechnet: 75,20% 6_f31y* -4,18f₀

Gefunden: 74,91^c/i 6,455* 4-,4-Oft.

Kermagnetisches Resona.nzspektrum (CDCl^, ppm):

3,35 (s, 2H -CH₂-

609832/0995

(b) In 300 ml iiasserfrelem Tetrahydrofuran wurde 20 g Lithiumsuspendiert, 2u der Suspension wurde allmählich eine

Lösung, hergestellt durch Auflösen von 8,0 g 4~Benzyl-2~(7-Indeiiyloxymethyl)ffliorpliolin-5-on in 50 ml Tetrahydrofuran, hinzugefügt,. Das Gemisch wurde in der gleichen Weise, wie im Beispiel 1 angegeben,' behandelt. Iss wurde 6,8 g (Ausbeute: 89/Ό. öliges 4-Bensyl-2-(7-indenyloxy:methyljmorpholin erhalten, Element ar analyse für C^fu^O M:

G H Έ

Berechnet: 78,47$ 7,21^f/b 4,36$

Gefunden: 78,11?* 7,32£ 4,59^

Kermagnetisches Resonaiizspektrum (CDCl.,,, ppm):

TT j TJ

1,9-3,1 (m, 4H₁ > K < )

H I H

Beispiel 5

(a) In 50 ml Dichlorruethan wurden 3,5 g (0,015 Mole) 7~(3-Äthylamino-2~hydroxypropoxy)inden und 1,6 g (0,016 Mole) '±'riäthylamin aufgelöst. Wach Abkühlen der Lösung auf 0~5 G wurde 3,1 g (.0,015 Mole) Bromacetylbromid tropfenweise zu der Lösung unter Rühren hinzugegeben. Das Gemisch wurde in gleicher Weise _$ wie in Beispiel 1 angegeben, behandelt. Es wurde 5,2 g öliges 7-(3-K~Bromacetyl-N-äthylamino~2-hydroxypropoxy)inden erhalten. Das ölige Produkt wurde dann in 40 ml wasserfreiem Methanol aufgelöst. .Nach Zugabe einer Lösung, hergestellt durch Auflösen von 0,4 g metallischem Matrium in 30 ml wasserfreiem Methanol, wurde das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Danach wurde Methanol aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde in 60 ml Chloroform aufgelöst. Die Lösung wurde zweimal mit 15 ml wässeriger 1Obiger Chlorwasserstoffsäurelösung gewaschen und dann zweimal mit je 15 ml Wasser nachgewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat' getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in wenig Äthylacetat aufgelöst. Dann wurde die Lösung in der gleichen Weise behandelt, wie im Beispiel 1 angegeben. Es wurde 3,6 g (Ausbeute 867O öliges 4-Äthyl-2-(7-in-denyloxymethyl)morpholin-5-on

609832/0995

erhalten.

j'Jlementaranalyse für C^ /B-AqO₇Ui

CHM

Berechnet: 70,315° 7,O1£> 5,12% Gefunden: 70,10$ 6,84% 5,08$ Kernmagnetisches Resonanzspsktrum (Gl)Cl,, ppm):

2,42 U, 2H, -CH₉-CH,.) und 1,08 (t, 3H, -CH₉-CIL₇). I

(bj In 250 ml wasserfreiem tetrahydrofuran wurde 1,8 g Lithiunaluminiuiahydrid suspendiert. Zu der Suspension wurde langsam eine Löniuig, hergestellt durch Auflösen von 7,5 g 4~Äthyl-2-(7-indenyloxyiuetl).yl)inorpholin-5-on in 60 ml tetrahydrofuran zugegeben. !Dann wurde das Gemisch in gleicher Weise weiterbe~ handelt, wie dies im Beispiel 1 beschrieben ist. "lic wurden 6_}5g öliges 4-M-hyl"2~(7~indenylox;ymethyljmorplLolin erhalten, Elementaranalyse für C^Hp^O^rJ:

	74,	C	8	H	5	IT
Berechnet:	73,	10$	7	, 16f/b	5	,40$
Gefunden:	83$	,99$	,41$

Kerniagnctisches Resonanzspektrum (Cl)Ul..,, ppm): 1,9-3,1 (m, 4H, y »H K ).

Beispiel 6

(a) In 60 ml Dichlormethan wurden 5,0 g (0,02 Hole) 4-(2-Hydroxy-3-propylaminopropoxy;inden und 2,4 g (0,024 Mole; l'riäthylamin aufgelöste Nach Abkühlen der Lösung auf 0-5 C wurde 4,0 g (0,02 Mole) Bromacetylbromid tropfenweise unter Rühren zu der Lösung hinzugefügt. Dann wurde das Gemisch in der gleichen Weise weiterbehandelt, wie im Beispiel 1 angegeben. Es wurde 7,3 g öliges 7-(3-N-Bromacetyl~N~propylamino~2-h3rdroxypropoxy)inden erhalten. Das Produkt wurde in 60 ml wasserfreiem Methanol aufgelöst. Es wurde eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 0,6 g metallischem ITatrium in 40 ml wasserfreiem Methanol;hinzugefügt. Das Gemisch wurde 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wurde Methanol aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der gebildete Rückstand,wurde in 100 ml Chloroform aufgelöst. Die gebildete Lösung wurde zweimal mit je 20 ml

609832/0995

einer wässerigen, 1O5bigeri -Chlorwasserstoffsäurelösung gev.^rasclien und dann zweimal "mit je 20 ml Wasser nachgewaschen. Es wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der Lösung abdestilliert. Der erhaltene ölige Rückstand wurde in wenig Ä'thylacetat aufgelöst. Durch Behandeln der Lösung, wie im^Beispiel 1 angegeben, wurde 5,1 g (Ausbeute: 88?ö") öliges 2-t7-Inden3rloxymethyl)-4-proprlmorpholin~5~on erhalten.

Elementaranalyse für C, ₇H₂ .,O₇IT:

¹ ■ σ hu

Berechnet: 71,06$ 7,37?* 4,815s Gefunden: 7O,94# 7,10£ 4,57$ Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDuI^, ppm):

0,9 Ct, 3H, -CH₂CH₂CH₃); 1,45 (m, 2H₁ -CH₂-CH₂-CH^);

2,22 (t, 2H, -CH₂-UH₂-CH₃)

(b) In 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid suspendiert. Dann wurde langsam zu der Suspension eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 2,0 g 2-(7~ Indenyloxymethyl)-4-propylmorpholin-5~on in 1U ml wasserfreiem Tetrahydrofuranj hinzugefügt. Das Gemisch wurde dann in gleicher Weise behandelt, wie im Beispiel 1 angegeben. Ss wurde 1,7 g (Ausbeute: 89,5J°)öliges 2-^-Indenyloxymethyl)-4-propylmorpholin erhalten.

Elementaranalyse für C^₇H₂₃O₂IT:

C H Έ

Berechnet: 74,69^ 8,48^ 5,12^ Gefunden: ' 74,33^ 8,195& 5_fO5^ Kermagnetisches Resonanzspektrum (CDCl^, ppm):

^Hl i^H
1,9-3,1 (πι, 4H, > ΪΓ \ ).

Beispiel 7

(a) In 150 ml Dichloräthan wurden 10,0 g 7-C3 2-hydroxypropoxy;inden und 3,9 g i'riäthylamin aufgelöst. Each Abkühlen der Lösung auf 0-5 C wurde 7,7 g Bromacetylbromid tropfenweise zu der Lösung unter Rühren hinzugefügt. Nach 30

150^832/0995

Minuten wurde das Gemisch noch 6 Stunden "bei Raumtemperatur weiter durchgerührt« Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer wässerigen 5/--igen ühlorwasserstoffsäiirelösung gewaschen und darauffolgend mit Wasser nachgewaschen. Es wurde üb er wasser-' freiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde 7-(,3~ N-Bromacetyl-li-tert-tiutylamino-Z-hydroxypropoxy) indeii erhalten. Das Produkt (.11 »5 Q) wurde in 50 ml wasserfreiem Methanol aufgelöst. Zu der Lösung wurde eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 0,7 g metallischem Naiium in 70 ml absolutem Methanol hinzugefügt^ Das u-emisch wurde 6 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gehalten. Dann wurde Methanol aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert« Der gebildete Rückstand wurde in. 200 ml Chloroform aufgelöst. Die Lösung wurde zweimal mit je 50 ml einer wässerten Chlorwasserstoffsäurelösung und zweimal mit je 50 ml Wasser nachgewasclien. Es wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet«, Das Lösungsmittel wurde aus der GhIoroformlösung unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde mittels Silikagelsäulenclironiatographie ^rollendurchmesser 2 cm, Höhe 30 cm; unter Verwendung von Äthylacetat als Eluierlösung gereinigt. Die Eluate wurden gesammelt und eingeengt. Es wurde 5,3 g (.Ausbeute 46fc) öliges 4~ tert-Butyl-2--(7-indenyloxymethyljmorpholin—5~cm. erhalten. Elementaranalyse für C^g^^O^N:

HN 7,69?*> 4-,6^ 7,46$ 4,55?S

(b> In 100 ml wasserfreiem ^tetrahydrofuran wurde 1,0g Lithrumaluminiumhydrid suspendiert, ^u der Suspension wurde langsam unter Rühren eine Lösung, hergestellt durch Zugabe von 4,0 g 4-tert-Butyl-2-(7-indenyloxymethyl)morpholin~5-on in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran,hinzugegeben. Das G-emisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur durchgerührt. Dann wurde zu dem Reaktionsgemisch 1 ml Wasser, 1 ml wässerige 155^ige Natriumhydroxidlösung und dann 3 ml Wasser aufeinanderfolgend zugefügt, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Das G-emisch wurde 30 Minuten durchgerührt und abfil-

609832/0995

	71	C
Berechnet:	71	,7356
Gefunden:	,517*

triext. Das Filifcieat Tsroxjfe mater ^exffllnderitem Jüraclc eingeengt. Der geiailde-te Mielcs^amfl -wurde im eimer !kleinen Menge Äthyl— acetal; amfgel'ösi;« jßas !^©«fcaldb moAe EdLifrtels Sililcaselsäulen-

Es ^fiiardem 2,3 g öliges 4~t©rt--]BaiignL-2-(7-i33ide3iylox3^3iei;h.yl)fflorpholin erhalten,

Elememtaraaialyse für ^i 8^25°2¹^

Bereclinet: 75,25^ 8,77/^ 4,87$

Gefunden: 75,39$ 8,78$ 4,90>£ -

Kernmagnetisclies Resonanzspektrum (CDCl^, ppm):

1,09 (s, 9H, >H

Das Citrat des Produktes besitist einen Schmelzpunkt bei 114-116° C.

Beispiel 8

(a) In 150 ml Dichloräthan wurden 12,0 g 7~(3-Cyclohexylamino·» 2-hydroxypropoxyfinden und 4>2 g Triäthylamiii aufgelöst, Hach Abkühlen der Lösung auf 0-5 C wurden 8,4 g Bromacetylbromid tropfenweise zu der Lösung unter Rühren hinzugefügt. Dann wurde das Gemisch in gleicher Weise, wie im Beispiel 7(a) beschrieben, behandelt. Es wurden 16,2 g 7"(3~E-Bromacetyl-H-cyclohexylaTüino~2-hydroxypropoxy;inden erhalten. Das Produkt wurde in 80 ml wasserfreiem Methanol aufgelöst. Dann wurde eine Lösung hinzugefügt, hergestellt durch Auflösen von 0,9 g metallischem Narium in 100 ml wasserfreiem Methanol. Das Gemisch wurde unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß gehalten.

Methanol

Dann wurde aus dem Reaktionsgemisch j abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde in 200 ml Chloroform aufgelöst. Die Lösung wurde zweimal mit je 50 ml einer wässerigen 1Obigen Chlorwasserstoff säurelösung gewaschen und dann zweimal mit je 50 ml Wasser nachgewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann aus der Chloroformlösung unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Es wurde 11,3 g 4-Cyclohexyl~2-(7-indenyloxymethyljmorpholin-5-on mit einem Schmelzpunkt von 106-107° C erhalten.

609832/0995

Elementaranalyse für C^üpt-Culi:

C H H

Berechnet: 75,37% 7,70% 4,28% Gefunden: 73,08% 7,51% 4,00% Cb) In 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 1,25 g Lithiumaluminiumhydrid suspendiert. Dann wurde zu der Suspension langsam uji/ber Rühren eine Losung, hergestellt durch Auflösen von 5,0 g 4-0yclohexyl-2-C7-indenyloxymethyl)morpholin-5-on in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzugegeben. Das ü-emisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur durchgerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden aufeinanderfolgend 1,25 ml Wasser, 1,25 nl wässerige I5%ige liatriumhydroxidlöaung und dann 3,75 ml Wasser hinzugegeben, um überschüssiges Lithitimaluminiumhydrid zu zersetzen.

Dann wurde das u-emisch in gleicher V/eise, wie im Beispiel beschrieben, behandelt. Es wurden 3,5 g öliges 4-üyelohexyl 2~(7-indenylo2cymethyl}morpholin erhalten. Elementaranalyse für ii^ll^Q^^'·

	76	C	8	H	4	N
Bere.ch.net:	76	,64%	8	,68%	4	,47%
Gefunden:	,73%	,67$	,535Ä

Kernraagnetisches Resonanzspektrum (CDCl^, ppm):

H₂ H₂
1,0-2,0 Cm, 10H, \7~XL_}1 ).

Beispiel 9

(.aj In 150 ml Dichloräthan wurden 15,0 g 7-(3-Anilino-2~hydroxypropoxy;inden und 5,4 g Triäthylamin aufgelöst. Nach Abkühlen der Lösung auf 0-5° C wurde 10,7 g Bromacetylbromid tropfenweise zu der Lösung unter Rühren hinzugegeben. Dann wu&e die Lösung in gleicher V/eise, wie im Beispiel 7Ca) angegeben, behandelt. Es wurden 21,0 g 7~C3-N-Bromacetyl-N-phenylamino-2-hydroxypropoxyfinden erhalten. Das Produkt wurde in 100 ml wasserfreiem Methanol aufgelöst. Dann wurde eine Lösung,

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hergestellt durch Auflösen von 1,3 g metallischem Hatrium in 100 ml wasserfreiem Methanol,hinzugefügt. Das Gemisch vmrde 6 Stunden unter Rühren unter Kückfluß gehalten. Dann v/urde wethanol aus dem Reaktionsgeniisch abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde in 2UO ml Chloroform aufgelöst. Die Lösu;;.^ wurde zweimal mit je 50 ml wässeriger 1Obiger Chlorwasserstoffsäurelösung gewaschen und dann zweimal mit je 50 ml Wasser nachgewascheii. Die lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.. Dann vmrde das Lösungsmittel aus der Chloroformlöeung unter vermindertem Druck abdestilliert» Der gebildete Rückstand wurde mittels Silikagelsäulenchromatographie (Durchmesser 2,0 cm, Höhe 50 cm) unter Verwendung von Chloroform als Sluierl.ö~ sung gereinigt. Das Elu-at (etwa 200 ml) v/urde gesammelt und eingeengt. Es· v/urde 14,5 g öliges 2"(,7-Indenylox3^rmethyl)-4~phenylmorpholin-5-on erhalten,

Elementaranalyse für CpJiI, „Ο-Έ:

C H N

Berechnet: 74,75^ 5,96^0 A,3&fi Gefunden: . 74,997* 6,07^ 4,03^ (b). In 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 3,0 g Lithiumaluminiumhydrid suspendiert. Dann vmrde zu der Suspension unter Rühren eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 14,5 g. 2-(,7-Iiidenyloxymethyl)-4-phenylmorpholin-5-on in 100 ml wasserfreiem lL^letrahydrofuran_}langsam hinzugefügt. Das ttemisch v/urde über Nacht bei Zimmertemperatur durchgerührt. Zu dem Reaktionsgemisch v/urde aufeinanderfolgend 3 ml Wasser, 3 ml wässerige 15fiige Natriumhydroxidlösung und dann 9 ml Wasser hinzugegeben, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. -Dann wurde die Lösung in gleicher Weise, wie im Beispiel 7(b) angegeben, behandelt. Bs wurden 10,6 g öliges 2-(7-Xn.denyloxymethyl)-4-phenylraorpholin erhalten. Elementaranalyse für Ο^Η^-^Ν:.

	C	E	4	N
Berechnet:'	78,157*	6,895?»	4	,56$
Gefunden:	(O , jjjo	6,71%	,44%

Kernmagnet!sehes Resonanzspektrum (,CDOl.,, ppm):

#09812/0995

Beispiel 10

(a) In 120 ml Dimethylsulfoxid wurden 1Q g (0,019 Mole) 2-(p-Toluolsulfonyloxymethyl)-4-triphenylmethylmorpholin und 3,6 g (0,019 Mole) des Kaliumsalzes von 1-0xo-4-indanol aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde 17 Stunden bei 100 C durchgerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit 15 ml wässeriger 5^iger Natriumhydroxidlosung versetzt, wodurch feine Niederschlage gebildet wurden. Die Niederschlage wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Jis wurden 0,6 g rohes Pulver erhalten. Durch Umkristallisation des Pulvers aus einem 2:1 Gemisch aus n-Hexan und Athylacetoaeetat wurden farblose nadeiförmige Kristalle aus 2-(1-0xo-4-i:iiäanylaxymethyl)-4-triphenylmethylmorpholin mit einem Schmelzpunkt von 213-215° C erhalten.

Elementaranalyse für

CHN

Berechnet: 80,95^ 6,38f* 2,86$ Gefunden: 80,765b 6,137» 2,58$ Kernmagnetisches Resonanzspektrum CGDCl-,, ppm.):

6,82-7,60 Cm, 18H, Phenyl ProtonJ.

(b) Zu 1 g 2-C1-0xo-4-inάanyloxymethyl-4-triphenylmethylmorpholin wurde -10 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung hinzugegeben, um das Morpholin aufzulösen. Unverzüglich wurden 10ml Wasser zu der Lösung hinzugegeben, und die Lösung wurde 15 Minuten bei 5-10° C durchgerührt. Dann wurde nach Neutralisieren des Reaktionsgemisches mit Nafciumhydrogencarbonat das Produkt mit Chloroform extrahiert, xiann wurde der Extrakt mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene klebrige Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie {Säulendurchmesser 3 cm, Höhe 7 cm; unterworfen, Aus der Fraktion, die durch Verwendung eines 98 : 2 Gemisches

609832/0995

aus Chloroform und Methanol als Elnierlösung gewonnen wurde, konnten 0^45 g {ÄU-Bbeixtie 89,1$) klebriges 2-l1-Oxo-4-indanyl oxymeibhyl)mQrphcG.:in 3.s©l±er1fc werden»
Eliementar.anal.jse für Cl

Berechnet:: 67,99$ 6,93$ 5,66% Gefunden: 67,76% 7,01% 5,52% Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl,, ppm.J:

2,10 (s, 1H, ^SHJi, 6,96-7,48 (m, 3H, Phenyl Proton). (c); In 15 ml wasserfreiem !Detrahydrofuran wurden 70 mg (0,0018 Mole) Mthiumaluminiumhydrid suspendiert. Dann wurde zu der Suspension unter Rühren tropfenweise^-IO⁰ C eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 370 mg (0,0015 Mole) 2-( 1-0s:o-4-indanyloxymethyl)morpholin in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran erhalten, hinzugefügt. Das ü-emisch wurde 3 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Dann wurde zu dem Gemisch aufeinanderfolgend 0,1 ml Wasser, 0,1 ml wässerige 155&ige Natriumhydroxidlösung und 0,3 ml Wasser hinzugefügt, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu-zersetzen. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert. Der Rückstand wurde dreimal mit je 15 ml Chloroform gewaschen. Die Waschlösungen wurden mit dem zuvor erhaltenen Piltrat vereinigt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Ss wurden 325 mg (Ausbeute 87,1$) eines weißen Pulvers erhalten. Nach Umkristallisation' aus Äthylacetoacetat wurden farblose nadeiförmige Kristalle aus 2-(1-Hydroxy-4-indanyloxymethyl)-morpholin mit dem Schmelzpunkt bei 115-117° C erhalten.

Elementaranalyse für C^,IL

	C	7	H	5	N
67	,44%	7	,68%	5	,62%
67	,03%	,39%	,44%

Berechnet:

Gefunden:

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl^, ppm.):

5,12 (t, 1H, _H^>C<^_H ), 6,60-7,25 (m, 3H, Phenyl Proton)

(d) In 200 ml wasserfreiem i'oluol wurde 1 g 2-(1-Hydroxy-4-indanyloxymethyl)morpholin aufgelöst. Nach Zugabe von 100 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurde das Gemisch 17 Stunden.

609832/0995

unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch aufeinanderfolgend mit wässeriger 3£iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel 8.US dem Gemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete klebrige Rückstand wurde einer Silicagelsäulonchromatographie (Durchmesser 3 cm, Höhe 10 cm) unterworfen. Aus der 3?raktion, die unter Verv/endung eines 98 « 2 Gemisches aus Chloroform und Methanol als Sluierlösung gewonnen wurde.·., wurden 530 mg (Ausbeute 57,1%) klebriges 2-(4« oder 7-Indenyloxymethyl)morpholin isoliert* Das Haleat des Produktes besteht aus nadeiförmigen Kristallen und hat" einen Schmelzpunkt bei 135-137⁰C/ Elementar analyse für C^/H^NO^:

CHN

Berechnet: 72,70$ 7,41$ 6,06$ Gefunden: 7'2,54$ 7,58$ 5,87$ Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₇, ppm.):

1,74 (s, 1H, >BH),

6,40-7,34 (m, 5H₁ Phenyl Proton, -CH=CH-).

Beispiel 11

(a) Zu 50 ml wasserfreiem tetrahydrofuran wurde 1 g (0,04 Atom) Magnesium und dann Methylbromid tropfenweise zu dem Gemisch bei 5-10° C hinzugegeben, um ein Grignardreagenz zu erhalten. Dann wurde eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 2 g (0,004 Mole) 2-(1 -0xo~4-indanyloxymethyl-4-triphenylmethylmor~ pholin in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise zu dem Reagenz bei 5-10° C hinzugefügt. Dann wurde das Gemisch 3 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit gesättigter wässeriger Ammoniumchloridlösung vermischt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der erhaltene Extrakt wurde mit V/asser gewaschen und über wasοerfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdcstilliert. Der gebildete Rückstand wurde in 20 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung aufgelöst, und unverzüglich wurden 20 ml V/asser zn der Lorung hinzugefügt. Dann wurde 15 Minuten bei 5-10° C durchgerührt.

609832/0995

Das Reaktionsgemisch wurde mit Hatriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet» Das lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert» Danach wurde der gebildete Rückstand einer Silikagelsäulenchromatographie (Durehmesser 3 cm, Höhe 7 cm) unterworfen. Aus der .fraktion, die mit einem 8 : 2 Gemisch Chloroform und Methanol als Eluiermittel erhalten wurde, konnten 820 mg 2-O-Hydroxy-1-methyl-4-indanyloxymethyl)morpholin isoliert werden. Elementar analyse für C. ^E ρ -j NO,:

CH N

Berechnet: 68,415« 8,04-f» 5,32% Gefunden: 68,25% 8,31% 5,28% Kernmagnetisches.Resonanzspektrum (.CDCl,, ppm. ):

1,54 (s, 3H, -CH₅), 6,50-7,33 (m, 3H, Phenyl Proton), (b); In 20 ml wasserfreiem Soluol wurden 100 mg 2-(1-Hydroxy-1-methyl-4-indanyloxymethyi;morpholin aufgelöst. Dann wurde 10 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat hinzugegeben. Das G-emisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch aufeinanderfolgend mit wässeriger 3%iger " Efatriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Es wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie' ■-■ (Durchmesser 1,5 cm, Höhe 7 cm), unterworfen. Aus der Fraktion, die unter Verwendung eines 98 : 2 Gemisches aus Chloroform und Methanol als Eluiermittel gewonnen wurde, wurden 69 mg (Ausbeute 74,5%) klebriges 2-(.3-Methyl-7-indenyloxymethyl)morpholin isoliert.

El em ent ar analyse für Ο^Η

·- C H IT-

Berechnet: 73,44% 7,81% 5,71%

Gefunden: 73,10% 7,74% 5,62%

K.ernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl,, ppm.): 2,12 (m, 3H, =C-CH₃), 6,17 (s, 1H, =CH-), 6,60-7,36 (m, 3H, Phenyl Proton).

603832/0995

Beispiel 12

In 4-0 ml Dimethylsulfoxid wurden 2,9 g (0,0156 Mole) Kaliumsalz von 1-Oxo-4-indanol und 4,7 g (0,015 Mole) 4-Isopropyl-2-ptoluolsulfonyloxymethylmorpholin aufgelöst« Die lösung -wurde 15 Stunden "bei 100-110 G durchgerührt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde Dimethylsulfoxid unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Gemisch wurde dann aufeinanderfolgend mit 30 ml Wasser, 30 ml wässeriger 5/&iger Uatriumhydroxidlösung und 30 ml Wasser gewaschen. Die gebildete organische Schicht wurde, abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde ein öliger Rückstand erhalten. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Äthylacetat aufgelöst. Die lösung wurde einer Silikagelsäulen-chromatographie (Säulendurchmesser 1,5 cm, Höhe 20 cm; unterworfen. Die Fraktionen wurden gesain~ melt-(Äthylacetat wurde als Eluierlösung verwendet) und eingeengt. Es wurden 2,5 g 4-Isopropyl-2~(1-oxo-4-indanyloxymethyl;-morpholin erhalten.

Elementaranalyse für C^H^lfO^: *

CHN

Berechnet: 70,56$ 8,01$ 4,84$ Gefunden: 70, W 7,98$ 4,55$ Kernmagnetisches Resonanzspektrum (UDCl^, ppm.;:

1,05 (d, 6H, ?

CH 7,0-7,48 Un, 3H

-■ CH₃ CH₃

Unter Anwendung.des gleichen vorstehenden Verfahrens, jedoch unter Verwendung von 2,9 g des Kaliumsalzes von 3-Oxo-4-indanol wurde 1,05 g 4-Isopropyl-2-0-o:xo-4-iiidanyloxymethyljmorpholin erhalten.

Elementaranalyse

Berechnet: 70,56$ 8,01# 4,84$ Gefunden: 70,31$ 8,00$ 4,63% Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl,, ppm.): ⁺Der erhaltene Rückstand wurde mit 50ml Dichlormethan vermischt.

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2801703

,05 ld, m,

- 2g 3» 6,70-7,59 im, 3&₉\

(Jd); Eine lösung von 1,2 g (0,004 Mole 4-Isopropyl-2-(1-oxo-4-indanyloxymetnyl)morpholin in 5 ml wasserfreiem {Tetrahydrofuran wurde anteilweise unter Siskühlung in einem Stickstoffgasstrom zu einer örignardreagenzlösung, hergestellt aus 0,41 g {0,017 Atom) Magnesium und Metnylbromid unter Verwendung von 30 ml wasserfreiem tetrahydrofuran als Lösungsmittel, hinzugefügt. Das Gemiscn wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Dann wurde zu dem Reaktionsgemisch Eiswasser hinzugegeben, und das Produkt wurde dreimal mit je 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wune abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie (Säulendurchmesser 1,5 cm, Höhe 20 cm unterworfen. Hierdurch wurden 1,1 g 2-(1-Hydroxy-1-methyl-4-indanyloxymethyl)-4-isopropylmorpholin erhalten.

Elementaranalyse für I!.JgH₂^NO^:

GH Berechnet: 70.79$ 8,91f°

4,59$

Gefunden: 70,58$ 8,83$ 4,31$

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₇., ppm.)

1,05 (d,

), 1,52 (.s,

CH

GH

H(P^d%

O-

6,67-7,35 (m, 3H,

Bei der Durchführung des vorstehenden Verfahrens, jedoch unter Verwendung von 1,2 g 2-t1-Oxo-7-indanyloxymethyl}-4-isopropylmorpholin wurde 1,1 g 2-(1-Hydroxy-1-methyl-7-indanyloxymethyl)-4-isopropylmorpholin erhalten.

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- 30 Elementaranalyse für C-jßü^

CHN

Berechnet: 70,79$ 8,91$ 4,59$ Gefunden: 70,70$ 8,89?* 4,46^ Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl^, ppm.):

1,05 (d, 6H,

6,62-7,22

(c) In 50 ml ioluol wurde 2,9 g (O,0095 Mole) 2-(1 -Hydroxy-1-methyl-4-indanyloxymethyl)-4-isopropylmorpholin aufgelöst. Nach Zugabe von 0,1 g p-Toluolsulfonsäure als Katalysator wurde das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch aufeinanderfolgend mit wässeriger 5foiger Natriumhydrogencarhonatlösung und Wasser gewaschen. Es wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde einer Silicagelsäulenchromatographie (Säulendurchmesser 1,5 cm, Höhe 20 cm) unterworfen. Es wurden 2,6 g 4-Isopropyl-2-(3-methyl-7-indenyloxymethyl)morpholin erhalten. Das Citrat des Produktes "besitzt einen Schmelzpunkt "bei 101-103° C. (Umkristallisiert aus Methanol).

Elementaranalyse für CjgH₂^N0₂.CgHg0„:

CHN

Berechnet: 60,11fo 6,94$ 2,92$ Gefunden: 59,74$ 7,00$ 2,58?& Kernmagnetisches Resonanzspektrum der freien Base (CDCl,,ppm.):

ΟΙ,05 U, 6H,-2—N <e-), 2,12 (m, 3H,

6,18 (m, 1H, T^L(H))' ^{und 6}»⁷⁰ Cm, 3H,

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Bei der Durchführung des vorstehenden Verfahrens, jedoch unter Verwendung von 2-(3-Hydroxy-3Hnethyl-4-indanyloxymethyl)-4-isopropylmorpholin wurde 4-Isopropyl~2-(3-methyl-4~indenyloxy~ methyl)morpholin hergestellt. Das Oitrat des Produktes hat einen Schmelzpunkt bei 114-116 C (Umkristallisiert aus Methanol). Elementar analyse für ^c-j3^H25^N02*^C6^E8⁰7^:

C H N

Berechnet: 60,11?* 6,947° 2,92$ Gefunden: - 59,82$ 7,04?° 2,65$ Kernmagnetisches ResonanzSpektrum als freie Base (CDGl,, ppm»):

O- «^k .. ' ). 2.30 fm. ^H.

1,05 (d, 6H, ^-H ' ), 2,30 (m, 3H, AX

^H₃
5,99 (m, 1H, γ^Λΰ^ ■), und 6,65-7,25

Beispiel 13

(a) Zu einem Gemisch aus 16,2 g 3-M.ethyl-1-oxo-5-iE-danol, 8 g Natriumhydroxid und 100 ml Wasser wurde 50. ml 1-Chlor-2,3-epoxypropan hinzugefügt. Nach heftigem Durchschütteln während 16 Stunden "bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit. 300 ml Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Dann wurde der Extrakt einer Vakuumdestillation unterworfen, um Benzol und überschüssiges 1-" ' Chlor-2,3-epoxypropan zu entfernen. Dann wuxle 50 ml Isopropylamin und 100 ml Methanol zu dem Rückstand hinzugefügt. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt. Überschüssiges Isopropylamin und Methanol wurden unter vermindertem Druck abdestilliert. Dann wurde etwa 50 ml Aceton zu dem Rückstand gegeben, wodurch Kristalle ausfielen. Nach dem Stehenlassen des Ansatzes über Nacht wurden die Kristalle durch Filtration abgetrennt. Es wurden 15,2 g (Ausbeute 54,8$) 3-Isopropylamino-3-(.3-Biethyl-1-oxo-5--indanyloxy)-2-propanol er- · halten. Durch Umkristallisieren des Produktes aus Aceton wurden weiße Kristalle mit dem Schmelzpunkt bei 113-114 C

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erhalten,

Elementaranalyse für C^gH_?,KO^:

CH N

Berechnet: 63,28% 8,565s 5,05$ Gefunden: 69,14% 8,29$ 5,12^

(b) Zu einem Gemisch aus 2,77 g 5-Isoprapylamino-1-(5-methyl-1~oxo-5-indanyloxy)-2-propanol, 50 ml Methylenchlorid und 1,2g Iriäthylamin wurde tropfenweise 2,1 g BromaeetyrbrOmid unter Rühren und Eiskühlung hinzugefügt« Das u-emisch wurde 18 Stunden "bei Zimmertemperatur, durchgerührt., Danach wurde Methylenchlorid abdestilliert. Zu dem gebildeten Rückstand wurde 50 ml Benzol und 50 ml Wasser gegeben, um eine Lösung zu erhalten. Die gebildete Benzolschicht wurde abgetrennt und mit 20 ml wässeriger 5^cMger Chlorwasser stoff säur elö sung gewaschen und dann zweimal mit je 50 ml Wasser nachgewasehen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Aus dem Reaktionsgemisch wurde Benzol abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde eine Lösung von 0,5 g metallischem Natrium in 50 ml Methanol hinzugegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Methanol wune abdestilliert, und zu dem Rückstand wurden 50 ml Benzol und 50 ml Wasser hinzugegeben. Die gebildete Benzolschicht wurde aus dem Gemisch abgetrennt und zweimal mit je 20 ml wässeriger 5'Mger Chlorwasser stoff säur elö sung gewaschen. Es wurde dann mit 20 ml Wasser nachgewasehen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde Benzol abdestilliert und 2 ml Aceton wurden zu dem Rückstand gegeben, wodurch Niederschläge gebildet wurden. Die Niederschläge wurden durch Eiltration abgetrennt. Es wurde 2,5 g (Ausbeute 73,6$) 4-Isopropyl-2-(5-niethyl-1-oxo-5-in.danyloxymethyl)-5-oxomorpholin erhalten. Durch Umkristallisation des Produktes aus Aceton wurden schwach gelbe Kristalle des Produktes mit dem Schmelzpunkt bei 150-152° C erhalten.

Elementaranalyse für Cj₈H ~N0.: _:

C H N

Berechnet: 68,12^C/* 7,31$ 4,41$ Gefunden: 68,215b 7,25$ 4,51$

(c) In 10 ml Tetrahydrofuran wurden 5,17 g 4-Isopropyl-2-^5-

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- 33 - -" 2βΟΤΗΠ

mei&yl-1 ~oxo~5-i23-äajiylox3^7me^3^r13~5~oxomorpiQol.in aufgelöst, Die Lösung vnirde tropfenweise zu der Suspension von 0,4 g Lithium« aluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran zugegeben* Anschliessend wurde 5 Stunden "bei Zimmertemperatur durchgerührt, "Danach wurde 0,4 ml Wasser, 0,4 ml wässerige 15£>ige Hatriuoiiydroxidlösung "und dann 1,2 ml Wasser aufeinanderfolgend zu dem Gemisch gegeben, Ss wurde 30 Minuten durchgerührt und danach filtriert« Das erhaltene .Mißrat vrarde unter vermindertem !Druck eingeengt, Es wurde 2,1 g ^Ausbeute 68,8$) , 2-(1-Hydroxy-3-methyl~5-indanyloxymethyl)~4-isopropylmorpholin mit einem, Schmelzpunkt "bei 174-178° C/0,5 mm Hg erhalten«

p^UO,:

Elementaranalyse	für (	C	8	H27K03	:	4	Ή
	79$	8	H		4	,59$
Berechnet: 70,	63$	,91$		,55$
Gefunden: 70,		,96$

(d) Ein _Gemisch aus 3,05 g 2-(i-nydroxy-3-methyl-5~inä8.nylox3rmethyl)~4-isopropylmorpholin_i 0,3g QJoluolsulfonsäure und 50 ml Xylol wurden unter Rühren 36 Stunden unter Rückfluß gehalten«, Dann vnirde Xylol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der

20 κ Rückstand vnirde an einer i'üllung aus^Silicagel in einer. Säule adsorbiert. Der adsorbierte Rückstand vnirde mit 100 ml Chloroform eluiert und dann ..mit 100 ml Athylacetat eiuieiet. Das Äthylacetateluat vrurde gesammelt und eingeengt. Es wurde 1,5 g (Ausbeute: 52,2%) farbloses und öliges 4-Isopropyl-2-(.3«nethyi-5~indenyloxymethyl3morpholiri erhalten. Das Citrat &^QB Produktes

besitzt einen Schmelzpunkt bei 126-128° C. Elementaranalyse für Cj₈H₂^HO₂:

C .H HI.

Berechnet: 75,?2f₀ 8,77$ 4,87$ Gefunden: 75,12$ 8,53$ 4,98$

Beispiel 14

(a) Durch Anwendung des gleichen Verfahrens,wie im Beispiel 13(a) angegeben, wurde 3-Isopropylamino-1-(,3-niethyl-1-oxo-5-indanyloxy)-2-propanol hergestellt.

(b) Durch Anwendung des gleichen Verfahrens, wie im Beispiel 13(b) angegeben, wurde unter Verwendung des nach 14(a) erhaltenen Produktes 4~Isopropylamino~2-(3~methyl~1-oxo-5"indanyi-

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oxymethyl)-5-"Oxomorpholin hergestellt.

te) Eine Lösung von 2,7 g Phenylmagnesiumbromid in 30 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu einem Gemisch aus 3,17 g 4-Isopropyl-2-C3-methyl-1-oxo-5-indanyloxymethyl)-5-oxomorpholin und 200 ml Tetrahydrofuran unter Rühren "bei Zimmertemperatur hinzugegeben. Das U-emisch wurde 30 Hinuten durchgerührt. Dann wurde eine kleine Menge Wasser zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Tetrahydrofuran wurde aus dem Realctionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem gebildeten Rückstand wurden 100 ml Äthylacetat und 100 ml Wasser hinzugegeben, um den Rückstand aufzulösen. Die gebildete Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Dann wurde mit 50 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung nachgewaschen. Dann wurde Äthylacetat abdestilliert, und der gebildete Rückstand wurde an 150.ml Silikagel in Chloroform adsorbiert in eine Säule gegeben. Der adsorbierte Rückstand wurde mit Äthylacetat eluiert. Die ersten 10 ml des Äthylacetateluates wurden verworfen. Es wurden 300 ml des Äthylacetateluates danach gesammelt und eingeengt. Es wurden 3,25 g (Ausbeute 82,3$) öliges 2-(1-Hydroxy-3-methyl-1-phenyl-5-indanyl~ oxymethyl)-4-isopropyl-5-oxomorpholin erhalten. Elementaranalyse für C₂ZH₂QNO.:

CHN

Berechnet: 72,88fo 7,39% 3,54# ^Gefunden: 72,83f° 7,21# 3,44%

(d) Es wurden 2,5 g 2-(1-Hydroxy-3-methyl-1-phenyl-5-indanyloxymethylJ-4-isopropyl-5-oxomorpholin, 100 ml Tetrahydrofuran, und 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid unter Eiskühlung vermischt. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt» Es wurde 1 ml Wasser, 1 ml wässerige 15/°ige Natriumhydroxidlösung und dann 3 ml Wa.sser zu dem Gemisch hinzugefügt. Dieses wurde 30 Minuten durchgerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das liiltrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der gebildete Rückstand wurde an einer Silicagelisäule, hergestellt aus 50 ml Silicagel in Chlorofόπη_?adsorbiert, dann mit Äthylacetat eluiert. Nach Entfernen der ersten 5 ml des Äthylacetateluates, welches die Säule verließ, wurden 150 ml des nachfol-

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genden Äthylacetatalu-ates gesammelt und eingeengt. Es vraröen 2,0 g (Ausbeute 83,0$) 2~(1~Hydroxy~3-methyl~1-phenyl~5~inaa" nyloxymethylj-4~isopropylmorpholin erhalten. Elementäranalyse für C^Ji-AiO-,;

C H IT

Berechnet: · 75,56$ 8,19$ 3,67$

Gefunden: 75,60$ 8,13$ 3,64$

(.e) In 50 ml Xylol wurde 1,5 g 2-(1-Hydroxy-3~methyl-1-phenyl-5-indanyloxymethyl;-4-isopropylmorpholin aufgelöst. Nach Zugabe. von 5 mg p-Toluolsulfonsäure zu der Lösung wurde das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wurde Xylol abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde in einer Silicagelsäule , adsorbiert, die aus 1OO ml Silicagel in Chloroform hergestellt war» Mit Äthylacetat wurde eluiert. Fach. Verwerfen der ersten 10 ml des Athylacetateluates, v;elches aus der Säule trat, vairden 200 ml des nachfolgenden Athylacetateluates gesammelt und eingeengt, Ss wurde 0,9 g (Ausbeute 62,7$/ 4~Isopropyl~2"~(1~ methyl~3-phen.yl-6~indenyloir»~aethyl jsörpholin erhalten* Das (ütrat des Produktes tesitzt einen Schmelzpunkt "bei 111-112,5 C. Element ar analyse für C^H

CH E

Berechnet: 79,3Of₀ 8,04$ 3,85$

Gefunden: , 79,12$ 8,12$ 3,93$

. Beispiel 15

Zu einem Gemisch aus 14,8 g 1-0xo-5-indanol, 8 g Natriumhydroxid und 100 ml Wasser wurde 50 ml 1-Ghlor~2,3-epoxypropan hinzugefügt. Kach heftigem Durchrühren des Gemisches für 16 Stunden bei Zimmertemperatur vairden 300 ml Benzol und 100 ml Wasser su dem Gemisch gegeben. Die gebildete Benzolschicht wurde abgetrennt und zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Dann wurde aus der lösutig Benzol und überschüssiges 1-Chlor-2,3-epoxypropan unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde mit 50 ml Isopropylamin und 100 ml Methanol vermischt und 18 Stunden bei Zimmertemperatur durchgo- " rührt, überschüssiges Isopropylamin und Methanol wurden unter · vermindertem Druck abdestilliert. Dann wurde zu dem gebildeten Rückstand etwa 50 -ml Aceton hinzugegeben. Das Gemisch wurde

e.09832/0995 ·

über Nacht zur Kristallisation im Kühlschrank stehen gelassen. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurden 13,4 g (.Ausbeute' 5ΐ^) 3-IsaprQpylamino-1-(J-oxo-5-indanyloxy)-2-propanol erhalten. Durch Umkristallisation aus Aceton wurden farblose Kristalle mit dem Schmelzpunkt bei 100

- 102° C erhalten.	σ	für C	15H2	iNO-,: 1 3	5	N
Elementaranalyse	Berechnet: 68,		H		5
Gefunden: ■ 68,	41$	8,	04$		,23$
	51 Τ"	8,	12$

(,b) 2_f1 g Bromacetylbromid wurde tropfenweise zu einem Gemisch aus .2,63 g 3-Isopropylamino-1~(.T-oxQ-5-indanyloxy}-2-prOpanol, 50 ml Methylenchlorid und 1,2 g· !Eriäthylamin unter Rühren und Eiskühlung: hinzugefügt.. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt, fiethylenehlorid wurde dann ahdestilliert. Zu dem gebildeten. Rückstand v/urden 50 ml Benzol und 50 ml Wasser hinzugefügt, um den Rückstand aufzulösen. Bann wurde Benzol aus dem Ansatz abgetrennt. Die"Benzollösung wurde zweimal mit je 30 ml Wasser gewaschen und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.Benzol wurde abdestilliert, und zu dem Rückstand wurden 50 ml Methanol,in dem 0,3 g metallisches Natrium aufgelöst war, hinzugefügt. Es wurde 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Methanol wurde abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde 50 ml Benzol und 30 ml Wasser gegeben, um den Rückstand aufzulösen. Die gebildete Benzolschicht wurde abgetrennt und zweimal mit je 20 ml Wasser gewaschen. Der Rückstand wurde in eine Silicagelsäule, hergestellt aus 50 ml Silicagel in 100 ml Chloroform, gegeben. Die Säule wurde dann mit Äthylacetat eluiert. Die ersten aus der Säule austretenden 50 ml Äthylacetateluat wurden verworfen. 100 ml des nachfolgenden Äthylacetateluates wurden gesammelt und eingeengt. Es wurden 2,1 g (,Ausbeute: 69,2$j 4-Isopropyl-5-OXO-2-C1-oxo-5-indanyloxymethyl)morpholin erhalten. Elementaranalyse für C17H^₁NO,:

CHN

Berechnet: 67,31$ 6,98$ 4,62$

Gefunden: 67,15$ 6,95$ ^{Λ C}3$

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(c) Eine Iiosumg von 2,7 g Pliemylmagaesiiaabrofflld in 20 al letrawuräe feopfeiaweise sna einem fiemiseli aus .3,03 g 4— ~oxci-2-Ci-oso-5-i2idaHylo3i3rmet]iylmorpnoli3i in 1ü0 ml Tetrahydrofuran mmter Rühren !bei Zimmertemperatur gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten durchgerührt. Each Zugabe von wenig ϊ/asser zu dem Gemisch wurde Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem gebildeten Rückstand wirden 100 ml Athylaeetat und 100 ml Wasser hinzugefügt, um den Rückstand aufzulösen. Die Äthylaeetatschicht wurde abgetrennt und zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen und dann mit 50 ml gesättigter wässeriger Natriumehloridlösung nachgewaschen. Dann wurde Äthylacetat abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in eine Silicagelsäule gegeben, hergestellt aus 150 ml Silicagel in Chloroform. Es wurde dann mit Äthylacetat eluiert. Die zuerst austretenden 10 ml des Athylacetateluates wurden verworfen. 300 ml des nachfolgenden Athylacetateluates wurden gesammelt und eingeengt. Es wurden 2,93 g (Ausbeute: 77$) öliges 2-(1-Hydroxy-1-phenyl-5-indanyloxymethyl)-4-isopropyl-5-oxomorpholin erhalten.

Elementar analyse für

Berechnet: 72,42$

Gefunden: 72,19$

(d); Nach dem Vermischen von 2,5 g .2-(1-Hydroxy-1-phenyl-5-indanyloxymethyl)-4-isopropyl-5-oxomorpholin, 100 ml Tetrahydrofuran und 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid unter Eiskühlung wurde das Gemisch 18 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Dann wurden hintereinander 1 ml Wasser, 1 ml wässerige 15$ige Natriumhydroxidlösung und dann 3 ml Wasser zu dem Gemisch hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch 30 Minuten durchgerührt. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in eine Silicagelsäule, hergestellt aus 50 ml Silicagel in Chloroform_; gegeben und mit Äthylacetat eluiert. Nach Verwerfen der ersten 5 ml des Athylacetateluates wurden 200 ml des nachfolgenden Athylacetateluates gesammelt und eingeengt. Es wurden 2,05 g(Ausbeute 85,3$)2-(1-Hydroxy-1-phenyl-5-indanyloxymethyl)-4-isopropylmorpholin erhalten.

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H	3	N;
7,13$	3	,67$
6,95$	,71$

Elementaran	alyse	- 38 für C,	C	23	H NO	3	IT	2601	703
		17$		H	3	,81%
Berechnet:	75,	96$	7	,95$		,79$
Gefunden:	74,	7	,81$

(,e) In 50 ml Xylol wurden 1,5 g 2- (1 -Hydroxy-1 -phenyl-5-indanyloxymethyl)~4-isopropylniorpholin aufgelöst. Nach Zugabe von 5 mg p-Toluolsulfonsäure zu der Lösung wurde der Ansats 8 Stunden' unter Rückfluß gehalten. Danach vmrde Xylol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in eino Si-~ licagelsäule, hergestellt aus 100 ml Silicagel in Chloroform, gegeben. Eluiert wurde mit. Äthylacetat. Fach Verwerfen der er--- sten 10 ml des aus der Säule austretenden Äthylacetateluates wurden die nachfolgenden 200 nil Äthylacetateluat gesammelt uiid eingeengt. Es vmrde 1,0 g („Ausbeute 70,2$) 4-Isopropyl-2-(.3-ⁱ phenyl-6-inden7/loxymetiiyl)3fiorpiiolin erhalten. Bas Citrat des Produktes "besitzt einen Schmelzpunkt bei IO7-IO9⁰ C« Elementaranalyse für Cg^Hg^g

CHK. Berechnet: 79,05$ 7,79$ 4,01$ Gefunden: 78,96$ 7,83$ 3,90$

Beispiel 16 .

(a) Nach Vermischen von 3,03 g 4-IsOPrOPyI-S-OXO-Z-(1-oxo~5-indanyloxymethyl)niorpholin, 100 ml Tetrahydrofuran und 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid unter Siskülilung wurde das Gemisch 18 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Dann wurden aufeinanderfolgend 2,0 ml Vfasser, 2,0 ml v/äs serige Infolge Hatriumhydroxidlösung und dann 6 ml YJasser zu dem Gemisch gegeben. Danach vmrde das Gemisch 30 Minuten durchgerührt. Das Gemisch wurde dann filtriert. Das Piltrat wurde eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde an einer Silicagelsäule adsorbiert, hergestellt aus 100 ml Silicagel in Chloroform. Dann vmrde mit Äthylacetat eluiert. Nach Entfernen dor ersten 20 ml des Äthylacetateluates, welches die Säule verließ, wurden die nachfol-" genden 300 ml Äthylacetateluat gesammelt und eingeengt, iis wurden 2,0 g (,Ausbeute 68,7$} öliges 2-(,1-Hydroxy-5~indanyl~ oxyraethyl)-4-isopropylmorpholin erhalten. Das Citrat des Produktes besitzt einen Schmelzpunkt bei 146,5-148° C, ^

■'to 9.8-3.2/Q-9 5 5

Elementaranalyse für C^Hp

C HN

Berechnet:. 70,07$ 8,65$ 4-, Gefunden: 69,96$ 8,52$ 4,80$

(b) Ein Gemisch aus 2,91g öligem 2-(1-Hydroxy-5-indanyloxymethylJ-4-isopropylmorpholin, 10G ml Xylol und 20 mg p-Toluolsulfonsäure wurde 4 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gehalten. Dann wurde Xylol aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde an einer Silicagelsäule adsorbiert,, hergestellt aus 100 ml Silicagel in Chloroform, unter Verwendung Tran Äthylaeetat wurde eluiert. Nach Entfernen der ersten 20 ml des aus der Säule austretenden Äthylaeetateluates wurden die folgenden 200 ml Äthylaceta.telua.t gesammelt und eingeengt. Es wurde 1,5 g (Ausbeute 55$1 eines Gemisches aus öligem 2-(6-Indenyloxymethyl),-4-isopropylmorpholin und 2-(5-lndenyloxymethyl)-4-isopropylmorpholin erhalten. Elementaranalyse für C^Hp

CHU.

Berechnet: 74,69$ 8,48$ 5,12$ Gefunden: " 74,42$ 8,53$ 5,20$

Beispiel 17

(:a). Nach tropfenweiser Zugabe einer lösung von 5 g Methylmagnesiumbromid in 27 ml Tetrahydrofuran zu einem Gemisch aus 4,0 g 4-Isopropyl-5-oxo-2-(1-oxo-5-indanyloxymethylJmorpholin und 100 ml Tetrahydrofuran unter Rühren bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch 3 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt, flach Zugabe einer kleinen Wasserraenge zu dem Reaktionsgemisch wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem gebildeten Rückstand wurden 50 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser hinzugefügt, um den Rückstand aufzulösen. Dann wurde filtriert. Das Äthylacetatfiltrat (100 ml; wurde abgetrennt und zweimal mit je 50 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt.Der erhaltene Rückstand wurde in eine Silicagelsäule, hergestellt atis 100 ml Silicagel in Chloroform, adsorbiert* Unter Verwendung von Äthylacetat wurde eluiert. Wach Verwerfen

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der ersten 30 ml des Äthylacetateluates, welches aus der Säule austrat, wurden die nachfolgenden. 300 ml Athylacetateluat gesammelt und eingeengt* ns wurden 2,S g (.Ausbeute 59,3/0 öliges 2-(1 -Hydroxy-1-methyl-5-indanyloxymethyl)-^-isopropyl-^-oxomorpholin erhalten«

Elementaranaly/se für G.gEpjJKKt

G- H N Berechnetί
Gefundene

{hf Naeh dem Yermisdbn. von 3-_e1i93 & öligem 2-^1-Hydroxy-1-methyl-5-indanyloxymethylj--4-^sisoprQpy;l~5~axQniQrphQlin._r 1üQ ml 'tetrahydrofuran und 1,5 g Iiithiumalumiiiiumhydrid unter Eiskühlung, wurde das Gemisch 18 Stundeil bei Zimmertemperatur durchgerührt. Zu dem Gemisch vmrde 1_f5 ssl Wasser, 1_f5 ^l wässerige 15/iige Natriumhydroxidlösung und dann 4,5 ml Wasser hinzugefügt. Dann wurde 30 Minuten durchgerührt. Das Gemisch vmrde filtriert. Das Piltrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde an einer Silicagelsäule, hergestellt aus 70 ml Silicagel in Chloroform, adsorbiert. Mit Äthylacetat wurde eluiert. Nach Verwerfen der ersten 20 ml des Äthylacetateluates, welches aus der Säule austrat, wurden die nachfolgenden 200 ml des Äthylacetateluates gesammelt und eingeengt. Es wurden 2,3 g (,Ausbeute 75,4/0 öliges 2-(1 -Hydroxy-i-methyl-5-indanyloxy-. methyl)-4-isopropylmorpholin erhalten.
Elementaranalyse für CjgHg^NQ.,:

CHN

Berechnet: 70,79% 8,91% 4,59% Gefunden: 70,83% 9,00% 4,61%

(c) Ein Gemisch aus 3,05 g öligem 2-(1-Hydroxy-1-methyl-5-indanyloxymethyl )-4-isopropylmorpholin, 100 ml Xylol und 20 mg p-Ioluolsulfonsäure wurde 4 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gehalten. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde an einer Silicagelsäule, hergestellt, aus 100 ml Silicagel in Chloroform, adsorbiert. Es wurde mit: Äthylacetat eluiert. Nach verwerfen der ersten 10 ml des ÄiSiyl*· acetateluates, welches aus der Säule austrat, wurden die ngch-

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folgenden 200 ml des Ithylaeetateliiates gesairnnelt iraä mater vermiziderii/eia Bruelc eingeengt, Es wsarcle 2,1 g ^Ausbeute 73j35U

Das 01 trat ües BrodMktes besitzt einen Schmelzpunkt bei* 159-161° C.

Eleaejataranalyse für G^oHpc^Opi

CSN

Berechnet: 75_f22$& 8,77fo A_f8T?o, Gefunden: 75,31% . 8,73^> 4,847i>

Beispiel 18
Tablettenrezeptur
1 Tablette enthält:

2-(7-IndenyloxymethylJ~4-isopfopylinorpholincitrat 25 mg Lactose 70 mg

Stärke ' 25 mg

Talkum . 4 _mg

Magnesiumstearat 1 _mg

])ie vorstehenden Bestandteile v/erden vermischt, granuliert und zu Tabletten in üblicher Weise gepreßt. Das Gewicht einer Tablette beträgt 125 mg.

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Claims (1)

1. Patentansprüche:

   \y 2-^IndenyloxymethylJniorpholinderivate mit der allgemeinen
   Formel IV

   IY,

   1 3
   worin R und R jedes ein Wasserstoffatom, eine niedere Al-

   kylgruppe oder eine Phenylgruppe darstellt, R" bedeutet ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe, eine der
   gestrichelten Linien bedeutet eine Sinzelbindung und die

   andere bedeutet eine Doppelbindung.

   1 3

   2. Das Derivat nach Anspruch 1, worin R und R beide aus Was-

   serstoffatomen bestehen und R aus einer niederen Alkylgruppe besteht.

   3. 2-(7-Indenyloxymethyl)-4-isopropylmorpholin.

   4. 4-Butyl-2-(,7-iiidenyloxymethyl_i)morpholin.

   5. 2-(7-Indenyloxymethyi;-4-isopropylmorpholin.

   6. 4-Äthyl-2-(7-indenyloxymethyljmorpholin.

   7. 2-(7-Indenyloxymethyl;-4-propylmorpholin.

   8. 2-(4- oder 7-Indenyloxymethyl,)morpholin.

   9. 2-(3-Methyl-7-indenyloxymethylJmorpholin, in dem R eine

   2 3
   Methylgruppe ist und R und R beides Wasserstoffatome sind,

   10. 4-Isopropyl-^3-methyl-4-indenyloxymethylJmorpholin.

   11. 4-Isopropyl-(3-methyl-7-indenyloxymethylJmorpholin.

   12... 2-i,Indenyloxymethyl)morpholinderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 11 in Form ihrer Säureadditionssalze von
   pharmakologisch nichttoxischen oder nützlichen Säuren.

   13. Verfahren zur Herstellung der im Patentanspruch 1 genannten 2-(Indenyloxymethyl)morpholinderivate mit der allgemeinen
   Formel IV, dadurch gekennzeichnet, daß i-(lndenyloxymethyl)-3-amino-2-propanolderivate mit der allgemeinen Formel I

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   12 3

   worin R » R -tiact ^R öi.e gleiche Bedeutung wie in der allgesei nen Formel"IY haben, mit dem Halogenaeetylhalogenld mit der Formel

   Y-COCH₂-X,

   worin X und Y jedes ein Halogenatcaa bedeuten, umgesetzt t Acylderivate mit der allgemeinen !formel II zu bilden

   COCH₉X

   ir

   12 3 ■

   worin R , R ', R und X die schon genannte Bedeutung haben und dann werden die Acylderivate einer Ringschlußreaktion in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittels unterworfen, um die Verbindungen mit der allgemeinen Pormel III zu bilden,

   0-OH.

   III

   1 ? 3

   worin R , R und R die schon genannte Bedeutung haben. Dann .

   werden die Vorbindungen mit der Formel III in die Verbindungen der Formel IV unter Verwendung eines Metallhydridkomplexes überführt. - ■

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   Ί4» Verfahren zur Herstellung der im Patentanspruch 1 genannten 2-(Indenyloxymethyl)morpholinderivate mit der allgemeinen Formel IV, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen mit der allgemeinen Formel V

   EO

   12 3

   worin R , R und R die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel IV haben und wobei R an das gleiche Kohlenstoffatom gebunden ist, an welches die Hydroxygruppe gebunden ist, in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Katalysators unter Erhitzen dehydratisiert wird.

   15. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14 zur Herstellung der im Anspruch 12 genannten Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen mit der Formel IV mit pharmakologisch nichttoxischen oder nützlichen Säuren umgesetzt werden,

   16. Verwendung der 2-(Indenyloxymethyl)morpholinderivate mit der allgemeinen Formel IV und/oder ihren Säureadditionssalzen von pharmakologisch nichttoxisehen oder nützlichen Säuren als Wirkstoff zur Herstellung von Antidepressionsmitteln für Mensch und Eier.

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