DE1695295A1 - Morpholinderivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Morpholinderivate und verfahren zu deren herstellungInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
- C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Mappe S3.511 -■■ Ite1
Gase PH...19864-
Gase PH...19864-
· F/hr
B BSG HE E. I B π R Gr
sur Patentanmeldung der
iirma IMPERIAL CHJSMICAL INDUSTRIES LIMITED, London,
GRÖSSBRITAMISN, ·
betreffend "MorplieXxEderivate unä Verfahren zu deren Herstellung"
Dxe Priorität der Anmeldung in Großbritannien vom
58-., Dezember 1966 ist in Anspruch genoinmen.
Die Erfindung betrifft neue Morpholinderivate, die wertvolle therapeutische Eigenschaften- besitzen,, Sie haben
z«£c eine beruhigende Wirkung auf das Zentralnervensystem
von Warmblütlera, wie zQBo durch die Verringerung von der
autonomen Beweglichkeit von Mäusen und die Verhinderung von durch elektrische Schläge hervorgerufenen Krämpfen
bei Mäusen gezeigt, und sie sind deshalb für die Behandlung
von Beklemmung, neurotischen Zuständen und Epilepsie bei Menschen geeignet« Auch haben einige der Verbindungen
eine thymoleptische (erregende), firkun« bei Warmbliitlern,
wie durch die Umkehrung von durch Reeerpin hervorgerufener
Hypothermie bei Mäusen gezeigt, und diese Verbindungen
509812/1044
Neue Unterlagen (Art l % ι Aba. Ζ Nr. l Satz 3 d·«XnderungcaM· ν. 4,9.196?»
BAD ORIGINAL
sind daher für die Behandlung oder Prophylaxe von Depressionskrankheiten bei Menschen geeignet=
Gemäß der Erfindung werden neue Morpholinderivate der
Formel
R5
und die Säureadditionssalze davon geschaffen, wobei
12
R und R , die einander gleich oder voneinander verschieden
sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder ein
Alkylradikal darstellen, Rv ein Wasserstoffatom oder ein
Alkyl-, Alkenyl- oder Cyclo alkylradikal darstellt und X
ein Arylradikal darstellt, das gegebenenfalls substituiert sein kann»
Im Sinne der Erfindung umfaßt die obige Definition von Morpholinderivaten alle möglichen Stereoisomere davon und
Mischungen davon.
1 2
Stellt R oder R ein Alkylradikal dar, so kann dieses
ZoBo ein Alkylradikal mit höchstens 3 C-Atomen, z.B. das
Methylradikal, sein.
Stellt R* ein Alkylradikal dar, so kann dieses z*B0 ein
Alkylradikal mit höchstens 6 CS-Atomen, ζ «Β« das Methyl-,
Äthyl-9 Isopropyl-, n-Propyl-, seko-Butyl- oder tert.--Butylradikal,
sein.
509812/1044
BAD
•χ ■ -
Stellt R' ein Alkenylradikal dar, so kann dieses Z0Bo
ervn Alkeny!radikal mit höchstens 6 C-Atomen, z.B, das
Allylradlkal, sein»
Stellt R ^ ein Cycloalkylradikal dar, so kann dieses ZoB0
ein C3rcloalkylradikal mit höchstens 5 C-Atomen, ζ »Β« das
Cyclopropyl-, Cyelobutyl·- oder Cyclopentylrädikal, sein.
Das Radikal kann z,-B. ein Phenyl- oder Naphthylradikal
sein, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, insbesondere mit einem oder zwei aus den folgenden
gewählten Substituenten substituiert istr Halogenatome, zcB. Fluor-, Chlor- und Bromatome; Alkyl-, Alkoxy- und
Alkylthioradikale, z.B, Alkyl-, Alkoxy» und Alkylthioradikale
mit höchstens 10 C-Atomen, ζ „Β, Methyl-, *ithyl-,
Isopropyl , n--Butyl-, tert .* Butyl , tert<, Amyl-, Methoxy-,
Xthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, η -Butoxy-, Isobutoxy-,
n-Heptyloxy- und Methyl thioradikale; Halogenalkyl- und
Halogenalkoxyradikal, zj. Halogenalkyl- und Halo genalkoxyradikale
mit höchstens 5 C-Atomen, ZcB,, Trifluor-Eiethyl"
und 2,2-Dichlor-ljl-difluorathoxyradikale}
Alkenyl-, Alkenyloxy-, Alkynyloxy- und Cycloalkoxyradikale,
ZcB. Alkenyl-, Alkenyloxy-, Alkynylr<xy- und Cycloalkoxyradikale
mit höchstens 6 C-Atomen, z.B. Allyl-, Allyloxy-,
Propargyloxy- und Cyclopentyloxyradikale; Aryl-, Aryloxy-,
Alkylaryloxy-, Aralkyl- und Aralkoxyradikale, ζ,B0 Aryl-,
Aryloxy-, Alkylaryloxy-, Ar alkyl' und Aralkoxyradikale mit jeweils höchstens 10 C-Atomen, z.Bo Phenyl-, Phenoxy-,
4-Tolyloxy-, Benzyl- und Benzyloxyradikale? Alkoxyalkyl»
radikale, ζ.Β» Alkylradikale mit höchstens 5 C-Atomen,
die mit Alkoxyradikalen mit höchstens 5 C-Atomen substituiert
sind, z.B. Methoxymethyl-, Xthoxymethyl·=- und n-Propoxymethylradikale;
und Hydroxy- und liethylendioxyradi-
509812/10 44
bad
kale. .-."■■■.
Andererseite kann das Arylradikal X ein Indanyl- oder
Tetrahydronaphthylradikal, ss.B, das 4-Indanyl·-, 5-Indanyl-,
5,6,7,8-Ietrahydro-l-naphthyl-· oder 5,6,7,8=
Tetrahydro-2~naphthylradikal, sein, wobei diese Radikale gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten, insbesondere
einen oder zwei Halogen-, Alkyl- oder Alkoxysubstituenten,
z.B. Chlor- oder Bromatome oder Alkyl«
oder Alkoxyradikale mit jeweils höohstens 3 C-Atomen,
beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder 'A'thoxy=
radikalβ, tragen können.
Eine bevorzugte Gattung von Verbindungen, die eine thymoleptische
(erregende) Wirkung ausüben, besteht aus den
■ 12
Verbindungen der ca. Formel, bei denen R und R jeweils
ein Wasserstoffatom darstellen, R^ ein Wasserstoffatom
oder ein Alkylradikal mit höchstens 3 C-Atomen oder das
Ally!radikal darstellt und X ein Phenylradikal darstellt,
das einen einzigen Substituenten in der 2*-Stellung des
Kerns trägt, sowie aus den Säureadditionssalzen davon
Geeignete Substituenten in der 2~Stellung sind ZoB„ diejenigen
Substituenten, welche bereite oben als geeignete Substituenten für das Phenyl- oder Naphthylradikal X erwähnt sind. Besonders bevorzugte Verbindungen dieser
Gattung sind diejenigen der o.a. Formel, bei denen R5,
R und R jeweils ein Wasserstoffatom darstellen und X
ein Phenylradikal darstellt, das einen einzigen Substituenten in der 2-Stellung trägt, der ein Halogenatom, z.B.
das Chloratom, oder ein Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxyradikal
mit jeweils höchstens 6 C-Atomen, z.B. das Methyl-,
Xthyl-, Methoxy- , Xthoxy-, n-Propoxy- oder Allyloxyradikal
oder das Phenyl- oder Phenoxyradikal ist«,.
5.0-9 8 127 10 A4
BAD ORiGiNAL
Eine ganz besonders bevorzugte Verbindung mit thymolepti—
sehen Eigenschaften ist 2-(o •2Lthoxyphenoxymethyl)morpholin0
Bestimmte Beispiele für die neuen Morpholinderivate nach
der Erfindung sind die folgenden Verbindungen und deren
Säureadditionssalzes 4~Isopropyl-2-Cnaphth-l-yloxymethyl)-morpholin,
4-Isopropyl-*2-(.m"tolyloxymethyl)morpholin.,
2 -(Naphth l«"yloxymethyl)">4'"terto-butylmorpholin, 2-o-'iTfchoxyphenoxymethyl~4-isopr
opylmorpholin, 2°(Naphth-1-yloxymethyl)morpholin,
4-AlIyI-2- (Inaphth-l-yloxymethyl)·-·
morpholin, 4-Methyl~2- ( naphth-1-yloxymathyl)morpholin,
2° (.o~!kthoxyphenoxymethyl)morpholin, 2- (O-Methoxyphenoxymethyl)morpholin, 2-(ο-Phenoxyphenoxy)morpholin,
2-(o-Tolyloxymethyl)morpholin,
2~(o~PrOpoxyphenoxymethyl)~
morpholin, ^-Phenoxymethyittorpholin, ^-Cp-Methoxyphenoxymethyl)morpholin,
2™ (m-Methoxyphenoxy^morpholin, 2- (2,6-Dimethoxyphenoxymethyl)morpholinf
2-(o-Hydroxyphenoxymethyl)morpholin,
2- (o~n»Heptyloxyphenoxymethyl)morpholin,
2~{o-l8opropoxyphenoxymethyl}morpholin, 2~(o-Allyloxyphenoxymethyl)-4-isopropylmorpholin,
2-(o-Allyloxyphenoxymethyl)
morpholin, 4-Gyclopentyl-2-(naphth-1-yloxymethyl>morpholin,
4-Ieopropy 1-2-(5,6,7,8-tetrahydronaphth-l·-
yloxymethyl)morpholin, 4~Isopropyl-2-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)morpholin,
2-(4"Indanyloxymethyl-4-"isopropylmorpholin,
4-Isopropyl·"2«(m-trifluormethylphenoxymβthyl)-morpholin,
4~Allyl-2-(o-äthoxyphenoxymethyl)aorphoiin,
2-(4-Biphenylyloxymethyl)-4-ieopropylmorpholin, 2-(o-Chlorphenoxymethyl)-4-'isopropylmorpholin,
2-(o-2.thoxyphenoxymethyl)
-3-methylmorpholin, 4-1sopropyl-6-methyl-2-C
naphtha1-yloxymethyl)morpholin, 2-(o-Chlorphenoxymethyl)-morpholin,
2»(o-Methylthiophenoxymethyl)morpholin und 2«-
(!Or-Allylphenoxymethyl)morpholino -
509812/104«
BAD ORIG,NAL
Ale Beispiele für geeignete 3äureadditionssalze der
Morpholinderivate nach der Erfindung kann man folgende
erwähnens Säureadditionssalze, die von einer anorganischen
oder organischen Säure stammen, z.B. Hydrochloride, Phosphate, Hydrobromide, Sulfate, Oxalate, Lactate,
Tartrate, Acetate, G-lukonate, Salicylate, Citrate,
Ascorbate, Benzoat®, ß-Naphthoate, Adipate oder 1,1-Methylen»bis-(2-hydroxy~5-naphthoate>, oder Säureadditionsealze, die von aoidischen synthetischen Harzen, z.B«
sulfurierten Polystyrolharzen, beispielsweise "Zeo-Karb"
225 (e.Wz.), stammen.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein
Verfahren zur Herstellung der Morpholinderivate nach der
Erfindung sowie deren Säureadditionssalze vorgeschlagen, das darin besteht, daß eine Verbindung der Formelt
X-O-OH2
wob·! R1, R2, R5 und X die o.a. Bedeutungen haben, mit
einem Koaplemetallhydrid reduziert wird, worauf das Produkt in for» der freien Base gegebenenfalls Mit einer
Säure zur Stakt ion gebracht wird, um ein Säureadditionseals zu bilden. .
Als Koaplexmetallhydrid kann man z.B. ein Alkalimetallaluminiumhydrid, B.B. Lithiumaluminiumhydrid, wählen.
50981?/1044
Bad original
Die Reduktion kann in einem inerten Verdtinnungs- oder
Lösungsmittel, ZoB» Äther, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan,
durchgeführt und gegebenenfalls durch Wärmezufuhr beschleunigt oder vollendet werden, indem das
Reaktionsgemisch z.B. auf die Siedetemperatur des Ver~
dünnungs- bzw- Lösungsmittels erhitzt wird.
Der Ausgangsstoff für dieses Verfahren kann durch die
Reaktion einer Verbindung der Formel:
-O-CH2. OHOH. CSHR1
1 * ■
wobei R , R und X die o.a. Bedeutungen haben, mit einer
2 1 ?
Verbindung der Formelί ZCHR COZ , wobei R die o.a. Bedeutung
hat und Z und Z, die einander gleich oder voneinander verschieden sein können, Halogenatome, z.Bo
Chlor- oder Bromatome, darstellen mit anschliessender
Cyclisierung der so erhaltenen Verbindung der Formel:
X-O-CH2.CHOH.CHR1.NR^.COCHR2Z erzeugt werden. Die Verbin
dung der Formel:
X-O OH«ο CHOHο CHR1.NHR5
kann selbst durch Reaktion eines Phenols der Formel: X-OH, wobei X die o.a. Bedeutung hat, mit einem Epihalogenhydrin
der Formeis .
CH2 - CHoCHR Z
wobei R und Z die o.a« Bedeutungen haben, mit anachliea-•ender
Reaktion des so erhaltenen Produkts mit einem Amin
509812/1OAA
der Formel: R*NH2, wobei R^ die o.ä» Bedeutung hat,
erzeugt werden, wie in den britischen Patentschriften 994 918, 1 023 214 und 1 069 345 allgemein beschrieben.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Ver»
fahren zur Herstellung derjenigen Morpholinderivate nach
der Erfindung sowie deren Säureadditionssalze, bei denen R* ein Wasserstoffatom darstellt, vorgeschlagen, das
darin besteht, daß von einem <x~Arylalkylderivat der
Formels
X-O-CH2
wobei R , R und X die o.a. Bedeutungen haben und R ein
oc-Arylalkylradikal darstellt, das a-Arylalkylradikal entfernt
wird, worauf das Produkt in Form der freien Base gegebenenfalls mit einer Säure zur Reaktion gebracht wird,
um ein Säureadditionesalz zu bilden.
Das Radikal R* kann zweckmässig z.B. das Benzylradikal
sein ο
Das a-Arylalkylradikal läßt sich durch katalytische Hydrogenolyse
z.B. mittels Wasserstoff in Gegenwart von einem Palladium-auf-Holzkohle-Katalyaator in einem Verdünnungsoder Lösungsmittel entfernen. Die katalytische Hydrogenolyse
wird zweckmässig bei Umgebungstemperatur unter Atmosphärendruck durchgeführt und wird zweckmässig durch
das Vorhandensein eines sauren Katalysators, z.B. SaIz-
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BAD ORIGINAL
säure, beschleunigt.
Andererseits kann das a~Arylalkylradikal durch Reaktion
der Verbindung der o.a. Formel mit einem Alkyl chlor format, z.B. Methyl- oder A*thylehlorformat, entfernt werden, wobei
das a-Arylalkylradikal durch ein Alkoxycarbonylradikal,
ZoBc das Methoxycarbonyl- oder Jithoxycarbonylradikal, ersetzt
wirdο Das AlkoxycarbonyIradikal kann dann durch
Hydrolyse des als Zwischenprodukt erhaltenen Alkoxycarbonylderivats
entfernt werden.
Die Reaktion des a-Arylalkylderivats mit dem Alkylchlorf
ormat kann in einem Veriünnungs- oder Lösungsmittel, z.B. Benzol, durchgeführt und durch Wärmezufuhr, ζ .B0 durch
Erwärmung auf die Siedetemperatur des Verdünnunge- baw.
Lösungsmittels, beschleunigt werden.
Die Hydrolyse des Alkoxycarbonylderlvats kann mit einem
Alkali, z,Bο Natrium- oder Kaliumhydroxyd, bewirkt und
gegebenenfalls in einem wäßrigen Verdttnnunge- oder Lösungsmittel, z.Bo Wasser, wäßrigem Methanol oder wäßrigem
Äthanol, durchgeführt werdenβ Die Hydrolyse kann durch
Wärmezufuhr, z.B. durch Erwärmung auf die Siedetemperatur
des Verdünnungs- bzw. Lösungsmittels, beschleunigt oder
zum Abschluß gebracht werden.
Es wird darauf hingewiesen, daß, wenn das Arylradlkal X einen reaktionsfähigen Substituenten enthält, dieser
Substituent selbst modifiziert werden kann, wenn das
a-Arylalkylradik&l durch katalytisch« HydrogoIyse entfernt
wird. Als Beispiele für solche reaktionsfähigen Substituenten
kann man einen ungesättigten Substituenten, b.B. ein Alkenyl-, Alfcenyloxy- oder Alkynyloxyradikal, oder
509812/1044
BAD ORIGINAL
einen hydro genolysierbar en Substituenten, ζ.ΰ» das
Benzyloxyradikal, oder einen Halogensubstituenten, z„B«
das Chloratom, erwähnen,. So könnte ein Alken ylradikal zu
einem Alkylradikal reduziert werden; ein Alkenyloxy- oder Alkynyloxyradikal könnte zu einem Alkoxyradikal reduziert
werden} das Benzyloxyradikal könnte zum Hydroxyradikal
hydrogenolysiert werden; und das Ghloratom könnte durch ein Wasserstoffatom ersetzt werden. Ist demgemäß ein reaktionsfähiger Substituent der o.a. Art im Ar ylradikal X
vorhanden, oder ist ein Alkylthiosubstituent, der einen
Katalysator vergiften könnte, im Arylradikal X vorhanden,
so rird zur entfernung des a-Arylalkylradilcale das alternative Verfahren, bei dem ein Alkyl chlor format verwendet
wird, bevorzugt.
Das als Ausgangsstoff für das erwähnt· Verfahren verwendete a-Arylalkyldetfivät kann selbst durch Reduktion des
entsprechenden Morpholin-5-on-Derlvate mit einem Komplexmstallhydrid, z.B. Mthiumaluminiumhyorid, gemäß dem obea
beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Morpholinderivate nach der Erfindung hergestellt werden.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden pharmazeutische Massen gesonafftn, die als Wirkstoff mindestens
eins, der Morpholinderivate nach der Erfindung oder ein
SäureadditiottssalE davon In Mischung mit einem pharmazeutisch zulässigen ,Verdünnungsmittel oder Träger enthalten·
.Die pharmazeutischen Massen können s.B· dl· form von zur
pralen oder parenteral«! Yerabrelchungbestimmten Massen
haben, die hierzu in an sich bekannter Weise als Tabletten, Kapseln, wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen,
509812/1044
bad original
Emulsionen, injizierbaren wäßrige oder ölige Lösungen
oder Suspensionen oder dispergierbare Pulver hergestellt
werden können»
Die pharmazeutischen Massen nach der Erfindung können
aueeer dein Morpholinderivat nach der Erfindung bzw« dessen
Salz noch eine oder mehrere aus den folgenden gewählten
Arzneien enthalten* Neuroleptische Mittel, z.B. Ohlorpromazine,
Prochlorperazine, Trifluorperazine und HaIoperidol;
andere Beruhigungemittel, z.B« OhlordiajsepoxLde,
Lumina! und Amylobarbitone; krampfverhindernde Mittel,
BoBo Primidone und Phenytoin; ß-adrenergisohe Blockierungsmittel, ZoBo Propanolol, Mittel zur Behandlung von Parkinsonismus,
ZoBo Benzhezol; und andere erregende Mittel, z.B.
Imipramine, Desipramine, Amitriptyline, Nortriptyline,
Mittel der Amphetaminart und Monoaminoxydase-Inhibitoren,
z.B. Phenelzine und Mebazine.
Die bevorzugten pharmazeutischen Massen naoh der Erfindung sind zur oralen Verabreichung in Doseneinheiten bestimmt,
9.B. Tabletten und Kapseln mit jeweils 10 bis 100 mg Wirkstoffc
Dl· pharmazeutischen Massen nach der Erfindung werden
normalerweise bei Menschen sowohl zur Behandlung von Beklemmung und neurotischen Zuständen als auch zur Behandlung
von Depreseionekrankheiten in solchen Dosen verabreicht, daß jeder Patient insgesamt 5 bis 400 ag Wirkstoff
pro *ag und bei Verwendung einer hochakiiven Verbindung
voremgewei·· 5 »ie 40 ag Wirkstoff pro Sag erhalt, wobei
Ale Mate» 5- bie 4-«al am Tag verabreicht wird.
Die Srfindung ist im folgenden anhand von Ausführung»-
b«l«plelen rein belepielsweise näher erläutert, wobei die
812/TO A4
Teile auf das Gewicht bezogen sind«
Eine Mischung aus 20 Teilen 4~Isopropyl-2-(naphtha 1-yloacymethyl)morpholin-5-on,
5 Teilen Xiithiumaluminiumliydrid
und 1000 Teilen 'Äther wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Die Mischung wird abgekühlt, und 100 Teile Äthylacetat werden tropfenweise hinzugegeben, worauf die
Mischung 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt wird. Dann werden 1000 Teile Wasser hinzugegeben, und die organische
Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknete Eine 1 #ige ätherische Oxalsäurelösung wird hinzugegeben, bis kein Feststoff mehr gefällt wird, worauf das
Gemisch gefiltert wird. Der feste Rückstand wird aus Butylacetat umkristallisiert. Somit erhält man 4-Isopropyl-2-(jaaphth-l~yloxymethyl)morpholin~hydrogen-oxalat,
Smp. 143-1450Ce
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Isopropyl<=-2-(naphth~
l-»yloxymethyl)-"iaorpholin-5-on kann wie folgt hergestellt
werdens
Sine lösung von 75 Teilen l-lBopropylamino-3~(naphth~lyloxy)-2-propanol
in 1500 Teilen Xthylenchlorid wird au einer Lösung von 12 Teilen Natriumhydroxyd in 600 Teilen
Wasser zugegeben. Die Mischung wird auf -50O gekühlt und
kräftig gerührt, um eine gute Mischung der beiden Phasen
zu gewährleisten. Ss werden 25 Teile Ohloracetylohlorid tropfenweise während 30 Minuten so hinzugegeben, daß die
Temperatur nicht über O0O steigt. Die Mischung wird dann
3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührte Die organische Phase wird abgetrennt, mit 10 #iger wäßriger Salzsäurβίο
sung gewaschen, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft,
509812/1044
BAD ORlGfNAL
Eine Lösung von 86 Seilen des so erhaltenen W«-(2-=Hydroxy-3-naphthyl-l3
~yloxypropyl)'~N"-isopropylchloracetamide in
1000 Seilen Methanol wird zu einer Lösung von 6 Teilen
Natrium in 1000 Seilen Methanol zugegeben, und das Gemisch wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch
wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit
2000 Teilen Äther und 1000 Teilen einer 10 #~igen wäßrigen
Salzsäurelösung geschüttelt. Sie ätherische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird aus Petroläther (Sdpo 80-10O0O) umkrisiallisiert.
Somit erhält man 4-Isopropyl»2~(naphthl~yloxymethyl)morpholin--5~on,
smp« HO9 5 bis 111,50Oo
Eine Mischung aus 40 Teilen 2-o~Xtho3^phenoxymethyl~4-·
isopropylmorpholin-5-on, 15 Teilen Lithiumaluminiumhydrid
und 2000 Teilen Xther wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt , Die Mischung wird abgekühlt, und 100 Teile Äthylacetat
werden tropfenweise hinzugegeben, und die Mischung wird 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt«, Dann werden 1000
Teile Wasser hinzugegeben, und die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen mad getrocknet· Sin»
ätherische Lösung von Chlorwasserstoff wird hinzugegeben, bis kein Feststoff mehr gefällt wird, worauf das Gemisch
gefiltert wirdο Der feste Rückstand wird aus flutylaoetat
umkristallisierto Somit erhält man 2~o-&thoxyphenoxymethyl-4-isopropylmorpholin-hydrochlorid,
Smp„ 158 - 1600Oo
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-o~<Äthoxyphenoxymethyl-4-isopropylmorpholin-5-on
kann wie folgt hergestellt werden;
Eine Lösung von 44 Teilen Chloracetylchlorid in 500 Teilen
Äther wird allmählich während 30 Minuten zu einer gerührten
509812/1044 Bad UR(g,nal
Lösung von 100 Seilen 3~o~Xfchoxyphenoxy-l~isopropylamino-2-propanol
und 44 Seilen Triäthylamin in 4000 Teilen Äther zugegeben. Die Mischung wird 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann gefiltert, worauf das
Piltrat aur Trockne eingedampft wird.
Eine Lösung von 133 Seilen des so erhaltenen N~(2"Hydroxy~
3-o-äthoxyphenoxypropyl)-H-isopropylchloracetamid8 in 500
Teilen Methanol wird allmählich während 30 Minuten au einer Lösung yon 9*3 Teilen Natrium in 2000 Teilen Methanol
zugegeben. Die Mischung wird 6 Stunden unter Rückfluß θγ·
hitet und dann zur Trockne, eingedampft. Der Rückstand
wird mit 1000 Teilen 'Äther und 500 Teilen einer 10 ^-igen
wäßrigen Salssäurelösung geschüttelt, und die organische
Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aur Srookne eingedampft. Somit erhält man 2-o~£thoxyph*noxyi»ethyl-4-=isopropyliaorpholin-5~on
als 01.
Das Verfahren gemäß Beispiel 2 wird wiederholt, mit der Abweichung, daß anstelle von 2-o~lfthoxyphenoxymethyl-4-isopropylmorpholin-5-on 2-(Naphth~l-yloxymethy;L)-4--tert.~·
butylmorpholin-5-on als Ausgangsstoff verwendet wird ο Bas
feste Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Somit
erhält man 2-(vNaphth-l-yloxymethyl>-4~terto-butylmorpholin-hydroohlorid, Smp„ 118 - 1210Co
4-terto-butylmorpholin-'5-on kann wie folgt hergestellt
•werden:
von 100 Teilen 3-(Naphth-l-yloxy)"l-tertO"butylamino-=2»
propanol in 4000 Teilen'Äther zugegeben«, Eine Lösung von
41 Teilen Chlor acetyl chlor id in 500 Teilen 'A'ther wird dann
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SAD ORIGINAL
allmählich während 30 Minuten zur gerührten Kiβοhung zugegeben, und das Gemisch wird 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann gefiltert. Das FiItrat wird
mit einer 5 #Lgen wäßrigen Salzsäure lösung und dann alt
Wasser gewaschen, und dann· getrocknet und zur Trockne eingedampfte
Eine Lösung von 122 Teilen dee so erhaltenen N-(2-Hydroxy-
^naphth-l'-yloxymathylj-li-terte-butylchloracetaaide in
Seilen Methanol wird zu einer Lösung von 8 Teilen Natrium
in.2000 Teilen Methanol zugegeben«» Die Mischung wird 6
Stunden unter Rückfluß'-erhitzt und dann zur Trockne eingedampfte Der Rückstand wird mit 500 Teilen einer 10 jtigen
wäßrigen Salzsäurelösung und 2000 Teilen 'Äther geschüttelt, und die ätherische Lösung wird abgetrennt, mit Wasser
gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Somit erhält man 2-(Naphth«l-yloaqrmethyl)~4-tert0-butylmorpnolin-5-on als '01.
Das Verfahren gemäß Beispiel 2 wird wiederholt, mit der
Abweichung, daß anstelle von 2-o~£thoxyphenoxymethyl-4-ieopropylmorpholin-5-on
4"l8opropyl-2-afc»tolyloxymethyl·-
morpholin-5-on als Ausgangsstoff verwendet wird. Das feste
Produkt wird aus 'Äthyl ao θ tat umkristallisiert. Somit erhält
man 4-Ieopropyl-2-rm-tolyloxymethylmorpholin-hydröonlorid,
Smp. 174 - 1750C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Isopropyl-2-m-tolylo;iymethylBorpholin-5-on
kann als "dl nach dem Verfahren gemäß
dem 2.TeIl des Beispiels 3 hergestellt werden, mit der
Abweichung, daß als Ausgangsstoff 1-Ieopropylamine-5-mtolyloxy-2-propanol
anstelle von 3-(.Naphth-l-ylo3qr}-l-tert.-butylaaino~-2~propanol
verwendet wird,
509812/10 A4
SADOFfJGiNAL
Eine Lösung von 17,5 Teilen 4 -Beriayl--2- (naphth-1-yloxy
methyl)morpholin und 0,5 Teilen konzentrierter wäßriger
Salzsäure in 400 Teilen 'Äthanol wird mit 7C? Teilen eines
5 zeigen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators in einer
WasserstoffatmoSphäre bei umgebungstemperatur unter
Atmosphärendruck: geschütteltt bis kein Wasserstoff mehr
aufgenommen wird» Die Mischung wird gefiltert, und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft,, Der Rückstand wird
in 100 Teilen Xthylacetat gelöst t und eine Lösung von A
Teilen Oxalsäuredihydrat In 100 Teilen 'Xthylacetat wird
hinzugegebene Die Mischung wird gefiltert,, und der feste
Rückstand wird aus einem Gemisch aua Methanol und Jithyl
acetat umkristallisiert. Somit erhält man 2-(,Naphth-l-'Vl·-*
oxymethyl)morpholin· -hydrogen oxalat, Smp, 16>0 162° C.·.
Das als Ausgangsstoff verwendete 4 Benzyl-2- naphth -I-yloxymethyl)morpholin
kann wie folgt hergestpllt werder^
Eine Lösung von 37 Teilen Ghloracetylchloriö in 330 Teilen
Methylenchlorid und eine Löeung von 33 Teilen Triäthylenamin
in 330 Teilen Methj^lenchlori.d werden getrennt und.
gleichzeitig während 30 Minuten zu einer Lösung von 100 Teilen 1 Benzylamino-3- Änaphth-l yloxy) 2-propanol in $000
Teilen Methylenchlorid t die bei O0C gerührt wird, züge
geben. Die Mischung wird 17 Stunden bei Umgebungstemperatur
gerühri und dann mit 2500 Teilen einer 10 ^tgen wäßrigen
Salzsäurelösung und anschliessend mit 2500 Teilen Wasser gewaschens getrocknet und zur Trockne eingedampft
Eine Lösung von 121 Teilen des so erhaltenen N-Benzyl lr-C2-hydroxy
3-naphth-l1yloxypropyl).chloracetamid in 600
Teilen Methanol wird zu einer Lösung von 7-5 Teilen Natrium
in 600 Teilen Methanol zugegebent und die Mischung wird
6 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt, Die Mischung
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BAD ORIGINAL
wird dann 16 Stunden bei umgebungstemperatur gerührt und
zur Trockne eingedampft, lind der Rückstand wird mit 2500
Teilen einer 10 folgen wäßrigen Salzsäurelösung und 2000
Teilen Äther geschüttelt» Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne
eingedampfte Der Rückstand wird aus Petrolather (Sdp„ 100 120°
Ο) umkristallisiertä Somit erhält man 4-Benzyl-'2>=
^naphth-l-yloxymethylXmorpholin-S-on, Smp» 89,5 bis 910O0
Eine Suspension von 18 Teilen Lithiumaluminiumhydrld in
700 Teilen Äther wird allmählich zu einer gerührten Suspension von 54 Teilen 4-Benzyl-2=-(naphth*l'.yloxymethyl)rmorpholin»5-on
in 10?0 Teilen Äther zugegeben, und die Mischung wird dann 3 Stunden gerührt und unter Rückfluß
erhitzt» Dann werden 2Ö00 Teile Wasser allmählich hinzugegeben» und die organische Phase wird abgetrennt und mit
2000 Teilen einer 10 ^igen wäßrigen Salzsäurelösung
extrahiert<, Der Extrakt wird mit einer 20 $igen wäßrigen
Natriumhydroxydlösung alkalisiert, und die Mischung wird
mit Äthylacetat extrahiert» Dar Extrakt wird mit lasser
gewaschen und getrocknet, worauf eise ätherische Chlorwasserstoff!
ösung hinzugegeben wird, bis kein Feststoff
mehr gefällt wird» Das Gemisch wird gefiltert, und der
feste Rückstand wird aus Methanol umkristaLlisiert. Somit erhält man 4-Benzyl"2-(naphth~l-yloxymethyl)morpholinhydroChlorid,
Smp» zwischen 170 und 2300O0
Das Verfahren gemäß dsm letzten Teil des Beispiels 5 wird
wiederholt, mit der Abweichung» daß als Ausgangsstoff
4-Allyl- 2- ( naphtfa-l-yl oiiymethyl)morpholin- 5-on an st ell q
wendet wird, und daß eine ätherische Oxalsäurelösung anateile von einer ätherischen Chlor wasserstoff lösung be;L
'S.
^ 509812/1044 -
'""Ml
der Isolierung verwendet wird. Das feste Produkt wird
aus Methanol umkristallisiert. Somit erhält man 4-Allyl-2-(naphth-l=-ylo.3^methyl
)morpholin--hydrogen-oxalat, Smp.
210 - 2120Oo
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Allyl-2-(naphth~l·-
yloxymethyl)morpholin-5-on kann als ein Feststoff mit °
Smp, 112,5 bis 1140C (nach Umkristallisierung aus Petroläther
(Sdp. 100 bis 120°C> nach dem im 2. und 3. Teil des
Beispiels 5 beschriebenen. Verfahrens hergestellt werdea ,
ai4·· der Abweichung, daß dabei 1-Allylamino-3-(naphth-1-ylo5£jr)~2-propanol
als Ausgangsstoff anstelle von 1-Benzylamino-3-(naphth-l-yloxy).~2-propanol
verwendet wird»
Bas Verfahren gemäß Beispiel 6 wird wiederholt, mit der
Abweichung, daß als Ausgangsstoff 4-Methyl-2-(naphth-lyloxymethyl)morpholin-5-on
anstelle von 4~Allyl-2-(aaplff;£L~
l-ylozymethyl)!aorpholin-5--on verwendet wird» Das feste
Produkt wird aus einem Methanol/Äthy lace tat-Gemisch umkristallisiert.
Somit erhält man 4-Methy 1-2-(naphthol- .
yloxyiaethyljmorpholin-hydrogen-oxalat, S»p. 180 -· 1820C*
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Metb.yl-2-(naphth-l·-
yloxymethyl)morpholine5-on kann als Feststoff mit Smpo
105 - 1070C (nach ümkristallisierung aus Petrolather, Sdp.
100 - 1200C) nach dem Verfahren, das im 2. und 3» Teil des
Beispiele 5 beschrieben ist, hergestellt werden, mit der Abweichung, daß dabei l-Methylamino-3-(naphth-l-yloxy)~2-propanol
(Smp. 94 - 96frC - aus l92-Epoxy~3-(naphth-l-yloxy)ipropan
und Methylamin dargestellt) als Ausgangsstoff anstatt l-Ben.Kylamino-3~(naphth-l-yloxy)-2-propan verwendet
wird.
509812/1044
8AD ORIGINAL
Das Verfahren gemäß Beispiel 5 wird wiederholt, mit der
Abweichung, daß als Ausgangsstoff das entsprechende 4-Benzyl-2-aryl
oxyaie thy lmorpholin anstatt 4-Benzyl-2-(naphthl~yloxymethyl)morpholin
verwendet wird0 Somit erhält man
die der nachstehenden Tabelle zu entnehmenden Verbindungen?,
X-I | X | DCH8-^ I«! U |
Smpo (0G)) |
2- A'thoxyphenyl | Salz | 106-108 | |
2-Methoxyphenyl | Hydrogen-cxalat | 192 194 | |
2-Phenoxyphenyl | Oxalat | 158 160 | |
2-Tolyl | Hydrοgen-oxalat | 117-120 | |
2- n~Pr ο ρ ο xy phenyl | Hydrogen-oxalat | 133-135 * | |
Phenyl | Hydr ο ge η- ο xa lat | 132-134 '5^ | |
4~Meth oxy phenyl | Hydrogen-oxalat | 146 149,5 | |
3-Methoxyphenyl | Hydrogen-oxalat | 159161 | |
2,6-Dime th oxy phenyl | Hydrogen- oxalat | 153 156 | |
2· Hydroxyphenyl | Hydr ο gen- oxalat | 157 158 +++ | |
2-η-Heptyloxypheny1 | frei Base * | 9T 99 | |
Hydroge n-oxalat | |||
2- (o Allyloxyphenoxymethyl)) 4-benzylmorpholin ale Ausgangsstoff verwendet, wobei das Allylradikal zum n-Propylradikal
bei der Hydrogenolyse reduziert
4-Benzyl~2-(o chlorphenoxymethyl)morph.olin als Auegangsstoff
verwendet, wobei das ChIoratom durch ein
Wasserstoffatom bei der Hydrogenolyse ersetzt wird,
4 Benzyl-2-(O"-benzyloxyphenoxymethyl}morpholin als
Ausgangsstoff verwendet, wobei das BönzyloxyradikaX
zum Hydroxyradikal bei der Hydrogenolyse reduziert wird<
509812/10 A4
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 4~Bönzyl~ 2-aryloxymethylmorpholinderivate
können nach-dem in dem 2C, 3° und
4o Teil des Beispiels 5 beschriebenen Verfahren hergestellt
werden, wobei jedoch die entsprechenden 1- Benzyl
amino-3-aryloxy-j2~propanolderivate als Ausgangsstoffe
verwendet werden0
Die l~Benzylamino"3-aryloxy"2-»propanolderivate können
seibat durch Kondensation der entsprechenden Phenole mit Epichlorhydrin und anschliessende Reaktion der so erhaltenen Produkte mit Benzylamin hergestellt werdeno Einige
der besagten l~BenzylaminO"3~&ryloxy-2-propanolderivate
sind bekannte Verbindungen und einige sind noch nicht gekennzeichnet worden= l-Benzylaiaino~3-(o--äthoxyphenoxy'i--2l·
propanol hat einen Schmelzpunkt von 77 - 790G, und 1*--
Benzylamino~3-(o-allyloxyphenoxy)~2-propanol hat einen
Schmelzpunkt von 87 - 900O,
Eine Lösung von 10,4 Teilen 2-(.o-A,llyloxyphenoxymethyl)°4-isopropylmorpholin-=5-on
in. 100 Teilen trockenen Äthers wird allmählich zu einer gerührten Suspension von 1,4
Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 150 Teilen trockenen Äthers zugegeben, und die Mischung wird 3 Stunden gerührt
und unter Rückfluß erhitzt und dann 14 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt» Dann werden 15 Teile Wasser
an mählich hinzugegeben, und die organische Phase wird
abgetrennt und mit 200 Teilen einer 10 #igen wäßrigen Salzsäurelösung extrahierto Der saure Extrakt wird mit
einer 45 zeigen wäßrigen Natriumhydroxydlösung alkalisiert,
und die Mischung wird mit 'Äthylacetat extrahierte Der organische
Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampfte Der Rücketand wird in 10 Teilen
"Athylacetat gelöst, und eine Lösung von 2,5 Teilen Oxal-
5 0 9 812/1044
BAD ORiGiNAL
säurodihydr-ai- in 10 Teilen "Äthylacatat wird hinzugegeben„
Das trexaiscb. wird gefiltert, und der feste Rückstand wird
aua einera Methanol/iithylaoetat-G-emisch umkriatallisierto
Somit erhält man 2-(o'-Allyloxyphenoxymethyl)-4 = iBopropylmorpholin-=hydrogen~oxalat,
3mp.. 132 ~ 154°G-.
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-(o-Allyl oxyphenoxy*-
methyl)-~4~isopropylniorph.olin-5"on kann wie folgt hergestellt
werden:
Eine Lösung von 4S5 Teilen Chloracetylchlorid in 25 Teilen
Methylchlorid und eine Lösung von 4,3 Teilen Triethylamin
in 2f) Teilen Methylenchlorid werden getrennt und gleichzeitig während 30 Minuten zu einer gerührten Lösung von
11 Teilen 3-(o- Allyloxyphenoxy) l-isopropylamino-^-prcpanol
in 130 Tei3en Methylenchlorid zugegeben» Die Mischung wird.
17 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit
200 Teilen einer 10 ^igen wäßrigen Salzsäurelösung und
anschliesaend mit 200 Teilen Wasser gewaschen, getrocknet
und iiur Trockne eingedampfte
Eine Lösung von 12,6 Teilen des als Rückstand so erhaltenen M~/2~Hydroxy--3~( ο - allyloxyphenoxy);propyl7-ii-isopropylchloracetamids
in 75 Teilen trockenen Methanols wird zu
einer gerührten Lösung von 1,48 Teilen Natrium in 75 Teilen
trocfcenen Methanols zugegeben, und die Mischung wird 6
Standen gerührt und unter Rückfluß erhitzte Die Mischung wird dann 11 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und
zur Trockne eingedampft, worauf der Rückstand mit 200 Teilen einer 10 ^igen wäßrigen Salzsäurelösung und 200 Teilen
'Äthylaeetät geschüttelt wird» Die organische Phase wird
abgetrennt, mit Wasser gewaschen., getrocknet und zur Trockne
eingedampfte Somit erhält man 2-™(o~Allyloxyphenoxymethyl)·=
4"iscpropylmOrpholin~>5~on als Ölo
509812/1044
Das Verfahren nach Beispiel 9 wird wiederholt, mit der Abweichung,
daß als Ausgangsstoff das entsprechenden 2-Aryloxym«thylittorpholin-5-"On
anstatt 2~(o-Allylosyphenoxymethyl)-
^-isopropylmorpholin-S-on verwendet wird. Somit erhält
man die der nachstehenden Tabelle zu entnehmenden Verbindungen:
Smp.des Hydrogenoxalat-Salzes '0G)
2-AlLy Io xyphenyl
l~Naphthyl
l~Naphthyl
5,6,7,8 -Tetrahydro-1-naphthyl
3,4-Methylendioxyphenyl
4-Indanyl
3-irifluoriaethyl phenyl
2-Xthoxyphenoxy
4-Biphenylyl
2«Chlorphenyl
2-Isopropoxyphenyl
Wasserstoff Cyclopentyl Isopropyl
Isopropyl .
leopropyl
Ieoprnpyl
Allyl
leopropyl
Isopropyl
Wasserstoff
115 ~ 118
163 - 165 . 166 - 168
157 - 159 134 - 138 134 136
128 - 129 180 - 181
117 - 118
96 - 105
(enthält ein Molekül Kristallisationsmethanol)
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 2-Aryloxymethylmorpholin»5-on-derivate
können nach dem im 2, und 3» Teil des Beispiels 9 beschriebenen Verfahren hergestellt werden,
mit der Abweichung, daß jeweils das entsprechende l~Amino-3-aryloxy-2-propanol-derivat verwendet wird als
Ausgangsstoff»
509812/1CK4
Diese 1-Amino- 3~aryloxy-2-propanolderivate können durch
Kondensation der entsprechenden Phenole mit Epichlorhydrin
und anschliessende Reaktion der so erhaltenen Produkte mit
Ammoniak oder mit dem entsprechenden Amin hergestellt werden= 3-~ (o-Ally loxyphenoxy)-l-amino-2-propan öl hat einen
Schmelzpunkt von 57 - 600C0
Das Verfahren gemäß Beispiel 5 wird wiederholt, mit der Abweichung, daß als Ausgangsstoff 4-Benzyl=2-(.o-äthoxy~
phenoxymethyl)-3-methylmorpholin anstatt 4-Benzyl-2-(vnaphth-l-yloxymethyl)raorpholin
verwendet wird. Somit erhält man 2"(vo~A/thoxyphenoxymethyl)-3Haaethylmorpholin
als "'öl, dessen Struktur durch Infrarot spektroskopie bestätigt wird c
Das als Auegangestoff verwendete 4-Benzyl~2-(o~äthoxyphenoxymethyl)-3-methylmorpholin
kann nach einem im 2., 3. und 4α Teil des Beispiele 5 beschriebenen Verfahren
hergestellt werden, indem das o~'Äthoxyphenol nacheinander
mit 3-Chlor-l,2-epoxybutan, Benzylamin und Chloracetylchlorid
zur Reaktion gebracht wird und das so erhaltene Produkt mit Natriummethoxyd cyclisiert wird und das so
erhaltene Produkt mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert
wird. .
Eine iösung von 4 Teilen 4-IsopropYl-6-methyl-2«(naphth-1-yloxymethyl)morpholine5-on
in 100 Teilen trockenen 'A*there wird allmählich zu einer gerührten Suspension von
1 Teil Lithiumaluminiumhydrid in 100 Teilen trockenen "Athere zugegeben, und die Mischung wird 3 Stunden gerührt
und unter Rückfluß erhitzt und dann noch 14 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann werden 15 Teile Wasser
C'.9812MOU
allmählich hinzugegeben, und die organisch«» Phase wira
abgetrennt und mit 200 Teilen einer 10 ^igen wäßrigen
Salzsäurelösung extrahiert. Der saure Extrakt wird mit
einer 45 #igen Natriumhydroxydlösung alkalisiert, und das
Gemisch wird mit 'Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur
Trockne eingedampft„ Der Rückstand wird in 10 Teilen
'Äthylacetat gelbst, und eine ätherische Lösung von Chlorwasserstoff
wird hinzugegeben, bis kein Feststoff mehr gefällt wird. Das Gemisch wird gefiltert, und der feste
Rücketand wird aus einem Methanol/Äthylacetat-Geaiisch
umkristallisiert. Somit erhält man 4-1sopropyl·-6-methyl-2-(naphth-l-yloxymethyl)-morpholin-hydrochlorid,
Smp0 199 - 2050Co
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Isopropyl-6-methyl«2~
(naphth-l-yloxymethyl)morpholin~5-on kann wie folgt hergestellt werdent
Eine Lösung von 3,6 Teilen 2-Brompropionyl chlor id in
Teilen Methylenohlorid und eine Lösung von 2,15 Teilen
Triäthylamin in 25 Teilen Methylchlorid werden getrennt und gleichzeitig während 30 Minuten zu einer gerührten
Lösung von 6 Teilen l-Isopropylamino-3-(naphth~l-yloxy);-2-propanol
in 150 Teilen Methylenchlorid zugegeben. Die Mischung wird 17 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt
und dann mit 200 Teilen einer 10 Taigen wäßrigen Salzsäur βίο
sung und anschliessend mit 200 Teilen Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Sine Lösung von 8,05 Teilen des als Rückstand erhaltenen
N-(2-Hydr oxy-3-naphth-l·-yloxypropyl)-N-i sopr opyl-2-br om~
propionamids in 75 Teilen trocknen Methanols wird zu einer
gerührten Lösung von 0,5 Teilen Natrium in 75 Teilen trockenen Methanols zugegeben, und die Mischung wird 6
509812/1044
' BAD ORIGINAL
Stünden gerührt und tinter Rückfluß erhitzt und dann noch
11 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührte Die Mischung
wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit 200 Teilen einer 10 ^igen wäßrigen Salzsäurelösung und
200 Teilen "Äthylaeetat geschüttelt» Die organische Phase
wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und nach einer
Trocknung zur Trockne eingedampft» Somit erhält man 4-Isopropyl-6-methyl~2-(naphth-1-yloxymethyl)morpholin-5-on
als Öl.
Beispiel 13 ·
Bs werden 0,33 Teile 'Äthyl ehlorformat zn einer Lösung von
1 Teil 4~Benzyl-2-(2~äthoxyphenoxymethyl)morpholin in 20
Teilen Benzol zugegeben., und die Mischung wird 17 Stunden
unter Rückfluß erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 10 Teilen Methanol gelöst und die
Lösung wird zu einer Lösung von 2 Teilen Kaliumhydroxyd in 30 Teilen Methanol zugegeben» Die Mischung wird 24 Stunden
unter Rückfluß erhitzt und dann zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird mit 100 Teilen einer 10 #igen wäßrigen Salzsäurelösung und lOö Teilen Äther geschüttelt,
und die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit einer 45 ^igen
wäßrigen Uatriumhydroxydlösung alkalisiert und mit 100
Teilen Äther extrahiert* Der ätherische Extrakt wird mit
Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 10 Teilen 'Äther gelöst, und die Lösung
wird zu einer Lösung von 0,3 Teilen Essigsäure in 10 Teilen 'Äther zugegeben. Das Gemisch wird gefiltert, und
der feste Rückstand wird aus einem Methan©l/Äther-Gemisch
umkrist al Ii sier t, Somit erhält man 2-(2~Xthoxyphenoxymethyl)morpholinacetat,
Smp„ 111 - 1140C.
Das beschriebene Verfahren wird wiederholt, mit der Ab-
509812/10 44
BAD ORIGINAL
weichung, daß als Ausgangsstoff 4~Benzyl-2-(o-chlorphenoxymethyl)morpholin anstatt 4-Benzyl-2-(o~äthoxyphenoxymethyl)morpholin verwendet wird, und daß anstatt
Essigsäure Oxalsäure verwendet wird. Somit erhält man 2-(o-Ghlorphenoxymethyl )mor pholin-hydr ogen-oxalat, Sap c
144 - 1470C.
Das beschriebene Verfahren wird wiederholt, mit der Abweichung, daß als Ausgangsstoff 4-Benzyl-2-(o~methylthiophenoxymethyl)morpholin (aus o-Methylthiophenol nach den
in Beispielen 5 und 8 allgemein beschriebenen Verfahren dargestellt) anstatt 4-Benzyl-2-(o~äthoxyphenoxymethyl)-morpholin verwendet wird, und daß anstatt Essigsäure
Oxalsäure verwendet wird. Somit erhält man 2-(o-Methylthiophenoxymethyl)morpholin~hydrogen-oxalat.
Dae beschriebene Verfahren wird wiederholt, mit der Abweichung, daß als Ausgangsstoff 4-Benzyl-2-(o-allylphanoxymethyl)morpholin (aus o-Allyl phenol nach den in Beispielen 5 und 8 allgemein beschriebenen Verfahren dargestellt) anstatt 4-Benzyl-2-(o-äthoxyphenoxymethyl)morpholin
verwendet wird, und daß anstatt Essigsäure Oxalsäure verwendet wird. Somit erhält man 2-(o-Allylphenoxymethyl)-morpholin-hydrogen-oxalat, Smp. 87 - 94°C.
60 98 1 2/1044_ bad original
Claims (1)
- Patentansprüche s• 1. Morpholinderivate der Formelt's1x-<und deren Säureadditionesalze, dadurch gekennzeichnet,12daß R und R , die einander gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasseretoffatom oder ein Alkylradikal darstellt, R* ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Alkenyl» oder Oyclοalky!radikal darstellt und X ein Arylradikal darstellt, das gegebenenfalls substituiert ist.2ο Iforpholinderivate und Säureadditionssalze davonl 2 naoh Anspruch 1, daduroh gekennzeichnet, daß R und R , die einander gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasser stoff atom oder ein Alky !radikal mit höchstens 3 0-Atomeη darstellen, R5 ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl- oder Alkeny!radikal mit jeweils höchstens 6 C-Atomen oder ein Cycloalkylradikal mit höchstens 5 0-Atomen darstellt und X ein Phenyl- oder Naphthylradikal darstellt, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren von den folgenden gewählten Substituenten substituiert ist: Halogenatome; Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioradlkale mit jeweils höchstens 10 C-Atomenj Halogenalkyl- und Halogenalkoxyradikale mit jeweils höchstens 5 CJ-Atomen; Alkenyl-,5098 12/1CKANeue Unterlagen (Art ? 11 Abs. Ζ Nr. l S^z a de« Andcrungtgw. v. 4. ?. W6?iBAD ORIGiNAtAlkenyloxy-, Alkynyloxy- und Cycloalkoxyradikal mit jeweils höchstens 6 C-Atomenj Aryl-, Aryloxy-, Alkylaryloxy-, Aralkyl- und Aralkoxyradikale mit jeweils höchstens 10 C-Atomenj Alkylradikale mit höchstens 5 C-Atomen, die mit Alkoxyradikalen mit höchstens 5 C-Atomen substituiert sind; und Hydroxy- und Methylendioxyradikale; oder daß X ein Indanyl- oder Tetrahydronaphthylradikal darstellt, das gegebenenfalls einen oder mehrere Halogensubstituenten oder Alkyl- oder Alkoxysubstituenten mit jeweils höchstens 5 C-Atoaen trägt»3ο Morpholinderivate nach Anspruch 2, dadurch gekenn-Ί 2zeichnet, daß R und R , die einander gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasser stoffatom oder ein Methylradikal darstellen, Rv ein Wasserstoffatom oder d&s Methyl-, "A'thyl-, Isopropyl-, n~Propyl-, see-Butyl-, terto-Butyl-, Allyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyolopentylradikal darstellt und X ein Phenyl« öler tfaphthylradikal darstellt, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren aus den folgenden gewählten Substituenten substituiert ist; Fluor-, Chlor- und Bromatome und Methyl-, Xthyl-, Isopropyl-, η-Butyl«, tert.-Butyl-, tert.-Amyl-, Methoxy-, A*thoxy-, n-Propoxy», Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, n-Heptyloxy-, Methylthio-, Trifluormethyl-, 2,2-Dichlor-l,l-difluoΓäthoxy-, Allyl-, AUyloxy-, Propargyloxy-, Cyclopentyloxy=·, Phenyl-, Phenoxy-, 4-lolyloxy-, Benzyl-, Benzyloxy·=, Methoxymethyl-, 'Äthoxymethyl-, n-Propoxymethyl-, Hydroxy- und Methylendioxyradikale; oder das I das 4-Indanyl·-, 5-Indanyl-, 5,6,7»8-Tetrahydro-1-naphthyl- oder 5>6,7,8«Teträhydro-2-naphthylradikal darstellt, das gegebenenfalls einen oder zwei Chlor-, Brom-, Methyl-, 'Äthyl-, Methoxy- oder A'thoxysubstituenten trägt, sowie die Säureadditionssalze davon.509812/1044BAD ORIGINAL... 29 -4o Morpholinderivate und Säureadditionssalze nach1 2 Anspruch. 1, dadurch gekennzeichnet, daß R und R jeweils ein Wasseratoffatom darstellen, R-* ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit höchstens 3 C-Atomen oder das Allylradikal darstellt und X ein Phenylradikal darstellt, das einen einzigen Substituenten in der 2-Stellung des Kerns trägt»5· Morpholinderivate nach Anspruch 4 und deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent in der 2-Stellung des Phenylkerns eins der in Anspruch 2 als gegebenenfalls im Phenyl- oder Haphthylradikai X vorhanden angegebenen Substituenten isto6ο Morpholinderivate nach Anspruch 4 und deren Säure-.additionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent in der 2-Stellung des Phenylkerns.eins der in Anspruch 3 ala gegebenenfalls im Phenyl- oder Naphthylradikal X vorhanden angegebenen Substituenten ist.7ο Morpholinderivate nach Anspruch 4 und deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß R^ ein Wasserst off atom darstellt und X ein Phenylradikal darstellt, das als einzigen Substituenten in der 2-Stellung ein Halogenatom oder ein Alkyl·-, Alkoxy- oder Alkenoxyradikal mit jeweils höchstens 6 C-Atomen oder das Phenyl- oder Phenoxyradikal trägt»8. Morpholinderivate nach Anspruch: 7 und deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent in der 2-Stellung des Phenylkerns das Chlor atom oder das Methyl-, *A*thyl=>, Methoxy-, Üthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Allyloxyradikal ist.509812/1OAA9ο Die Verbindungen: 4-Isopropyl-2-(naphth-l~yloxy-methyl)morpholin, 4~Isopropyl-2-m-tolyloxymethylmorpliolin, 2~(Naphth-l-yloxymethyl)-4~tert.~butylmorpholin, 2-o-'Äthoxyphenoxym.ethyl-4-isopropylmorpholin, 2- (Naphth-1-yloxymethyl)morpholin, 4~Allyl-2-(naphth~l-yloxymethyl)-morpholin, Tand 4-Methyl~2-(naphth-1-yioxymethyl)morpholin sowie die Säureadditionssalze davon.10« Die Verbindung 2° (o-Athoxyphenoxymethyl) morpholinsowie die Säureadditionssalze davon«11, Die Verbindungent 2-Co-Methoxyphenoxyiaethyl)morpho~ lin, 2-(o=Phenoxyphenoxy*iiethyl)morpholin, 2"(o=Tolyloxynaethyl)morpholin, 2-(o-n-Propoxyphenoxymethyl)morpholin, 2-(o-Isopropoxyphenoxymethyl)morpholin, 2-(o-Allyloxy» phenoxymethyl)morpholin und 2-(o-Chlorphenoxymethyl)-morpholin sowie die Säureadditionssalze davon.12ο Die Verbindungen: 2-Phenoxynrethylmorpholin, 2-=(p-Methoxyphenoxymethyl)morpholin, 2- (m-Methoxyphenoxyiuethyl) morpholin, 2-(2,6-Dimethoxyphenoxymethyl)morpholin, 2-(o-Hydroxyphenoxymethyl)uiorpholin, 2-(o°n-Heptyloxyphenoxymethyl)morpholin, 2-(o-Allyloxyphenoxymethyi ". -4-isopropylmorpholin, 4-Cyolopentyl-2-(naphth-l-yloxymethyl)morpholin, 4-Isopropyl-2- (.5,6,7,8-tetrahydronaphth-l-yloxymethyl)-morpholin, 4-Isopropyi-2(3 $4-methylendioxyphenoxymethyl)-morpholin, 2-(4-Indanyloxymethyl)~4-isoDropylmorpholin, 4-Isopropyl-2-(nrtrifluormethylphenoxymethyl)morpholin, 4~Allyl-2-(o-äthoxyphenoxymethyl ).morpholin, 2- ( 4-Biphenyl-■ yloxymethyl)-4-i3opropylmorpholin, 2-(o~Chlorphenoxymethyl)= 4-isopropylmorpholin, 2-(o-Xthoxyphenoxymethyl)-3-raethylmorpholin, 4-I8opropyl-6-methyl-2-(naphth-1-yloxymethyl)■-morpholin, 2-(o-Methylthiophenoxymethyl)morpholin und 2-(o-Allylphenoxymethyl)morpholin sowie die Säureadditionssalze509812/1044" . . ■ BAD ORIGINALdavono15. Säureadditionssalze nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Glukonate, Salicylate, Ascorbate, Benzoate, ßliaphthoate, Adipate oder l,l-Methylen-bie~(2-hydroxy-3-naphthoate) oder Säureadditionssalze, die von sulfurierten Polystyrolharzen stammen, sind.14. Verfahren zur· Herstellung der Morpholinderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 13 einschließlich der Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:' R1H2 ■X 2 jTwobei R , R , Br und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Komplexmetallhydrid reduziert wird, oder daß für die Herstellung der Morpholinderivate, bei denen R* ein Wasserstoffatom darstellt, das a-Arylalkylradikal von einer Verbindung der Formel«X-O-CH250981 2/ 104452 - ■wobei R , R und X die o.a. Bedeutungen haben und R ' e:m. a-Arylalkylradikal darstellt, entfernt wird, worauf jeweils das Produkt in Form der freien Base gegebenenfalls mit einer Säure zur Reaktion gebracht wird, um ein Säureadditionssalz zu bilden.15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß als Komplexmetallhydrid Lithiumaluminiumhydrid getöihlt wird ο16. Verfahren nach Anspruch 14 oder 1^, dadurch gekennzeichnet, daß es in "Äther, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan als Verdünnungs- oder Lösungsmittel durohgeführt wird.17· Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß R^ das Benzylradikal darstellt.18ο Verfahren nach Anspruch 14 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Entfernung des a-Arylalkylradikals R'' durch eine katalytische Hydrogenolyse in einem Vetdünnimgs=- oder Lösungsmittel bewirkt wird.19· Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeiehiiQt, daß als Katalysator ein Pailadium-auf-Eolzkohle-Kat&lyüa·=· tor verwendet wird.20= Verfahren nach Anspruch 14 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Entfernung des a-Arylalkylradikals R^ durch Reaktion des a-Arylalkylderivats mit einem Alkylchlorformat mit anschliessender Hydrolyse des εο er hai ν-era 3D. AlkoxycarbonylderivatB bewirkt wird,509812/1044 BAD ORIGINAL-?1„ Yei'f&bren nach Anspruch 2O5 dadmsch gekennzeichneta daß als AXkylehlor format Methyl-= oder "A'thylohlorformat ge» ν.aiii', wird . ·22T Yeris.fc!?e2i nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse des als Zwischenprodukt er-= haltiiien Alkoxyearbonylderivats mit einem Alkali in einem wäßrigen Verdiinnungs- oder Lösungsmittel bewirkt wird»23= Pharmazeutische Massen, dadurch gekennzeichnet., daß sie als Wirkstoff mindestens ein MorpholInderivat oder SäurtaG.üitionaaalz nach einem der Ansprüche 1 bis 13 ia Mischung· mix·, einem pharm&zeutiscjh zulässigen Verdünnungaffi.i.tte.1 oder '..'rager enthalten,2Λ., Masse;«, nach Anspruch 23, dadurch, gekennzeichnet, daß sie i.-.ur oralen oder parenteralen Verabreichung ge ei g;aec s.tnd und die Form von Tabletten» Kapseln, wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbar en W8.ßrigen oder öligen Lösungen oder Suspenrionen oder von diapergierbaren Pulvern haben„25ο Massen nach Anspruch 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, daß aie ausätzlich eine oder mehrere aus den folgenden gewählte bekannte Arzneien enthalten? neuroleptische Mittslj Beruhigungsmittel, krempfverhindernde Mittel, 3-adrenergisaae Blo-ckierungsmittel, Kittel zur Behandr^ang Ton i-arkinsonismus und erregende Mittel«.96. Massen nach Anspruch 23 oder 24-, dadurch gekennse.Iohnat, daß sie die Foral von Tabletten oder-Kapseln alt jft j,0 ble.lüü mg W';.rksto:if haben.PATfWD«.-Me. a FIN« WH.-«««. H WPUING.i.«T«&iR509812/1044 bad original
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB57963/66A GB1138405A (en) | 1966-12-28 | 1966-12-28 | Morpholine derivatives |
GB5796367 | 1966-12-28 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1695295A1 true DE1695295A1 (de) | 1975-03-20 |
DE1695295C2 DE1695295C2 (de) | 1984-01-05 |
Family
ID=26267707
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1695295A Expired DE1695295C2 (de) | 1966-12-28 | 1967-11-24 | Morpholinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3714161A (de) |
BE (1) | BE708557A (de) |
CH (1) | CH504452A (de) |
DE (1) | DE1695295C2 (de) |
FR (2) | FR1571341A (de) |
GB (1) | GB1138405A (de) |
NL (1) | NL157303B (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2601703A1 (de) * | 1975-01-29 | 1976-08-05 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 2-(indenyloxymethyl)morpholin- derivate |
DE2530860A1 (de) * | 1975-07-10 | 1977-01-20 | Yoshitomi Pharmaceutical | 2-phenoxymethylmorpholin-derivate |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3959273A (en) * | 1966-12-28 | 1976-05-25 | Imperial Chemical Industries Limited | Morpholine derivatives |
US3857839A (en) * | 1969-06-20 | 1974-12-31 | Ici Ltd | For cyclising 1-aryloxy-3 beta-substituted ethylamino-2-propanols |
BE759013R (fr) * | 1969-11-17 | 1971-05-17 | Ici Ltd | Derives de la |
BE758766A (fr) * | 1969-11-17 | 1971-05-10 | Ici Ltd | Nouveaux derives de la morpholine et de la |
US3806595A (en) * | 1971-08-09 | 1974-04-23 | Ici Ltd | Method of producing anorexia |
GB1382526A (en) * | 1972-08-11 | 1975-02-05 | Ici Ltd | Morpholine derivatives |
US4079135A (en) * | 1973-12-13 | 1978-03-14 | Imperial Chemical Industries Limited | Morpholine derivatives as antidepressants |
US4033951A (en) * | 1973-12-13 | 1977-07-05 | Imperial Chemical Industries Limited | Morpholine derivative of a 1,4-benzothiazin-3-one |
US4109088A (en) * | 1975-01-29 | 1978-08-22 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-(indenyloxymethyl) morpholine derivatives |
US4005084A (en) * | 1975-07-10 | 1977-01-25 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Thienylmethyl phenoxy morpholine compounds |
IL56369A (en) * | 1978-01-20 | 1984-05-31 | Erba Farmitalia | Alpha-phenoxybenzyl propanolamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
US4241059A (en) * | 1979-12-17 | 1980-12-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 6-[(Aryloxy)methyl]-2-morpholinemethanol derivatives and use thereof |
FR2534915B1 (fr) * | 1982-10-26 | 1985-10-25 | Lafon Labor | Nouveaux derives de 2-(phenoxymethyl)-morpholine, utilisation en therapeutique et procede de preparation |
FR2575158B1 (fr) * | 1984-12-20 | 1987-10-02 | Pf Medicament | Arylalcoyloxymethyl-2 morpholines, leur preparation et leur application en tant que medicaments utiles dans le traitement des troubles du systeme nerveux central |
FR2612926B1 (fr) * | 1987-03-24 | 1989-06-09 | Adir | Nouveaux derives de la morpholine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
EP0629190A1 (de) * | 1992-01-28 | 1994-12-21 | Smithkline Beecham Plc | Verbindungen als calcium kanal antagoniste |
CN1042028C (zh) * | 1993-02-10 | 1999-02-10 | 山之内制药株式会社 | 吗啉衍生物及其含吗啉衍生物的药物组合物 |
AU9087301A (en) | 2000-09-11 | 2002-03-26 | Sepracor Inc | Ligands for monoamine receptors and transporters, and methods of use thereof |
US7294637B2 (en) | 2000-09-11 | 2007-11-13 | Sepracor, Inc. | Method of treating addiction or dependence using a ligand for a monamine receptor or transporter |
AU2005238296A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-10 | Warner-Lambert Company Llc | Substituted morpholine compounds for the treatment of central nervous system disorders |
GB0409744D0 (en) * | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Pfizer Ltd | Novel compounds |
EA015488B1 (ru) | 2006-10-18 | 2011-08-30 | Пфайзер Продактс Инк. | Содержащие диариловый эфир соединения мочевины |
ES2459322T3 (es) | 2008-09-05 | 2014-05-09 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Método de tratamiento de trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH) |
MX357614B (es) * | 2010-04-12 | 2018-07-17 | Supernus Pharmaceuticals Inc | Métodos para producir sales de viloxazina y polimorfos novedosos de las mismas. |
AU2011255456B2 (en) | 2010-05-21 | 2017-01-19 | Dignity Health Doing Business As St. Joseph's Hospital And Medical Center And Barrow Neurological Institute | 1 - phenylmorpholine derivatives as hydroxybupropion analogues for treating drug dependence |
JP2013526583A (ja) | 2010-05-21 | 2013-06-24 | リサーチ・トライアングル・インスティチュート | フェニルモルホリンおよびその類似体 |
JP6290100B2 (ja) | 2012-02-08 | 2018-03-07 | スパーナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ビロキサジンの緩和放出製剤 |
EP4317141A1 (de) | 2022-08-04 | 2024-02-07 | Curia Spain S.A.U. | Verfahren und zwischenprodukte zum herstellen von vioxazin und anderen 2-substituierten morpholinderivaten |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH356451A (de) * | 1957-04-05 | 1961-08-31 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinverbindungen |
-
1966
- 1966-12-28 GB GB57963/66A patent/GB1138405A/en not_active Expired
-
1967
- 1967-11-24 DE DE1695295A patent/DE1695295C2/de not_active Expired
- 1967-11-24 US US00685302A patent/US3714161A/en not_active Expired - Lifetime
- 1967-12-01 CH CH1697067A patent/CH504452A/de not_active IP Right Cessation
- 1967-12-27 BE BE708557D patent/BE708557A/xx not_active IP Right Cessation
- 1967-12-28 NL NL6717719.A patent/NL157303B/xx not_active IP Right Cessation
- 1967-12-28 FR FR1571341D patent/FR1571341A/fr not_active Expired
-
1968
- 1968-03-27 FR FR145697A patent/FR7557M/fr not_active Expired
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH356451A (de) * | 1957-04-05 | 1961-08-31 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinverbindungen |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Chemical Abstracts, Vol. 60, 1964, Sp. 8023 f-g * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2601703A1 (de) * | 1975-01-29 | 1976-08-05 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 2-(indenyloxymethyl)morpholin- derivate |
DE2530860A1 (de) * | 1975-07-10 | 1977-01-20 | Yoshitomi Pharmaceutical | 2-phenoxymethylmorpholin-derivate |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR7557M (de) | 1969-12-29 |
NL157303B (nl) | 1978-07-17 |
FR1571341A (de) | 1969-06-20 |
US3714161A (en) | 1973-01-30 |
CH504452A (de) | 1971-03-15 |
DE1695295C2 (de) | 1984-01-05 |
NL6717719A (de) | 1968-07-01 |
BE708557A (de) | 1968-06-27 |
GB1138405A (en) | 1969-01-01 |
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