CH356451A

CH356451A - Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinverbindungen

Info

Publication number: CH356451A
Authority: CH
Inventors: Markus Dr Zimmermann; Haefliger Franz
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1957-04-05
Filing date: 1957-04-05
Publication date: 1961-08-31

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinverbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Morpholinverbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass Mor- pholinverbindüngen der Formel I
EMI0001.0007
worin Ar einen unsubstituierten oder durch Halogen, Alkyl-, Alkoxy- oder Hydroxylgruppen substituier ten Phenylrest, R1 und R2 Wasserstoff oder nieder molekulare Alkylreste, R,

Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkyl- oder Alkenylrest und R4 einen Kohlenwasserstoffrest oder einen durch Sauer stoff- oder Schwefelatome unterbrochenen und/oder durch Halogen oder Hydroxylgruppen substituierten Kohlenwasserstoffrest, welcher auch mit R2 zu einem zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest verbunden sein kann, bedeuten, wertvolle neurophysiologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere üben sie eine zentralerregende Wirkung aus, welche von keiner Blutdrucksteigerung begleitet ist. Im Gegenteil be wirken sie teilweise auch eine deutliche Senkung des Blutdruckes.

Im weiteren stellen die oben defi nierten Verbindungen, insbesondere wenn sie in den Resten Ar und/oder R4 Hydroxylgruppen, oder im Rest R4 aliphatisch gebundene Halogenatome ent halten, auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer neurophysiologisch wirksamer Stoffe dar. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist dadurch gekenn zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Il
EMI0001.0027
mit einem wasserabspaltenden Mittel behandelt. Als solche Mittel eignen sich z. B.

Mineralsäuren, wie konzentrierte Schwefelsäure oder 48 % ige Brom- wasserstoffsäure. Der Ringschluss vollzieht sich in Schwefelsäure bereits in der Kälte, bei Verwendung von Bromwasserstoffsäure muss das Reaktionsgemisch erhitzt werden. Bei Anwesenheit von Hydroxylgrup- pen in Ar vollzieht sich der Ringschluss gegebenen falls unter wesentlich milderen Bedingungen, z. B.

wenn man Hydrohalogenide derartiger Verbindungen der Formel II in einem Alkohol gelöst stehenlässt oder gelinde erwärmt. Als wasserabspaltendes Mittel genügt hier somit ein Mol, das heisst, der im Hydro- halogenid gebundene Halogenwasserstoff.

Zu Verbindungen der Formel 1I kann man bei spielsweise gelangen, indem man ein Hydroxy-amin der Formel III
EMI0001.0055
mit einem Oxiran der Formel IV
EMI0002.0002
umsetzt. Zum Ringschluss können direkt die hier anfallenden Rohprodukte verwendet werden.

Die Umsetzungen können in Anwesenheit oder, meist vorteilhafter, in Abwesenheit inerter organischer Lö sungsmittel bei Raumtemperatur oder unter Erwär men durchgeführt werden; im letzteren Fall werden niedrigsiedende Oxirane im geschlossenen Gefäss um gesetzt.

Sofern sich stereoisomere Ausgangsstoffe nur in der Konfiguration an dem die Hydroxylgruppe tragenden Kohlenstoffatom unterscheiden, können sie optisch identische Endstoffe liefern, so dass man ge gebenenfalls diesbezügliche Racemate anstelle der optisch reinen Verbindungen als Ausgangsstoffe ver wenden kann.

Geeignete Ausgangsstoffe der Formel III sind beispielsweise 1-Phenyl-2-amino-äthanol, 1-Phenyl-2-amino-propanol, 1-Phenyl-2-methylamino-propanol, insbesondere L-Ephedrin, 1-p-Tolyl-2-methylamino-propanol, 1-(p-Chlor-phenyl)-2-methylamino-propanol, 1-p-Anisyl-2-methylamino-propanol, 1-(p-Hydroxy-phenyl)-2-methylamino-äthanol, 1-(m,p-Dihydroxy-phenyl)-2-methylamino-äthanol, 1-(p-Hydroxy-phenyl)-2-n-butylamino-äthanol, 1-(m,p-Dihydroxy-phenyl)

-2-amino-propanol und 1-(m,p-Dihydroxy-phenyl)-2-methyl-amino- propanol.

Diese Hydroxy-amine können z. B. mit Propylen- oxyd, 1,2- und 2,3-Epoxy-butan, Cyclohexenoxyd, Styroloxyd, trans-ss-Methyl-styroloxyd, 3,4-Dimethyl- styroloxyd, Epichlorhydrin, Glycid und dessen Äthern, wie dem Methyl-, Äthyl-, Phenyl-, o-Chlor- phenyl-, p-Chlor-phenyl-,

p-Brom-phenyl-, p-Anisyl- oder Benzyläther, umgesetzt werden.

Anderseits gelangt man mittels derselben Reak tion ebenfalls zu den Ausgangsstoffen der Formel 1I, indem man ein Hydroxy-amin der Formel V
EMI0002.0053
mit einem Oxiran der Formel VI
EMI0002.0056
umsetzt. Auch in diesem Fall können die Roh produkte direkt zum Ringschluss verwendet werden.

Geeignete Hydroxy-amine sind in diesem Falle bei spielsweise 1-Amino- und 1-Methylamino-2-hydroxy- propan, 1-Methylamino-2-hydroxy-3-äthoxy-propan, 1 - Methylamino - 2 - hydroxy - 3 - phenoxy - propan, 1-Phenyl-2-amino-äthanol, 1-Phenyl-2-methylamino- äthanol und L-Ephedrin, welche z.

B. mit Styroloxyd oder trans-ss-Methyl-styroloxyd umgesetzt werden können.

Zu Ausgangsstoffen der Formel 1I kann man ferner auch gelangen, wenn man anstelle der Oxirane der Formel IV oder VI entsprechende Halogen- hydrine mit Hydroxy-aminen der Formel111 bzw. V umsetzt.

Erhaltene Verbindungen der Formel I, in wel cher R3 durch Wasserstoff verkörpert ist, kann man mit niedermolekularen Alkylierungs- oder Alkenylie- rungsmitteln behandeln, um dieses Wasserstoffatom durch einen niedermolekularen Alkyl- oder Alkenyl- rest zu ersetzen. Als solche Alkylierungs- oder Alkenylierungsmittel verwendet man z.

B. nieder molekulare Alkyl- oder Alkenylhalogenide, Aryl- sulfonsäurealkylester, Dialkylsulfate oder Form aldehyd in Gegenwart von Ameisensäure.

Mit anorganischen und organischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure und Zitronensäure bilden die Morpholinverbindungen der Formel I Salze, die zum Teil in Wasser löslich sind. In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsius graden angegeben.

Beispiel 1 16,5 Teile L-Ephedrin und 13,4 Teile trans-ss- Methyl-styroloxyd werden für mehrere Stunden auf 150 erwärmt. Das glasartige Reaktionsprodukt löst man in Äther und versetzt daraufhin mit Petrol- äther. Dabei kristallisiert das N,N-bis-(ss-Hydroxy- ss-phenyl-isopropyl)-methylamin aus: Schmelzpunkt 121-122 C.

12,8 Teile der Dihydroxy-verbindung vermischt man mit 80 Volumteilen 48oloiger Bromwasserstoff säure und rührt bei l00 während mehreren Stunden. Daraufhin wird zur Trockne verdampft. Der kristal line Rückstand liefert nach Behandlung mit Lauge das freie 2,6-Diphenyl-3,4,5-trimethyl-morpholin, das nach Umkristallisieren aus Äther-Petroläther bei 101-102 schmilzt; [a]+ 44,8 (c 1,34; CHCl3). D Schmelzpunkt des Hydrobromides 221-227 .

Beispiel 2 12 Teile Styroloxyd und 16,5 Teile L-Ephedrin werden nach erfolgter Lösung über Nacht auf 90 bis 100 erwärmt. Nach dem Erkalten löst man das gelbe Harz in 200 Teilen Äther auf und versetzt unter Eiskühlung mit einer Lösung von 9,8 Teilen konz. Schwefelsäure in 100 Teilen Äther, worauf eine weisse, halbfeste Fällung entsteht. Hierauf wird der Äther abdestilliert und der Rückstand bei 00 mit100 Teilen konz. Schwefelsäure vermischt. Man erhält eine schwach bräunliche Lösung, die nach 2 bis 3 Stunden Stehen bei Zimmertemperatur auf Eis gegossen wird.

Nach einmaligem Ausschütteln mit Äther versetzt man den wässerigen Anteil mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion, zieht ihn sodann mit Äther aus, trocknet die ätherische Lö sung über Kaliumcarbonat, dampft den Äther ab und destilliert den Rückstand im Hochvakuum. Das 2,6-Diphenyl-3,4-dimethyl-morpholin geht bei 125 bis 127 /0,03 mm über. [a120 = -- 14,6 (c 1,442; D CHC13). Sein Pikrat schmilzt bei 210-220 C.

In analoger Weise erhält man aus 16,5 Teilen L-Ephedrin und 10,2 Teilen Glycid-äthyläther 2 - Phenyl - 3,4 - dimethyl,-6-äthoxymethyl-morpholin vom Kpo,o3 92-94 , und aus 16,5 Teilen L-Ephe- drin mit 9,8 Teilen Cyclohexenoxyd 2-Phenyl-3,4- dimethyl-5,6-tetramethylen-morpholin vom Kp o,oz 91-93 .

Beispiel 3 16,5 Teile L-Ephedrin und 7,0 Teile Propylen- oxyd bringt man bei 80-90 im geschlossenen Ge fäss, z. B. im zugeschmolzenen Glasrohr, für 5 Stun den zur Reaktion. Wie in Beispiel 2 beschrieben, wird das Reaktionsprodukt mit konz. Schwefelsäure behandelt auf dieselbe Weise aufgearbeitet.

Das 2-Phenyl-3,4,6-trimethyl-morpholin siedet bei 71-72,5 /0,05 mm, [a]D = + 34,8 (c 1,349; CHCl3).

Das Pikrat kristallisiert aus Alkohol und schmilzt bei 167-1720.

Beispiel 4 48 Teile Styroloxyd, 35,6 Teile 1,2 Dimethyl- äthanolamin und 2 Teile Wasser werden zuerst während 3 Stunden auf 40-500 und dann während 15 Stunden auf 80-900 erhitzt. Das so erhaltene N - [3 - Hydroxy. - butyl - (2)]hF-(2-hydroxy-2-phenyh äthyl)-amin geht bei 1060/0,0002 mm über.

40 Teile dieser Verbindung werden in 200 Vo- lumteilen konz. Schwefelsäure bei Raumtemperatur unter Kühlung gelöst und die Lösung während 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Diese wird auf Eiswasser gegossen, mit Natriumhydroxyd stark alkalisch gestellt und das Ganze mit Äther ausgezogen. Das erhaltene 2-Phenyl-5,6-dimethyl- morpholin siedet bei 680/0,0007 mm.

9,5 Teile dieses Produktes werden unter Kühlen in 11,5 Teilen 100o/oiger Ameisensäure gelöst, mit 10 Volumteilen einer wässrigen 37o/oigen Form aldehydlösung versetzt und das Ganze während 10 Stunden bei einer Badtemperatur von 90--100 er hitzt. Dann werden die Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wird mit einer gesättig ten Natriumcarbonatlösung versetzt und dreimal mit Äther extrahiert.

Die ätherische Lösung wird mit Natriumcarbonat getrocknet, zum Trocknen einge dampft und der Rückstand im Hochvakuum ab destilliert, wobei das 2-Phenyl-4,5,6-trimethyl-mor- pholin erhalten wird. Kpo,oo" 56-57 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholin- verbindungen der Formel I EMI0003.0073 worin Ar einen unsubstituierten oder durch Halogen, Alkyl-, Alkoxy- oder Hydroxylgruppen substituier ten Phenylrest, R1 und R2 Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkylrest,

R3 Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkyl- oder Alkenylrest und R4 einen Kohlenwasserstoffrest oder einen durch Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochenen und/ oder durch Halogen oder Hydroxylgruppen substi tuierten Kohlenwasserstoffrest, welcher auch mit R2 zu einem zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest verbun den sein kann, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI0003.0088 mit einem wasserabspaltenden Mittel behandelt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als wasserabspaltendes Mittel eine Mineralsäure verwendet. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch und Un teranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als wasserabspaltendes Mittel konzentrierte Schwefel säure verwendet. 3.

Verfahren gemäss Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als wasserabspaltendes Mittel 48o/oige Bromwasser stoffsäure verwendet. 4. Verfahren gemäss Patentanspruch und Unter ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, in welcher R3 durch Wasserstoff verkörpert ist, mit nieder molekularen Alkylierungs- oder Alkenylierungsmit- teln behandelt,

um dieses Wasserstoffatom durch einen niedermolekularen Alkyl- oder Alkenylrest zu ersetzen.