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" Phenoxymethylmorphol in-Derivate." Arzneistoffe mit anticholinergischer
Wirkung werden in weitem Umfang zur Behandlung von Erkrankungen des Verdauungssystems,
wie Magengesch~ren, gastrointestinalen Erämpfen oder Hyperazidität, eingesetzt.
Diese Arzneistoffe haben jedoch unerwünschte Nebenwirkungen. Beispielsweise erzeugen
sie Trockenheit im Mund, Sehstörungen und andere atropinähnliche Wirkungen.
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Antazida werden ebenfalls hauptsächlich zur Steuerung der Azidität
des Magensaits verwendet. Die Antazida haben jedoch nur eine begrenzte Wirkung,
da sie lediglich den Magensaft neutralisieren. Außerdem ist ihre Wirkung von kurzer
Dauer.
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Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Arzneistoffe für das Verdauungssystem
zu schaffen, die an die Stelle von antichollnergisch wirkenden Arzneistoffen treten
können. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
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Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten
Gegenstand. Die Lösung der erfindungsgemäßen Aufgabe beruht auf dem überraschenden
Befund, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Säuren
die Entwicklung von Magengeschwüren sowie die Motilität des Magens und der Magensaftsekretion
stark hemmen, jedoch sehr schwache Acetylcholinantagonisten darstellen. -Spezielle
Beispiele für die Alkylreste R1 und R2 in den Verbindungen der allgemeinen Formel
I sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylgruppe. Die Methyl- und Äthylgruppe
ist bevorzugt.
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Die Salze können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten.
Spezielle Beispiele für die zur Salzbildung vençendeten Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, o-(p-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure
und Phenolphthalein.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten ein asymmetrisches
Kohlenstoffatom in der 2-Stellung des Morpholinrings.
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Daher können sie in Form der Razemate oder als optische Isomeren vorliegen.
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Die Ausführungsformen (a) bis (d) des erfindungsgemäßen Verfahrens
werden nachstehend erläutert.
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Verfahren (a) Als komplexes Metallhydrid wird beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid,
Natrium-bis- (2-methoxyäthoxy) -aluminiumhydrid oder Natriumborhydrid verwendet.
Die Reduktion wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem
Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem aromatischen Kohlenwasserstoff,
wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Propanol,
Isopropanol, Butanol oder Äthylenglykol, bei Temperaturen von 35 bis 80°C durchgeführt.
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Verfahren (b) Spezielle Beispiele für die reaktionsfähige "leaving"-Gruppe
Y sind Halogenatome, wie das Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder die Gruppe -OSC2-OR,
in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
die Methylgruppe, oder einen Arylrest, vorzugsweise die Phenyl- oder p-Tolylgruppe,
oder vorzugsweise ein Wasserstoffatom bedeutet.
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Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel III mit der Verbindung
der allgemeinen Formel IV wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem
Alkohol, einem Äther oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder deren Gemisch
in Gegenwart einer Base, wie IVatriumhydroxid Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, Natriumcarbonat
oder Kaliumcarbonat, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des
verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Sofern die Umsetzung unter milden Bedinglngen
durchgefuhrt wird, beispielsweise bei Verwendung verhältnismäßig
geringer
Mengen der Base als Katalysator bei RaumtemXperatur, wird zunächst ein Zwischenprodukt
der allgemeinen Formel V
erhalten, in der R1, R2 und Y die vorstehende Bedeutung haben.
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Das Zwischenprodukt kann gegebenenfalls ohne Isolierung und Reinigung
in die nächste Stufe eingesetzt werden, bei der die Ringschlußreaktion in Gegenwart
einer zusätzlichen Menge der Base bei erhöhter Temperatur durchgeführt wird.
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Verfahren (c) Beispiele für die Alkylreste R3 sind die Methyl-, Äthyl-,
Propyl- und Butylgruppe. Die Hydrolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel VI
wird gewöhnlich durch Erhitzen in Wasser, Methanol, Äthanol oder Äthylenglykol,
oder deren Gemisch und in Gegenwart eines Verseifungsmittels, wie Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure oder einem Gemisch
von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure, durchgeführt. Die Reaktionszeit für die
Hydrolyse beträgt etwa 15 bis 45 Stunden.
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Verfahren (d) Beispiele für die reaktionsfähige leaving"-Gruppe Z
in den Verbindungen der allgemeinen Formel VIII sind Halogenatome, wie das Chlor-,
Brom- oder Jodatom, oder Sulfonyloxygruppen, wie die Mesyloxy-, Phenylsulfonyloxy-
und Tolylsulfonyloxygruppe.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen
Formel VIl mit den Verbindungen der allgemeinen Formel VIII wird entweder in Abwesenheit
oder in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, ethers, eines aromatischen
Kohlenwasserstoffs, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Pyridin oder deren Gemisch,in
Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat,
Natriumäthylat, Kalium-tert.-butylat, Natriummetall, Natriumamid oder Natriumhydrid,
bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels
durchgeführt.
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Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel
II und VI können nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
Reaktionsschema
| R¼)cllaLöDocH2cii NHR (R |
| OH 2 II, X, Benzyl oder C1 4-Alk |
| j ClCH2COCl |
| R 2t0-CH VHCH N< |
| CQCH Cl |
| 2 |
| Base |
| < 14¼slc Pass < CHX |
| O-CH |
| R |
| Reduktion |
| <° -CH2- |
| R |
| I RS W-E |
| 1 ClCOOR3 |
| o0 Q |
| \ooR3 |
Die Salzbildung erfolgt nach üblichen Methoden.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden folgenden pharmakologischen
Untersuchungen unterzogen: (I) UnterdrückunF des experimentell erzeugten Shay-Ulcus
bei Ratten Weibliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 140 bis 180 g werden
44 Stunden nicht gefüttert. Den Tieren wird jedoch Wasser angeboten. Danach wird
der Pylorus nach der von Shay et al., Gastroenterology, Bd. 5 (1945), Seiten 43
bis 61, beschriebenen Methode unterbunden. Unmittelbar nach dieser Ligatur werden
die zu untersuchenden Verbindungen den Tieren subcutan injiziert. 10 Stunden später
werden die Tiere mit einer Überdosis Äther getötet. Der Magen wird entnommen und
auf Läsionen untersucht. Der Logarithmus der Summe der geschädigten Bereiche pro
Ratte wird als Ulcusindex bezeichnet. Die prozentuale Hemmung wird nach folgender
Gieichung berechnet: Ulcusindex Ulcusindex Hemmung (5b) = (Kontrolle) - (Testverbindung)
x 100.
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Ulcusindex (Kontrolle) Die ED50 wird von einer halblogarithmischen
graphischen Darstellung abgelesen, in der -die prozentuale Hemmung -gegen die Dosis
in mg/kg aufgetragen a3urde.
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II. Hemmung der Magenmotili-tat unter StreBbedingungen bei Ra-tten
Die Methode ist von K. Watanabe in Chemical & Pharmaceutical Bulletin, Bd. 14
(1966), Seiten 101 bis 107, beschrieben. Für die Versuche werden männliche Wistar-Ratten
mit einem Körpergewicht von etwa 250 g verwendet. Nach 18-stündigem Hungern werden
die Ratten in Rückenlage an den Extremitäten festgebunden und in Wasser bis zur
Höhe des Schwertfortsatzes der Rippen eingetaucht. Die Wassertemperatur wird auf
220C eingestellt.
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Eine Druckänderung in einem kleinen Gummiballon, der im Magen fixiert
ist, wird mit einem Druckregistriergerät aufgezeichnet.
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Der Gummiballon wird unter leichter Äthernarkose in den vorderen Teil
des Magens eingesetzt. Der Anfangsdruck wird auf 10 Torr eingestellt. Sobald sich
die Tiere erholt haben, wird die zu untersuchende Verbindung in den Magen durch
einen Polyäthylenschlauch gegeben.
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III. Hemmung der Magensaftsekretion bei Ratten Nach 48-stündigem Hungern
wird der Magen männlicher Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von etwa 200 g am
Pylorus unter leichter Äthernarkose nach der Methode von Shay et al., a.a.O., abgebunden.
Unmittelbar nach der Ligatur wird die zu untersuchende Verbindung subcutan injiziert.
4 Stunden später wird aus jeder Ratte der Magensaft gesammelt, zentrifugiert und
in ml pro 100 g Körpergewicht ausgedrückt. Die ED50 wird in gleicher Weise wie im
Versuch (I) berechnet.
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(IV) Acetvlcholin-Mftaonismus Die Methode ist von J. M. Van Rossum
et al., Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie, Bd. 143 (1963),
Seiten 240 bis 246 und Seiten 299 bis 330 beschrieben.
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Der pA2 ist der negative Logarithmus zur Basis 10 der molaren Konzentration
der Testverbindung, die die Wirkung einer doppelten Dosis von Acetylcholin bei der
Kontraktion des Meerschweinchendarms im Vergleich zu einer einfachen Dosis vermindert.
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Die Ergebnisse sind nachstehend in der Tabelle zusammengefaßt.
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Tabelle
| 7 Testuerbindunffen |
| A Atropin |
| Hemmwirkung bei Shay-Ulcus, |
| ED50 (ing/kg) |
| Hemmwirkung bei der Magenmotilität, 2,1 <3 |
| ED50 (mg/kg) |
| Hemmwirkung bei der Magensaftsekretion, 4,5 0,12 |
| ED50 (mg/kg) |
| Acetylcholin-Antagonismus, pA2 |
Als Verbindung A wurde das 2-[2-(2-Thenyl)-phenoxymethyl]-morpholin-maleat verwendet.
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Aus den Ergebnissen ist die günstige Wirkung der Verbindung A ersichtlich.
Sie kann daher zur Prophylaxe und zur Behandlung
von Magengeschwüren,
chronischer Gastritis, akuter STastritis, Hyperazidität und gastrointestinalen Krämpfen
sowie zur Verhinderung von durch Streß induzierten Magengeschwüren eingesetzt werden.
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Arzneimittel, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten,
können oral oder parenteral verabfolgt werden. übliche Verabreichungsformen sind
Tabletten, Kapseln, Granulate oder in Injektionspräparate.
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Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1 Eine Lösung von 3,8 g 4-Benzyl-2-/2-(2-thenyl)-phenoxymethJ7-morpholin
in 30 ml Toluol wird mit 1,2 g Chlorameisensäureäthylester versetzt und 6 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, von unlöslichen
Stoffen abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben
3,1 g rohes 4-Äthoxycarbonyl-2-f2-(2 thenyl)-phenoxymethyl7-morpholin als Öl. Das
Öl wird in 40 ml Äthanol gelöst, mit einer Lösung von 3,2 g Bariumhydroxid in 50
ml Wasser versetzt und 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
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Nach dem Abkühlen werden unlösliche Stoffe abfiltriert, und das Filtrat
wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird zweimal mit
jeweils 70 ml Sprozentiger Salzsäure extrahiert. Die vereinigten salzsauren Extrakte
werden mit Natronlauge alkalisch gemacht. Es scheidet sich ein Öl ab, das mit Benzol
extrahiert wird. Der Benzol extrakt wird über Kaliumcarbonat
getrocknet
und eingedampft. Ausbeute 1,6 g Thenyl) phenoxymethyJ-morpholin als Öl.
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Eine Lösung von 0,65 g Maleinsäure in 7 ml Äthanol wird mit einer
Lösung von 1,6 g des Öls in 15 ml Diisopropyläther versetzt. Die entstandenen Kristalle
werden abfiltriert. Ausbeute 2,1 g. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch gleicher
Teile Methanol und Diisopropyläther werden 1,5 g des Maleats in farblosen Kristallen
vom F. 155 bis 1560C erhalten.
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Das verfahrensgemäß eingesetzte 4-Benzyl-2-L2-(2- thenyl)-phenoxymethyl2-morpholin
kann folgendermaßen hergestellt werden: 1. Stufe Ein Gemisch von- 29 g 1-Benzylamino-2-[2-thenyl)-phenoxy]-2
propanol, 250 ml Chloroform und 12 g Triäthylamin wird innerhalb 40 Minuten unter
Rühren und Kühlung auf 0 bis 5 0C mit einer Lösung von 10,2 g Chloracetylchlorid
in 50 ml Chloroform versetzt. Sodann wird das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser versetz-t. Die Chloroformlösung
wird abgetrennt, mit Sprozen-tiger Salzsäure und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Sodann wird das Chloroform abdestilliert. Es hinterbleiben 27 g öliges
N-[2-Hydroxy-D-[2-(2-thenyl)-phenoxy]-propyl/-N-benzylchloracetamid.
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2. Stufe Eine Lösung von 27 g der erhaltenen Verbindung in 100 ml
Methanol wird bei Raumtemperatur und unter Rühren in einer Lösung von 2,3 g metallischem
Natrium in 200 ml Methanol eingetropft.
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Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, sodann das Methanol
unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 200 ml Benzol extrahiert.
Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
eingedampft. Es hinterbleiben 26 g des Rohprodukts als Öl. Das Öl wird an Kieselgel
und-mit Chloroform als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Die Produktfraktionen
werden eingedampft.
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Ausbeute 23 g 4-Benzyl-2-Y2- (2-thenyl) phenoxymethyl/-morpholin 5-on
in farblosen Kristallen vom F. 97 bis 990C.
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3. Stufe Eine Lösung von 23 g der erhaltenen Verbindung in 200 ml
Benzol wird unter Kühlung und Rühren in eine Suspension von 7 g Lithiumaluminiumhydrid
in 200 m Äther eingetropft. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und
gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Äthylacetat versetzt und weitere
30 Minuten gerührt. Hierauf wird das Gemisch unter Kühlung mit Wasser und sodann
mit 300 ml gesättigter wäßriger Natriumsulfatlösung versetzt. Das Gemisch wird 30
Minuten gerührt. Sodann wird die organische Lösung abgetrennt und über Magnesiumsulfat:
getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Es hinterbleiben 20 g 4-Benzyl
zu/; (2-thenyl) (2-thenyl)-phenoxymethyl7-morpholin als Öl. Das Öl wird in Wasser
gelöst und mit einer Lösung von 4,8 g Oxalsäure in Diäthyläther und Äthanol versetzt.
Die entstandenen
Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 23 g des
Oxalats in farblosen Kristallen vom F. 179 bis 181,5°C. Das Oxalat wird in die freie
Base verwandelt, die in Beispiel 1 eingesetzt wird.
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Beispiel 2 Ein Gemisch von 19 g 1-[2-(2-Thenyl)-phenoxy]-2,3-epoxypropan,
65 g 2-Aminoäthylhydrogensulfat, 40 g Natriumhydroxid, 350 ml Äthanol und 200 ml
Wasser wird 23 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird der größte
Teil des Methanols abdestilliert und der Rückstand zweimal mit jeweils 400 ml Äthylacetat
extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
wird mit einer Lösung von Maleinsäure in Äthanol versetzt. Die entstandenen Kristalle
werden gemäß Beispiel 1 gereinigt. Es wird das 2-£2- (2-Thenyl) phenoxymethylj-morpholin-maleat
in farblosen Kristallen vom F. 155 bis 155°C erhalten.
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Beispiel 3 Eine Lösung von 22 g 1-[2-(2-Thenyl)-phenoxy]-2,3-epoxypropan
in 200 ml Äthanol wird in ein Gemisch von 56 g 2-lminoäthylhydrogensulfat, 20 g
Natriumhydroxid und 20 ml Wasser hunter Rühren eingetragen. Das Gemisch wird 4 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch, das das Zwischenprodukt
2-j3- (2-Hydroxy-3-£2 (2-thenyl ) phenoxyj-propyl aminq7-äthylhydrogensulfat enthält,
in eine Lösung von 40 g Natriumhydroxid in 40 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird
18
Stunden auf einem kochenden Wasserbad gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch
mit 500 ml Wasser und 700 ml Toluol versetzt und ausgeschüttelt. Die Toluollösung
wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird gemäß Beispiel 1 in das Maleat überführt,
das bei 155 bis 1560C schmilzt.
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Auf die in den Beispielen beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung
entsprechender Mengen der Ausgangsverbindungen, werden folgende Verbindungen hergestellt:
2-S4-(2-Thenyl)-phenocymethylJ-morpholin-fumarat, F. 125 bis 1260C; 4-Methyl-2-/2
(2-thenyl)-phenoxymetyl]-morpholin-maleat, F. 136 bis 1370C; 2-[2-(5-Methyl-2-thenyl)-phexymethyl]-morpholin;
2-g2-(5-Athyl-2-thenyl)-pnenoxymeth-y -morpholin.