DE1793829C3 - 1 -(2-Propargyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3-tert-butylaminopropan, Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Präparate - Google Patents

Description

■■■'·' ■ °

(^VoCH₂-CHOH-CH₂-N-C-NR⁴R⁵

C(CH₃J₃

OCH₁-C=CH

OCHi-CHOH-CH₂-HaI

OCH₂-C=CH

(H)

in der Hai ein Hälogenatom bedeutet, mit Ν,Ν'-Ditert.-butylharnstoff unisetzt;

b) eine Verbindung der Formel

OCH₂-CH CH₂

in dem R* sowie R⁵, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest bedeuten,; hydrolysiert oder pyrolysiert, die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls durch fraktionierte Kristallisation von diastereomeren Säureadditionssälzen in ihre optischen Antipoden spaltet und die jeweils erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.

3. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.

L₁-C=CH

mit tert.-Butyiamin umsetzt, c) ein Amin der Formel

35

40

OCH₂-CHOH-CH₂-NH₂

OCH₂-C=CH

mit tert.-Butylhalogenid umsetzt,

d) in Verbindungen der allgemeinen Formel

OCH₂-CH-CH₂-NH-C(CH₂)₃

OG OCH₂-C=CH

in der G eine Acetalgruppe bedeutet, die Gruppe G durch Wasserstoff ersetzt,

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

COCH₃

/~V OCH₂-CHOH-CH₂-N-C(CH₃)₃

OCH-C=CH

hydrolytisch desacyliert,

f) ein Oxazoiidinon der Formel

Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen definierten Gegenstände.
Die neue Verbindung der Formel I

r ^-O-CH₂-CHOH-CH₂-NH-C(CH₃)₃ (I)

0-CH₅C=CH

55 kann in der im Anspruch 2 angegebenen Weise hergestellt werden.

Die Umsetzung gemäß Stufe a) mit N,N'-Di-tert.-butylhamstoff erfolgt bei Temperaturen zwischen 150 und 220⁰C in der Schmelze oder einem inerten hochsiedenden Lösungsmittel.

Die Hydrolyse des Oxazolidinons in der Stufe O kann z. B. mit KOH erfolgen.

In Stufe g) ist der Alkylrest vorzugsweise niederes Alkyl, der Arylrest vorzugsweise Phenyl, wobei die Hydrolyse vorteilhaft mit starken Basen oder Säuren durchgeführt wird.

Die Ausgangsverbindungen der Verfahren a) bis g) sind zum Teil bereits bekannt, zum Teil können sie nach üblichen Verfahren gewonnen werden, wobei man dann meistens von Halogenhydrinen der Formel II bzw. den entsprechenden Epoxiden oder von Verbindungen der Formel

CH₂ (Vl)

N-C(CH₃),

60

OCH₂-C=CH

alkalisch hydrolysiert, oder in der Kt Wasserstoff oder ein Kation (beispielsweise ein Alkalimetallion) bedeutet, ausgeht. Die Epoxide für die Sufe b) lassen sich aus den Phenolen oder Phenolaten der obigen Formel leicht durch Umsetzung mit Epichlorhydrin herstellen.

IO

'5

Die Herstellung des Ausgangsmaterials kann ansonsten in Analogie zu den in folgenden Literatursteilen beschriebenen Verfahren erfolgen:

Journal of Pharm. med, chem,, Bd. 5, S. 69—76 (1952),

Journal Pharm. Pharmacol., Bd. 5, S 359 369

(1953),

Journal Pharm. Pharmacol., Bd, 9, S. 10—19

(1957),

GB-Patentschrift 8 94 189,

BE-Patentschrift 6 41 133,

Chemical Abstracts, Bd. 58, 3337 e (1962), sowie

Houben — Weyl, Methoden der organ.

Chemie, 1. und 2. Auflage.

Die Verbindung der Formel 1 besitzt an der —CHOH—Gruppierung ein asymmetrisches C-Atom und kommt daher in Form des Racemats wie auch der optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von optisch aktiven Ausgangsverbindungen ausgeht oder das erhaltene Racemat auf übliche Weise, beispielsweise mit Dibenzoylweinsäure oder Bromcamphersulfonsäure, in seine optischen Antipoden spaltet. ί

Die nach den Verfahren a) bis g) erhaltene Verbindung der Formel I kann gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind beispielweise Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Methansulfon-, MaSein-, Essig-, Oxal-, Milch-und Weinsäure.

Die Verbindung der Formel I bzw. deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische, insbesondere /3-adrenolytische Eigenschaften und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefäße und zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere von Tachycardien, an Menschen eingesetzt werden. Auch die blutdrucksenkenden Eigenschaften der Verbindung sind therapeutisch interessant.

Die galenische Verarbeitung der Verbindung der Formel I zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfsstoffe erfolgen. Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen wie beispielsweise herz- oder kreislaufwirksamen Sytnpathicomimetica oder Coronardilatoren, angewendet werden.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.

waschen und über MgSO* getrocktiet. Nach Abdestillieren des Äthers, wird der Rückstand in abs\ Äther gelöst und eine Lösung von 2 g Oxalsäure in 10 ml Aceton zugegeben. Das ausfallende Oxalat wird aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert. ■'-'■: '.!■'-.■
Ausbeute: 4,7 g; Fp; 132—134⁰C.

Analyse:

Berechnet ... C 58,85, H 6,85, N 3,81;
gerunden .... C 58,95, H 6,89, N 3,67.

Die pharmakologische Überlegenheit geht aus folgenden Vergleichsversuchen hervor: :

1. Hauptwirkung und Tüxizität

Beispiel

55 Verbindung

1 -(2-Propargyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan-oxalat

7,15 g (0,035 Mol) l-(2-Propargyloxyphenoxy)-2,3-epoxypropan werden in 70 ml Äthanol gelöst, 11 g (0,15 Mol) tert-Butylamin zugegeben und 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlung wird das Lösungsmittel i. Vak. abdestilliert und der ölige Rückstand mit verdünnter HCl digeriert. Die wäßrige Phase wird mit Äther extrahiert und die saure wäßrige Lösung anschließend mit NaOH alkalisch gestellt. Die ölig ausfallende Base wird in Äther anfeenommen, die organische Phase mit Wasser ge-Isopro;
tereriolantagon.
Wirkung (mg/kg)

Toxizität,
LD₅₀

A. Stand der Technik

NL-Patentanmeldung 65 16 433

l-(2-Propärgyloxyphenoxy)- 29fach 390
2-hydroxy-3-isopropylamino- DCI
propan

B. Erfindung

l-(2-Propargyloxyphenoxy)- 32,6fach 525
2-hydroxy-3-tert.-butylamino- DCl
propan

Der Vergleich wurde am Meerschweinchen gegenüber der Vergleichssubstanz DCI = 3,4-Dichlorisoproterenol durchgeführt, deren Wirkung = 1 gesetzt wurde. Es ergibt sich eine verbesserte Wirkung und eine deutlich verminderte Toxizität für die erfindungsgemäße Verbindung, somit ein wesentlich günstigerer therapeutischer Index.

2. Nebenwirkungen	1. Hem	2. Brady-	Quotient
Verbindung	mung	cardie
	der Iso-	(intrin-	Spalte 2
	prenalin- Tachy-	sische Aktivität)	Spalte 1
	cardie
	(ED10)
	(mg/kg)	(mg/kg)
A. Stand der Technik	0,536	1,915	3,57
l-(2-Propargyloxy-
phenoxy)-2-hydroxy-
3-isopropyl amino-
propan
B. Erfindung	0,384	0,041	0,11
1 -(2- Propargy loxy-
phenoxy)-2-hydroxy
3-tert.-butylamino-
propan

Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäße Verbindung bei verbesserter Hauptwirkung (Spalte 1) vor allem wesentlich geringere Nebenwirkungen besitzt« was insbesondere bei ß-Blockeiu wesentlich ist, da es hier bei anderen /J-Blockern bereits tödliche Unfälle gegeben hat. Besonders deutlich wird dies bei Betrachtung der Quotienten aus bradycarder Eigen-Wirkung und p-adrenolytischer Wirkung als Maß für die Beurteilung der cardiodepressiven gegenüber der eigentlichen /(-Blocker-Wirkung.

Das Ergebnis ist, daß die erfindungsgemäße^ Verbindung erheblich weniger cardiodepressiv und damit sicherer ist als die bekannte Verbindung; dies kommt auch in den Toxizitätsdateh (s. o.) znm Ausdruck.

Claims (2)

1. Patentansprüche:

   1, 1 - (2 - Propargyloxyphenoxy) - 2 - hydroxy-3-tert,-butylaminopropan und seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise

   a) eine Verbindung der allgemeinen Formel ι ο

   g) ein Harnstoffderivat der Formel