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Verfahren zur Herstellung höhermolekularer aliphatischer Carbonsäureester
des 1-p-Nitrowhenyl-2-dichloracetamidopropan-1,3-diols Die Erfindung bezieht sich
auf ein Verfahren zur Herstellung von Estern der allgemeinen Formel
in der R ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 7 bis 19 Kohlenstoffatomen
einschließlich bedeutet.
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Wegen der Schwierigkeit der Darstellung dieser diaütereoisomeren Unterschiede
in graphischen Formeln werden die üblichen Strukturformeln verwendet sowohl in der
Beschreibung wie in den Ansprüchen, und es wird unterhalb oder neben den Formeln
ein Hinweis angebracht, um die spezielle diastereoisomere und optische Konfiguration
der Verbindung zu kennzeichnen. Der Hinweis »Threo-Form« in den Formeln bedeutet
zlD-Threo-« und »L-Threo-«Isomere in getrennter Form sowie auch deren racemisches
Gemisch. Es wird der Hinweis (+) verwendet, um eine optische Rechtsdrehung, und
der Hinweis (-), um eine optische Linksdrehung zu kennzeichnen.
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Es ist bekannt, daß man 1-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-1,3-diol in
3-Stellung acylieren kann, wenn man vorher die Aminogruppe durch Umsetzung mit einer
blockierenden Gruppe geschützt hat. Es war aber weiter bekannt, daß, wenn man nach
der Acylierung die Aminogruppe wieder in Freiheit setzt, hierbei die Acylgruppe
aus der 3-Stellung an die Aminogruppe wandert. Es ist überraschend und war nicht
zu erwarten, daß, wenn man gemäß dem vorliegenden Verfahren die Acylierung in 3-Stellung
mit einer Verbindung durchführt, die einen höheren aliphatischen Kohlenwasserstoffrest
enthält, man beständige Ester erhält und bei der nachfolgenden Entblockierung der
Aminogruppe eine Verschiebung der Acylgruppe aus der 3-Stellung an die Aminogruppe
nicht erfolgt.
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Zur Herstellung der Ester werden erfindungsgemäß die Threo-l-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-1,3-diole
in Foren ihrer Säureadditionssalze mit einem Acylhalogenid oder -anhydrid einer
aliphatischen Carbonsäure mit 7 bis 19 Kohlenstoffatomen umgesetzt. Man erhält Säureadditionssalze
von 1-p-Nitrophenyl-2-amino-3-acyloxypropan-1-ol, wobei HY ein Äquivalent einer
Mineralsäure bedeutet. Darauf wird das Säureadditionssalz oder nach Neutralisation
die freie Base am Stickstoff dichloracetyliert. Die Verfahrensstufen können schematisch
wie folgt dargestellt werden:
wobei R und HY die oben angegebene Bedeutung haben. Bei Durchführung der Stufe A
des Verfahrens können beliebige Mineralsäuresalze des Aminodiols, z. B. das Hydrochlorid,
Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, als Ausgangsmaterial verwendet werden. Die Reaktion
wird vorzugsweise in Abwesenheit von Wasser in einem Medium, das schwächer basisch
ist als die freie Aminodiolverbindung, durchgeführt. Bevorzugte basische Medien
sind N,N-Dialkylamide niederer Fettsäuren, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid,
N,N-Diäthylformamid. Es kann ein inertes organisches Lösungsmittel, wie Benzol,
Xylol, Toluol oder Dioxan, verwendet werden, aber es ist gewöhnlich zweckmäßiger,
nur einen großen Überschuß des schwach basischen Mediums anzuwenden. Beste Ergebnisse
werden erhalten, wenn ein Acylhalogenid als Acylierungsmittel verwendet wird. Die
Temperatur während des Verfahrens kann etwas schwanken, liegt aber im allgemeinen
nicht oberhalb 50°C. Raumtemperaturen werden bevorzugt, und bei Verwendung eines
basischen Mediums ist es unnötig, höhere Temperaturen als etwa 20 bis 35°C zu verwenden.
Beste Ergebnisse werden mit angenähert äquivalenten Mengen von 1-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-1,3-diol-Hydrochlorid
und Acylierungsmittel erhalten, aber natürlich kann, falls gewünscht, ein kleiner
Überschuß einer der beiden Reaktionskomponenten angewendet werden.
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Die Dichloracetylierung am Stickstoff (Stufe B in dem obigen Schema)
des Säureadditionssalzes von 1-p-Nitrophenyl-2-axnino-3-acyloxypropan-l-ol oder
der durch Neutralisation erhaltenen freien Base kann in verschiedener Weise durchgeführt
werden, z. B. mit Dichloracetylhalogeniden, Dichloressigsäureanhydrid, Estern der
Dichloressigsäure, N-Acyldichloracetamiden, Chloralcyanhydrin und einer Kombination
von Chloral, Alkalicyanid und Alkali. Bei Verwendung der freien Base als Ausgangsmaterial
sind alle erwähnten Dichloracetylierungsmittel geeignet. Bei den Säureadditionssalzen
muß aber ein alkalischer Stoff zum Reaktionsgemisch zugesetzt werden, um das freie
Aminodiol in situ in Freiheit zu setzen, oder man muß Dichloressigsäureanhydrid,
Dichloracetylhalogenid, Chloralcyanhydrid oder das obenerwähnte Gemisch der Chloralkombination
anwenden. Die Dichloracetylierungkann mit und ohne Wasser durchgeführt werden.
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Das bevorzugte Verfahren der Dichloracetylierung umfaßt die Anwendung
der freien Base des 1-p-Nitrophenyl-2-amino-3-acyloxypropan-l-ols und eines niederen
A1ky1-esters der Dichloressigsäure. Die Reaktion wird ohne Wasser und mit oder ohne
Lösungsmittel, wie Alkylester, niedere Fettsäuren, niedere aliphatische Alkohole
oder von Dioxan, durchgeführt. Es könnenTemperaturen bis etwa 120°C verwendet werden,
meist ist eine Temperatur von 75°C oder weniger ausreichend.
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Bei Dichloracetylhalogenid oder Dichloressigsäureanhydrid als Mittel
zur Dichloracetylierang kann das Aminodiol als freie Base oder Säureadditionssalz
vorliegen, und Wasser kann zugegen sein. Bei Abwesenheit von Wasser wird die Umsetzung
bei einer Temperatur unterhalb 125°C mit oder ohne ein inertes organisches Lösungsmittel
durchgeführt. Bei Säureadditionssalzen verläuft die Reaktion langsamer, und daher
ist eine höhere Temperatur und längere Reaktionszeit vorzuziehen. Die Dichloracetylhalogenide
reagieren schneller als das Dichloressigsäureanhydrid, so daß bei ihrer Anwendung
niedere Reaktionstemperaturen und kürzere Reaktionszeiten ausreichen. Als Lösungsmittel
können dann Benzol, Toluol, Xylol oder Dioxan sowie auch ein Überschuß des Ac3,lierungsmittels
verwendet werden.
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Die Reaktion zwischen den Dichloracetylhalogeniden oder Dichloressigsäureanhydrid
und dem Aminodiol kann auch in Gegenwart von Wasser und einer alkalischen Verbindung
durchgeführt werden, z. B. indem man ein Zweiphasen-Reaktionsgemisch anwendet, wobei
das Aminodiol in einem organischen Lösungsmittel, wieÄthylacetat, gelöst ist und
die organische Lösung mit dem Dichloracetylierungsmittel und einer wäßrigen Lösung
des alkalischen Katalysators geschüttelt wird. Die besten Ergebnisse werden erhalten,
wenn die Reaktionstemperatur unter etwa 30°C und das Reaktionsgemisch durch periodische
Zugabe des Acylierungskatalysators alkalisch gehalten wird. Als basische Katalysatoren
kann man Alkalibicarbonate, -carbonate und -hydroxyde anwenden.
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Man kann auch die freie Base des 1-p-Nitrophenyl 2-amino-3-acyloxypropan-l-ols
mit einem am Stickstoff acylierten Dichloracetamid umsetzen. Von besonderem Interesse
sind dann am Stickstoff acyherte Dichloracetamide, in denen der N-Acylsubstituent
sich von einer niederen aliphatischen Carbonsäure, einer durch Halogen-oder Alkoxygruppen
substituierten niederen aliphatischen Carbonsäure, Benzoesäure, von Benzoesäuren,
die einen oder mehrere Ringsubstituenten, wie Alkyl-, Alkoxy-, Halogen- oder Nitrogruppen,
enthalten, herleitet. Bei Durchführung des Verfahrens können alkoholische, wäßrige
oder wäßrig-alkoholische Lösungsmittel angewendet werden, z. B. Wasser, wäßriges
Methanol, wäßriger Äthylall#:ohol, Methanol, Äthanol, Isopropanol oder
Butanol.
Die Reaktion kann unterhalb 50'C, insbesondere bei Raumtemperatur, d. h.
bei etwa 20 bis 30°C, durchgeführt werden.
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Die Dichloracetylierung der freien Base kann auch durch Umsetzung
mit Chloralcyanhydrin oder einem Chloralcyanhydrin bildenden Mittel in Gegenwart
eines säurebindenden Mittels unterhalb etwa 100°C durchgeführt werden. Bevorzugte
säurebindende Mittel sind Natriumbicarbonat, Magnesiumoxyd, Pyridin, Trialkylamine,
wie Trimethylamin. Das Reaktionsmedium kann ein wasserhaltiges oder wasserfreies
inertes organisches Medium sein, insbesondere Dioxan, wenn man Chloralcyanhydrin
verwendet. Bei Verwendung eines Chloralcyanhydrin bildenden Materials ist es wichtig,
ein Medium zu verwenden, das wenigstens eine kleine Menge Wasser enthält. Als Chloralcyanhydrin
bildende Stoffe werden bevorzugt Chloral und ein Alkalicyanid in Verbindung mit
einem wäßrigen Reaktionsmedium zwischen 60 und 100°C verwendet. Die bevorzugte Reaktionstemperatur
bei Verwendung von Chloralcyanhydrin liegt zwischen 0 und 25°C.
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Beispiel
1 a) Eine Lösung aus 70 g D-(-)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-aminopropan-1,3-diol-Hydrochlorid-in--125
ccm Dimetliylformamid wird gerührt, und es werden 78,5 g Pahmitoylchlorid tropfenweise
unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wird 48 Stunden stehengelassen und dann mit
etwa 2,26 kg Äther verdünnt. Es scheidet sich eine weiße feste Masse ab und wird
in heißem absolutem Alkohol gelöst. Beim Abkühlen scheidet sich das gewünschte D-
(+)-Threo-1-p-nitrophenyl-2-amino-3 -palmitoyloxypropan-l-ol-Hydrochlorid aus der
Lösung ab. Die Verbindung wird aufgefangen und durch Umkristallisation mit Äthanol
gereinigt; [a]" = -+-6,2° in Dimethylacetamid (1,46 °/o), -+-9,5° in absolutem Äthanol
(0,9 °/o).
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b) Eine Suspension von 2,4 g dieser Verbindung in einer Lösung von
1,3 g Dichloressigsäureanhydrid und 40 ccm Benzol wird 24 Stunden unter Rückfiuß
erhitzt. Das unlösliche Material wird abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wird
auf 15 ccm eingeengt und bis zur beginnenden Trübung mit Petroläther verdünnt. Beim
Abkühlen scheidet sich eine Ölschicht ab. Die Ölschicht wird gesammelt und mit etwas
Wasser und nachfolgend mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die gewaschene Ölschicht
wird in einer Mindestmenge heißem Xylol aufgenommen, und nach dem Stehen bei etwa
0 bis 10°C kristallisiert das gewünschte D-(+)-Threo-l-p-nitrophenyl-2 -dichloracetamido-3
-pahnitoyloxypropan-1-ol aus. Die weiße kristalline feste Masse schmilzt nach Umkristallisation
aus Benzol bei 90°C; [a]D = +5,1° in Äthylacetat.
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c) Ein Gemisch aus 2,4 g D-(-+-)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-amino - 3-
palmitoyloxypropan - 1 - o1- Hydrochlorid, 100 ccm Äther und 100 ccm gesättigter
wäßriger Natriumbicarbonatlösung wird geschüttelt, bis sich die festen Stoffe gelöst
haben. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ein
Eindampfen des Äthers ergibt das gewünschte D-(-j-)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-amino-3-pahnitoyloxypropan-l-ol.
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Eine Lösung aus 4 g dieser Verbindung und 20 ccm Methyldichloracetat
in 40 ccm Methanol wird 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Methanol destilliert
man ab und wäscht den Rückstand mit Petroläther, löst diesen in Xylol und verdünnt
mit Petroläther bis zur beginnenden Trübung. Beim Stehen scheidet sich das gewünschte
D-(-+--)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-dicbloracetamido-3-palmitoyloxypropan-l-ol ab;
F. 90° C nach Umkristallisation aus Xylol. Die Formel dieser Verbindung ist
Beispiel 2 a) Eine Lösung von 70 g D-(-)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-aminopropan-1,3-diol-Hydrochlorid
in 125 ccm Dimethylformamid wird gerührt, und es werden 86,6 g Stearoylchlorid tropfenweise
zu der gerührten Lösung gegeben. Das Gemisch wird 48 Stunden stehengelassen und
dann mit etwa 2,26 kg Äther verdünnt. Die sich ausscheidende weiße feste Masse wird
in heißem absolutem Alkohol gelöst. Beim Abkühlen scheidet sich D-(-+--)-Threo-1-p-nitrophenyl-2-amino-3-stearoyloxypropan-1-ol-Hydrochlorid
ab, das durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt wird.
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b) Ein Gemisch aus 2,5 g dieser Verbindung, 100 ccm Äther und 100
ccm gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung wird geschüttelt, bis sich alle
Feststoffe gelöst haben. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Der Äther wird unter Isolierung des D-(+)-Threo-l=p-nitrophenyl-2-amino-3-stearoyloxypropan-l-ols
verdampft.
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Eine Lösung aus 4 g dieser Verbindung und 20 ccm Methyldichloracetat
in 40 ccm Methanol wird 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Methanol wird abdestilliert
und der Rückstand mit Petroläther gewaschen und in Xylol gelöst, und die Lösung
wird bis zur beginnenden Trübung mit Petroläther verdünnt. Das sich beimStehen abscheidende
D-(+)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-dichloracetamido-3-stearoyloxypropan-l-ol hat nach
Umkristallisation aus Benzol einen Schmelzpunkt von 91 bis 92°C; [a]p = -f- 5,75°
in Äthylacetat. Beispiel 3 a) Eine Lösung von 70g DL-Threo-l-p-nitrophenyl-2-aminopropan-1,3-diol-Hydrochlorid
in 125 ccm Dimethylformamid wird gerührt, und es werden 78,5g Palmitoylchlorid tropfenweise
unter Rühren hinzugegeben. Das Gemisch wird 48 Stunden stehengelassen und dann mit
etwa 2,26 kg Äther verdünnt. Eine weiße feste Masse scheidet sich ab und wird in
heißem absolutem Alkohol gelöst. Beim Abkühlen scheidet sich das gewünschte DL-Threo-1-p-nitrophenyl-2-
amino-3 -palmitoyloxypropan-l-ol-Hydrochlorid ab, das durch Umkristallisation aus
Äthanol gereinigt wird.
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b) Eine Suspension von 2,4 g dieser Verbindung in einer Lösung von
1,3 g Dichloressigsäureanhydrid und 40 ccm Benzol wird 24 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Das unlösliche Material wird abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wird
auf 25 ccm eingeengt und bis zur beginnenden Trübung mit Petroläther verdünnt. Beim
Abkühlen scheidet sich eine Ölschicht ab, die mit wenig Wasser und nachfolgend mit
Natriumbicarbonatlösung gewaschen und in einer Mindestmenge heißem Xylol aufgenommen
wird. Nach dem Stehen bei etwa 0 bis 10° C kristallisiert das gewünschte DL-Threo-l-p-nitrophenyl-2-dichloracetamido-3-palmitoyloxypropan-l-ol
aus und wird entfernt. Diese Verbindung ist eine weiße kristalline feste Masse (F.
90 bis 91'C).
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c) Ein Gemisch aus 2,4 g DL-Tlireo-l-p-nitrophenyl-2-amino - 3 - pahnitoyloxypropan
- 1 - o1 - Hydrochlorid, 100 ccm Äther und 100 ccm einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung
wird geschüttelt, bis sich alle Feststoffe gelöst haben. Die Ätherschicht wird abgetrennt,
mit
Äther gewaschen und getrocknet. Ein Eindampfen des Äthers ergibt das gewünschte
DL-Threo-1-p-nitrophenyl 2-amino-3-palmitoyloxypropan-l-ol.
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Eine Lösung, bestehend aus 4 g dieser Verbindung und 20 ccm Methyldichloracetat
in 40 ccm Methanol, wird unter Rückfluß 48 Stunden erhitzt. Das Methanol wird abdestilliert,
und der Rückstand wird mit Petroläther gewaschen, in Xylol gelöst, und die Lösung
wird bis zur beginnenden Trübung mit Petroläther verdünnt. Beim Stehen scheidet
sich das gewünschte DL-Threo-l-p-nitrophenyl-2-dichloracetamido-3-palmitoyloxypropan-1-ol
ab; F. 90 bis 91°C. Beispiel 4 a) 70 g D-(-)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-amino-propan-1,3-diol-Hydrochlorid
werden in 125 ccm Dimethylformamid gelöst, unter Rühren mit 62,7 g Lauroylchlorid
tropfenweise versetzt, 24 Stunden stehengelassen und dann mit etwa 2,26 kg Äther
verdünnt. Es scheidet sich eine weiße feste Masse ab und wird in heißem absolutem
Alkohol gelöst, aus der beim Abkühlen sich D-(;--)-Threo-1-p-nitrophenyl-2-amino-3-lauroyloxypropan-l-ol-Hydrochlorid
abscheidet. Die Verbindung wird durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt.
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b) 2 g dieser Verbindung werden mit 100 ccm Äther und 100 ccm gesättigter
wäßriger Natriumbicarbonatlösung geschüttelt, bis sich alle Feststoffe gelöst haben.
Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Äther
wird abgedampft, wobei die freie Base D-(+) Threo-l-p-nitrophenyl-2-amino-3-lauroyloxypropan-l-ol
hinterbleibt.
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Eine Lösung aus 3,8 g dieser Verbindung, 20 ccm Methyldichloracetat
und 40 ccm Methanol werden unter Rüchfluß 30 Stunden erhitzt. Das Methanol wird
durch Destillation entfernt, und der Rückstand wird mit Petroläther gewaschen, dann
in Xylol gelöst, und die Lösung mit Petroläther wird bis zur beginnenden Trübung
verdünnt. Es scheidet sich beim Stehen D-(+)-Threo-1-p-nitrophenyl-2-diclüoracetamido-3-lauroyloxypropan-1-ol
ab; F. 79 bis 80°C; [a]= -8,4° in Äthylacetat. ö Beispiel 5 a) Eine Lösung
aus 70 g L-(-f-)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-aminopropan-1,3-diol-Hydrochlorid in 125
ccm Dimethylformamid wird gerührt, unter Rühren tropfenweise mit 78,5 g Palmitoylchlorid
versetzt, 48 Stunden stehengelassen und dann mit etwa 2,26 kg Äther verdünnt. Es
scheidet sich eine weiße feste Masse ab und wird in heißem absolutem Alkohol gelöst.
Beim Abkühlen scheiden sich 44,5 g L-(-)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-amino-3-palmitoyloxypropan-l-ol-Hydrochlorid
ab, diedurch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt werden; F. 121 bis 122°C; [a]D
= - 6,2° in Dimethylacetamid (11,46 °/o), - 9,5° in absolutem Äthanol (0,9 °/a).
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b) Eine Suspension von 2,4 g dieser Verbindung in einer Lösung von
1,3 g Dichloressigsäureanhydrid und 40 ccm Benzol wird unter Rückfluß 24 Stunden
erhitzt, vom Ungelösten abfiltriert, auf 15 ccm eingeengt und bis zur Trübung mit
Petroläther verdünnt. Beim Kühlen scheidet sich eine Ölschicht ab, die, mit kleinen
Mengen Wasser und nachfolgend mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, in einer Mindestmenge
heißem Xylol aufgenommen wird. Beim Stehen bei etwa 0 bis 10°C kristallisiert L-(-)
Threo-l-p-nitrophenyl-2-dichloracetamido-3-palmitoyloxypropan-l-oi als eine weiße
kristalline Masse aus. Diese Verbindung schmilzt bei 90°C nach Umkristallisation
aus Benzol; [a]D = - 5,1° in Äthylacetat.
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c) Ein Gemisch aus 2,4 g L-(-)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-amino - 3 -
palmitoyloxypropan -1 - o1 -Hydrochlorid, 100 ccm Äther und 100 ccm gesättigter
Natriumbicarbonatlösung wird geschüttelt, bis sich die Feststoffe gelöst haben.
Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ein Eindampfen
des Äthers ergibt das gewünschte L-(-)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-amino-3-pahnitoyloxypropan-l-ol,
das nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 78 bis 79°C schmilzt.
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Eine Lösung aus 4 g dieser Verbindung und 20 ccm Methyldichloracetat
in 40 ccm Methanol wird unter Rückfluß 48 Stunden erhitzt. Das Methanol wird durch
Destillation im Vakuum entfernt und der gekühlte Rückstand in Petroläther gewaschen,
in Xylol gelöst, und die Lösung wird bis zum Beginnen der Trübung mit Petroläther
verdünnt. Beim Stehen scheidet sich das gewünschte L-(-)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-dichloracetamido-3-pa.hnitoyloxypropan-1-ol
aus und wird aus Xylol umkristallisiert; F. 87 bis 89°C; [a] D = - 5,1° in Äthylacetat.