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Verfahren zur Herstellung von DL-2,2-Dialkyl-S-amino-6-phenyl-dioxanen-(1
,3) Es ist bekannt, daß die 2,2-Dialkyl-5-amino-6-phenyl-dioxane-(1,3) wertvolle
Zwischenprodukte für die Herstellung des Chloramphenicols sind. Es ist weiterhin
bekannt, daß die 2,2-Dialkyl-5-amino-6-phenyl-dioxane-(1,3) optische und strukturelle
Isomere bilden und von diesen für die Herstellung des Chloramphenicols das D-threo-Isomere
benötigt wird.
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Das racemische 2,2-Dimethyl-5-amino-6-phenyl-dioxan-1,3 wurde bereits
mit Hilfe von optisch aktiven Säuren in die optischen Isomeren zerlegt.
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Es ist nun von erheblichem Interesse, die optisch aktiven Formen
der 2,2-Dialkyl-5-amino-6-phenyldioxane-(1,3), die nicht für die Herstellung antibiotisch
wirksamer Substanzen geeignet sind, in technisch vorteilhafter Weise in die racemische
Form umzuwandeln, um auf diese Weise einen Teil an dem wertvolleren optisch aktiven
Isomeren zu erhalten.
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von DL-2,2-Dialkyl-5-amino-6-phenyl-dioxanen-(1,3)
der allgemeinen Formel
in der R1 und R2 Alkylreste bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man L-(-)-5-Oximino-6-phenyl-dioxane-(1,3)
der allgemeinen Formel
in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit mehr als 1 Mol einer
tertiären Alkalibutylatlösung, bezogen auf die Oximverbindung, unter Rückfluß behandelt
und die erhaltenen
DL-2,2-Dialkyl-5-oximino-6-phenyl-dioxane-(1,3) in an sich bekannter
Weise zu den entsprechenden DL - 2,2 - Dialkyl - 5- amino - 6 phenyl - dioxanen
- (1,3) reduziert.
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Es ist bekannt, daß optisch aktive Verbindungen durch Behandlung
mit alkalischen Mitteln racemisiert werden können und daß die Racemisierung dann
leicht eintritt, wenn die betreffende Verbindung eine Carbonylgruppe in Nachbarschaft
zu einem asymmetrischen, ein Wasserstoffatom enthaltenden Kohlenstoffatom besitzt
(vergleiche z. B. F i e 5 e r, Lehrbuch der organischen Chemie, 4. deutsche Auflage,
1960, S. 304, 305), wobei der leichte Racemisierungsvorgang auf eine intermediäre
Enolisierung zurückgeführt wird, während bei Verbindungen, in denen eine solche
Gruppierung fehlt, im allgemeinen die Racemisierung nur mit Schwierigkeiten und
unter drastischen Bedingungen möglich ist. Ferner wird in K a r r e r, Lehrbuch
der organischen Chemie, 12. Auflage (1954), S. 319, vorletzter Absatz, darauf hingewiesen,
daß sich selbst bei der künstlichen Racemisierung der D-Weinsäure, die an sich das
klassische Beispiel für die Bildung von Racematen ist, neben dem Racemat große Mengen
an Meso-Weinsäure bilden, d. h., daß sogar in diesem Fall, in dem eine Enolisierungsreaktion
möglich ist, die Umsetzung nicht glatt
verläuft. Die bei dem erfindungsgemäßen
Verfahren zu verwendenden 5-Oximinoverbindungen besitzen keine zur Enolisierung
befähigte Gruppierung, und sie können weiterhin durch Alkali zersetzt werden.
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Es war daher überraschend, daß die L-(-)-2,2-Dialkyl-5-oximino-6-phenyl-dioxane-(1,3)
nach dem erfindungsgemäßen Verfahren mit guten Ausbeuten in die entsprechenden Racemate
übergeführt werden können.
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Man kann die Racemisierung und die Reduktion auch in einer einzigen
Stufe ausführen.
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Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden L-(-)-5-Oximino-6-phenyl-dioxane-(1,3)
können in bekannter Weise (z. B. nach der in der österreichischen Patentschrift
208 356 beschriebenen Methode) aus den entsprechenden L-(+)-threo-5-Amino-6-phenyl
dioxanen-(1,3) durch Behandlung mit Wasserstoffperoxyd gegebenenfalls in Gegenwart
eines Katalysators erhalten werden.
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Die Umwandlung des entsprechenden L-(-)-5-Oximino-6-phenyl-dioxans-(1,3)
in das entsprechende racemische Oxim hängt in der Geschwindigkeit beispielsweise
von der Konzentration der Reaktionsteilnehmer ab. Werden 5 Mol tertiäre Natriumbutylatlösung
auf 1 Mol des Oxims verwendet, so ist die durchzuführende Racemisierung etwa innerhalb
von 4 Stunden beendet, und es wird ein nur schwach gefärbtes racemisches Oxim in
nahezu quantitativer Ausbeute erhalten. Die schwache Färbung beruht auf der Bildung
geringer Mengen von Nebenprodukten.
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Die Reduktion des racemischen 2,2-Dialkyl-5-oximino-6-phenyl-dioxans-(1,3)
kann in an sich bekannter Weise, z.B. mittels Lithiumaluminiumhydrid, durchgeführt
werden. Die Reduktion kann auch auf katalytischem Wege erfolgen, wobei als Katalysator
z.B. Raney-Nickel, Platinoxyd oder Palladium verwendet wird. Vorzugsweise wird das
racemische Oxim mittels Wasserstoff katalytisch unter Verwendung von Raney-Nickel
reduziert.
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Da die herzustellende racemische Aminoverbindung in der 5- und 6-Stellung
je ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzt, fällt es als ein Gemisch der threo-
und der erythro-Form an. Das Verhältnis der beiden Formen in dem Endprodukt schwankt
je nach der Art des verwendeten reduzierenden Mittels. Wird beispielsweise das racemische
Oxim mit Lithiumaluminiumhydrid in einem Ather als Lösungsmittel reduziert, so beträgt
das Verhältnis der erythro-Form zur threo-Form im Endprodukt etwa 2 :1. Führt man
dagegen die Reduktion mittels Wasserstoff und Raney-Nickel als Katalysator durch
und arbeitet unter Druck, so besteht das erhaltene racemische Amin zum größten Teil
aus der threo-Form.
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Beispiel 22,2 g L-(-)-2,2-Dimethyl- 5-oximino-6-phenyi-1,3-dioxan
(F. 140 bis 141"C aus Äthanol; [a]2cß.7 = -78,4"; C = 1,04 in Methanol) werden mit
einer Lösung von 12,0 g metallischem Natrium in 750 ccm tertiärem Butanol 4 Stunden
unter Rückfluß erhitzt.
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Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert. Zu dem erhaltenen Rückstand werden 150 ccm Wasser hinzugegeben
und mit Essigsäure neutralisiert. Die hierbei ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert,
mit Wasser und dann wenig Äthanol gewaschen
und getrocknet. Es werden 20,7 g (93,50/0
der Theorie) DL -2,2- Dimethyl -5- oximino - 6 - phenyl-1,3-dioxan vom F. 151 bis
152"C erhalten. Die optische Drehung des Produktes ist praktisch gleich Null.
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5,0 g des oben erhaltenen DL-2,2-Dimethyl-5-oximino-6-phenyl-1,3-dioxans
werden in 80 ccm Methanol gelöst, die Lösung wird mit 1,5 g Raney-Nickel versetzt
und bei einem Anfangsdruck von 110 Atmosphären unter Wasserstoff bei einer Temperatur
von 90 bis 100"C 4 Stunden reduziert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert
und das Methanol abdestilliert. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert,
wobei 4,0 g DL-2,2-Dimethyl-5-amino-6-phenyl-1,3-dioxan vom F. 119 bis 123"C erhalten
werden. In dem erhaltenen Racemat beträgt das Verhältnis von der threo- zur erythro-Form
etwa 10: 1.