DE1082264B - Verfahren zur Herstellung von Estern von Glykolsaeuren, die durch zwei cyclische Reste substituiert sind - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Estern von Glykolsaeuren, die durch zwei cyclische Reste substituiert sind

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DE1082264B
DE1082264B DEF15128A DEF0015128A DE1082264B DE 1082264 B DE1082264 B DE 1082264B DE F15128 A DEF15128 A DE F15128A DE F0015128 A DEF0015128 A DE F0015128A DE 1082264 B DE1082264 B DE 1082264B
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von Estern von GlykoIsäuren, die durch zwei cyclische Reste substituiert sind Es ist bekannt, daß Derivate substituierter Glykolsäuren, wie beispielsweise der Benzilsäure, Mandelsäure, Dicyclohexyl-glykolsäure, Phenyl-(thienyl-2)-glykolsäure, (Thienyl-2) -methyi-glykdsäure, großes pharmazeutisches Interesse besitzen. So stellen z. B. basische Ester solcher Glykolsäuren wertvolle Spasmolytica, Mydriatica oder Analgetica dar.
  • Es wurde nun gefunden, daß man zu Estern von Glykolsäuren, die durch zwei cyclische Reste substituiert sind, gelangt, wenn man ein Keton der allgemeinen formel worin R1 einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und R2 einen Pyridylrest bedeutet, mit Blausäure oder mit einem Cyanhydrin einer niedrigsiedenden aliphatischen Carbonylverbindung umsetzt, das erhaltene Cyanhydrin in an sich bekannter Weise in das entsprechende N-unsubstituierte Amid umwandelt, dieses mit einem niedrigmolekularen aliphatischen Alkohol umsetzt und gegebenenfalls den gebildeten Ester mit einem basisch substituierten niedrigmolekularen aliphatischen Alkohol umestert.
  • Nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung kommen als Ausgangsstoffe für die Umsetzung Verbindungen der allgemeinen Formel in Betracht, bei denen die Reste R1 und R2 z. B. folgende Bedeutung haben können: R1 = Phenyl-, p-Methoxyphenyl-, p- oder o-Chlorphenyl-, p-Tolylrest; R2 = Pyr idyl-(2)-, Pyridyl-(3)-, Pyridyl- (4) -rest.
  • Insbesondere seien folgende Verbindungen genannt: 2-Benzoyl-pyridin, 3-Benzoyl-pyridin, 4-Benzoyl-pyridin, 2- (p-Chlorbenzoyl) -pyridin und 4- (p-Brombenzoyl)-pyridin.
  • Zur Darstellung der Cyanhydrine werden die Ketone mit flüssiger oder gasförmiger Blausäure in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels umgesetzt, wobei auftretende Reaktionswärme gegebenenfalls durch Kühlen herabgesetzt und die Reaktion schließlich durch mehrstündiges Stehen des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur zu Ende geführt wird. Als Lösungsmittel kommen besonders Alkohole, Äther, Benzol oder Toluol in Frage; vorteilhaft verwendet man niedere aliphatische Alkohole. Man kann die gewünschten Verbindungen auch durch Umsetzung der Ketone mit Cyanhydrinen niedrigsiedender aliphatischer Carbonylverbindungen und schließlich auch mit Hilfe von Alkali- oder Erdalkali salzen der Blausäuren herstellen; im letzteren Falle wird zweckmäßig Eisessig als Lösungsmittel verwandt.
  • Die Nitrile der gebildeten substituierten Glykolsäuren werden nach der Erfindung durch Umsetzung mittels starker Säuren, vorzugsweise Schwefelsäure, in entsprechende Amide und diese durch Behandeln mit Chlorwasserstoff in Gegenwart von Alkoholen in die Ester übergeführt. Die besonders wichtigen basischen Ester kann man beispielsweise durch Umsetzung der Methyl-oder Äthylester mit basisch substituierten Alkoholen, wie z. B. 2-Dimethylamino-äthanol, 2-Piperidino-äthanol, 3-Morpholino-propanol, 2-Butylamino-äthanol, Diäthylaminoiso-propanol, erhalten.
  • Es ist bekannt, daß die Anlagerung von Blausäure an Ketone zur Herstellung entsprechender Cyanhydrine nicht in allen Fällen gelingt. Beispielsweise ist aus J. Chem. Soc. (London), 1928, S. 2533ff., insbesondere S. 2548, Tabelle II, bekannt, daß bei der Umsetzung von Benzophenon mit Blausäure die Bildung des entsprechenden Cyanhydrins nicht beobachtet werden konnte.
  • Da es sich auch bei den Ausgangsstoffen nach dem Verfahren gemäß der Erfindung um Ketone handelt, die zwei Reste aromatischen Charakters an die Carbonylgruppe gebunden enthalten, muß das Gelingen der Cyanhydrinbildung in solchen Fällen, vor allem mit derart guten Ausbeuten, als überraschend angesehen werden.
  • Das vorliegende Verfahren zeichnet sich durch seinen glatten Verlauf und gute Ausbeuten aus. Die Verfahrens- erzeugnisse sollen als neue . Wochwertige Arzneimittel, z. B. als Spasmolytica, Mydriatica und Analgetika Verwendung finden.
  • Bei-spiel 1 a) In eine Mischung von 550 Gewichtsteilen 2-Benzoylpyridin und 200 Volumteilen absolutem Äthylalkohol wird überschüssige gasförmige Blausäure eingeleitet, wobei man die Temperatur- alllf etwa 40"C ansteigen läßt.
  • Nach 10- bis 15stündigem-Stehen bei Raumtemperatur ist das Reaktionsgemisch zu- einem festen Kristallbrei erstarrt. Das Cyanhydrin wird abgesaugt, in der Reibschale mit Petroläther verrieben, wieder abgesaugt und im Vakuum über Schwefelsäure unter Lichtausschluß getrocknet.
  • Man erhält 482 Gewichtsteile (76,5 01o der Theorie) farbloses Phenyl-(pyridyl-2)-glykolsäure-nitril, das je nach der Erhitzungsgeschwindigkeit zwischen 95 und 1200C unter Zersetzung schmilzt: Durch Einengen der Mutterlauge unter vermindertem Druck und Zugabe von Pefröläther läßt sich die Ausbeute leicht auf 85 bis 900/o der Theorie erhöhen. b) 210 Gewichtsteile Phenyl- (pyridyl-2) -glykolsäurenitril werden unter Rühren in 500 Volumteile konzentrierter Schwefelsäure eíngetîragen, wobei die Temperatur durch gelegentliches Kühlen auf 35 bis 40"C gehalten wird. Anschließend rührt rnan so lange nach, bis eine klare Lösung vorliegt. Nach 15- bis 20stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung auf Eis gegossen und durch Zugabe von Natronlauge schwach alkalisch gemacht. Das zunächst ölig anfallende Amid erstarrt beim Animpfen rasch zu farblosen Kristallen.
  • Das Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 216 Gewichtsteile (etwa 950!o der Theorie) Phenyl-(pyridyl-2)-glykolsäure-amid vom Schmelzpunkt 129 bis 130"C erhalten; nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol liegt der Schmelzpunkt bei 132 bis 1330C. -c) In eine Suspension von 114 Gewichtsteilen Phenyl-(pyridyl-2)-glykolsäure-amid in 700 Volumteilen Methanol wird unter Rühren und Eiskühlung Chlorwasserstoffgas bis zur Sättigung eingeleitet. Anschließend wird noch 2 Stunden unter Einleiten von Chlorwasserstoff zum Sieden erhitzt und das Reaktionsgemisch einige Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Absaugen von Ammonchlorid wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck weitgehendabdestilliert, das Konzentrat auf Eis gegossen und mit Kaliumcarbonatlösung schwach alkalisch gemacht.
  • Man erhält ein Ö1, das nach dem Animpfen zu einer harten Kristallmasse erstarrt. Das Produkt wird in der Reibschale mit Wasser verrieben, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute an Phenyl-(pyridyl-2) -glykolsäure-methylester 96,3 Gewichtsteile (79,5 0/o der Theorie), Schmelzpunkt 63 bis 64"C. Nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol schmilzt der farblose Ester bei 66 bis 67"C. dl) Eine Mischung von 243 Gewichtsteilen Phenyl-(pyridyl-2)-glykolsäure-methylester,160 Volumteilen fl-Di methylamino-äthanol und 200 Volumteilen etwa 2> äthanolischer Natriumäthylatlösung wird unter Feuchtigkeitsausschluß am absteigenden Kühler 21/2 Stunden in einem Ölbad von 110 bis 125°C erhitzt, wobei man den Druck allmählich auf etwa 90mm reduziert. Das R& aktionsgemisch wird mit Äther und verdünnter Salzsäure behandelt, aus der salzsauren Lösung der basische Ester mittels verdünnter Kaliumcarbonatlösung in Freiheit gesetzt und in Äther aufgenommen. Aus der mit Natriumsulfat getrockneten Ätherlösung erhält man nach dem Eindampfen 170 Gewichtsteile Phenyl-(pyr- idyl-2)-glykolsäure-(ß-dimethylamino-äthyl)-ester als gelborangegefärbtes Öl, dessen Maleinat bei 132 bis 133"C schmilzt. d2) - -Die Umesterung von Phenyl-(pyridyl-2)-glykolsäure-methylester mit ß-Diäthylamino-äthanol nach der im Beispiel 1, dl) beschriebenen Methode führt zum Phenyl- (pyridyl-2) -glykolsäure- (- diäthylammo - äthyl) -ester, dessen Monohydrochlorid bei 206 bis 207"C schmilzt. d¢) Durch Umesterung von Phenyl-(pyridyl-2)-glykolsäure-methylester mit ß-Morpholino-äthanol nach der im Beispiel 1, dl) angegebenen Methode erhält man den Phenyl- (pyridyl-2) -glykolsäure-(ß-morpholino-äthyl) -ester, dessen Monohydrochlorid bei 182 bis 1830 G schmilzt.
  • Beispiel 2 a) In eine Lösung von 550 Gewichtsteilen 4Benzoyl pyridin in 400 Volumteilen Methanol wird gasförmige Blausäure eingeleitet, wobei man die Temperatur langsam auf etwa 40"C ansteigen läßt. Das kristallisierte Cyanhydrin wird nach mehrstündigem Stehen des Reaktionsgemisches abgesaugt, mit Petroläther gewaschen und getrocknet. Die mit Petroläther versetzte Mutterlauge liefert nach mehrstündigem Stehen im Kühlschrank eine zweite Kristallfraktion, so daß sich die Ausbeute an Phenyl-(pyridyl4)-glykolsäure-nitril, das zwischen 100 und 1200 C unter Zersetzung schmilzt, auf nahezu 800/o der Theorie beläuft. b) 368 Gewichtsteile Phenyl-(pyridyl-4)-glykolsäurenitril werden unter Eiskühlung und Rühren in 800 Volumteile konzentrierter Schwefelsäure eingetragen, und das Reaktionsgemisch wird so lange gerührt, bis eine klare Lösung vorliegt. Nach mehrstündigem Stehen wird die Reaktionslösung auf Eis gegossen und mit Natronlauge schwach alkalisch gemacht, wobei das Phenyl-(pyridyl4)-glykolsäure-amid als rasch kristallisierendes Ö1 anfällt.
  • Die Ausbeute ist fast quantitativ, Schmelzpunkt 229 bis 230"C. c) In eine Suspension von 280 Gewichtsteilen Phenyl-(pyridyl-4)-glykolsäure-amid in 1250 Volumteilen Methanol wird Chlorwasserstoffgas bis zur Sättigung eingeleitet, wobei man die Temperatur langsam auf etwa 50"C ansteigen läßt. Anschließend wird noch 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen, durch Zugabe von Natronlauge auf einem p-Wert von 5 bis 6 eingestellt und das anfallende Ö1 durch Animpfen zur Kristallisation gebracht.
  • Man erhält 260 Gewichtsteile (87 01o der Theorie) Phenyl-(pyridyl-4) -glykolsäure-methylester vom Schmelzpunkt 149 bis 150"C. Der aus Methanol umkristallisierte Ester schmilzt bei 153 bis 155°C. d) Durch Umesterung von Phenyl-(pyridyl-4)-glykolsäure-methylester mit ß-Morpholino-äthanol nach der im Beispiel 1, d,) angegebenen Methode erhält man den Phenyl - (pyridyl - 4) - glykolsäure - (ß - morpholino - äthyl) -ester, der aus Methanol in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 125 bis 126"C kristallisiert; Schmelzpunkt des Amidosulfonats 178 bis 179"C.

Claims (2)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Estern von Glykolsäuren, die durch zwei cyclische Reste substituiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Keton der allgemeinen Formel worin R1 einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und R2 einen Pyridylrest bedeutet, mit Blausäure oder mit einem Cyanhydrin einer niedrigsiedenden aliphatischen Carbonylverbindung umsetzt, das erhaltene Cyanhydrin in an sich bekannter Weise in das entsprechende N-unsubstituierte Amid umwandelt, dieses mit einem niedrigmolekularen aliphatischen Alkohol umsetzt und gegebenenfalls den gebildeten Ester mit einem basisch substituierten niedrigmolekularen aliphatischen Alkohol umestert.
    In Betracht gezogene Druckschriften: Houben, Die Methoden der organischen Chemie 3. Auflage, Bd.
  2. 2, S. 582, 583 (1925).
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