DE961349C - Verfahren zur Herstellung hochwirksamer anticholinergischer Verbindungen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 4. APRIL 1957

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12 p GRUPPE 1oi
INTERNAT. KLASSE C07d

St 5107 IVb j 12 p

Rolland Frederick Feldkamp, Lincoln, Nebr. (V. St. A.) ist als Erfinder genannt worden

Sterling Drug Inc., New York, N. Y. (V. St. A.)

Verfahren zur Herstellung hochwirksamer anticholinergischer

Verbindungen

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 19. Juli 1952 an Patentanmeldung bekanntgemactit am 11. Oktober 1956

Patenterteilung bekanntgemacht am 21. März 1957
Die Priorität der Anmeldung in den V. St. v. Amerika vom 20. Juli 1951 ist in Anspruch genommen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer chemischer Verbindungen, nämlich von wasserlöslichen, nicht toxischen Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen der i-Methyl-piperidyl-(3)-methyl-ester solcher a-Cycloalkyl-y-methylvaleriansäuren, die als Cycloalkylrest den Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest enthalten.

Diese neuen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften und sind insbesondere als anticholinergische Mittel von sehr hoher Wirksamkeit von Bedeutung; z. B. besitzt das Brommethylat des i-Methyl-piperidyl-(3)-methyl-esters der a-Cyclopentyl-y-methyl-valeriansäure, d. h. die Verbindung der Formel

CH₈ ·—· CH — CH₃

CH₂-CH₂ CH₂-CH₂

CH₂ /

-CH-CO-OCH₂-CH

CH₉

CH₂

etwa die i8fache anticholinergische Wirksamkeit des bekannten Jodmethylats des i-Methyl-piperidyl-(3)-methyl-esters der a-Phenyl-ß-oxy-buttersäure.

Das Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen besteht darin, daß man das Säurechlorid der a-Cyclopentyl- oder a-Cyclohexyl-y-methyl-valeriansäure mit i-Methyl-piperidyl-(3)-methanol umsetzt und gewünschtenfalls das so gebildete Hydrochlorid des i-Methyl-piperidyl-(3)-methyl-esters einer ce-Cycloalkyl-y-methyl-valeriansäure mit einer Base zu dem i-Methyl-piperidyl-(3)-methyl-ester einer a-Cycloalkyly-methyl-valeriansäure umsetzt und dann diesen freien basischen Ester mit einem verträglichen Alkyl- oder Aralkylester einer anorganischen Säure oder einer organischen Sulfonsäure zu einem quaternären Ammoniumsalz des i-Methyl-piperidyl-(3)-methylesters einer a-Cycloalkyl-y-methyl-väleriansäure umsetzt oder den i-Methyl-piperidyl-(3)-methyl-ester einer entsprechenden a-Cycloalkyl-y-methyl-valeriansäure mit einer verträglichen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, Essigsäure, Weinsäure, Citronensäure, zu einem wasserlöslichen Säureadditionssalz umsetzt. Die Umsetzung in der ersten Verfahrensstufe wird durch Vermischen der beiden Komponenten, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, bewirkt, und es ist zweckmäßig, die Mischung zu erwärmen, um die Reaktion zu beschleunigen. Der freie basische Ester wird durch Zusatz von Alkali zu der Reaktionsmischung erhalten.

Die basischen Ester können durch Zusatz einer therapeutisch verwendbaren Säure, vorzugsweise in einem nicht wäßrigen Medium, z. B. einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther oder Alkohol, in das entsprechende Säureadditionssalz übergeführt werden. Die quaternären Ammoniumsalze dieser neuen basischen Ester werden in der Weise hergestellt, daß man die freien basischen Ester mit einem physiologisch verträglichen Alkyl- oder Aralkylester einer starken anorganischen Säure oder organischen Sulfonsäure, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Äther, gegebenenfalls unter mäßigem Erwärmen, vermischt. Das quaternäre Ammoniumsalz kristallisiert entweder sofort aus, oder man kann es durch Einengen des Lösungsmittels erhalten.

Die Säuren, die zur Herstellung von Säureadditionssalzen verwendet werden können, sind solche, die C Hg C Hg

CH₃

Br

CH₃

beim Zusammenbringen mit den basischen Estern Salze ergeben, deren Anionen für den tierischen Organismus in therapeutischen Dosen der Salze verhältnismäßig unschädlich sind, so daß die den basischen Estern eigenen günstigen physiologischen Eigenschaften durch Nebenwirkungen der Anionen nicht vernichtet werden. Geeignete Säureaddionssalze sind Salze von Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, und Schwefelsäure, und von organischen Säuren, wie Essigsäure, Citronensäure und Weinsäure. Die quaternären Ammoniumderivate werden durch Zugabe von Alkyl- oder Aralkylestern anorganischer Säuren oder organischer Sulfonsäuren, z. B. Methylchlorid, Methylbromid, Methyljodid, Äthylbromid, Propylchlorid, Benzylchlorid, Benzylbromid, Methylsulfat, Benzolsulfonsäuremethylester . und p-Toluolsulfonsäuremethylester, zu dem freien basischen Ester erhalten.

Im folgenden soll das erfindungsgemäße Verfahren an Hand eines Ausführungsbeispiels näher erläutert werden:

Beispiel

Eine Lösung von 15,2 g (0,075 Mol) a-Cyclopentyly-methyl-valeriansäurechlorid (hergestellt aus 2-Cyclopentyl-4-methylpentansäure und Thionylchlorid nach Moffett und Mitarbeitern, J. Org. Chem., Jg. 15, S- 352, [1950]) in 50 ecm Benzol wurde zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und eine Lösung von 9,67 g (0,075 Mol) i-Methyl-piperidyl-(3)-methanol in 50 ecm Benzol langsam hinzugegeben. Die Mischung wurde noch kurze Zeit weiter er wärmt, gekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, die Lösung mit Äther extrahiert und die wäßrige Schicht mit io°/₀iger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Die freie Base wurde mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Eine kleine Probe der getrockneten ätherischen Lösung wurde mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Das Hydrochlorid des i-Methyl-piperidyl-(3)-methyl-esters der a-Cyclo- iao pentyl-y-methyl-valeriansäure schied sich als Öl ab, das nicht zum Erstarren gebracht werden konnte. Eine ähnliche Probe mit Bromwasserstoff ergab das Hydrobromid, das ebenfalls ein Öl war. Der Hauptteil der ätherischen Lösung wurde mit gasförmigem Methylbromid behandelt. Man erhielt einen halb-

festen Niederschlag vom F. 90 bis 150⁰. Nach mehrfachem Umkristallisieren aus einem Äther-Essigsäureäthylester-Gemisch und schließlich aus Essigsäureäthylester allein erhielt man 5,9 g des Brommethylats des i-Methyl-piperidyl-(3)-methyl-esters der a-Cyclopentyl-y-methyl-valeriansäure, F. 159,6 bis 162,6° (korn).

Analyse: C₁₉H₃₆BrNO₂.

Berechnet: C 58,45% H 9,29% Br 20,47%
gefunden: C 58,49% H 9,08% Br 20,55%
C 58,43% H 9,070/0

In einer dem obigen Beispiel analogen Weise kann man den i-Methyl-piperidyl-(3)-methyl-ester der ot-Cyclohexyl-y-methyl-valeriansäure durch Umsetzen von a-Cyclohexyl-y-methyl-valeriansäure-chlorid mit i-Methyl-piperidyl-(3)-methanol herstellen. Die freie Base, die Säureadditionssalze und die quaternären Ammoniumsalze des i-Methyl-piperidyl-(3)-methylesters der a-Cyclohexyl-y-methyl-valeriansäure können nach den für die entsprechenden Cyclopentylderivate oben beschriebenen Methoden erhalten werden.

a-Cyclohexyl-y-methyl-valeriansäurechlorid kann durch Umsetzen von 2-Cyclohexyl-4-methylpentansäure mit Thionylchlorid hergestellt werden, und die 2-Cyclohexyl-4-methylpentansäure kann ihrerseits durch Alkylieren des Natriumderivates von Cyclohexylmalonsäure-diäthylester mit einem Isobutylhalogenid und anschließende Hydrolyse und Decarboxylierung erhalten werden.

Die Herstellung des obenerwähnten i-Methylpiperidyl-(3)-methanols erfolgte nach folgendem Verfahren, das hier nicht unter Schutz gestellt werden soll.

a) i-Methyl-piperidin-s-carbonsäureäthylester

453.5 g (3 Mol) Nicotinsäureäthylester wurden in 500 ecm Wasser suspendiert und mit 343 ecm (6 Mol) Eisessig versetzt. Die Lösung wurde mit Wasser auf 1500 ecm verdünnt und in einen Schüttelautoklav für Hydrierungen mit 7,5 g Adams Platinoxydkatalysator gegeben. Innerhalb von 4 Stunden wurde wenig mehr als die theoretische Menge Wasserstoff bei Raumtemperatur absorbiert. Der Anfangswasserstoffdruck betrug etwa 82 Atm. und fiel allmählich auf etwa 13,5 Atm. am Ende der Hydrierung. Der Katalysator wurde durch Filtrieren abgetrennt und das Filtrat erneut in den Hydrierungsapparat mit 300 ecm 36%igem Formaldehyd (3,6 Mol) und 30 g io%igem Palladiumkatalysator, der aus 3 g Palladiumchlorid und 27 g Aktivkohle .frisch hergestellt war, gebracht. Die Wasserstoffaufnahme verlief sehr rasch bei Raumtemperatur und war nach 2 Stunden beendet. Der Katalysator wurde durch Filtrieren durch einen Büchnertrichter entfernt. Das klare Filtrat wurde auf 15° abgekühlt und langsam mit 300 g Kaliumhydroxydplättchen und 300 ecm 40%iger Kaliumhydroxydlösung versetzt. Der frei gemachte basische Ester wurde mit Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels wurde das zurückgebliebene Öl unter vermindertem Druck destilliert und ergab 389,7 g i-Methyl-piperidin-s-carbonsäureäthylester, Kp.₁₇__lg 98 bis 99,5°. Ausbeute: 76%; nf 1,4474.

b) i-Methyl-piperidyl-(3)-methanol

214,5 g (9,33 Mol) frisch geschnittenes metallisches Natrium wurden in einen 5-l-Kolben gegeben, der mit einem Rührer, Tropftrichter, Kühler und Calciumchloridrohr versehen war. Das Natrium wurde mit einem ausreichenden Teil von 1900 ecm trockenem Toluol bedeckt und das Gemisch zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das geschmolzene Natrium und das Toluol wurden gut gerührt und am Rückflußkühler so erhitzt, daß eine geringe Rücklaufgeschwindigkeit erzielt wurde, während man eine Lösung von 389,7 g (2,215 Mol) i-Methyl-piperidin-3-carbonsäureäthylester in 482 g (4,66 Mol) 2-Methylpentanol-(4) und dem restlichen Toluol langsam hinzufügte. Der Zusatz erfolgte im Verlaufe von 4 Stunden unter gerade ausreichender äußerer Erwärmung, um den Rücklauf aufrechtzuerhalten. Nach beendigtem Zusetzen wurde die Reaktionsmischung noch ¹J₂ Stunde unter Rühren am Rückflußkühler erwärmt und dann auf etwa 80° abkühlen gelassen. Ein kleiner Rest von dispergiertem Natrium wurde vernachlässigt und ' die Mischung -langsam mit 600 ecm Wasser hydrolysiert unter Einhaltung von Vorsichtsmaßnahinsn.. um Überhitzung und übermäßiges Schäumen während dieses Vorganges zu vermeiden. Das warme Hydrolysegemisch wurde augenblicklich in einen Scheidetrichter gebracht, die Toluolschicht abgetrennt und die wäßrige Schicht weiter mit dem gleichen Lösungsmittel extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde das Toluol durch Destillation unter Atmosphärendruck entfernt und das 2-Methylpenta±iol-(4) unter partiell vermindertem Druck abdestilliert. Das zurückgebliebene Öl destillierte unter einem Druck von 15 mm bei 112 bis 114⁰ und ergab 237,1 g i-Methyl-piperidyl-(3)-methanol als strohgelbes Öl; nf 1,4752. Ausbeute: 82,8%.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE:

   i. Verfahren zur Herstellung hochwirksamer anticholinergischer Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein cc-Cycloalkyl-y-methylvaleriansäurechlorid, worin die Cycloalkylgruppe eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe ist, mit i-Methyl-piperidyl- (3) -methanol umsetzt und gewünschtenfalls das so gebildete Hydxochlorid des i-Methyl-piperidyl-(3)-methyl-esters einer a-Cycloalkyl-y-methyL-valeriansäure mit einer Base zu dem i-Methyl-piperidyl-(3).-rnetlryl-ester einer a-Cycloalkyl-y-methyl-valeriansäure umsetzt und dann diesen freien basischen Ester mit einem verträglichen Alkyl- oder Aralkylester einer anorganischen Säure oder einer organischen Sulfonsäure zu einem quaternären Ammoniumsalz des i-Methylpiperidyl-(3)-methyl-esters einer a-Cycloalkyl-

   y-methyl-valeriansäure umsetzt oder den i-Methylpiperidyl-(3)-methyl-ester einer entsprechenden a-CycloaJkyl-y-methyl-valeriansäure mit einer verträglichen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, Essigsäure, Weinsäure, Citronensäure, zu einem wasserlöslichen Säureadditionssalz umsetzt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß der substituierte basische Valeriansäureester mit Methylbromid umgesetzt wird.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   USA.-Patentschriften Nr. 2 507 449, 2 533 003, 538 793, 2 538 794, 2 538 795.