HU211874A9 - Tetrahydrobenzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing same - Google Patents

Tetrahydrobenzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing same Download PDF

Info

Publication number
HU211874A9
HU211874A9 HU95P/P00537P HU9500537P HU211874A9 HU 211874 A9 HU211874 A9 HU 211874A9 HU 9500537 P HU9500537 P HU 9500537P HU 211874 A9 HU211874 A9 HU 211874A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
tetrahydro
benzimidazole
carbonyl
group
compound
Prior art date
Application number
HU95P/P00537P
Other languages
English (en)
Inventor
Isao Yanagisawa
Keiji Miyata
Junya Ohmori
Takeshi Suzuki
Mitsuaki Ohta
Tokuo Koide
Akira Matsuhisa
Original Assignee
Yamanouchi Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27458302&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU211874(A9) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Yamanouchi Pharma Co Ltd filed Critical Yamanouchi Pharma Co Ltd
Publication of HU211874A9 publication Critical patent/HU211874A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Description

A bejelentés a 07/713 890 számú, 1991. június 12-én benyújtott és most visszavont bejelentés folytatása, az utóbbi a 07/567 949 számú, 1990. augusztus 15-én benyújtott és most visszavont bejelentésre alapozott részben folytatólagos bejelentés, és az utóbbi bejelentésre alapozott részben folytatólagos bejelentés.
A találmány háttere
1. A találmány területe
A találmány új, (I) képletű tetrahidro-benzimidazol-származékokra és ezek gyógyászatilag elfogadható sóira vonatkozik, amelyek 5-HT3-receptor antagonistaként hasznosíthatók. Az (I) képletben
Hét jelentése olyan heterociklusos csoport, amely helyettesítve lehet 1-3 szubsztituenssel, éspedig kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkenil-, kis szénatomszámú alkinil-, cikloalkil-(kis szénatomszámújalkil-, aralkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, nitro-, hidroxil- és (kis szénatomszámú)alkoxi-karbonilcsoportok és halogénatomok közül megválasztott szubsztituenssel, és
X jelentése egyszeres kémiai kötés vagy olyan iminocsoport, amely a heterociklusos csoport szénatomjához vagy nitrogénatomjához kapcsolódik.
2. A vonatkozó szakirodalom ismertetése
Az 5-HT3-receptorok vonatkozásában antagonistaként ható vegyületekként ismeretesek például a 2 125 398, 2 166 726, 2 166 727, 2 126 728 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásokból (ezek a JP-A59-36675 és JP-A-59-67284 publikációknak felelnek meg; „JP-A” alatt nem vizsgált, publikált japán szabadalmi bejelentést értünk) aza-biciklo-származékok, a 2 153 821 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból (a JP-A-60-214 784 publikációknak felel meg) tetrahidro-karbazol-származékok és a 200 444 számú európai szabadalmi leírásból (a JP-A-61-275-276 publikációnak felel meg) aza-biciklo-származékok.
A találmány összefoglalása
Intenzív kutatómunkát folytattunk 5-HT3-receptorok ellen antagonista hatást mutató vegyületek kidolgozására, és felismertük, hogy az új (I) képletű vegyület igen eró's 5-HT3 receptor antagonista aktivitású.
A találmány szerinti vegyületek szerkezete teljesen eltérő a fentiekben említett ismert 5-HT3-receptor antagonisták szerkezetétől.
A találmány részletes leírása
Az (í) képletbben Hét jelentésében a heterociklusos csoport monociklusos vagy kondenzált heterociklusos gyűrűkből leszármaztatható csoport lehet. A heterociklusos gyűrűkre specifikus példaként megemlíthetjük a pirrolidint, piperidint, piperazint, morfolint, pirrolt, furánt, tiofént, imidazolt, oxazolt, tiazolt, pirazolt, izoxazolt, izotiazolt, triazolt, tiadiazolt, oxadiazolt, piridint, piridazint, pirimidint, pirazint, 4Hciklopentatiazolt, indolt, izoindolt, 2,3-dihidro-indolt (indolint), izoindolint, hidroxi-indolt, indazolt, indoIizint, benzotiofént, benzofuránt, benzotiazolt, benzimidazolt, benzoxazolt, 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiofént, 2,3-dihidro-benzimidazol-2-ont, kinolint, izokinolint, 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint, 1,2,3,4-tetrahidro-kinolint, 1,4-benzoxazint, fenotiazint, karbazolt vagy béta-karbolint.
A heterociklusos csoport tetszőleges helyzetben vagy helyzetekben helyettesítő(ke)t hordozhat(nak), például kis szématomszúmú alkil-, kis szénatomszámú alkenil-, kis szénatomszámú alkinil-, cikloalkil-(kis szénatomszúmújalkil-, aralkil-, kis szénatomszámű alkoxi-, nitro-, hidroxil- és (kis szénatomszámújalkoxikarbonilcsoportok és halogénatomok közül megválasztott helyettesítőket.
Ha csak másképpen nem jelezzük, a, Jós szénatomszámú alkilcsoport” kifejezés alatt 1-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú csoportokat értünk. A kis szénatomszámú alkilcsoportra specifikus példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, propil-, butil-; pentil-, hexil-, izopropil-, izobutil-, terc-butil-, izopentil-, terc-pentil- vagy az izohexilcsoportot,
A „kis szénatomszámú alkenilcsoport” kifejezés alatt például a vinil-, allil-, 1-propenil-, 2-butenil- vagy az izopropenilcsoportot értjük. A „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezés alatt például az etinil- vagy 2propinil-csoportot értjük. A „cikloalkil-(kis szénatomszámú )al kil csoport” kifejezés alatt például a ciklopropil-metil-, ciklopentil-metil-, ciklohexil-metil-, ciklohexil-etil- vagy a cikloheptil-metil-csoportot értjük. Az „aralkilcsoport” kifejezés alatt például a benzil- vagy fenetilcsoportot értjük. A „kis szénatomszámú alkoxicsoport” kifejezés alatt például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, pentoxi-, hexil-oxi-, izopropoxi-, izobutoxi-, terc-butoxi-, izopentoxi-, terc-pentoxi-, izohexiloxi- vagy 2-etil-butoxi-csoportot értjük. A „(kis szénatomszámújalkoxi-karbonilcsoport” kifejezés alatt például a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izpropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-. pentoxi-karbonil- vagy hexiloxi-karbonil-csoportot értjük.
A „halogénatom” kifejezés alatt például a klór-, bróm-, jód- vagy fluoratomot értjük.
Az (I) képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyeknél Hét jelentése (IV) képletű csoport - ebben a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkenil-, kis szénatomszámú alkinil-, cikloalkil-(kis szénatomszámú)alkil- vagy aralkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil- vagy aralkilcsoport, és R3 jelentése hidrogén vagy halogénatom vagy kis szénatomszúmú alkoxi-, nitro-, hidroxil- vagy (kis szénatomszámúialkoxi-karbonilcsoport - és X jelentése kémiai kötés; előnyösek továbbá azok az (I) képletű vegyületek, amelyeknél Hét jelentése nitrogéntartalmú heterociklusos csoport és X jelentése olyan egyszeres kémiai kötés, amely a nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrű nitrogénatomjához kapcsolódik.
A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük egyes (I) képletű vegyületek sóit. Az ilyen sók közé tartoznak szervetlen bázisokkal, így például nátrium- és káliumtartalmú bázisokkal képzett sók, szerves bázisokkal, így például etil-aminnal, propil-aminnal, dietil-aminnal, trietil-aminnal, morfolinnal, piperidinnel, N-etil-piperi2
HU 211 874 A9 dinnel, dietanol-aminnal és ciklohexil-aminnal képzett sók; bázikus aminosavakkal, így például lizinnel és omitinnel képzett sók; ammóniumsók; ásványi savakkal, így például hidrogén-kloriddal, kénsavval, foszforsavval és hidrogén-bromiddal képzett sók; szerves savakkal, így például ecetsavval, oxálsavval, borostyánkősavval, citromsavval, maleinsavval, almasavval, fumársavval, dibenzoil-borkősavval, borkősavval vagy metán-szulfonsavval képzett sók; és savas aminosavakkal, így például glutaminsavval vagy aszparáginsavval képzett sók.
Bár a találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlettel azonosítjuk, a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük ezeknek a vegyületeknek a tautomeijeit, azaz az (le) általános képletű vegyületeket is.
Figyelembe véve, hogy a találmány szerinti vegyületek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak molekulájukban, a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az ezekhez az aszimmetrikus szénatomokhoz rendelhető összes izomert, azaz az optikailag aktív vegyületeket, racemátokat és diasztereomereket egyaránt.
A találmány szerinti vegyületeket a következőkben ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő.
1. Eljárás (amidálás)
Ezt az eljárást az A. reakció vázlatban mutatjuk be. Ebben a reakcióvázlatban Hét jelentése a korábban megadott, míg X1 jelentése a heterociklusos csoport nitrogénatomjához kapcsolódó egyszeres kémiai kötés vagy a heterociklusos csoport szénatomjához kapcsolódó iminocsoport.
A találmány szerinti (la) képletű vegyület tehát úgy állítható elő, hogy valamely (III) képletű amin-, amidvagy karbamid-származékot a (Π) képletű 4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-karbonsavval vagy az utóbbi valamelyik reakcióképes származékával reagáltatunk.
A reagáltatást végrehajthatjuk az amidkötés kialakítására jól ismert módszerek bármelyikével. A reagáltatáshoz alkalmazható oldószerek köre sem korlátozható különösebben, csupán példaképpen említjük meg a dioxánt, dietil-étert, tetrahidrofuránt, kloroformot, etilacetátot és dimetil formamidot.
A (III) képletű vegyületekkel való reagáltatáshoz a (II) képletű vegyületet felhasználhatjuk szabad savként vagy egy reakcióképes származéka, például egy savhalogenid, savanhidrid, savazid vagy a peptidszintézis során szokásosan használt különböző reakcióképes észterek valamelyikének formájában. Az előbbi esetben az amidkötés kialakítását bármely szokásosan alkalmazott kondenzálószer, így például N,N-diciklohexil-karbodiimid alkalmazásával hajthatjuk végre.
A (II) képletű vegyület reakcióképes származékának fajtájától függően egyes esetekben a reagáltatást előnyösen egy bázis, így egy szervetlen bázis, például nátriumhidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, nátriumkarbonát és kálium-karbonát, illetve egy szerves bázis, így például trietil-amin, diizopropil-etil-amin, dimetilanilin és piridin jelenlétében hajthatjuk végre.
A (III) képletű vegyületet rendszerint önmagában hasznosítjuk vagy kívánt esetben előzetesen alkálifémsóvá alakíthatjuk át ezeket.
A (III) képletű vegyületet célszerűen ekvimoláris mennyiségben vagy fölöslegben hasznosítjuk a (Π) képletű vegyületre vagy valamelyik reakcióképes származékára vonatkoztatva.
A reagáltatást végrehajthatjuk szobahőmérsékleten, hűtés közben vagy melegítés közben, az amidkötés kialakítására szolgáló reakció jellegétől függően, rendszerint azonban szobahőmérsékleten vagy hűtés közben dolgozunk.
2. eljárás
Ezt az eljárást a B. reakcióvázlatban mutatjuk be. Ebben a reakció vázlatban Hét jelentése a korábban megadott, míg X2 jelentése a Hét által jelentett heterociklusos gyűrű szénatomjához kapcsolódó egyszeres kémiai kötés.
Az (lb) képletű vegyület úgy állítható elő, hogy valamely (Illa) általános képletű heterociklusos vegyületet a (II) képletű karbonsavval vagy az utóbbi valamelyik reakcióképes származékával reagáltatunk.
A reagáltatást végrehajthatjuk a karbonil vegyületek egy karbonsavból vagy az utóbbi reakcióképes származékából kiinduló ismert előállítási módszerei bármelyikével.
Ha a (II) képletű karbonsavat alkalmazzuk, akkor a (lila) képletű vegyülettel való reagáltatást mint dehidratálásos kondenzálási reakciót hajtjuk végre, kondenzálószerként például polifoszforsavat alkalmazva. A reagáltatást végrehajthatjuk oldószer nélkül vagy oldószer jelenlétében. A reagáltatáshoz használt oldószer jellege nem lényeges, mindaddig, míg közömbös a reakciópartnerekkel szemben, rendszerint azonban a reakcióhőmérséklettől függően megfelelő forráspontú oldószereket alkalmazunk. Az alkalmazható oldószerekre megemlíthetjük például a dekalint, tetralint vagy a dietilén-glikol-metil-étert (diglyme). A reagáltatást szobahőmérsékleten vagy - előnyösen - melegítés közben hajthatjuk végre.
Ha a (II) képletű karbonsavat savhalogenid formájában használjuk, akkor a reakció Friedel-Crafts reakció, amelyet ismert módon vagy különböző módosításokkal hajthatunk végre, egy Lewis-savat, így például alumínium-kloridot, vas(III)-kloridot, ón(IV)-kloridot, bór-trifluorid-dietil-éterátot vagy titán-tetrakloridot használva. Előnyösen az alkalmazott Lewis-sav típusától függően megválasztva olyan oldószert hasznosítunk, amely közömbös a reakciópartnerekkel szemben. Oldószerként e célra használhatunk például acetonitrilt és szén-diszulfidot. A reagáltatást szobahőmérsékleten vagy - rendszerint - melegítés közben hajthatjuk végre.
Ha a (II) képletű savat savamid formájában hasznosítjuk, akkor a reakció Vilsmeyer-reakció, amely egy ismert reakció, melyet gyakran használnak heterociklusos karbonilvegyületek szintézisénél. A savamidot Vilsmeyer-komplexé átalakítani képes reagensként használhatunk szokásosan alkalmazott halogénezőszereket, így például foszfor-pentakloridot és foszfor-oxid-trikloridot. A reagáltatást oldószer nélkül vagy oldószerben hajthatjuk végre. Ha oldószert használunk, akkor tetszőleges oldószert hasznosíthatunk, feltéve,
HU 211 874 A9 hogy a reakciópartnerekkel szemben közömbös. Oldószerként célszerűen például 1,2-diklór-etánt hasznosítunk. A reagáltatást szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, előnyösen melegítés közben hajtjuk végre.
13. Eljárás (N-alkilezés)-sic! kimaradt]
Ezt az eljárást a C. reakcióvázlatban mutatjuk be. Ebben a reakcióvázlatban X jelentése a korábban megadott, míg Hét1 jelentése gyűrűjében iminocsoportot tartalmazó heterociklusos csoport, és Hét2 jelentése olyan heterociklusos csoport, amelynél Hét1 iminocsoportja -N(R4)- csoporttá van alakítva, és az utóbbi csoportban R4 jelentése kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkenil-, kis szénatomszámú alkinil-, cikloalkil-(kis szénatomszámú)alkil- vagy aralkilcsoport.
Ez a reagáltatás tehát egy N-alkilezési reakció. Az „alkilezés” kifejezés alatt egy kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkenil-, kis szénatomszámú alkinil-, cikloalkil-(kis széntatomszámú(alkil- vagy aralkilcsoport bevitelét értjük. Bármely ismert alkilezési módszer alkalmazható. így például ha alkilezési módszerként közvetlen N-alkilezést alkalmazunk egy alkilezőszert használva, akkor a reagáltatást hűtés közben. szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, előnyösen hűtés közben vagy szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Bármely, a reakciópartnerekkel szemben közömbös oldószert használhatunk, így például dioxánt és dimetil-formamidot. A reagáltatást egy bázis jelenlétében hajtjuk végre, vagy pedig valamely (Id) képletű vegyületnek az aminocsoportján képzett alkáiifémsóját hasznosítjuk. Az alkalmazható alkilezőszerekre példaképpen megemlítjük az alkil-halogenideket és az alkilszulfátokat. Az alkalmazható bázisokra példaképpen említhetünk szervetlen bázisokat, így például nátriumhidridet. nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot, nátrium-karbonátot és kálium-karbonátost. illetve szerves bázisokat, így például trietilamint, diizopropil-amint, dimetil-anilint és piridint.
Az így előállított találmány szerinti vegyületet elkülöníthetjük és tisztíthatjuk, szabad formában vagy pedig egy só formájában szokásos módszerekkel. így például extrahálással, kristályosítással, átkristályosítással és különböző kromatográfiás módszerekkel.
Egy racém elegy formájában kapott vegyületet sztereokémiailag tiszta izomerekké alakíthatunk megfelelő kiindulási anyagokat használva vagy egy önmagában ismert rezolválási módszerrel (például úgy, hogy először egy szokásos optikailag aktív savval, például dibenzoil-borkősavval diasztereomer sót állítunk elő, majd optikai rezolválást végzünk).
A találmány szerinti vegyületek és sóik specifikusan inhibitálják elaltatott patkányoknál a szerotonin által kiváltott tranziens alacsony szívfrekvenciát, miként ez a későbbiekben ismertetésre kerülő 1. kísérleti példából egyértelműen látható, így a találmány szerinti vegyületek és sóik antagonistáknak tekinthetők 5-HTj-receptorokkal szemben. Ezért a találmány szerinti vegyületek és sóik felhasználhatók rákelleni szerek, így például a cisplatin vagy sugárzás által okozott hányás elnyomására, továbbá olyan tünetek megelőzésére és kezelésére, mint például a migrén, sűrűn jelentkező fejfájás, trigeminális neuralgia, szorongás, gasztrointesztinális rendellenességek, peptikus fekély és az irritábilis bélszindróma.
A találmány szerinti vegyületek vagy sóik közül legalább egyet tartalmazó gyógyászati készítményeket állíthatunk elő különböző formákban, így például tabletták, porok, granulák, kapszulák, pilulák, folyadékok, injekciók, kúpok, kenőcsök vagy paszták formájában hordozó-, hígító- és más, a gyógyszergyártásban szokásosan használt egyéb segédanyagokat használva. A készítmény beadható orálisan (beleértve a szublingvális alkalmazást) vagy parenterálisan.
A gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- vagy segédanyagok közé tartoznak szilárd vagy folyékony, nem mérgező, gyógyászatilag elfogadható anyagok, így például a laktóz, magnézium-sztearát, keményítő, talkum, zselatin, agar-agar, pektin, gumiarábiku.n, olívaolaj, szézamolaj, kakaóvaj vagy etilén-glikol.
A találmány szerinti vegyület klinikai dózisa megállapítható figyelembe véve a kezelendő személy állapotát, testtömegét, korát és nemét más egyéb paraméterek mellett. Ez a dózis általában intravénás beadás esetén napi 0,1 mg és 10 mg közötti, míg orális beadás esetén napi 0,5 mg és 50 mg közötti felnőttek esetén, napi egyszeri vagy többszöri beadással.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatását kísérleti példákkal igazoljuk.
/. Kísérleti példa
5-HT3-receptorok elleni antagonizmus g/kg dózisban intraperitoneálisan beadott uretánnal 9 hetes, hím Wistar-patkányokat elaltatunk, majd mesterséges lélegeztetés alatt mértük a vérnyomást és a szívfrekvenciát. A szerotonin vagy 2-metil-szerotonin (ezek az 5-HTj vonatkozásában szelektív agonisták) intravénás beadásával a vérnyomásban és a szívfrekvenciában bekövetkező tranziens csökkentést tekintettük az 5-HT3 receptorok útján kiváltott reakció indexének [Bezold-Jarish reflex; ezt a reflexet Paintal, A. S. ismerteti a Physiolo. Rév., 53., 159 (1973) szakirodalmi helyen].
Ha a szerotonin (vagy 2-metil-szerotonin) beadását megelőzően 10 perccel vagy 60 perccel a találmány szerinti vegyületet vagy sóját 0,03-3 pg/kg dózisban intravénásán, illetve 1-30 pg/kg dózisban orálisan beadtuk, akkor a szerotonin vagy a 2-metil-szerotonin által a szívfrekvenciában és a vérnyomásban kiváltott csökkenés dózisfüggően gátolható volt.
A találmány szerinti vegyület által a szerotoninnal kiváltott Bezold-Jarish (BJ) reflex vonatkozásában kifejtett gátló aktivitást patkányoknál az 1. táblázatban foglaljuk össze.
1. táblázat
A kísérleti vegyületet ismertető példa sorszáma: BJ-reflex gátló aktivitás (EDj0; pg/kg, i.v.)
2. 0,29
4. 0,044
9. 0,80
36. 0,063
HU 211 874 A9
2. Kísérleti példa
Rák elleni ágens által kiváltott hányás gátlása
Ha 1-1,5 kg tömegű hím görényeknek szubkután vagy orállisan 0,01-0,3 mg/kg dózisban a találmány szerinti vegyületet beadtuk, akkor a 10 mg/kg dózisban intraperitoneálisan beadott cisplatin által kiváltott hányás meggátolható volt.
3. Kísérleti példa
Stressz által kiváltott defekáció gátlása hetes hím Wistar-patkányokat zárt ketrecben tartottunk korlátozott stressz állapotban, és mértük a feces számát.
1-100 μg/kg dózisban a találmány szerinti vegyületet vagy sóját intravénásán beadva dózisfüggően gátolható volt a korlátozott stressz következtében a defekációban jelentkező gyakoriság.
4. Kísérleti példa
Toxicitás
A találmány szerinti vegyületek akut toxicitása hím egereknél intravénás beadás mellett 100-150 mg/kg az úgynevezett „up-and-down” módszerrel meghatározva, ami azt mutatja, hogy a vegyületek toxicitása csekély.
A következőkben a találmány részletesebb megvilágítására referenciapéldákat, előállítási példákat és készítmény-előállítási példákat ismertetünk, de felhívjuk a figyelmet arra, hogy a találmány nem korlátozódik ezekre.
/. Referenciapélda (a) lépés - D. reakcióvázlat liter térfogatú autoklávban 40,0 g benzimidazol5-karbonsav-metil-észter-szulfát 600 ml ecetsavval készült oldatához hozzádunk 11 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládium katalizátort, majd 80 °C hőmérsékleten 60 atm nyomáson 5 órán át hidrogénezést végzünk. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd az anyalúgot csökkentett nyomáson bepároljuk, így 41,0 g mennyiségben olaj formájában 4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-karbonsav-metil-észter-szul fátsót kapunk.
(b) lépés - E. reakcióvázlat
A fenti (a) lépésben kapott, olaj formájú észterszulfátból 41,0 g-ot feloldunk 350 ml víz és 340 ml tömény sósavoldat elegyében, majd az így kapott reakcióelegyet 100 °C-on 3 órán át keverjük. Bepárlás után a kapott kristályokat acetonnal mossuk, amikor 29,6 g (76,8% a benzimidazol-észterre vonatkoztatva) menynyiségben 4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-karbonsav-szulfátot kapunk.
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 145-148 °C.
NMR (d6-DMS0): delta 1,60-3,00 (7H, m), 8,84 (IH,
s)
Tömegspektrum (El): m/z; 166 (M+, szabad vegyületként) (Cl): m/z; (M++l, szabad vegyületként).
2. Referenciapélda
F. reakcióvázlat
0,30 g, nátrium-kloridot tartalmazó 4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-karbonsav-hidrokloridhoz hozzáadunk 5 ml tionil-kloridot, majd 90 °C-on 2 órán át keverést végzünk. Ezt követően a tionil-klorid fölöslegét csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A maradékhoz 10 ml diklór-metánt, majd 5 °C-on 2 ml dietil-amint adunk, ezután pedig szobahőmérsékleten 16 órán át keverést végzünk. Ezt követően az elegyhez 40 ml diklór-metánt adunk, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mosást és vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítást végzünk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, amikor 0,22 g mennyiségben N,N-dietil-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-karbo xamidot kapunk.
Fiziko-kémiai jellemzők:
NMR (TMS, CDCI3): delta 1,15 (t, 6H), 2,0-3,5 (m, 7H), 3,10 (q, 4H), 8,15 (s, IH), 9,50 (s, IH) Tömegspektrum (FAB, Pos) m/z: 222 (M++l).
Az előzőekben ismertetett előállított vegyületekhez hozzáadunk 1 ml, etil-acetáttal készült 4 N sósavoldatot, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. így 0,27 g mennyiségben N,N-dietil-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-karboxamid-hidrokloridot kapunk.
I. Példa - G. reakcióvázlat
0,13 g, nátrium-kloridot tartalmazó 4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-karbonsav-hidroklorid 0,7 ml tionil-kloriddal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd az illékony komponenseket csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A maradékot hozzáadjuk 0,15 g 3,3-dimetil-indolin és 0,15 ml trietil-amin 2 ml diklór-metánnal készült oldatához jeges hűtés közben, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük és ezután 5 ml vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá. Ezt követően kloroformmal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és mentanol elegyét használva. így 0,11 g mennyiségben 5-[(2,3-dihidro-3,3-dimetil-indol-lil)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazolt kapunk olajos anyagként. Ehhez az olajos anyaghoz fumársav metanol és acetonitril elegyével készült oldatát adjuk, amikor 0,09 g mennyiségben 5-[(2,3-dihidro-3,3-dimetil-indol-l-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-furmarátot kapunk.
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 206-208 °C (metanol/acetonitril) Elemzési eredmények a C1gH21N3O.C4H4O4.H2O.
0,3CH3CN képlet alapján:
számított: C%=61,44, H%=6,36, N%=10,46, talált: C%=61,60, H%=6,03, N%= 10,46..
Tömegspektrum (El): m/z; 295 (M+, szabad vegyületként).
Az 1. példában ismertetett módon állíthatók elő a következő vegyületek.
HU 211 874 A9
2. Példa
5-[(2,3-Dihidro-indol-I-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-fumarát - (V) képletű vegyület Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 206-208 °C (metanol/acetonitril)
Elemzési eredmények a C|6H| 7N3O.C4H4O4. 0,3H2O képlet alapján:
számított: C%=61,78, H%=5,60, N%=10,81, talált: C%=61,92, H%=5,53, N%=10,68.
Tomegspektrum(EI): m/z; 267 (M+, szabad vegyületként).
3. Példa
5-[(2-Metil-2,3-dihidro-indoI-I-il)-karbonilJ4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol - (VI) képletű vegyület
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 230-234 °C (etil-acetát és hexán ellegyéből végzett átkristályosítás után) (bomlik)
Elemzési eredmények a C17HI9N3O képlet alapján: számított: C%=72,57. H%=6,81, N%=14,93, talált: C%=72,76, H%=6,78, N%=14,62.
Tómegspektrum: m/z; 281 (M+).
4. Példa - H. reakcióvázlat
0.27 g (1.05 mmól) N,N-dietil-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-karboxamid-hidroklorid, 0,16 ml (1,25 mmól) 1-metil-indol és 0,15 ml (1,65 mmól) foszfor-oxid-triklorid elegyét 80 °C-on tartjuk 2 órán át keverés közben, majd 30 ml vizet adagolunk és az így kapott vizes elegyet meglúgosítjuk 1 N vizes nátriumhidroxid-oldattal. Ezt követően etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán, metanol és vizes ammónium-hidroxidoldat 10:1:0,1 térfogatarányú elegyét használva. Ezután preparatív vékonyréteg-kromatografálást végzünk, futtatószerként az említeti eluálószert használva. így 20 mg mennyiségben hab formájú anyagot kapunk. Ehhez az anyaghoz 10 mg fumársavat adagolunk fumarátsóvá alakítása céljából. Etil-acetát és metanol 10:1 térfogatarányú elegyéből végzett átkristályosítás után 10 mg mennyiségben 5-[( 1 -metil-indol-3il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-fumarátot kapunk.
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 97-102 °C.
Tömegspektrum (El): m/z; 279 (M+ szabad vegyületként)
NMR (CDC13) delta (szabad vegyületként): 1,90-3,00 (7H, m, CH2, CH), 3,80 (3H, s, N-Me), 7,20 (2H, m, ArH). 7,50-8,00 (4H, m, ArH), 8,30 (IH, m, NH).
5. Példa - I. reakcióvázlat
5.3 g 4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-karbonsavszulfát és 2,9 ml tionil-klorid 53 ml acetonitrillel készült oldatát 53-55 °C-on 1,5 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson desztillálásnak vetjük alá ΙΟΙ 5 ml oldószer eltávolítása céljából. Miután 15 ml acetonitrilt adagoltunk, ismét csökkentett nyomáson desztillálást végzünk 10-15 ml oldószer eltávolítása céljából. A visszamaradt oldatot cseppenként hozzáadjuk
14,2 g pirrolidin 50 ml acetonitrillel készült oldatához 2 °C-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük, majd 1 órán át keverést és ezután csökkentett nyomáson bepárlást végzünk. A maradékhoz 30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk, majd 50-50 ml kloroformmal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanolos sósavoldattal kezeljük, majd etanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. így 4,25 g (82,9%) mennyiségben N[(4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-o-il)-karbonil]-pirrolidin-hidrokloridot kapunk.
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 234-236 °C.
Elemzési eredmények a C]2H]8N3OC1. 0,2H2O képlet alapján:
számított: C%=55,57, H%=7,15, N%= 16,20,
Cl%= 13,67, talált: C%=55,64, H%=6,99, N%=16,18,
Cl%= 13,79.
Tömegspektrum (El): m/z; 291 (M+ szabad vegyületként).
6. Példa
4-(4,5,6,7- Tetrahidro-benzimidazol-5-il-karbonil)2,3-dihidro-l,4-benzoxezin-fumarát - (VII) képletű vegyület
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 176-178 °C (metanol/acetonitril)
Tömegspektrrum (El): m/z; 283 (M+ szabad vegyületként)
Elemzési eredmények a C16H17N3O2. C4H4O4 képlet alapján:
számított: C%=60,14, H%=5,30, N%=10,52, talált: C%=59,95, H%=5,28, N%=10,55
7. Példa - J. reakcióvázlat
0,58 g (0,98 mmól), 34,5%-os tisztaságú (nátriumkloridot tartalmaz) 4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazoI-5karbonsav-hidrokloridot hozzáadunk 5 ml tionil-kloridhoz, majd az így kapott keveréket 90 °C-on 4 órán át keverjük. Lehűtése után a kapott oldatot csökkentett nyomáson desztillálásnak vetjük alá a fölös tionil-klorid eltávolítása céljából. A maradékhoz először 10 ml diklór-metánt, majd 0,20 ml (1,59 mmól) 1,2,3,4-tetrahidro-kinolint és 0,35 ml (2,53 mmól) trietil-amint adagolunk. Ezután szobahőmérsékleten 48 órán át keverést végzünk, majd a reakcióelegyhez 40 ml diklór-metánt adunk. Ezt követően a reakcióelegyet 1 N vizes nátrium-hidroxidoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluáló6
HU 211 874 A9 szerként diklór-metán, metanol és vizes ammóniumhidroxid-oldat 10:1:0,1 térfogatarányú elegyét használva. Ekkor 100 mg mennyiségben hab formájú anyagot kapunk, amelyet azután 40 mg fumársavval kezelünk etanolban a fumarátsó előállítása céljából. Etil-acetát és metanol 10:1 térfogatarányú elegyéböl végzett átkristályosítás után 90 mg (33,3%) mennyiségben 1[(4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-il)-karbonil]-1,2,3 ,4-tetrahidro-kinolin-fumarátot kapunk.
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 98-100 °C.
Elemzési eredmények a C]7H19N3O. C4H4O4 2H2O képlet alapján:
számított: C%=58,19, H%=6,27, N%=9,69, talált: C%=58,43, H%=5,73, N%=9,53.
NMR (DMSO-dé) delta ppm: 1,90 (4H, q, 7Hz, kinolin
CH2X2), 2,00-3,00 (7H, m, benzimidazol CH2x3,
CH), 3,70 (2H, t, J=7Hz, CH2N), 6,60 (2H, s, fumársav CHX2), 7,16 (5H, m, ArH, NH), 7,55 (IH, s. imidazol CH).
Tömegspektrum (El): m/z; 281 (M+ szabad vegyületként).
8. Példa - K. reakcióvázlat ml tionil-kloridhoz hozzáadunk 0,58 g (0,98 mmól), 34,5%-os tisztaságú (nátrium-kloridot tartalmaz) 4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-karbonsavhidrokloridot. majd 90 °C-on 4 órán át keverést végzünk. Lehűtése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson desztillálásnak vetjük alá a fölös tionil-klorid eltávolítása céljából, majd a kapott maradékhoz 10 ml diklór-metánt, 0,20 ml (1,57 mmól) 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint és 0,35 ml (2,53 mmól) trietil-amint adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük, majd hozzáadunk 40 ml diklór-metánt, és az így kapott elegyet először 1 N vizes nátrium-hidroxidoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. eluálószerként diklór-metán, metanol és vizes ammónium-hidroxid-oldat 10:1:0,1 térfogatarányú elegyét használva. Ekkor 0,15 g mennyiségben fehér hab formájú anyagot kapunk, amelyet azután dietil-éter és etil-acetát elegyéböl átkristályosítunk. így 40 mg (14,8%) mennyiségben 2-[(4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-il)karbonil]-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolint kapunk.
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 128-130 °C.
NMR (DMSO-d6) delta ppm: 2,00-3,00 (7H, m,
CH2x3, CH, benzimidazol), 3,00 (2H, t, J=5 Hz,
CH2), 3,40 (2H, t, J=5Hz, -CH2), 4,24 (2H, s,
CH2N), 7,22 (6H, m, ArH, NH)
Tomegspektrum (El): m/z; 281 (M+)
9. Példa - L. reakcióvázlat
0,78 g 4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-karbonsav-szulfát és 3 ml tionil-klorid keverékét 50 °C-on 20 percen át melegítjük, majd a fölös tionil-kloridot csökkentett nyomáson végzett bepárlással eltávolítjuk. Az így kapott karbonsav-klorid 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatát hozzáadjuk 1,61 g 2-hidroxibenzimidazol és 0,50 g 60%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzió 30 ml dimetil-formamiddal készült elegyéhez jeges hűtés közben, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverést végzünk és ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 0,5 N sósavoldattal megsavanyítjuk, majd az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, majd az ekkor képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és acetonban 1 éjszakán át keverjük. A kapott kristályokat végül szűréssel elkülönítjük, amikor 0,20 g (24%) mennyiségben 1 -[(4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5il)-karbonil]-2,3-dihidro-benzimidazol-2-ont kapunk.
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 271-274 °C (bomlik)
Elemzési eredmények a C15H]4N4O2. 0,4H2O képlet alapján:
számított: C%=62,23, H%=5,95, N%=19,35, talált: C%=62,41, H%=5,02, N%=19,06.
Tömegspektrum (El): m/z; 282 (N+).
A 9. példában ismertetett módon állíthatók elő a következő vegyületek.
10. Példa
5-Metoxi-l-[( 4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-il)karbonil]-2,3-dihidro-benzimidazol-2-on-fumarát (VHI) képletű vegyület
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 215-218 °C (metanolból végzett átkristályosítás után; bomlik)
Tömegspektrum (El): m/z; 312 (M+ szabad vegyületként).
NMR (DMSO-dé) delta ppm: 1,57-2,34 (2H, m), 2,343,10 (4H, m), 3,76 (3H, s), 3,90-4,28 (IH, m), 6,58 (2H, s), 6,32-6,84 (2H, m), 7,62 (IH, s), 7,89 (IH, d, J=8 Hz).
11. Példa l-Metil-3-[(4,5t6,7-tetrahidro-benzimidazo!-5-il)karbonil}-2,3-dihidro-benzimidazol-2-on-fumarát (II) képletű vegyület
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 145-147 °C (metanol és acetonitril elegyéböl végzett átkristályosítás után)
Tömegspektrum (El): m/z; 296 (M+ szabad vegyületként)
Elemzési eredmények a CI6H16N4O2. C4H4O4.
0,5H2O képlet alapján:
számított: C%=57,00, H%=5,02, N%=13,30, talált: C%=56,91, H%=5,06, N%=13,31.
72. Példa - M. reakcióvázlat
1,32 g 4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-karbonsavszulfát és 1,78 g tionil-klorid 10 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd a fölös tionil-kloridot és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 4,0 ml vízmentes dimetil-formamidban, majd az így kapott oldatot jeges hűtés közben hozzáadjuk 2,7 g
HU 211 874 A9
2-amino-benzotiazol 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához. Ezután szobahőmérsékleten 1 órán át keverést végzünk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol elegyét használva. Etanolból végzett átkristályosítás után 0,8 g (53,7%) mennyiségben N(2-benzotiazol)-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-il-ka rboxamidot kapunk.
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 165-167 °C
Elemzési eredmények a C|5H14N4O5. 0,25H2O képlet alapján:
számított: C%=59,49, H%=4,82, N%=18,50,
S%= 10,59, talált: C%=59,30, H%=4,73, N%= 18,49,
S%= 10,68.
Tőmegspektrum (El): m/z; 298 (M+).
A 12. példában ismertetett módon állíthatók elő a következő vegyületek.
13. Példa
N-( 2-Benzimidazol )-4,5,6.7-tetrahidro-benzimidaZol-5-il-karboxamid - (X) képletű vegyület Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 182-185 °C
Elemzési eredmények a C15H,5N5O. 0,6H2O képlet alapján:
számított: C%=61,67, H%=5.58, N%=23,97, talált: C%=61,63, H%=5,44, N%=23,97.
Tőmegspektrum (El): m/z; 281 (M+).
14. Példa
N-(kinolin-3-il )-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5il-karboxamid - (XI) képletű vegyület Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 296-297 °C
Elemzési eredmények a C|7H16N4O. 0,25H2O képlet alapján:
számított: C%=68,79. H%=5,60, N%=18.87.
talált: C%=68,69, H%=5,66, N%= 18,75.
Tömegspektrum (El): m/z; 292 (M+).
15. Példa
N-(5-MetiI-l,3,4-tiadiazol-2-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-karboxamid - (XII) képletű vegyület Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: több mint 300 °C
Elemzési eredmények a C11H13N5O5. 0,2H2O képlet alapján:
számított: C%=49,50, H%=5,06, N%=26,24,
S%=12,01, talált: C%=49,86, H%=4,97, N%=26.40,
S%=1,68.
Tőmegspektrum (El): m/z; 263 (M+).
16. Példa
N-(9-Etil-karbazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-karboxamid - (Xlll) képletű vegyület Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 168-170 °C
Elemzési eredmények a C22H22N4O. 0,5H2O képlet alapján:
számított: C%=71,91, H%=6,31, N%= 15,25, talált: C%=71,77, H%=6,13, N%=15,13.
Tömegspektrum (El): m/z; 358 (M+).
17. Példa
N-[( 4,5,6,7-Tetrahidro-benzimidazol-5-il)-karbonil]-fentiazin-hidrokloríd - (XIV) képletű vegyület Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 268-270 °C
Elemzési eredmények a C20H17N3O5. HCl. 0,5H2O képlet alapján:
számított: C%=61,14, H%=4,87, N%=10,69,
Cl%=9,02, talált: C%=61,15, H%=4,64, N%= 10,60,
Cl%=8,59.
Tömegspektrum (El): m/z; 347 (M+ szabad vegyületként).
18. Példa
N-(5,6-Dihidro-4H-ciklopentatiazol-2-il)-4,5,6,7tetrahidro-benzimidazol-5-karboxamid - (XV) képletű vegyület
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 164-165 °C
NMR (DMSO6) delta ppm: 1,70-3,00 (13H), 7,426 OH)
Tömegspektrum (El): m/z; 288 (M+), 255.
19. Példa
N-( Pirimidin-2-il )-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazoí 5-karboxamid-dihidroklorid - (XVI) képletű vegyület
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 287-289 °C
Elemzési eredmények a C^H^N^O. 2HC1. 1,4H2O képlet alapján:
számított: C%=42,22, H%=5,25, N%=20,51,
Cl%=20,77, talált: C%=42,35, H%=5,00, N%=20,69,
Cl%=20,45.
Tömegspektrum (El): m/z; 243 (M+ szabad vegyületként).
20. Példa
N-(Piridin-3-il )-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5karboxamid-dihidroklorid - (XVII) képletű vegyület
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 285-287 °C
Elemzési eredmények a C13H|4N4O. 2HC1 képlet alapján:
számított: C%=49,54, H%=5,12, N%=17,77, talált: C%=49,74, H%=5,26, N%=17,53.
Tömegspektrum (El): m/z; 242 (M+ szabad vegyületként).
HU 211 874 A9
27. Példa
N-[3-(Etoxi-karbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzo/b/tiofén-2-il J-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5karboxamid - (XVIII) képletű vegyület Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 159-161 °C
Elemzési eredmények a C19H23N3O3S képlet alapján: számított: C%=61,10,H%=6,21, N%=11,25, S%=8,59, talált: C%=60,87,H%=6,16, N%=11,05, S%=8,62.
Tómegspektrum (El): m/z; 373 (M+).
22. Példa
N-( Indazol-6-il)-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5karboxamid - (XIX) képletű vegyület Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: több mint 300 °C
Elemzési eredmények a C15H15NjO képlet alapján:
számított: C%=64,04, H%=5,37, N%=24,89, talált: C%=63,79, H%=5,42, N%=24,75.
Tómegspektrum (El): m/z; 281 (M+).
23. Példa - N. reakcióvázlat g diklór-etánhoz hozzáadunk 4 g, az 5. példában ismertetett módon előállítható N-[(4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-il)-karbonil]-pirrolidin-hidrokloridot, majd az így kapott oldathoz 2;74 g indolt és 4,4 ml foszfor-oxid-trikloridot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 80-85 °C-on 7 órán át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, és ezután 40 ml hideg vizes kálium-karbonát-oldatot adunk hozzá. Kloroformmal végzett extrahálás után a kapott extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá eluálószerként kloroform és metanol elegyét használva. így
1.82 g mennyiségben hab formájában 5-[(indol-3-il)karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazolt kapunk. Ebből a termékből 0,16 g-ot feloldunk 1 ml metanolban, ugyanakkor ebben az oldatban 0,06 g fumársavat is oldunk. A kapott oldathoz 5 ml acetonitrilt adunk, majd a képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük. így 0,13 g mennyiségben 5-[(indol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7tetrahidro-benzimidazol-fumarátot kapunk.
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 153-154 °C.
Elemzési eredmények a C16H15N3O. C4H4O4. 0,15CH3CN. 0,65H2O képlet alapján: számított: C%=61,07, H%=5,24, N%= 11,05, talált: C%=61,11, H%=5,01, N%=ll,04.
Tömegspektrum (FAB): m/z; 266 (M++l szabad vegyületként).
A 23. példában ismertetett módon állíthatók elő a következő vegyületek.
24. Példa
5-K1,2-Dimetil-indol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-3/4 fitrmarát - (XX) képletű vegyület
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 220-223 °C
Elemzési eredmények a Ci8HI9N3O. 3/4C4H4O4képlet alapján:
számított: C%=66,30, H%=5,83, N%=ll,05, talált: C%=66,50, H%=5,83, N%=11,13.
Tömegspektrum (El): m/z; 293 (M+ szabad vegyületként).
25. Példa
5-[(2-Metil-indol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol. 1/2 fumarát - (XXI) képletű vegyület
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 221-223 °C
Elemzési eredmények a C]7H17N3O. 1/2C4H4O4. 0,25H2O képlet alapján:
számított: C%=66,75, H%=5,75, N%=12,29, talált: C%=66,73, H%=5,75, N%=12,29.
Tömegspektrum (El): m/z; 279 (M+ szabad vegyületként).
26. Példa
5-[(2-Benzil-indol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-fumarát - (XXII) képletű vegyület Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 183-186 °C
Elemzési eredmények a C23H21N3O. C4H4O4. 0,1 H2O képlet alapján:
számított: C%=68,52, H%=5,37, N%=8,88, talált: C%=68,38, H%=5,50, N%=8,87.
Tömegspektrum (El): m/z; 355 (M+ szabad vegyületként).
27. Példa
5-[(5-Metoxi-indol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol. 3/4 fumarát - (XXIII) képletű vegyület
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 162-164 °C
Elemzési eredmények a Ci7H17N3O2. 3/4C4H4O4. 2CH3CN. 0,85H20 képlet alapján: számított: C%=60,36, H%=5,54, N%=ll,04, talált: C%=60,33, H%=5,25, N%=10,93.
Tömegspektrum (El): m/z; 295 (M+ szabad vegyületként).
28. Példa
5-[(5-Klór-2-metil-indol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-fumarát - (XXIV) képletű vegyület
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 212-213 °C
Elemzési eredmények a C17Hi6N3OC1. C4H4O4 képlet alapján:
számított: C%=58,68, H%=4,67, N%=9,78, Cl%=8,25, talált: C%=58,43,H%=4,91, N%=9,67, Cl%=8,24.
Tömegspektrum (FAB, Pos): m/z; 314 (M++l szabad vegyületként).
HU 211 874 A9
29. Példa
5-[(5-Nitro-indol-3-il )-karbonil ]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol (XXV) képletű vegyület Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 227-229 °C
NMR (DMSO-d6) 100M, delta: 2,00 (2H,m), 2,70 (4H, m), 3,63 (IH, m), 7,44 (IH, s), 7,64 (IH, d, J67=12Hz), 8,10 (IH, dd, J67=12Hz, J46=12Hz, J46=4Hz), 8,72 (IH, s), 907' (IH, d, J4.6=4Hz),
12,56 (IH, széles).
Tómegspektrum (El): m/z; 310 (M+).
30. Példa
5-[(5-(Metoxi-karbonil)-indol-3-il)-karbonilJ4,5,6,7-tetrahidm-benzimidazol - (XXVI) képletű vegyület
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 205-209 °C
NMR (DMSO-d6) 100M, delta: 1,90-2,15 (2H, m),
2,83 (4H, széles), 3,75 (IH, széles), 7,56 (IH, d, J67=12Hz). 7.84 (IH, dd, J6,7=12Hz, J4.6=3Hz),
8,62 (lH.d, J2NH=4Hz), 8,90 (2H.s). 12,60 (lH.d. ^2.νη=4Ηζ).
Tómegspektrum (El): m/z; 323 (M+).
31. Példa
5-[(5-Hidroxi-indol-3-il)-karboni!]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol. 1/2 fumarát - (XXVII) képletű vegyület
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 282-286 °C
NMR (DMSO-d6) 100M, delta: 1,90 (2H, széles), 2,85 (4H. széles), 3,74 (IH, széles), 6,76 (IH, s), 6,84 (IH. dd, J67=I2 Hz, J67=4Hz), 7.41 (IH, d. J67=12Hz), 7,74 (IH, d, j46=4Hz), 8.50 (IH, d. J2nh=5Hz), 9.07 (IH, s,). 11,95 (IH. d. J2NH). Tómegspektrum (El); m/z; 281 (M+ szbad vegyületként).
32. Példa - O. reakcióvázlat ml vízmentes dimeti-formamidhoz 0,04 g 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd szobahőmérsékleten lassan 0,51 g, a 23. példában ismertetett módon előállítható 5-[(indol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7tetrahidro-lH-benzimidazolt adunk. 30 perc elteltével 0 °C-on a reakcióelegyhez lassan 0,07 g benzil-bromidot adagolunk, majd az adagolás befejezése után szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyhez 20 ml vizet és 20 ml kloroformot adunk folyadék-folyadék szeparálódás biztosítása céljából.
A szerves fázist vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert desztillálással eltávolítjuk. A maradékot kromatográfiás tisztításnak vetjük alá. eluálószerként kloroform és metanol elegyét használva. Az így kapott 0,12 g hab formájú anyagot átkristályösítjuk 0,04 g fumársavval együtt etanol és etil-acetát elegyéből, amikor 0,10 g mennyiségben 5-[( 1 -benzil-indol-3-il )-karbonil]4,5.6,7-tetrahidro-benzimidazol-fumarátot kapunk.
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 117-118 °C.
Elemzési eredmények a C23H2]N3O. C4H4O4. 0,75H2O képlet alapján:
számított: C%=66,86, H%=5,51, N%=8,66, talált: C%=66,83, H%=5,48, N%=8,88.
Tömegspektrum (El): m/z; 321 (M+ szabad vegyületként).
A 32. példában ismertetett módon állíthatók elő a következő vegyületek.
33. Példa
5-[(I-Ciklohexil-metil-indol-3-il)-karbonilJ4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-fumarát (XXVIII) képletű vegyület
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 95-100 °C (etanol/etil-acetát) Elemzési eredmények a C23H27N3O. C4H4O4. 0,5
AcOEt képlet alapján:
számított: C%=62,46, H%=7,05, N%=7,54, talált: C%=62,59. H%=6,69, N%=7,19.
Tömegspektrum (El): m/z; 361 (M+ szabad vegyületként).
34. Példa
5-{(l-Allil-irtdol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-fumarát - (XXIX) képletű vegyület Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 144-145 °C (metanol/etil-acetát) Elemzési eredmények a C19H]9N3O. C4H4O4. 0,35
AcOEt. 0,3H2O képlet alapján:
számított: C%=64,03, H%=5,81, N%=9,18, talált: C%=64,00, H%=5,74. N%=9,17.
Tömegspektrum (El): m/z: 305 (M+ szabad vegyületként).
35. Példa
5-1(1 -n-Butil-indol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-fumarát - (XXX) képletű vegyület Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 104-106 °C (etanol/acetonitril) Elemzési eredmények a C20H23N3O. C4H4O4.
0,8H2O képlet alapján:
számított: C%=63,78, H%=6,38, N%=9,30, talált: C%=63,82, H%=6,14, N%=9,33.
Tömegspektrum (El): m/z; 321 (M+ szabad vegyületként).
36. Példa
5-[[l-(2-Propinil)-indol-3-il]bonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-fumarát - (XXXI) képletű vegyület
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 130-131 °C (etanol/acetonitril)
Elemzési eredmények a C|9H17N3O. C4H4O4.
1,3H2O képlet alapján:
számított: C%=62,38, H%=5,37, N%=9,49, talált: C%=62,38, H%=5,19, N%=9,21.
Tömegspektrum (El): m/z; 303 (M+ szabad vegyületként).
HU 211 874 A9
37. Példa - P. reakcióvázlat ml acetonitrilben 0,538 4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-karbonsav-szulfátot szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 0,29 ml tionil-kloridot adunk. A szuszpenziót ezután 55-60 °C-on 1 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 4,6 ml benzotiofént, majd 0,4 g alumínium-kloridot adunk, és az így kapott elegyet 60 °C-on 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután hideg vizes kálium-karbonát-oldatba öntjük, majd az így kapott oldat pH-értékét 8 és 9 közé beállítjuk, ezután pedig kloroformmal extrahálást végzünk. A kapott extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert desztillálással eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol elegyét használva. így 5-[(benzotiofén-3-il)-karbonil]4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazolt kapunk. Ezt a terméket azután ekvimoláris mennyiségben vett fumársavval kezeljük szokásos módon, majd a kapott sót etanol és acetonitril elegyéből átkristályosítjuk. így 0,04 g mennyiségben 5-[(benzotiofén-3-il)-karbonil]-4,5,6,7tetrahidro-benzimidazol-fumarátot kapunk.
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 135-137 °C.
Elemzési eredmények a C|6H14N2OS. C4H4O4. 0,3EtOH. 0,2H2O képlet alapján: számított: C%=59,50, H%=4,90, N%=6,74, S%=7,71, talált: C%=59,41.H%=5,07, N%=6,53, S%=7,91.
Tomegspektrum (El): m/z; 282 (M+ szabad vegyületként).
38. Példa - Q. reakcióvázlat g polifoszforsav, 5 ml tiofén és 2,91 g 4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-karbonsav-szulfát keverékét 100 °C-on 8 órán át keverjük, majd lehűtjük és 20 ml hideg vizet adunk hozzá. A kapott vizes elegyet 20-20 ml toluollal kétszer mossuk, majd a vizes fázis pH-értékét 8 és 9 közé beállítjuk kálium-karbonáttal. Ezután kloroformmal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szántjuk és az oldószert desztillálással eltávolítjuk. A maradékot 4N, etil-acetáttal készült sósavoldattal kezeljük, majd metanol és acetonitril elegyéből átkristályosítást végzünk. így 0,12 g mennyiségben 5-[(tiofén-2-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-hidrokloridot kapunk.
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 218-220 °C.
Elemzési eredmények a C12H12N2OS. HCI képlet alapján:
számított: C%=53,63,H%=4,88, N%= 10,42, S%=11,93, talált: C%=53,25,H%=4,98, N%=10,62, S%=11,70.
Tömegspektrum (El): m/z; 232 (M+ szabad vegyületként).
39. Példa - R. reakcióvázlat
0,50 g N-[(4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-il)karbonil]-pirrolidin-hidroklorid és 0,39 g 2-metil-indolizin 5 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 0,90 g foszfor-oxid-trikloridot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 85 °C-on 1 éjszakán át forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűtése után a reakcióelegyhez 5 ml vizet adunk, majd a szerves fázist eltávolítjuk és a vizes fázishoz 10 ml kloroformot adagolunk. Ezután az így kapott elegy pH-értékét 9-re beállítjuk 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd kloroformmal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert desztillálással eltávolítjuk.
A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eulálószerként kloroform és metanol elegyét használva. Etanolból végzett átkristályosítás után 0,21 g mennyiségben 5-[(2-metil-indolizin-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazolt kapunk.
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 260-264 °C.
Elemzési eredmények a C|7H]7N30. 0,15C2H5OH. 0,2H2O képlet alapján:
számított: C%=71,68, H%=6,36, N%=14,50, talált: C%=71,71, H%=6,16, N%=14,46.
Tömegspektrum (El): m/z; 279 (M+).
40. Példa
A 39. példában ismertetett módon járunk el, azonban 2-metil-indolizin helyett pirrok használunk. így a (XXXII) képletű 5-[(2-pirrolil)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazolt kapjuk.
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 225-226 °C
Elemzési eredmények a C]2H13N3O képlet alapján: számított: C%=66,96, H%=6,09, N%=19,52, talált: C%=66,74, H%=6,23, N%=19,41.
Tömegspektrum (El): m/z; 215 (M*).
41. Példa - S. reakcióvázlat
7,0 g N-[(4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-il)-karbonil]-pirrolidin-hidroklorid és 5,4 g N-metil-indol 70 ml etilén-kloriddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 12,6 g foszfor-trikloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 80-85 °C-on 7 órán át keverjük. Miután a reakcióelegyet lehűlni hagytuk, a hőmérsékletét 05 °C-ra csökkentjük, és lassan 70 ml hideg vizet adunk hozzá úgy, hogy hőmérsékletét szobahőmérséklet alatt tartjuk. így a fölös foszfor-oxid-trikloridot elbontjuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd a vizes fázis pH-értékét 9-re beállítjuk 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal hűtés közben. Ezután kloroformmal extrahálást végzünk, majd az extraktumhoz 70 ml vizet adunk és a vizes elegyhez jeges hűtés és keverés közben olyan mennyiségű 6 N sósavoldatot adunk, hogy a pH-érték
2,4 és 2,8 közé álljon be. A kloroformos fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist kloforommal mossuk és 40 ml metanolt adunk hozzá. Az így kapott elegyet meglúgosítjuk hűtés közben 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd a képződött kristályokat kiszűrjük. Ezután a kristályokat metanol és víz 1:1 térfogatarányú, hideg elegyével mossuk. így 6,87 g (89,9%) mennyiségben 5-[(l-metil-indol-3-il)-karbonilJ4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazolt kapunk.
HU 211 874 A9
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspontja: 139-141 °C.
Tömegspektrum (El): m/z; 279 (M+).
Ή-NMR (CDClj-DMSO-t^): 1,80-2,32 (m, 2H),
2,56-3,04 (m, 4H), 3,32-3,60 (m, IH), 3,90 (s, 3H),
7,12-7,20 (m, 3H), 7,40 (s, 1H),7,92 (s, IH), 8,208,40 (m, IH).
Elemzési eredmények a C17HI7N3O. 0,2EtOH. 0,35H2O képlet alapján:
számított: C%=70,88, H%=6,46, N%=14,25, talált: C%=70,83, H%=6,50, N%=14,23.
42. Példa
5-[( 1 -metil-indol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazolt 0,5 moláris mennyiségben vett fumársavval kezelünk etanolban ismert módon, amikor a (XXXIII) képletű 5-[( l-metil-indol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-szemifumarátot kapjuk.
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadápont: 224-225 °C
Elemzési eredmények a C19HI9N3O3 képlet alapján: számított: C%=67.64, H%=5,68, N%= 12,45, talált: C%=67,56, H%=5,66, N%= 12,35.
Tömegspektrum (FAB): m/z; 280 (M++l szabad vegyületként).
43. Példa
5-[( 1 -Metil-indol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol optikai rezolválása - 1. módszer (a) 5.87 g, a 41. példában ismertetett módon előállított 5-[( 1 -metil-indol-3-il)-karbonil]-4,5,6.7-tetrahidrobenztmidazol 60 ml metanollal készült oldalához egyszerre hozzáadjuk 7,52 g (-t-)-dibenzoil-borkősav 240 ml metanollal készült oldatát, tiszta oldatot kapva. Ezt az oldatot szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk, majd a kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük és ezután háromszor átkristályosítjuk a dimetil-formamid és víz elegyéből. így 2,30 g mennyiségben (R)-(—)-5-[( 1 -metil-indol-3-il )-karbonil]4,5,6.7-tetrahidro-benzimidazol-(+)-dibenzoil-tartarát ot kapunk.
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 169,0-170,0 °C.
[alfa]^ +30,6 0 (c= 1,10, dimetil-formamid)
Elemzési eredmények a C)7H17N3O. C18H14Og. H2O képlet alapján:
számított: C%=64,12, H%=5,07. N%=6,41.
talált: C%=64,13, H%=5,03, N%=6,55.
Tómespektrum (FAB): m/z; 280 (M++l szabad vegyületként).
(b) A fenti (a) lépésben kapott vegyületből 2,2 g 2 N vizes sósavoldattal készült oldatát etil-acetáttal mossuk, majd a pH-értéket 9-re beállítjuk nátrium-karbonáttal. A vizes fázist ezután elválasztjuk, majd kloroform és metanol 4:1 térfogatarányú elegyével extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert desztillálással eltávolítjuk. Ekkor 0,94 g mennyiségben (R)-(-)-5-[( 1 -metilindol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazolt kapunk hab formájában.
[alfa]§=-16,5 0 (c=l, 13, metanol).
(c) A fenti (b) lépésben kapott (R)-(-)-5-[(l-metilindol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol ból 0,56 g-ot 0,21 g fumársavval kezelünk metanol és acetonitril elegyében, amikor 0,64 g mennyiségben (R)-(—)- 5 - [(1 -metil-indol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-fumarátot kapunk.
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 150,5-151,0 °C.
[alfa]§=-28,1 ° (c=l,22, metanol).
Elemzési eredmények a C17H17N3O. C4H4O4. 0,35CH3CN. 0,25H2O képlet alapján: számított: C%=62,91, H%=5,49, N%=11,33, talált: C%=62,94, H%=5,41, N%=11,35.
Tömegspektrum (El): m/z; 179 (M* szabad vegyületként).
44. Példa
A 43. példa (b) lépésében ismertetett módon előállítható (R)-(-)-5-[(l-metil-3-indolil)-karbonil]-4,5,6,7tetrahidro-benzimidazolból 100 mg-ot feloldunk etanol és etil-acetát elegyében, majd az így kapott oldathoz etil-acetáttal készült sósavoldatot adunk. A képződött kristályokat elkülönítjük, majd etanolból átkristályosítjuk. így 70 mg mennyiségben (R)-(—)-5-[( 1 -metil-indol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-hi drokloridsót kapunk.
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 215-230 °C.
[alfa]^=-42.9 ° (c=l,02, metanol)
Elemzési eredmények a C]7HI7N3O. HCl képlet alapján:
számított: C%=64,66, H%=5,75, N%=13,31, C1%=11,23, talált: C%=64,37, H%=5,80. N%=13,12, C1%=11,17.
Tömegspektrum (El): m/z; 279 (M+ szabad vegyületként).
45. Példa
5-[( J-Metil-indol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol optikai rezolválása - 2. módszer (a) A 43. példa (a) lépésében ismertetett módon járunk el, azonban (-)-dibenzoil-borkősavat használunk. így (S)-(+)-5-[(l-metil-indol-3-il)-karbonil]4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-(-)-dibenzoil-tartarát ot kapunk.
[alfa]§=-30,3 °C (c=l,07, dimetil-formamid)
Olvadáspont: 168,5-169,5 °C
Elemzési eredmények a C17H,7N3O.
C)8Hi4Og.H2O képlet alapján: számított: ‘ C%=64,12, H%=5,07, N%=6,41, talált: C%=64,13, H%=5,13, N%=6,71.
Tömegspektrum (FAB): m/z; 280 (M+ szabad vegyületként).
(b) A 43. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, azonban kiindulási anyagként a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított sót használjuk, így hab formájában (S)-(+)-5-[( 1 -metil-indol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazolt kapunk.
[alfa]§=+16,7 0 (c=O,35, metanol).
(c) A 43. példa (c) lépésében ismertetett módon
HU 211 874 A9 járunk el, azonban kiindulási anyagként a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított (S)-(+)-5-[(lmetil-indol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazolt használjuk. így kristályos formában (S)-(+)-5[(1 -metil-indol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-fumarátot kapunk.
[alfa]^=+28,3 0 (c=l, 14, metanol)
Olvadáspont: 151,0-152,0 °C.
Elemzési eredmények a C17H|7N3O. C4H4O4. O,35CH3CN 0,25H2O képlet alapján: számított: C%=62,91, H%=5,49, N%=11,33, talált: C%=62,96, H%=5,39, N%= 11,37.
Tómegspektrum (El): m/z; (M+ szabad vegyületként).
46. Példa - S. reakcióvázlat
1,32 g 4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-karbonsav-szulfát és 1,78 g tionil-klorid 10 ml 1,2-diklóretánnal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd a fölös tionil-kloridot és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 10 ml 1,2-diklór-etánt adunk, majd ezt követően 30 °C-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten keverés közben cseppenként 1,6 ml indolint adagolunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd egymás után 30 ml vízzel egyszer, majd 20-20 ml vízzel kétszer extraháljuk. Az egyesített vizes extraktumok pHértékét 9 és 10 közé beállítjuk 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal, majd metilén-kloriddal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk, amikor 1,1 g (82,7%) mennyiségben 5-[(2,3-dihidro-indol-1 -il)-karbonil]4.5.6.7-tetrahidro-benzimidazolt kapunk.
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 175-178 °C.
Tömegspektrum (El): m/z; 267 (M+).
'H-NMR (CDCl,-DMSO-d6): 1,80-2,36 (m, 2H),
2.48-3,12 (m, 5H), 3,24 (t, 2H), 4,20 (t, 2H), 6,847,30 (m, 3H), 7,50 (s, IH), 8,20 (dd, IH).
Elemzési eredmények a C,6H]7N3O. 0,25H2O képlet alapján:
számított: C%=70,70, H%=6,49, N%= 15,46, talált: C%=70,79, H%=6,37, N%=15,19.
47. Példa
A 46. példában ismertetett módon előállított 5[(2,3-dihidro-indol-9-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazolt hidrogén-kloriddal kezeljük etanolban szokásos módon, amikor a (XXXIV) képletű 5-[(2,3-dihidro-indol-1 -il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-hidrokloridot kapjuk.
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: több mint 250 °C
Elemzési eredmények a C]6H18N3OC1 képlet alapján: számított: C%=63,26, H%=5,97, N%= 13,83,
Cl %= 11,67, talált: C%=63,15, H%=5,97, N%=13,80,
Cl%= 11,78.
48. Példa
5-1(2,3-Dihidro-indol-1 -il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidm-benzimidazol optikai rezolválása -1. módszer (a) 4 g, a 46. példában ismertetett módon előállított 5[(2,3-dihidro-indol-l-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol 50 ml metanollal készült oldatához hozzáadjuk
2,70 g (-)-dibenzoil-borkősav 250 ml metanollal készült oldatát, majd az így képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük. A kristályokat ezután kétszer átkristályosítjuk dimetil-formamid és víz elegyével. így 2,88 g mennyiségben (-)-dibenzoil-tartarátsót kapunk, amelynek optikai forgatóképessége -34,0 ° (20 °C, nátrium D-vonala, c=0,63 g/dl, dimetil-formamid).
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 163,5-165,0 °C
Elemzési eredmények a C|6HI7N3O. C18Hi4O8. 0,7DMF.2,2H2O képlet alapján: számított: C%=60,59, H%=5,66, N%=7,22, talált: C%=60,53, H%=5,28, N%=7,26.
Tömegspektrum (El): m/z; 267 (M+ szabad vegyületként).
(b) Az előző lépésben kapott sóból 2,65 g-hoz hozzáadunk 2 N sósavoldatot, majd az így kapott oldatot etilacetáttal mossuk és ezután a pH-értéket 9-re beállítjuk nátrium-karbonáttal. Ezt követően a vizes fázist kloroform és metanol 4:1 térfogatarányú elegyével extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert desztillálással eltávolítjuk. Ekkor 0,95 g mennyiségben hab formájában olyan bázist kapunk, amelynek optikai forgatóképessége -6,3 ° (20 °C, nátrium D-vonala, c=l,05 g/dl, metanol).
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 100-106 °C.
Elemzési eredmények a C|6H17N3O. 0,2 AcOEt. 0,5H2O képlet alapján:
számított: C%=68,64, H%=6,72, N%=14,29, talált: C%=68,62, H%=6,53, N%=14,30.
Tömegspektrum (El): m/z; 267 (M+).
(c) Az előző lépésben kapott hab formájú bázist feloldjuk etanol és etil-acetát elegyében, majd az oldathoz hozzáadunk etil-acetáttal készült sósavoldatot. így 0,94 g mennyiségben olyan hidrokloridsót kapunk kristályok alakjában, amelynek optikai forgatóképessége +19,1 ° (20 °C, nátrium D-vonala, c=l,06 g/dl, metanol).
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 241-244 °C.
Elemzési eredmények a CI6H|7N3O. HCl képlet alapján:
számított: C%=63,26, H%=5,97, N%=13,83,
Cl%= 11,67, talált: C%=63,18, H%=6,04, N%=13,78,
Cl %= 11,45.
Tómegspektrum (El): m/z; (M+ szabad vegyületként).
49. Példa
5-[(2,3-Dihidro-indol-1 -il fkarbonil]-4,5,6,7-tetrahidm-benzimidazol optikai rezolválása - 2. módszer (a) A 48. példa (a) lépésében ismertetett módon járunk el, azonban (+)-dibenzoil-borkősavat használunk. így a (+)-dibenzoil-tartarát kristályait kapjuk,
HU 211 874 A9 amelyek optikai forgatóképessége +33,4 0 (20 °C, nátrium D-vonala, c=0,60, dimetil-formamid).
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 165,0-166,5 °C.
Elemzési eredmények a C16H17N3O. 5
ClgH|4Og.O,7DMF. 1,85H2O képlet alapján: számított: C%=61,13, H%=5,61, N%=7,28, talált: C%=61,12, H%=5,28, N%=7,28.
Tomegspektrum (El): m/z; 267 (M+ szabad vegyületként). 10 (b) A48. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, azonban kiindulási anyagként a fenti (a) lépésben ismertetett módon kapott sót használjuk. így hab formájában olyan bázist kapunk, amelynek optikai forgatóképesség +7,9 ° (20 °C, nátrium D-vonala, c= 1,06, metanol). 15
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 98-103 °C.
Elemzési eredmények a CI6ri17N3O. 0,15,AcOEt. 0,5H2O képlet alapján:
számított: C%=68,86, H%=6,68, N%= 14,51, 20 talált: C%=68,65, H%=6,66, N%=14,45.
Tömegspektrum (El): m/z; 267 (M+).
(c) A 48. példa (c) lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a fenti (b) lépésben kapott, hab formájú bázist használva. így kristályok alakjában a 25 hidrokloridsót kapjuk, amelynek optikai forgatóképessége -19,2 0 (20 °C, nátrium D-vonala, c=1.07, metanol).
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 239-242 °C
Elemzési eredmények a C16H17N3O. HCI képlet 30 alapján:
számított: C%=63,26, H%=5.97. N%= 13,83,
Cl %= 11,67, talált: C%=63,07, H%=5,99, N%= 13,76
Cl%= 11,58. 35
Tömegspektrum (El): m/z; 267 (M+ szabad vegyületként).
50. Példa ml acetonitrilben 5,00 g 4,5,6,7-tetrahidro-benz- 40 imidazol-5-karbonsav-szulfátot szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 2,75 ml tionil-kloridot adunk. Ezután a szuszpenziót 55 °C-on 1 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 20 ml nitro-benzolt, 1,80 ml 2-metil-benzo- 45 furánt és 2,20 ml ón-tetrakloridot adunk, majd az így kapott elegyel 85 °C-on 1 éjszakán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 40 ml lmólos vizes sósavoldatot és 40 ml dietil-étert adunk, majd a szerves fázist eltávolítjuk és a maradékhoz 40 ml kloroformot adunk. Az így 50 kapott elegy pH-értékét 9-re beállítjuk 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd az elegyet Celite márkanevű anyagon átszűrjük és 10 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformmal a szűrletet extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk, majd az így kapott, szabad 55 bázis formájú célvegyületet szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, kloroform és metanol elegyével és ezután számított mennyiségű fumársavval kezeljük. Etanolból végzett átkristályosítás után 0,14 g mennyiségben a (XXXV) képletű 5-[(2-metil-benzofu- 60 rán-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-fu marátot kapjuk.
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 188-189 °C.
Elemzési eredmények a C17H16N2O2-C4H4O4 képlet alapján:
számított: C%=63,63, H%=5,09, N%=7,07, talált: C%=63,47, H%=5,06, N%=7,01.
Tömegspektrum (El): m/z; 280 (M+ szabad vegyületként).
51. Példa
5-l(lndolizin-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol - (XXXVI) képletű vegyület A 39. példában ismertetett módon járunk el, azonban 2-metil-indolizin helyett indolizint használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 210-212 °C
Elemzési eredmények a C16H15N3O. 0,lH2O képlet alapján:
számított: C%=71,94, H%=5,74, N%=15,73, talált: C%=72,08, H%=5,79, N%=15,67.
Tömegspektrum (El): m/z; 265 (M+).
52. Példa
5-/(1 -Metil-indolizin-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol - (XXXVII) képletű vegyület A 39. példában ismertetett módon járunk el, azonban 2-metil-indolizin helyett 1-metil-indolizint használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 122-123 °C.
Elemzési eredmények a C17H17N3O. 0,25,C4H]0O. 0,4H7O képlet alapján:
számított: C%=70,87, H%=6,71, N%=13,77, talált: C%=70,88, H%=6,68, N%= 13,66.
Tömegspektrum (El): m/z; 279 (M+).
/. Készítmény-előállítási példa - Tabletta 44. példa szerinti vegyület (a továbbiakban A vegyület) 0,2 mg laktóz 106,4 mg kukoricakeményítő 48,0 mg hidroxi-propil-cellulóz 4,8 mg magnézium-sztearát 0,6 mg
Összesen: 160,0 mg/tabletta
200 mg A. vegyületet, 106,4 mg laktózt és 48 g kukoricakeményítőt homogenizálunk, majd hozzáadunk 48 ml 10 tömeg%-os vizes hidroxi-propil-cellulózoldatot. Az így kapott keveréket granulálóiban granuláljuk, majd a granulálóhoz 0,6 g magnézium-sztearátot adunk. Ezután egyenként 160 mg tömegű tablettákat sajtolunk, 1000 darabol.
2. Készítmény-előállítási példa - Por
A. vegyület0,2 mg mannit 770,0 mg kukoricakeményítő 199,6 mg poli(vinil-pirrolidon) 30,0 mg
Összesen: 1000,0 mg
HU 211 874 A9
0,4 g A. vegyületet, 770 g mannitot és 199,6 g kukoricakeményítőt homogenizálunk, majd hozzáadunk 300 ml 10 tömeg%-os vizes poli(vinil-pirrolidon)-oldatot. Ezután granulátorral granulálási végzünk, amikor 1 kg mennyiségű port kapunk.
3. Készítmény-előállítási példa - Kapszula
A. vegyület 0,2 mg kukoricakeményítő 198,8 mg kalcium-sztearát 1,0 mg
Összesen: 200 mg
0,2 g vegyületet, 198,8 g kukoricakeményítőt és 1 g kalcium-sztearátot homogenizálunk, majd a kapott keveréket 200-200 mg mennyiségben véve 3. számú kapszulákba töltjük, 1000 kapszulát kapva.
4. Készítmény-előállítási példa - Szirup
A. vegyület 0,2 mg szacharóz 8,0 mg tiszta víz 5 ml térfogatig
0.2 g A. vegyületet és 8 g szacharózt feloldunk desztillált vízben úgy, hogy 51 szirupot kapjunk.
5. Készítmény-előállítási példa - Injekció
A. vegyület 0,3 mg nátrium-klorid 9 mg injektálható desztillált víz 1,0 ml térfogatig
300 mg A. vegyületet és 9 g nátrium-kloridot feloldunk injektálható desztillált vízben úgy. hogy 1000 ml oldatot kapjunk. Az oldatot szűrjük, majd 1000 ampullába töltjük 1-1 ml mennyiségben úgy, hogy az ampullából a levegőt nitrogéngázzal kiszorítjuk. Végül az ampullákat autoklávban sterilizáljuk.
53. Példa
5-[(3-Metil-indolizin-]-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-hidroklorid (1) 1,08 g 5-pirrolidino-karbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-hidroklorid 1,18 ml foszfor-oxid-triklorid 10 ml diklór-etánnal készült elegyét 80 °C-on 1 órán át keveijük, majd ugyanezen a hőmérsékleten beadagoljuk cseppenként 0,69 g 3-metil-indolizin 2 ml diklór-etánnal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd 20 ml jéghideg vízbe öntjük. A reakcióelegyet ezt követően 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist 10 ml diklór-metánnal mossuk. Ezt követően a vizes fázis pH-értékét 9-re beállítjuk 20 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd ezt követően kloroform és metanol 4:1 térfogatarányú elegyéből 20-20 ml-rel kétszer extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lehajtjuk. A maradékot diklór-metán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyéből 20 ml-rel mossuk, amikor 1,00 g mennyiségben 5-[(3-metil-indolizin-1 -il)-karbonil]4,5.6,7-tetrahidro-benzimidazolt kapunk.
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 219-221 °C.
Elemzési eredmények a C17H17N3O. 0,05AcöEt. 0,1 H2O képlet alapján:
számított: C%=72,35, H%=6,21, N%=14,72, talált: C%=72,42, H%=6,18, N%=14,84.
Tömegspektrum (El): m/z 279 (M+).
(2) A fenti (1) lépésben kapott vegyületből 0,56 got feloldunk etanol és etil-acetát 4:6 térfogatarányú elegyéből 10 ml-ben, majd a kapott oldathoz 0,5 ml, etilacetáttal készült 4N sósavoldatot adunk. Az ekkor képződött kristályokat összegyűjtjük, majd etanolból átkristályosítjuk. így 0,33 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 250-255 °C (bomlik).
Elemzési eredmények a C17H17N3O. HCl képlet alapján:
számított: C%=64,66, H%=5,75, N%=13,31,
C1%=11,23, talált: C%=64,43, H%=5,85, N%=13,21,
C1%=11,14.
Tömegspektrum (El): m/z (M+, szabad vegyületként).
Bár a találmány részletesen és specifikus kiviteli alakokra hivatkozással került ismertetésre, szakember számára nyilvánvaló, hogy különböző változtatások és módosítások végrehajthatók rajta anélkül, hogy eltérnénk lényegétől és oltalmi körétől.

Claims (32)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) képletű tetrahidro-benzimidazol-származék vagy gyógyászatilag elfogadható sói - a képletben Hét jelentése pirrolidin, piperídin, piperazin, morfolin, pírról, farán, tiofén, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, izoxazol, izotiazol, triazol, tiadiazol, oxadiazol, piridin, piridazin, pirimidin, pirazin, 4H-ciklopentatiazol, indol, izoindol, 2,3-dihidro-indol (indolin), izoindolin, hidroxi-indol, indazol, indolizin, benzotiofén, benzofurán, benzotiazol, benzimidazol, benzoxazol, 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiofén, 2,3-dihidro-benzimidazol-2-on, kinolin, izokinolin, 1,2,3,4tetrahidro-izokinon, 1,2,3,4-tetrahidro-kinolin, 1,4benzoxazin, fenotiazin, karbazol és béta-karbolin közül van megválasztva, és helyettesítve lehet 1-3 szubsztituenssel, éspedig kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkenil-, kis szénatomszámú alkinil-, cikloalkil-(kis szénatomszámú)alkil-, aralkil-, kis szénatomszámú alkoxinitro-, hidroxil- vagy (kis szénatomszámú)alkoxi-karbonilcsoportok és halogénatomok közül megválasztott szubsztituenssel, és
    X jelentése egyszeres kémiai kötés vagy olyan iminocsoport, amely a heterociklusos csoport szénatomjához vagy nitrogénatomjához kapcsolódik,
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti származék, azzal jellemezve, hogy X jelentése egyszeres kémiai kötés.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti származék, azzal jellemezve, hogy X jelentése a Hét csoport egy nitrogénatomjához kapcsolódó egyszeres kémiai kötés.
    HU 211 874 A9
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti származék, azzal jellemezve, hogy X jelentése iminocsoport.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti származék, azzal jellemezve, hogy Hét jelentése pirrolidinilcsoport.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti származék, azzal jellemezve, hogy Hét jelentése 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinilcsoport.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti származék azzal jellemezve, hogy Hét jelentése 2,3-dihidro-benzimidazol-2on-il-csoport.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti származék, azzal jellemezve, hogy Hét jelentése N-(2-benzotiazolil)-csoport.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti származék, azzal jellemezve, hogy Hét jelentése pirrolidin, pírról, furán, tiofén, imidazol, pirazol, izoindol, 2,3-dihidro-benzimidazol-2-on, izoindolin, hidroxi-indol, indazol, benzotiofén, benzofurán, benzimidazol, 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiofén, karbazol és béta-karbolin közül van megválasztva.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti származék, azzal jellemezve, hogy Hét jelentése indol.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti származék, azzal jellemezve, hogy Hét jelentése 2,3-dihidro-indol.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy Hét jelentése (IV) képletű csoport, és az utóbbiban R1 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkenil-, kis szénatomszámú alkinil-, cikloalkil-(kis szénatomszámú)alkil- vagy aralkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy kis szénalomszámú alkil- vagy aralkilcsoport. és R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxi-, nitro-, hidoxil- vagy (kis szénatomszámújalkoxi-karbonilcsoport. és X jelentése egyszeres kémiai kötés.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy Hét jelentése egy nitrogéntartalmú heterociklusos csoport és X jelentése egyszeres kémiai kötés.
  14. 14. A 12. igénypont szeirinti vegyületek közül az 5-[ 1 -metil-indol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy (R)-konfigurációjú.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti vegyület. azzal jellemezve, hogy (S)-konfigurációjú.
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az 5-[[l-(2-propiniI)-indol-3-il]-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol.
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az 5-[(2,3,-dihidro-indol-l-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol.
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az l-[(4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-il)-karbonil]-2,3dihidro-benzimidazol-2-on.
  20. 20. Az I. igénypont szerinti vegyületek közül az 5-[(2-benzil-indol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol.
  21. 21. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az 5-[ (1 -n-butil-indol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol.
  22. 22. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az
    5-[(l-ciklohexil-metil-indol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol.
  23. 23. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az 5-[(l-benzil-indol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol.
  24. 24. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az N-(piridin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-karboxamid.
  25. 25. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az N-(5,6-dihidro-4H-ciklopentatiazol-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-karboxamid.
  26. 26. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy valamely (I) képletű tetrahidro-benzimidazol-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben
    Hét jelentése pirrolidin, piperidin, piperazin, morfolin, hírről, furán, tiofén, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, izoxazol, izotiazol, triazol, tiadiazol, oxadiazol, piridin, piridazin, pirimidin, pirazin, 4H-ciklopentatiazol, indol, izoindol, 2,3-dihidro-indol (indolin), izoindolin, hidroxi-indol, indazol, indolizin, benzotiofén, benzofurán, benzotiazol, benzimidazol, benzoxazol, 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiofén, 2,3-dihidro-benzimidazol-2-on, kinolin, izokinolin, 1,2,3,4tetrahidro-izokinolin, 1,2,3,4-tetrahidro-kinolin,
    1,4-benzoxazin. fenotiazin, karbazol és béta-karbolin közül van megválasztva, és helyettesítve lehet 1-3 szubsztiuenssel, éspedig kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkenil-, kis szénatomszámú alkinil-, cikloalkil-(kis szénatomszámújalkil-, aralkil-. kis szénatomszámú alkoxinitro-, hidroxil- vagy (kis szénatomszámújalkoxi-karbonilcsoportok és halogénatomok közül megválasztott szubsztituenssel, és
    X jelentése egyszeres kémiai kötés vagy olyan iminocsoport, amely a heterociklusos csoport szénatomjához vagy nitrogénatomjához kapcsolódik, és egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
  27. 27. A 26. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy 5-HT3-receptor antagonista hatású.
  28. 28. A 26. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy gasztrointesztinális rendellenességek kezelésére alkalmazott ágens.
  29. 29. A 26. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a gasztrointesztinális rendellenesség anafilaktikus bélszindróma.
  30. 30. A 26. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy kemoterápia vagy besugárzás által okozott hányinger és/vagy hányás kezelésére alkalmas ágens.
  31. 31. A 26. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hegy migrén, sűrűn jelentkező fejfájás és trigeminális neuralgia kezelésére alkalmazott ágens.
  32. 32. A 26. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy szorongás és pszichotikus rendellenességek kezelésére alkalmazott ágens.
HU95P/P00537P 1989-02-02 1995-06-29 Tetrahydrobenzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing same HU211874A9 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2539789 1989-02-02
JP4889789 1989-02-28
JP27344489 1989-10-20
JP34293989 1989-12-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211874A9 true HU211874A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=27458302

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU90636A HU205350B (en) 1989-02-02 1990-02-01 Process for producing new tetrahydro benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU95P/P00537P HU211874A9 (en) 1989-02-02 1995-06-29 Tetrahydrobenzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing same

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU90636A HU205350B (en) 1989-02-02 1990-02-01 Process for producing new tetrahydro benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0381422B1 (hu)
JP (1) JPH0625153B2 (hu)
KR (1) KR930011038B1 (hu)
CN (1) CN1030252C (hu)
AT (1) ATE144511T1 (hu)
AU (1) AU626980B2 (hu)
DE (1) DE69028934T2 (hu)
DK (1) DK0381422T3 (hu)
ES (1) ES2095855T3 (hu)
FI (1) FI104720B (hu)
GR (1) GR3022123T3 (hu)
HU (2) HU205350B (hu)
NO (1) NO177007C (hu)
YU (1) YU47555B (hu)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05310732A (ja) * 1992-03-12 1993-11-22 Mitsubishi Kasei Corp シンノリン−３−カルボン酸誘導体
GB9214184D0 (en) * 1992-07-03 1992-08-12 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
WO1995009168A1 (fr) * 1993-09-30 1995-04-06 Tokyo Tanabe Company Limited Compose d'indoline et antagoniste des recepteurs de 5-ht3 contenant ce compose comme principe actif
WO1995009167A1 (fr) * 1993-09-30 1995-04-06 Tokyo Tanabe Company Limited Derive d'indoline et antagoniste du recepteur 5-ht3 contenant ce derive et utilise comme ingredient actif
PL332187A1 (en) 1996-09-04 1999-08-30 Pfizer Substitution derivatives of indazole and their application as inhibitors of phosphodiesterase (pde) of iv type and tumor necrosis factor (tnf)
US6410561B1 (en) 1998-03-26 2002-06-25 Japan Tobacco Inc. Amide derivatives and nociceptin antagonists
US6437147B1 (en) 2000-03-17 2002-08-20 Novo Nordisk Imidazole compounds
JP2003527395A (ja) * 2000-03-17 2003-09-16 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ヒスタミンｈ３受容体リガンドとしての縮環イミダゾール
GB0010757D0 (en) 2000-05-05 2000-06-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR20010112015A (ko) * 2000-06-13 2001-12-20 정화영 굴껍질성분을 소재로 한 도자기제품의 제조방법
GB0121941D0 (en) 2001-09-11 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE602004024375D1 (de) * 2003-02-14 2010-01-14 Glaxo Group Ltd Carboxamidderivate
NZ541656A (en) * 2004-01-30 2008-05-30 Astellas Pharma Inc The use of ramosetron hydrochloride for diarrhea-predominant irritable bowel syndrome
CN1315823C (zh) * 2004-11-02 2007-05-16 天津康鸿医药科技发展有限公司 一种合成盐酸雷莫司琼的新方法
CN100436451C (zh) * 2005-04-11 2008-11-26 安斯泰来制药株式会社 拉莫司琼或其盐的新制造方法
CN100390165C (zh) * 2005-06-24 2008-05-28 天津康鸿医药科技发展有限公司 一种含烷酰基雷莫司琼的药物组合物及其应用
EP2062579A4 (en) 2006-09-15 2010-03-03 Astellas Pharma Inc SOLID PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR ORAL ADMINISTRATION COMPRISING OPTICALLY STABLE RAMOSETRON
ES2432618T3 (es) 2009-05-20 2013-12-04 Inserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Medicale) Antagonistas del receptor 5-HT3 de serotonina para usar en el tratamiento o prevención de una patología del oído interno con déficit vestibular
JP5955767B2 (ja) 2009-05-20 2016-07-20 インセルム（インスティチュート ナショナル デ ラ サンテ エ デ ラ リシェルシェ メディカル） 損傷性前庭障害の処置における使用のためのセロトニン５−ｈｔ３受容体拮抗薬
CN102101858B (zh) * 2009-12-21 2014-12-31 天津康鸿医药科技发展有限公司 雷莫司琼衍生物及其制备方法和用途
CN105669655A (zh) * 2016-03-01 2016-06-15 苏州艾缇克药物化学有限公司 一种雷莫司琼的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2531083B1 (fr) * 1982-06-29 1986-11-28 Sandoz Sa Nouveaux derives de la piperidine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
EP0498466B1 (en) * 1985-04-27 2002-07-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Indazole-3-carboxamide and -3-carboxylic acid derivatives
CA2004911A1 (en) * 1988-12-22 1990-06-22 Mitsuaki Ohta 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO900487L (no) 1990-08-03
ES2095855T3 (es) 1997-03-01
DE69028934T2 (de) 1997-03-20
DE69028934D1 (de) 1996-11-28
GR3022123T3 (en) 1997-03-31
YU19890A (sh) 1992-09-07
NO177007C (no) 1995-07-05
AU4889090A (en) 1990-08-09
FI900477A0 (fi) 1990-01-31
NO177007B (no) 1995-03-27
CN1030252C (zh) 1995-11-15
KR930011038B1 (ko) 1993-11-20
KR900012914A (ko) 1990-09-03
EP0381422B1 (en) 1996-10-23
YU47555B (sh) 1995-10-03
ATE144511T1 (de) 1996-11-15
DK0381422T3 (da) 1997-03-10
EP0381422A1 (en) 1990-08-08
HU900636D0 (en) 1990-04-28
HU205350B (en) 1992-04-28
JPH03223278A (ja) 1991-10-02
HUT53099A (en) 1990-09-28
FI104720B (fi) 2000-03-31
AU626980B2 (en) 1992-08-13
CN1045583A (zh) 1990-09-26
NO900487D0 (no) 1990-02-01
JPH0625153B2 (ja) 1994-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211874A9 (en) Tetrahydrobenzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing same
CA2509982C (en) N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them
JP2722279B2 (ja) アミノメチレンで置換した非芳香族複素環式化合物及びサブスタンスｐのアンタゴニストとしての使用
RU2134266C1 (ru) Производные 5-арилиндола и их применение в качестве агонистов серотонина (5-нт1)
PT98168B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados do indole e de composicoes farmaceuticas que os contem
NZ230068A (en) Indazole-3-carboxylic acid esters and amides of diaza compounds having 6,7, or 8 ring members: preparatory processes and pharmaceutical compositions
KR100233955B1 (ko) 신규 3-아릴인돌 및 3-아릴인다졸 유도체
US5391549A (en) Cinnoline-3-carboxylic acid derivatives
NL193541C (nl) 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten.
US5194440A (en) Substituted cyclic sulphamide derivatives
US4977175A (en) 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives as 5HT3 -antagonists
FI83220B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,3-dimetyl-1h-purin-2,6-dionderivat.
CA2175498C (en) Phenylindole compounds
JPH10237073A (ja) 新規な置換グアニジン誘導体およびその製法
US5344927A (en) Tetrahydrobenzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing same
US3859304A (en) 6-halo-1-aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles
CS248020B2 (en) Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives
RU2024516C1 (ru) Способ получения производного тетрагидробензимидазола или его фармацевтически приемлемой соли
US5496942A (en) 5-substituted tetrahydrobenzimidazole compounds
KR19990022265A (ko) 항정신병제로서의 피리딘이미닐-1,2-벤즈이속사졸 및-벤즈이소티아졸
RU2059623C1 (ru) Тетрагидробензимидазольное производное или его фармацевтически приемлемая соль и фармацевтическая композиция на его основе, проявляющая активность 5-ht3-антагониста
CA2008815C (en) Tetrahydrobenzimidazole derivatives
IE83250B1 (en) Tetrahydrobenzimidazole derivatives
CA2614000A1 (fr) Nouveaux derives 1h-indole-pyridinecarboxamides et 1h-indole-piperidinecarboxamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6248757B1 (en) 3-(Pyrrolidin-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one derivatives and their use as 5-HT4 ligands