FI104720B - Menetelmä valmistaa terapeuttisesti arvokasta tetrahydrobentsimidatsolijohdannaista - Google Patents

Description

104720

Menetelmä valmistaa terapeuttisesti arvokasta tetrahydro-bentsimidatsolijohdannaista - FÖrfarande för framställning av terapeutiskt värdefullt tetrahydrobensimidazolderivat . Menetelmä valmistaa terapeuttisesti arvokasta tetrahydro- bentsimidatsolijohdannaista, jolla on kaava (I)

O

II

I \\ \ . / (i)

H

jossa

Het on pyrrolidiini, piperidiini, piperatsiini, morfoliini, pyrroli, furaani, tiofeeni, imidatsoli, oksatsoli, tiatso- li, pyratsoli, isoksatsoli, isotiatsoli, triatsoli, tiadi- atsoli, oksadiatsoli, pyridiini, pyridiiniatsiini, pyrimi- diini, pyratsiini, 4H-syklopentatiatsoli, indoli, isoindo- li, 2,3-dihydroindoli(indoliini), isoindoliini, hydroksi- indoli, indatsoli, indolitsiini, bentsotiofeeni, bentsofu- : raani, bentsotiatsoli, bentsimidatsoli, bentsoksatsoli,

4,5,6,7-tetrahydrobentsotiofeeni, 2, 3-dihydrobentsoimid-atsol-2-oni, kinoliini, isokinoliini, 1,2,3,4-tetrahydro-kinoliini, 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini, 1,4-bentsoksat- I

siini, fenotiatsiini, karbatsoli ja β-karboliini, jossa Het voi olla substituoitu 1-3 substituentilla joukosta alempi alkyyli, alempi alkenyyli, alempi alkynyyli, sykloalkyyli- I

alempi alkyyli, bentsyyli, alempi alkoksi, nitro, hydrok-syyli, alempi alkoksikarbonyyli ja halogeeni; ja I

X on: yksinkertainen sidos, joka on sitoutunut heterosykli- E

sen renkaan Het hiili- tai typpiatomiin, tai

-NH-, joka on sitoutunut heterosyklisen renkaan Het E

hiiliatomiin, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.

Tavanomaisesti tunnettuihin 5-HT3-reseptorien antagonistei- = hin kuuluu atsabisykloyhdisteitä, jotka on esitetty GB-pa- z 2 104720 tenttijulkaisuissa 2125398, 2166726 ja 2126728 (vastaten patenttijulkaisuja JP-A-59-36675 ja JP-A-59-67284, termi "JP-A" tarkoittaa tässä käytettynä "tutkimatonta JP-hake-musjulkaisua", tetrahydrokarbatsoliyhdsiteitä, jotka on esitetty GB-patenttijulkaisussa 2153821 (vastaten hakemus-julkaisua JP-A-60-214784), ja atsabisykloyhdisteitä, jotka on kuvattu EP-patenttijulkaisussa 20044 (vastaten hakemus-jukaisua JP-A-61-275276).

Keksijät ovat suorittaneet laajoja tutkimuksia yhdisteillä, joilla on antagonismia 5-Ht3-reseptoreita kohtaan. Tuloksena he ovat keksineet, että kaavan I mukainen yhdiste on uusi yhdiste, jolla on suuri 5-HT3-reseptoriantagonistinen aktiivisuus, ja saavutti siten tämän keksinnön. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat rakenteeltaan täysin poikkeavia kaikista edellä kuvatuista tunnetuista 5-HT3-reseptorianta-gonisteista.

Het-ryhmässä voi olla valinnaisessa asemassa tai asemissa substituentti tai substituentteja, kuten alempi alkyyli, alempi alkenyyli, alempi alkynyyli, sykloalkyyli-alempi alkyyli, bentsyyli, alempi alkoksi, nitro, hydroksyyli, alempi alkoksikarbonyyli, halogeeni ja vastaavat.

Ellei toisin ole määritelty, tarkoittaa käsite "alempi alkyyli" tässä käytettynä suoraketjuista tai haaroittunutta alkyyliä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia. Erityisiä esimerkkejä alemmasta alkyylistä ovat metyyli, etyyli, propyyli, butyy-li, pentyyli, heksyyli, isopropyyli, isobutyyli, t-butyyli, isopentyyli, t-pentyyli, isoheksyyli ja vastaavat.

, Esimerkkeihin "alemmasta alkenyylistä" kuuluvat vinyyli, allyyli, 1-propenyyli, 2-butenyyli, isopropenyyli ja vastaavat. Esimerkkeihin "alemmasta alkynyylistä" kuuluvat ! etynyyli, 2-propynyyli ja vastaavat. Esimerkkehin "syklo alkyyli-alempi alkyylistä" kuuluvat syklopropyylimetyyli, J syklopentyylimetyyli, sykloheksyylimetyyli, sykloheksyyli- 3 104720 etyyli, sykloheptyylimetyyli ja vastaavat. Esimerkkeihin ’"alemmasta alkoksista" kuuluvat metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, pentyylioksi, heksyylioksi, isopropoksi, isobut-oksi, t-butoksi, isopentyylioksi, t-pentyylioksi, isoheks-; yylioksi, 2-etyylibutoksi ja vastaavat. Esimerkkehin "alem masta alkoksikarbonyylistä" kuuluvat metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, propoksikarbonyyli, isopropoksikarbonyy-li, butoksikarbonyyli, t-butoksikarbonyyli, pentyylioksi-karbonyyli, heksyylioksikarbonyyli ja vastaavat.

Halogeeniatomi käsittää kloori-, bromi-, jodi- ja fluori-atomit.

Kaavan I mukaisista yhdisteistä edullisia ovat yhdisteet, joissa Hetrllä on kaava: i R2 R1 jossa R1 on vety, alempi alkyyli, alempi alkenyyli, alempi alkynyyli, sykloalkyyli-alempi alkyyli tai aralkyyli; R2 on vety, alempi alkyyli tai aralkyyli; ja R3 on vety, alempi alkoksi, nitro, hydroksyyli, alempi alkoksikarbonyyli tai halogeeni; ja X on yksinkertainen sidos, ja yhdisteet, joissa Het onm mainittu typpeä sisältävä hetero-syklinen ryhmä; ja X on typpeä sisältävän heterosyklisen renkaan typpiatomiin liittynyt yksinkertainen sidos.

Keksintö koskee myös joidenkin kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja. Esimerkkejä tällaisista suoloista ovat suolat epäor-gaanisten emästen kanssa, esimerkiksi natrium- ja kalium-suolat orgaanisten emästen kanssa, esimerkiksi etyyliamiini-, 104720 propyy1iamiini-, dietyy1iamiini-, trietyy1iamiini-, morfolii-ni-, piperidiini-, N-etyy1 ipiperidiini-, dietano1iamiini- ja sykloheksyyliamiini-; suolat emäksisten aminohappojen kanssa, esimerkiksi lysiini- ja ornitiinisuolat; ammoniumsuolat; suolat mineraalihappojen kanssa, esimerkiksi suolahapon, rikkihapon, fosforihapon ja bromivetyhapon; suolat orgaanisten happojen kanssa, esimerkiksi etikkahapon, oksaalihapon, meripihkahapon, sitruunahapon, maleiinihapon, omenahapon, fumaarihapon, dibent— soyyliviinihapon, viinihapon ja metaanisu1 fonihapon; ja suolat happamien aminohappojen kanssa, esimerkiksi glutamiinihapon ja asparagiinihapon.

Vaikka tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat kaavan I mukaisia, käsittää keksintö edelleen näiden yhdisteiden tautomeerit, ts., yhdisteet, joilla on kaava:

0\\ H

-~-co

• I

Edelleen tämän keksinnön mukaisissa yhdisteissä on molekyylissä asymmetrisiä hiiliatomeja, ja kaikki tällaiset asymmertisiin hii1iatomeihin liittyvät isomeerit, kuten optisesti aktiiviset yhdisteet, rasemaatit, diastereomeerit ja vastaavat kuuluvat tämän keksinnön mukaisiin yhdisteisiin.

• I

Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmät on kuvattu alla.

MENETELMÄ 1 (Amidointi):

’ ' O

“YY\ Het-X1-C-Y^v,n.

\jtn> — XXN>

H H

(III} (II) (Ia) m 5 104720 jossa Het on edellä määritelty; ja X1 on heterosyk1isn ryhmän typpiatomin liittynyt yksinkertainen sidos, tai X* on hetero-syklisen ryhmän hiiliatomiin liittynyt -NH-.

Tämän keksinnön mukainen yhdiste Ia voidaan saada saattamalla kaavan III mukainen amiini, amidi tai urea reagoimaan kaavan II mukaisen 4,5,6,7-tetrahydrobentsimidatso1i-5-karboksyy1ihapon tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa.

Reaktio suoritetaan millä hyvänsä amidisidoksen muodostukseen tunnetuista erilaisista tavoista. Käytettäviä liuottimia ei ole erityisesti rajoitettu, ja niihin kuuluvat dioksaani, dietyyli-eetteri, tetrahydrofuraani, kloroformi, etyyliasetaatti ja di-metyy1iformamidi.

Kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa joko vapaana happona tai sen reaktiivisena jo johdannaisena, esimerkiksi happohalohenidina, happoan-hydridinä, happoatsidina tai erilaisina peptidisynteeseissä käytettyinä aktiivisina estereinä. Edellisessä tapauksessa amidisidoksen muodostaminen suoritetaan yleensä mitä hyvänsä yleisesti käytettyä kondensointireagenssia, esimerkiksi, Ν,Ν-disyk- J

loheksyylikarbodi-imidiä käyttäen.

Joissain tapauksissa kaavan II mukaisen yhdisteen reaktiivisen johdannaisen tyypistä johtuen reaktio suoritetaan edullisesti emäksen, kuten epäorgaanisten emästen, esimerkiksi natriumvety-karbonaatin, kaiiumvetykarbonaatin, natriumkarbonaatin tai kaliumkarbonaatin; tai orgaanisten emästen, esimerkiksi trietyy-liamiinin, di-isopropyy1ietyy1iamiinin, dimetyyliani1iinin tai » ',· pyridiinin läsnäollessa.

> · r Kaavan Hi mukaista yhdistettä käytetään tavallisesti sinäl lään tai, haluttaessa, sen aikaiimetal1isuolaksi muuttamisen jälkeen. Kaavan III mukaista yhdistettä käytetään mielellään ekvimo1aarinen määrä tai ylimäärä kaavan II mukaiseen yhdisteeseen tai sen reaktiiviseen johdannaiseen nähden.

6 104720

Reaktio suoritetaan mahdollisesti huoneenlämpötilassa, jäähdyttäen tai lämmittäen amidisidosreaktion tavasta riippuen, mutta tavallisesti huoneenlämpötilassa tai jäähdyttäen.

MENETELMä g; ·. “xx> -

H H

(Ula) (II) (Ib) jossa Het on edellä määritelty; ja X· on Hetrn edustaman hete-rosyklisen renkaan hiileen liittynyt yksinkertainen sidos.

Kaavan Ib mukainen yhdiste voidaan saada saattamalla kaavan lila mukainen yhdiste reagoimaan kaavan II mukaisen karboksyy-lihapon tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa.

Reaktio voidaan suorittaa millä hyvänsä karbonyyliyhdisteiden syntetisoimiseksi karboksyy1ihaposta tai sen johdannaisesta tunnetulla tavalla.

Käytettäessä kaavan II mukaista karboksyylihappoa reaktio kaavan lila mukaisen yhdisteen kanssa on dehydratoiva kondensoin-tireaktio, jolloin kondensoimisreagenssina käytetään esimerkiksi po1yfosforihappoa. Reaktio suoritetaan liuottimen kanssa tai ilman. Liuottimia, joita voidaan käyttää, ei ole rajoitettu kunhan ne vain ovat inerttejä, mutta tavallisesti valitaan : liuotin, jonka kiehumispiste on sopiva reaktiolämpötilan huo- . ' mioonottaen. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat dekaliini, tetraliini, diglymi ja vastaavat. Reaktio suoritetaan huoneenlämpötilassa tai edullisesti lämmittäen.

Kun käytetään kaavan II mukaista karboksyy1ihapon happohaloge-nidia, reaktio on Friedel-Crafts-reaktio, joka voidaan suorit- 7 104720

taa tunnetuilla menetelmillä tai erilaisilla muunnelmilla Lewis-happoa, esimerkiksi alumiiniklor idia, rauta(111)kloridia, tinatIV)kloridia, booritr ifluoridietyylieteraattia tai titaani-tetraklorid ia käyttäen. Voidaan käyttää inerttejä liuottimia, jolloin ne valitaan edullisesti käytetyn Lewis-hapon tyypistä riippuen. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat asetoni trii1i I

ja rikkihiili. Reaktio suoritetaan huoneenlämpötilassa, tai tavallisesti lämmittäen.

Kun käytetään kaavan II mukaisen karboksyy1ihapon happoamidia, reaktio on Vilsmeyer-reaktio, joka on tunnettu heterosyk1isten karbonyyliyhdisteiden synteesiin usein käytetty reaktiotyyppi. Reagensseihin happoamidin muuttamiseksi Vilsmeyei—kompleksiksi kuuluvat yleiset halogenointireagenssit, esimerkiksi fosfori-pentakloridi ja fosforioksikloridi. Tämä reaktio voidaan suorittaa liuottimen kanssa tai ilman. Eri tyyppisiä liuottimia voidaan käyttää kunhan ne ovat inerttejä. Sopiva esimerkki liuottimista on 1,2-dikloorietaani. Reaktio suoritetaan huoneenlämpötilassa tai lämmittäen, ja edullisesti lämmittäen.

« · — MENETELMo 3 (N-Alkvlointi);

H S

(Id) (Ic) jossa X on edellä määritelty; Het1 on heterosyk1inen ryhmä, * ',ί jonka renkaassa on -NH-; ja Het* on heterosyk 1 inen ryhmä, jossa ryhmä -NH-ryhmässä Metl on muutettu ryhmäksi -N-, jossa R* on R* alempi alkyyli, alempi alkenyyli, alempi alkynyyli, sykloalkyy-li-alempi alkyyli tai aralkyyli.

Tämä reaktio on N-alkylointireaktio. Käsite "alkylointi" tar- 8 104720 koittaa tässä käytettynä alemman alkyylin, alemman alkenyylin, alemman alkynyylin, sykloalkyyli-alemman alkyylin tai aralkyy-lin lisäystä. Voidaan soveltaa mitä hyvänsä tunnetuista alky-lointitekniikoista. Esimerkiksi tapauksessa, jossa alkylointi suoritetaan suoralla N-alkyloinni1 la alkylointireagenssia käyttäen reaktio suoritetaan jäähdyttäen, huoneenlämpötilassa tai lämmittäen, ja edullisesti jäähdyttäen tai huoneenlämpötilassa. Voidaan käyttää mitä hyvänsä inerttiä liuotinta, esimerkiksi dioksaania ja "dimetyyliformamidia. Reaktio suoritetaan emäksen läsnäollessa tai kaavan Id mukaisen yhdisteen aikaiimetal1isuo-laa sen aminoryhmässä. Esimerkkejä sopivista alkylointireagens- seista ovat alkyylihalogenidit ja alkyy1isulfaatit. Esimerkkejä » sopivista emäksistä ovat epäorgaaniset emäkset, esimerkiksi natriumhydridi, natriumvetykarbonaatti, kaiiumvetykarbonaatti, natriumkarbonaatti ja kaiiumkarbonaatti; ja orgaaniset emäkset, esimerkiksi trietyy1iamiini, di-isopropyyliamiini, dimetyyli-aniliini ja pyridiini.

Näin valmistettu keksinnön mukainen yhdiste eristetään ja puh- • * distetaan joko vapaassa muodossa tai suolana tavallisilla kemiallisilla tavoilla, kuten uuttamalla, kiteyttämällä, uudel-leenkiteyttämällä ja erilaisilla kromatografisilla tekniikoil-1 a.

Rasemaatin muodossa saatu yhdiste voidaan johtaa stereokemial-lisesti puhtaisiin isomeereihin käyttämällä sopivaa lähtöainetta tai yleisiä reso1uutiotekniikko ja (esimerkiksi menetelmää, joka käsittää ensin diastereomeerisuolan saamisen tavallisella optisesti aktiivisella hapolla, esimerkiksi dibentsoyyliviini-hapolla, ja sen jälkeen optisen resoluution).

« Tänän keksinnön mukaiset yhdisteet ja niiden suolat inhiboivat spesifisesti serotoniini1 la indusoidun sydämen tilapäisen har-valyöntisyyden nukutetuilla rotilla tämän jälkeen kuvatussa testiesimerkissä 1 osoitetulla tavalla, ja siksi niillä uskotaan olevan antagoniaa 5-HT3-reseptoria vastaan. Tämän vuoksi tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen kat- Ϊ 9 104720 sotaan estävän syöpälääkkeiden, esimerkiksi sisplatiin tai sä-. teilyn indusoiman oksentamisen, ja olevan käyttökelpoisia mig reenin, kasaumapäänsäryn, kolmoishermosäryn, tuskaisuuden, ruoansulatuskanavan häiriöiden, mahahaavan, suolistoärsytysoi-reyhtymien ja vastaavien estoon ja hoitoon.

Ainakin yhtä tämän keksinnön mukaista yhdistettä tai sen suoloja sisältävä farmaseuttinen valmiste formuloidaan tavanomaisia farmaseuttisten valmisteiden formuloinnissa käytettyjä väliaineita, täyteaineita ja muita lisäaineita käyttäen erilaisiin annosmuotoihin, kuten tableteiksi, jauheiksi, rakeiksi, kapseleiksi, pillereiksi, nesteiksi, ruiskeiksi, peräpuikoiksi, voiteiksi, tahnoiksi ja vastaaviksi. Valmiste voidaan antaa oraalisesti, käsittäen annon kielen alle, tai parenteraalises-t i .

Farmaseuttisiin valmisteisiin käytetyt väliaineet ja lisäaineet käsittävät kiinteät tai nestemäiset ei-toksiset farmaseuttisesti hyväksyttävät materiaalit, esimerkiksi laktoosin, magnesium-stearaatin, tärkkelyksen, talkin, gelatiinin, agarin, pektii-nin, arabikumin, oliiviöljyn, seesamiö1jyn, kaakaovoin, etylee-niglykolin ja vastaavat.

Tämän keksinnön mukaisen yhdisteen kliininen annos määritellään I

: suunnilleen, ottaen huomioon potilaan tilan, kehonpainon, iän, sukupuolen ja vastaavat. Se on tavallisesti alueella 0,1 - 10 mg/päivä 1askimonsisäiseen antoon ja 0,5 - 50 mg/päivä oraaliseen antoon aikuisella yhtenä tai useampana jaettuna annoksena.

Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologiset vaikutuk-.' set varmistettiin tes t i es i merkei 1 1 ä .

TESTIESIMERKKI 1

Antagonismi 5-HT»-reseptoria vastaan 9-viikkoiset ko i r aspuo 1 i set Wistar-rotat nukutettiin intraperitone-aalisella 1 g/kg-uretaaniruiskeel1 a, ja verenpaine ja sydämen 10 104720 lyöntitiheys mitattiin hengityslaitteessä. Serotoniin tai 2-metyyliser-ötoniinin, jotka ovat 5-HTs:n selektiivisiä agoniste- f ja> laskimonsisäisen annon indusoima tilapäinen sydämen lyönti-tiheyden ja verenpaineen lasku otettiin ilmaisimeksi reaktiosta 5_HTs”'reseptor in kautta CBezold-Jarish-refleksi; Paintal, A.S.,

Pygio 1o. Rev., voi. 53, s. 159 (1973)].

Kun keksinnön mukaista yhdistettä tai sen suolaa annettiin laskimonsisäisesti (0,03 - 3 μς/kq) 10 min tai oraalisesti (1 -30 *ig/kg) 60 min ennen serotoniinin (tai 2-metyyliserotonii-nin) antoa, serotoniinin tai 2-metyyliserotoniinin indusoima sydämen lyöntitiheyden ja verenpaineen aleneminen estyi annoksesta riippuvasti.

Tämän keksinnön mukaisen yhdisteen inhiboiva aktiivisuus serotoniinin induoimaan Bezo1d—Jarish (BJ)—refleksi in rotilla esitetään alla olevassa taulukossa 1.

TAULUKKO 1 testiyhdisteen BJ-refleksiä inhiboiva aktiivisuus esimerkin no, <EDso; μα/ko . i .v . )_ 2 0,29

Q,Qi*U

9 0,80 36 0,063 TESTIESIMERKKI 2

Syöpälääkkeen indusoiman oksentelun pgtn

Kun koirasfretit, jotka painoivat 1 - 1,5 kg, saivat ihonalaisesti tai oraalisesti 0,01 — 0,3 mg/kg tämän keksinnört mukaista yhdistettä, sisplatiinin vatsaontelonsisäisen 10 mg/kg annon aiheuttama oksentelu estyi.

« Ϊ i 104720 TESTIESIMERKKI 3 Stressiulostuksen esto 9-viikkoiset koiraspuoliset Wistar-rotat suljettiin häkkiin ra joitusstressin aiheuttamiseksi , ja ulosteiden lukumäärä laskettiin. Tämän keksinnön mukaisen yhdisteen tai sen suolan laskimonsisäinen anto (1 — 100 pq/kg) esti annoksesta riippu— vasti rajoitusstressin indusoiman lisääntyneen ulostuksen.

TESTI ESI MERKKI- 4 Toksisuus Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden akuutti toksisuus koiras-hiirillä oli 100 — 150 mg/kg i.v. määritettynä ylös—ja-alas-menetelmällä ilmaisten, että yhdisteillä on alhainen toksisuus.

Tätä keksintöä kuvataan nyt yksityiskohtaisemmin viite-esimerkkien, esimerkkien ja formulaatioesimerkkien avulla, mutta olisi ymmärrettävä, ettei tätä keksintöä ole katsottava näihin ra-- joi ttuneeksi.

VIITE-ESIMERKKI 1 (a) : Öq _ An ^N^V^C00CH3 *H2S04 *H2S04 600 ml:aan etikkahappoa liuotettiin *f0,0 g metyy 1 i-5-bentsimid-' V atsol ikarboksylaattisulfaattia 1 1-t i lavuuksisessa autoklaavis- p sa, ja liuokseen lisättiin 11 g lO-V. Pd/Cstä katalysaattoriksi - ' hydrogenoinnin suorittamiseksi Θ0 ®C:ssa paineessa 60 atm 5 h

ajan. Katalysaattori erotettiin suodattamalla, ja emäliuos kon- I

sentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin **1,0 g metyyli- r ^,5,6,7-tetrahydrobentsimidatsoli-5-karboksylaatti sulfaattia öljynä.

15 104720 (b ) öxx όχ

Seokseen, jossa oli 350 ml vettä ja 340 ml konsentroitua suolahappoa, liuotettiin 41,0 g edellä kohdassa (a) saatua esteri-sulfaattia, ja seosta sekoitettiin 100 °C:ssa 3 h. Konsentroin-nin jälkeen saadut kiteet pestiin asetonilla, jolloin saatiin

S9,6 g (76,B % bentsimidatsoliesterin perusteella) 4,5,6,7-tetrahydrobentsimi datso1i-5-karboksyy1ihapposulfaatt i a. Fysikokemial1iset ominaisuudet: sulamispiste: 145 - 148 eC

NMR <d*-DMS0): δ 1,60-3,00 <7H, m), 8,84 (1H, s) massaspektri (EI): m/z; 166 (M*, vapaana yhdisteenä) • ·

(CI): m/z; 167 (M*+l, vapaana yhdisteenä) VIITE-ESIMERKKI P

O

II

H02CX^XTr--'Nv (H5C2)2NCX/''Xn'-'NX

TX>· hci — IX>-HC1

H H

0,30 g:aan 4,5,6,7-tetrahydrobentsimidatso1i-5-karboksyy1ihap-pohydrokloridia, joka sisälsi natriumkloridia, lisättiin 5 ml tionyylikloridia, ja sekoitettiin sitten S h 90 °C:ssa. Ylimääräinen tionyy1ikloridi poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännökseen lisättiin 10 ml dikloorimetaania, ja siihen lisättiin S ml dietyyliamiinia 5 °C:ssa, ja sekoitettiin sitten huoneenlämpötilassa 16 h. Seokseen lisättiin 40 ml dikloorimetaania, ja seosta pestiin kylläisellä natriumvetykarbonaatin vesi-liuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla.

13 104720

Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa, jolloin saatiin 0,22 g Ν,Ν-dietyyli-^,5,6,7-tetrahydro-bentsimidatsoli-5-kar-boksamidia.

Fysikokemial1iset ominaisuudet: NMR < TMS, CDCla): δ 1,15 (t, 6H) , 2,0-3,5 (m, 7H), 3,10 <q, <fH), 8,15 (s, 1H), 9,50 (s, 1H) massaspektri <FAB, Pos) m/z; 222 (M*+l)

Edellä saatuun" yhdisteeseen lisättiin 1 ml 4-N kloorivetyä etyy-1iasetaatissa, ja liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa, jolloin saatiin 0,27 g Ν,Ν-dietyyli-^,5,6,7-tetrahydrobents-imidatsoli-5-karboksamid ihydroklorid ia.

ESIMERKKI 1 0

κι—(fjr~j ·Η0Φ· · Hf°°H

H H00CCH

H ch3 ch3 0,13 g:aa ^,5,6,7-tetrahydrobentsimidatsoli-5-karboksyy1ihappo-hydrokloridia (sisälsi natriumklorid ia) 0,7 ml:ssa tionyyliklo- = ridia refluksoiti in 30 min, ja haihtuvat komponentit poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös lisättiin jäällä jäähdyttäen liuokseen, jossa oli 0,15 g 3,3-dimetyyli-indoliinia ja 0,15 ml trietyyliamiinia 2 ml:ssa dikloorimetaania. Kun seosta oli sekoitettu huoneenlämpötilassa yön yli, siihen lisättiin 5 ml natriumkarbonaatin vesiliuosta, ja seos uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivattiin, ja liuotin poistettiin 1 ------- f- tislaamalla alipaineessa. Jäännös käsiteltiin si 1ikageelipyl- ; väskromatografialla kloroformi/metanoli-eluenttia käyttäen, jolloin saatiin 0,11 g 5—C(2,3-dihydro-3,3-dimetyy1i-indol-1- " yy1i)karbonyy1il-4,5,6,7-tetrahydrobentsimidatsolia öljymäisenä aineena. Sitten öljymäinen aine käsiteltiin fumaarihappoliuok-

sella metano1i/asetoni trii1issä, jolloin saatiin 0,09 g 5- L

C(2,3-dihydro-3,3-dimetyy1i-indo1-1-yy1i)karbonyy1i 3-6,5,6,7- 14 104720 tetrahydrobentsimidatsolifumaraatt ia .

Fysikokemial1iset ominaisuudet: sulamispiste: 119 - 123 °C

alkuaineanalyysi Ci*HeiNsO - C*H*0*- He0 * 0,3CHSCN: 1 le : laskettu (7.): C 61,44; H 6,36; N 10,46 saatu (7.): C 61,60; H 6,03; N 10,46 massaspektri (El): m/z; 295 (M+, vapaana yhdisteenä)

Samalla tavalla, kuin esimerkissä 1 syntetisoitiin seuraavat yhdisteet.

ESIMERKKI 2 5-C(2,3-d ihydro indo 1-1-yyli)karbonyy1i3-4,5,6,7-tetrahydro-bentsimidatsolifumaraatt i _ 0

kJx/J 'vA/ ‘ afC00B

H HOOCCH

Fysikokemial1iset ominaisuudet: sulamispiste: 206 - 208 eC (metano1i/asetonitrii1i) alkuaineanalyysi C,*H,7N30-C*H*0*-0,3HeO: lie: laskettu (7.): C 61,78; H 5,60; N 10,81 saatu (7): C 61,92; H 5,53; N 10,68 massaspektri (EI): m/z; 267 (M% vapaana yhdisteenä) ESIMERKKI 3 5-C (2-metyyl i-2,3-dihydroindol-l-yyli )-|<;arbonyyl i 3-4,5,6,7- * tetrahydrobentsimidatsol i___ cccco

• H

— i / 104720 \ 15

Fysikokemial1iset ominaisuudet: sulamispiste: 230 - 234 °C (hajoaa) (uudelleenkiteytetty etyyli asetaatti/heksaanista) alkuaineanalyysi ΙΙ,τΗ,,Ν^Ο: 1 le: laskettu <%): C 72,57; H 6,81; N 14,93 saatu (’/.): C 72,76; H 6,78; N 14,62 massaspektri: m/z; 281 <M*) ESIMERKKI 4 0 C2H5\ i CO + CiHs " όφ —- 1 i

CHj 0 H

r^jT—Λ<γ\ . /C00H

HOOC^ ch3 h

Seosta, jossa Oli 0,27 g (1,05 mmol) Ν,Ν-dietyyli-4,5,6,7-tet-ra-hydrobentsimidatsoli-5-karboksamidihydrok1 or idia, 0,16 ml (1,25 mmo1) 1-metyyli-indolia ja 0,15 ml (1,65 mmol) fosforiok-sikloridia, kuumennettiin 80 °C:ssa sekoittaen 2 h. Siihen lisättiin 30 ml vettä, ja seoksen pH-arvo säädettiin emäksiseksi IN natriumhydroksidin vesiliuoksella, jonka jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos tislattiin alipaineessa; ja jäännös puhdistettiin si 1ikageelipylväskromato-grafialla (eluentti: dikloorimetaani/metano1i/ammoniakin vesi- ” liuos = 10:1:0,1 tilavuuden mukaan) ja preparatiivisella ohut-; levykromatografialla (eluentti1iuotin: di k 1oorimetaani/metano-

' 1i/ammoniakin vesi 1iuos 10:1:0,1 tilavuuden mukaan), jolloin I

. saatiin 20 mg vaahtoavaa ainetta. Tuotteeseen lisättiin 10 mg fumaarihappoa sen muuttamiseksi fumaraatiksi. Uudel1eenkiteyt- ~ tämällä etyyliasetaatti/metanolista <10:1 tilavuuden mukaan) saatiin 10 mg 5-C(1-metyy1i-indo1-3-yy1i)karbonyyli1-4,5,6,7-tetrahydrobentsimidatsolifumaraattia.

Fysikokemial1iset ominaisuudet: 16 104720

sulamispiste: 97 - 102 °C

massaspektri (EI): m/z; 279 (M-, vapaana yhdisteenä) NMR (CDCls) δ (vapaana yhdisteenä): 1,90-3,00 (7H, m, CHe, CH), 3, BO (3H, s, N-Me), 7,20 (2H, m, ArH) , 7,50-8,00 <4H, m, ArH) , B,30 (1H, m, NH > ESIMERKKI 5

O

r-\ i uc>w — ^ XX> H H-HC1 53 ml:aan asetoni trii1iä lisättiin 5,3 g 4,5,6,7-tetrahydro-bentsimidatsoli-5-karboksyy1ihapposulfaatt ia ja 2,9 ml tionyy-likloridia, ja seosta sekoitettiin 53 - 55 °C:ssa 1,5 h. Seos tislattiin alipaineessa 10 - 15 ml:n poistamiseksi liuottimes-ta. Kun siihen oli lisätty 15 ml asetoni trii1iä, seosta tislattiin edelleen alipaineessa 10 - 15 ml:n poistamiseksi liuotti-mesta. Jäännösliuos lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 14,2 g pyrrolidiinia 50 ml:ssa asetoni trii1iä lämpötilassa 2 °C tai alle. Lisäyksen jälkeen lämpötila palautettiin huoneenlämpötilaan, ja seosta sekoitettiin 1 h, ja konsentroitiin sitten alipaineessa. Jäännökseen lisättiin 30 ml kylläistä natriumklo— ridivesi 1iuos, ja seos uutettiin kloroformilla (50 ml x 3). Kloroformikerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, konsentroitiin alipaineessa, käsiteltiin kloorivedyllä etanolissa, ja uudel1eenkiteytettiin etano1i/etyy1iasetaatista, jol-. loin saatiin 4,25 g <B2,9 */.) N-[(4,5,6,7-tetrahydrobentsimidat- · sol-5-yyl i ) karbonyyl i3pyrrolidiinihydrokloridia.

Fysikokemia 11iset ominaisuudet: sulamispiste: 234 - 236 °C alkuaineanalyysi CjeH^NsOCl -0,2He0 :1 le : laskettu (*/.): C 55,57; H 7,15; N 16,20; Cl 13,67 saatu (’/.): C 55,64; H 6,99; N 16,IB; Cl 13,79 massaspektri (EI): m/z; 291 (M*, vapaana yhdisteenä) ;!! 17 104720

Samalla tavalla kuin esimerkissä 5 syntetisoitiin seuraavat yhdisteet.

ESIMERKKI 6 t*- (4,5,6,7—tetr ahydrobentsi midatso 1 -5-yy 1 ikarbonyyl i >-2,3-di-hvdro-1.4-bentsoksatsi inifumaraatt i___

ί° τΎΝ ιΓC00H

Oy * “

Fysikokemial1iset ominaisuudet: sulamispiste: 176 - 178 °C (metano1i/asetoni trii1i) massaspektri (EI): m/z; 283 (M*, vapaana yhdisteenä) a 1 kua i neana 1 yys i Ci*H>7N90e- C*H*CU: 11 e: laskettu (7.): C 60,1^; H 5,30; N 10,52 saatu (K): C 59,95; H 5,28; N 10,55 * ESIMERKKI 7 0 "“TOO - ;

H

-HC1 ^COOH

• _ HOOC^ 5 mlraan t ionyy 1 i k 1 or i d i a lisättiin 0,58 g (0,98 mmol) *t, 5,6,7- i : " tetrahydrobentsimidatso1i-5-karboksyy1ihappohydrok1 oridia, jonka puhtaus oli 3^,5 '/, (sisälsi natriumkloridia), ja seosta _ sekoitettiin 90 °C:ssa h. Jäähdytyksen jälkeen liuos tislat- Γ tiin alipaineessa tionyylikloridin poistamiseksi. Jäännökseen - lisättiin 10 ml dikloorimetaania ja siihen lisättiin 0,20 ml (1,59 mmol) 1,2,3,4-tetrahydrokinoliinia ja 0,35 ml (2,53 mmol) 104720

IB

trietyy1iamiinia, minkä jälkeen sekoitettiin 48 h huoneenlämpö-tilassa. Reaktioseokseen lisättiin 40 ml dikloorimetaania, ja seos pestiin IN natriumhydroksidivesi 1iuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa, ja jäännös käsiteltiin si 1ikageelipylväs-kromatografialla dikloorimetaani/metano1i/ammoniakin vesiliuos-eluenttia (10:1:0,1 tilavuuden mukaan) käyttäen, jolloin saatiin 100 mg vaahtomaista ainetta, joka käsiteltiin sitten 40 mg:lla fumaarihappoa etanolissa sen muuttamiseksi fumaraatiksi. Uudelleenkiteyttämällä etyyliasetaatti/metano1ista (10:1 tilavuuden mukaan) saatiin 90 mg (33,3 V.) 1-C(4,5,6,7-tetrahydro-bents im i datso 1-5-yyli)karbonyylil-1,2,3,4-tetrahydrokino1i i ni-fumaraatt i.

Fysikokemial1iset ominaisuudet: sulamispiste: 9B - 100 °C alkuaineanalyysi C,7H,,N30-CLH*0*-2H,0: 1 le: laskettu (‘/.): C 5B,19; H 6,27; N 9,69 saatu (♦/.): C 58,43; H 5,73; N 9,53 NMR (DMS0-d*) S ppm: 1,90 (4H, q, 7Hz, kinoliini CH«x2> , 2,00- 3,00 (7H, m, bentsimidatsoli CHex3, CH), 3,70 (2H, t, J=7Hz, CHeN), 6,60 (2H, s, fumaarihappo CHx2), 7,16 (5H, m, ArH, NH), 7,55 (1H, s, imidatsoli CH) massaspektri (EI): m/z; ΞΒ1 (M’, vapaana yhdisteenä)

ESIMERKKI B

0

“TO — 0(yCO

H H

•HC1 i· 5 ml:aan tionyy1ik 1oridia lisättiin 0,58 g <0,98 mmol) 4,5,6,7-tetrahydrobentsimidatsoli-5-karboksyylihappohydrokloridia, jonka puhtaus oli 34,5 '/. (sisälsi na tr i umk 1 or i d i a ) , minkä jälkeen sekoitettiin 4 h 90 °C:ssa. Reaktioseos tislattiin jäähdytyksen j jälkeen alipaineessa tionyy1ik 1 oridin poistamiseksi. Jäännök- „ 104720 seen lisättiin 10 ml di kloorimetaania, 0,20 ml <1,57 mmol) 1,2,3,4-tetrahydroisokino 1iinia ja 0,35 ml (2,53 mmol) trietyy-liamiinia, ja seosta sekoitettiin 4B h huoneenlämpötilassa.

Reak t i oseokseen lisättiin 40 ml d i k loor imetään i a, ja seos pestiin IN natriumhydroksidivesi 1iuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Jäännöksestä poistettiin liuotin tislaamalla alipaineessa. Jäännös käsiteltiin si 1ikageelipyl-väskromatografialla dikloorimetaani/metano1i/ammoniakin vesi-1iuos-eluenttia <10:1:0,1 tilavuuden mukaan) käyttäen, jolloin saatiin 0,15 g valkoista vaahtomaista ainetta, joka sitten uudel-leenkiteytettiin dietyy1ieetteri/etyy1iasetaatista, jolloin saatiin 40 mg (14,8 Ά) 2-C(4,5,6,7-tetrahydrobentsimidatsol-5-yy1i)karbonyy1i]-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia.

Fysikokemial1iset ominaisuudet: sulamispiste: 128 - 130 °C

NMR (DMS0-d*) S ppm: 2,00-3,00 (7H, m, CH*x3, CH, bentsimidat-soli), 3,00 (ΞΗ, t, J=5Hz, CHe) , 3,40 <2H, t, J=5Hz, -CH,-) ,

4,24 <2H, s, CH,N), 7,22 <6H, m, ArH, NH) massaspektri (EI): m/z; 281 (MM

ESIMERKKI 9 -- ΟγίΧΟ h : 9

Seosta, jossa oli 0,78 g 4,5,6,7-tetrahydrobentsimidatso1i-5-karboksyylihapposulfaattia ja 3 ml tionyy1ik 1 oridia, kuumennettiin 20 min 50 °C:ssa, ja ylimääräinen tionyy1ik 1 oridi poistet- I

, tiin konsentroimalla alipaineessa, jolloin saatiin karboksyyli-

J I

·' happoja 1 or i d i . Saadun karboksyy 1 i happok 1 or i d i n liuos 3 ml:ssa dimetyyliformamidia lisättiin jäällä jäähdyttäen liuokseen, ΐ jossa oli 1,61 g 2-hydroksibentsimidatsolia ja 0,50 g 60-'/. öl- - jyistä natriumhydridiä dimetyy1iformamidissa (30 ml), ja reak-tioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 h, minkä jälkeen 1 konsentroitiin alipaineessa. Jäännöksen pH säädettiin happamaan • * r 104720

SO

arvoon 0,5N suolahapolla, ja kaikki liukenematon materiaali poistettiin suodattamalla. Suodoksen pH säädettiin emäksiseen arvoon kaliumkarbonaatilla, ja näin muodostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä ja sekoitettiin asetonissa yön yli. Muodostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin O,SO g (E*» %) 1-C (4,5,6,7-tetrahydrobentsimidatsol-5-yyli)karbonyy1i]-3,3-dihydrobentsimidatsol-3-onia.

Fysikokemial1iset ominaisuudet: sulamispiste: S71 - S74 eC (hajoaa) alkuaineanalyysi 019Ηι*Ν*0β·0,4Ηβ0: 1 le: laskettu (%>: C 63,33; H 5,15; N 19,35 sa#tu (%): C 63,41; H 5,05; N 19,06 massaspektri (EI): m/z; S8S (M*)

Samalla tavalla kuin esimerkissä 9 syntetisoitiin seuraavat yhdisteet.

ESIMERKKI 10 , 5-metoksi-l-C <4,5,6,7-tetrahydrobentsimidatsol-5-yyli)-karbo- nvvli 3-5.3-dihvdrobentsimidatsol-S-onifumaraatti_

JfrpfY\ . f COOH

H H HOOC_

Fysikokemial1iset ominaisuudet: sulamispiste: S15 - E1B °C (hajoaa) (uudelleenkiteytetty meta-nolista) massaspektri (EI): m/z; 31S (M*, vapaana yhdisteenä) NMR (DMSO-d*) δ ppm: 1,57-3,34 (SH, m), 3,34-3,10 (4H, m), 3,76 (3H, s), 3,90-4,SS (1H, m), 6,58 (SH, s), 6,33-6,84 (SH, m), 7,63 (1H, s), 7,89 (1H, d, J=8Hz) 21 * 104720 ! ESIMERKKI 11 1-metyyli-3-C<^,5,6,7-tetrahydrobentsimidatsol-5-yyli)-karbo-nvvlj»-P^-dihvdrobentsimidatsol-E-onifumaraatti_ ο$κο Γ ch3 h hooc^ i i

Fysikokemial1iset ominaisuudet: sulamispiste: 1^5 - 1^7 °C (uudelleenkiteytetty metanoli/aseto-nitriilistä) massaspektri (ED: m/z; 296 (M*, vapaana yhdisteenä) alkuaineanalyysi Ct*H»*N*0*-C*H*0*-0f5Ht0> sllex laskettu Oi): C 57,00; H 5,02; N 13,30 saatu Oi): C 56,91; H 5,06; N 13,31 ESIMERKKI 12 OQcooh-~ 0

H

*H2S04 1,32 g ^,5,6,7-tetrahydrobentsimidatsoli-5-karboksyylihapposul- = faattia ja 1,7B g tionyylikloridia kuumennettiin 30 min refluk- - soiden 10 ml:ssa 1,2-dikloorietaania. Ylimääräinen tionyyliklo- = ridi ja liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa, ja jäännös liuotettiin *t,0 ml:aan kuivaa dimetyyl iformamidia. Liuos t lisättiin jäällä jäähdyttäen liuokseen, jossa oli 2,7 g 2-ami-nobentsotiatsolia 10 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, minkä ^ jälkeen sekoitettiin 1 h huoneenlämpötilassa. Liuotin poistet- ^ tiin tislaamalla alipaineessa, ja jäännös puhdistettiin silika-geelipylväskromatografialla käyttäen mety1eenik loridi/metano 1 i-1iuotinseosta eluenttina, ja uudelleenkiteyttämällä sitten etanolista, jolloin saatiin 0,8 g <53,7 50 N-(2-bentsotiatsolyy- - 1 i )-*»,5,6,7-tetrahydrobentsimidatsol-5-yyl ikarboksamidia. " / 22 104720

Fysikokemial1iset ominaisuudet: sulamispiste: 165 - 167 °C alkuaineanalyysi CieHj*NU0S-0,25He0: 1 le: laskettu (7.): C 59,49; H 4,02; N 10,50; S 10,59 saatu (7.): C 59,30; H 4,73; N 10,49; S 10,60 massaspektri (EI): m/z; 290 (M*)

Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 12.

ESIMERKKI 13 i N-(2-behtsimidatso1yy1i)-4,5,6,7-tetrahydrobents i mi datso1-5-vvli karboksamid i_ 0>”!χχ>

H

Fysikokemial1iset ominaisuudet: sulamispiste: 102 - 105 °C alkuaineanalyysi C,sHisNB0*0,6He0:1 le: laskettu (7.): C 61,67; H 5,50; N 23,97 saatu (7,): C 61,63; H 5,44; N 23,97 massaspektri (EI): m/z; 201 (M.) ESIMERKKI 14 N-(k ino1in-3-yy1i)-4,5,6,7-tetrahydrobentsimidatso1-5-yy1i kai— boksamid i_ o crroo

Fysikokemial1iset ominaisuudet: sulamispiste: 296 - 297 °C

| 23 104720 alkuaineanalyysi Ci7HiJvJ*0-0,25HeO: 1 le: laskettu <·/.): C 68,79; H 5,60; N 10,87 saatu (·/.): C 68,69; H 5,66; N 18,75 massaspektri (EI): m/z; 29E (M*) ESIMERKKI 15 N-(5-metyyli-1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)-4,5,6,7-tetrahydrobents-imidatsoli-5-karboksamidi_ N-N 0

' . H

Fysikokemial1iset ominaisuudet: sulamispiste: >300 eC alkuaineanalyysi CnHt*NeOS - 0,21-1,0:1 le: laskettu ('/.): C 49,50; H 5,06; N 26,24; S 12,01 saatu (*/.): C 49,86; H 4,97; , N 26,40; S 11,68 ~ . *· massaspektri (EI): m/z; 263 (M*) ESIMERKKI 16 N-(9-etyylikarbatso1-3-yy1i)-4,5,6,7-tetrahydrobentsimidatsoli-5-karboksamidi_

O

OgOTO

I H

c2h5 " Fysikokemial1iset ominaisuudet: sulamispiste: 168 - 170 ®C alkuaineanalyysi CnHBeN«0-0,5HeO: lie: laskettu (%): C 71,91; H 6,31; N 15,25 saatu («): C 71,77; H 6,13; N 15,13 - massaspektri (EI): m/z; 358 (M+) 24 104720 ESIMERKKI 17 N-C <4,5,6,7-tetrahydrobentsimidatso1-5-yy1i)karbonyy1i Dfeno-tiatsiinihydrokloridi_ 000 CO-

H

Fysikokemial1iset ominaisuudet: sulamispiste: 26B - 270 °C alkuaineanalyysi CeoH^NsOS - HC1 -0,5Ηβ0:1 le laskettu (‘/.): C 61,14; H 4,87; N 10,69; Cl 9,02 saatu <·/.): C 61,15; H 4,64; N 10,60; Cl B,59 massaspektri (El): m/z; 347 vapaana yhdisteenä)

ESIMERKKI IB

N-(5,6-dihydro-4H-syklopentatiatsol-2-yyli)-4,5,6,7-tetrahydro-bentsimidatsoli-5-karboksamid i_ 0

H

Fysikokemial1iset ominaisuudet: sulamispiste: 164 - 165 °C

NMR <DMS04) δ ppm: 1,70-3,00 <13H), 7,426 <1H) massaspektri (EI): m/z; 2BB (M*), 255 Ί 25 104720 ESIMERKKI 19 N-(pyrimidin-2-yyli )-4,5,6,7-tetrahydrobentsimidatsoli-5-kai— boksamididihvdroklorjdi_ OL · XX}·™

H

f r

Fysikokemiälliset ominaisuudet s sulamispiste: 2Θ7 - 209 oq alkuaineanalyysi CltHlaNe0-2HCl · 1,4Ηβ0:1 le; laskettu <‘/.): C 42,22; H 5,25; N 20,51; Cl 20,77 saatu (50: C 42,35; H 5,00; N 20,69; Cl 20,45 roassaspektri (EI): m/z; 243 (M·*·, vapaana yhdisteenä) ESIMERKKI 20 N-(pyridin-3-yyli)-4,5,6,7-tetrahydrobentsimidatsoli-5-karboks-amididihvdroklor irti_]_

O

ζΓΌO - N g

Fysikokemial1iset ominaisuudet: sulamispiste: 205 _ g07 oq alkuaineanalyysi c„H,*N*0-0,2HC1 : lie laskettu (%>: C 49,54; H 5,12; N 17,77 saatu Γ/.): c ^9,74; H 5,26; N 17,53 massaspektri <EI): m/z; 242 (M*, vapaana yhdisteenä) ESIMERKKI 21 N-(3-etoksi karbonyy1i-4,5,6,7-tetrahydrobentsoCb31 iofen-2-yyl i )-4.5,6_,7-tP»,-ahvdrobentsimidatsoI j-5-karboksamidi_ 104720

O

11 βΝ^*γγ.

^COOCjHs 'h

Fysikokemial1iset ominaisuudet: sulamispiste: 159 - 161 “C alkuaineanalyysi CitHcaNsOsS: 1 le: 1 le: laskettu <*/.): C 61,10; H 6,21; N 11,25; S 8,59 saatu (*/.): C 60,87; H 6,16; N 11,05; S 8,62 massaspektri (EI): m/z; 373 (M*) ESIMERKKI 22 N-< indatsol-6-yyli)-^,5,6,7-tetrahydrobentsimidatsoli-5-kar-boksamidi_

O

άΟΓΌΟ

H

Fysikokemial1iset ominaisuudet: sulamispiste: >300 °C alkuaineanalyysi CisHisNsO: 1 le: laskettu (♦/.): C 6<f,0<t; H 5,37; N 2^,89 saatu <*/.): C 63,79; H 5,^2; N 2<t,75 massaspektri (EI): m/z; 281 (M*) ESIMERKKI 23 O - °

Q-!xx>.«-OgKDO

H H

i H ' H02Cv^ : \

C02H

27 104720 4 g N-[(4,5,6,7-tetrahydrobentsimidatsol -5-yy 1 i ) karbonyy 1 i ^pyr-ro 1 id i i nihydrok lor id ia, joka saatiin esimerkissä 5, lisättiin 40 ml:aan dikloorietaania, ja siihen lisättiin 2,74 g indolia ja 4,4 ml fosforioksiklorid ia. Seosta sekoitettiin 80 - 85 °C:ssa 7 h ja sitten huoneenlämpötilassa yön yli. Seokseen lisättiin 40 ml kylmää kaliumkarbonaatin vesiliuosta, ja uutettiin sitten kloroformilla. Uute kuivattiin vedettömällä magnesium sulfaatti, ja liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös käsiteltiin py1väskromatografialla käyttäen kloroformi /metano 1 i a eluenttina, jolloin saatiin 1,82 g 5-C(indol-3-yy 1 i ) karbonyy 1 i 1 -4,5,6 ,7-tetra-hydrobentsimidatso 1 ia vaahtällaisena aineena. 0,16 g saadusta tuotteesta ja 0,06 g fumaarihappoa liuotettiin 1 ml saan metanolia, ja liuokseen lisättiin 5 ml asetoni trii1iä. Muodostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 0,13 g 5-C(indo1-3-yy1i)karbonyy1i3-4,5,6,7-tetrahydrobentsimidatsoli fumaraat t ia.

Fysikokemia 11iset ominaisuudet: sulamispiste: 153 - 154 °C

alkuaineanalyysi CI4H,aNs0 C*H*0* · 0,15CH»CN - 0,65He0: 1 le : laskettu C/.): C 61,07; H 5,24; N 11,05 saatu (*/.): C 61,11; H 5,01; N 11,04 massaspektri <FAB): m/z; 266 (M*+l, vapaana yhdisteenä)

Seuraavat yhdisteet syntetisoitiin samalla tavalla kuin esimer- - ··, kissa 23.

ESIMERKKI 24 5-C < 1,2-dimetyyl i - i ndo 1-3-yy 1 i Ikarbonyyl j ]-/♦, 5,6,7-tetr ahydro-bentsimidatso1i 3/4fumaraatti____

O

^Yj^VV-jl · 3/4

X Se He B H00C-J

·; Fysi kokemi a 11 i set ominaisuudet: [ 104720 Ξ8 sulamispiste: 220 - 223 °C alkuaineanalyysi Ct*Hi«N90·3/4C*H*0*: 1 le: laskettu (*/.): C 66,30; H 5,83; N 11,05 saatu (*/.): C 66,50; H 5,83; N 11,13 massaspektri (EI): m/z; 293 (M*, vapaana yhdisteenä) ESIMERKKI 25 5-C(2-metyyli-indol-3-yy1i)karbonyyli 3-4,5,6,7-tetrahydrobents-imidatsoli frfumaraatti_ 0

Il ^

-N , ^ COOH

Γ1 I T Π 1/2 iT

H H HOOC^

Fysikokemial1iset ominaisuudet: sulamispiste: 221 - 223 °C

alkuaineanalyysi C^HtTNaO-^C^hUO^-O^SHeO: 1 le: laskettu (*/.): C 66,75; H 5,75; N 12,29 saatu (*/.): C 66,73; H 5,75; N 12,29 massaspektri (EI): m/z; 279 (M*, vapaana yhdisteenä) ESIMERKKI 26 5-C(2-bentsylindol-3-yyli)-karbonyyliD-^,5,6,7-tetrahydrobents-imidatsolifumaraatti_ 0 11

-n COOH

/ 2 .L H HOOC^

Fysikokemial1iset ominaisuudet: sulamispiste: 183 - 186 °C

alkuaineanalyysi CesHeiNaO-C^^O^-O, IHbO: 1 le: laskettu (*/.): C 68,52; H 5,37; N 8,88 59 104720 saatu (V·): C 68,38; H 5,50; N 9,87 massaspektri (EI): m/z; 355 (M1, vapaana yhdisteenä) ESIMERKKI 37 5-C (5-metoksi-indol-3-yyl i )karbonyyl il-1f,5,6,7-tetrahydrobents-imidatsoli 3/1tfumaraatti_

O

“tcAxi zr

Fysikokemial1iset ominaisuudet: sulamispiste: 163 - 16^ eC

alkuaineanalyysi CjyHjTNsOe'S/^CJ-UO^-OjSCHjCIM-OjSSHeO: 1 le: laskettu (¾) : C 60,36; H 5,5^; N ll,01f saatu (%): C 60,33; H 5,35; N 10,93 massaspektri (EI): m/z; 395 (M1, vapaana yhdisteenä) ESIMERKKI 39 5-C(5-kloor i-3-metyy1i-indo1-3-yy1i)-karbonyy1i D-4,5,6,7-tetra-hvdrobentsimidatsolifumaraatti_

O

-χυόοο H H HOOC^

Fysikokemial1iset ominaisuudet: sulamispiste: 313 - 313 °C alkuaineanalyysi C|7H,1N30C1-C1H10»: 1 le: laskettu (%): C 58,68; H <t,67; N 9,78; Cl 8,35 saatu <1/,): C 58,^3; H A,91; N 9,67; Cl 8,3A massaspektri (FAB, Pos): m/z; 31^ (M1+l, vapaana yhdisteenä) 30 104720 ESIMERKKI 59 5-C (5—ni troindol-3-yyl i ) karbonyyl i 3-4 ,5,6,7— tetrahydrobents-imidatso 1 i___________

O

^lOrjVr)

H H

Fysikokemial1iset ominaisuudet: sulamispiste: 227 - 529 »c NMR (DMSO-d*) 100M, is 2,00 (2H, m), 2,70 <4H, m), 3,63 (1H, m), 7,44 (1H, s), 7,64 (1H, d, J*.,= 12Hz), 8,10 <1H, dd, J*,t=12Hz, J«,*=4Hz ) , 0,72 (1H, s), 9,07 ( 1H, d, J*.*=4Hz>, 12,56 (1H, br) massaspektri (EI): m/z; 310 (M*) ESIMERKKI 30 a 5-C(5-metoksi karbonyyli-indol-3-yy1i karbonyyli !J-i»,5,6,7-tetra-hvdrobentsimidatsol i_________

H H

Fysikokemial1iset ominaisuudet: sulamispiste: 205 - 209 °C

NMR (DMSO-d*) 100M J: 1,90-2,15 (2H, m), 2,83 <4H, br), 3,75 (1H, br), 7,56 (1H, d, J*.7=12Hz), 7,84 ( 1H, dd, J*.7=12Hz, J*,*=3Hz>, 8,62 < 1H, d, JB.*„=4Hz) , 8,90 (2H, s), 12,60 (1H, d, J*.ν*ρ4Ηζ ) massaspektri (EI): m/z; 323 (M*) •m Ί ESIMERKKI 31 ' 5-C <5-hydr oksi - indo 1-3-yyl i ) karbonyy 1 il-4,5,6,7-tetrahydro- bentsimidatsoli '4fumaraatti_ 31 104720

O

^ JL „ . . COOH

”ΥΥ~ίΐΓ) '1/2 f BOOC^

H B

Fysikokemial1iset ominaisuudet: sulamispiste: 2B2 - 286 eC

NMR (DMSO-d*) 100 S: 1,90 (2H, br), 2,85 (4H, br), 3,74 <1H, br), 6,76 < 1H, s), 6,84 (1H, dd, J*.,«12Hz, J*,*=4Hz), 7,41 (1H, d, J »,7=12Ηζ ) , 7,74 (1H, d, J,.*=4Hz>, 8,50 (1H, d,

Jt.HM-5Hz>, 9,07 (1H, s), 11,95 (1H, d, J,.hh) massaspektri (EI): m/z; 281 (M*, vapaana yhdisteenä) ESIMERKKI 32 i * o o .....O-,/ k-o H02C\

• X

5 ml:aan kuivaa dimetyy 1 iformamidia lisättiin 0,04 g 60-y, öljyistä natriumhydridiä, ja siihen lisättiin hitaasti huoneen- = lämpötilassa 0,51 g esimerkissä 23 saatua 5-C(indol-3-yyli)-karbonyyliD-4,5,6,7-tetrahydro-lH-bentsimidatsolia. 30 min " myöhemmin siihen lisättiin hitaasti 0,07 g bentsyylibromidia 0 °C:ssa, ja sekoitettiin sitten huoneenlämpötilassa yön yli.

32 104720

Reaktioseokseen lisättiin 20 ml vettä ja 20 ml kloroformia neste/neste-erotusta varten. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännös käsiteltiin kromatografialla kloroformi/metanolia-eluenttia käyttäen. Saatu vaahtoava aine (0,12 g) uude11eenkiteytettiin etanoli/etyyliasetaatista yhdessä 0,04 g:n kanssa fumaarihappoa, jolloin saatiin 0,10 g 5-C1-bentsyy1i-i ndo1-3-yy1i)karbonyyli]-4,5,6,7-tetrahydrobents-imidatsolifumaraattia.

Fysikokemial1iset ominaisuudet: sulamispiste: 117 - 118 °C

alkuaineanalyysi Οβ9Η8ίΝ3θΌ*Η,0*Ό,75ΗΒ0: 1 le: laskettu ('/·): C 66,86; H 5,51; N 8,66 saatu (7.): C 66,83; H 5,48; N 8,88 massaspektri (EI): m/z; 321 (M*, vapaana yhdisteenä)

Seuraavat yhdisteet syntetisoitiin samalla tavalla kuin esimei— kissa 32.

ESIMERKKI 33 5-C(1-sykloheksyy1imetyy1i-indo1-3-yy1i)karbonyy1i]-4,5,6,7-tetrahvdrobentsimidatsolifumaraat t i__ 0

Il HOOC^ ·

Ogf XX>

k-® H

Fysikokemia 11iset ominaisuudet: sulamispiste: 95 - 100 eC (etano1i/etyyliasetaatti) alkuaineanalyysi Ce*He7N30-C*H*0*· 0,5AcOEt: 1 le: laskettu <%): C 62,46; H 7,05; N 7,54 saatu (·/.): C 62,59; H 6,69; N 7,19 massaspektri (EI): m/z;; 361 (M*, vapaana yhdisteenä) l ESIMERKKI 3*» (1-allyy1i-indo1-3-yyij)karbonyy1i 3-4,5,6,7-tetrahydrobents- imidatsoli fumaraatt i____ 33 104720

O

^ r ^ HOOC\

kAN/ ’ ^COOH I H

ch2-ch=ch2

Fysikokemial1iset ominaisuudet: sulamispiste: 144 — 145 eC (metano 1 i/etyy 1 iasetaatti ) alkuaineanalyysi Ο,,Η,,Ν,Ο-c*H*CV0,35Ac0Et -0,3He0:1 le: laskettu (*/.): C 64,03; H 5,81; N 9, IB saatu (*/.): C 64,00; H 5,74· N 9,17 massaspektri (El): m/z; 305 (M*, vapaana yhdisteenä) ESIMERKKI 35 • f 5-[(1-n-butyy1i-indo1-3-yy1i)karbonyy1i 3-4,5,6,7-tetrahydro-bentsimidatso1ifumaraatti_

O

" H00C\

’ ^cooH

I s nBu

Fysikokemial1iset ominaisuudet: sulamispiste: 104 - 106 °C (etano1i/asetoni trii1i) alkuaineanalyysi CeoHesNaO - C.H,0* - 0,8He0: 1 le: laskettu (%): C 63,78; H 6,38; N 9,30 saatu ('/,): C 63,82; H 6,14; N 9,33 massaspektri (EI): m/z; 321 (M*, vapaana yhdisteenä) ESIMERKKI 36 5-C C1-(2-propynyy1i)indol-3-yyli Jkarbonyyli 3-4,5,6,7-tetrahyd- robentsimidatsol ifumaraatt i______ 34 104720

O

“ HOOC\ O/XD- X- i h ch2och

Fysikokemial1iset ominaisuudet: sulamispiste: 130 - 131 °C <etano1i/asetoni trii1i) alkuaineanalyysi CttHi7Ns0-C*H*04- 1,3ΗβΟ: 1 le : laskettu <*/.): C 62,30; H 5,37; N 9,49 saatu ('/.): C 62,30; H 5,19; N 9,21 massaspektri (EI): m/z; 303 (M*, vapaana yhdisteenä) ESIMERKKI 37 v w 0 H0XO · H2So< — f C1CXX> · H2S°4

h t H

0 JI H02C>.

' · — —flT% · 1 ^o2h s h ·. 0,53 g 4,5,6,7-tetrahydrobentsimidatso1i-5-karboksyy1ihapposul- faattia suspendoiti in 5 ml:aan asetoni trii1iä, ja suspensioon lisättiin 0,29 ml tionyylikloridia. Suspensiota sekoitettiin 55 — 60 °C:ssa 1 h, ja liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännökseen lisättiin 4,6 ml bentsotiofeeniä, ja sitten siihen lisättiin 0,4 g alumiini k lor idia. 3 h sekoituksen jälkeen 60 °C:ssa reaktioseos kaadettiin kylmään kaliumkarbonaatin f 35 104720 vesiliuokseen. Liuoksen pH säädettiin arvoon Θ - 9, ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja liuotin poistettiin tislaamalla. Jäännös puhdistettiin si 1ikageelipylväskromatografialla kloroformi /metano1i-eluenttia käyttäen, jolloin saatiin 5-C(bentsotio-fen-3-yy1i)karbonyy1il-4,5,6,7-tetrahydrobentsimidatsolia.

Tuote käsiteltiin ekvimolaarisella määrällä fumaarihappoa tavalliseen tapaan ja uudelleenkiteytettiin etano1i/asetoni trii-listä, jolloin saatiin 0,04· g 5-C(bentsotiofen-3-yyli)karbonyy-li3-4,5,6,7-tetrahydrobentsimidatsoli fumaraat t ia .

Fysikokemial1iset ominaisuudet: sulamispiste: 135 - 137 ®C

alkuaineanalyysi Ci*H1%Nb0S · C«,H<,0«,-0,3EtOH-0,2HeQ: 1 le: laskettu (’/.): C 59,50; H 4,90; N 6,74; S 7,71 "

saatu (*/.): C 59,41; H 5,07; N 6,53; S 7,91 massaspektri (EI): m/z; 282 (M*, vapaana yhdisteenä) I

ESIMERKKI 38 t ”!Χθ··.“.~ ^ΤΟ· “

H H

*

Seos, jossa oli 2 g polyfosforihappoa, 5 ml tiofeeniä, ja 2,91 g 4,5,6,7-tetrahydrobentsimidatsoli-5-karboksyy1ihapposulfaat-tia sekoitettiin 100 eC:ssa 8 h. Siihen lisättiin jäähdytyksen jälkeen 20 ml kylmää vettä, ja reaktioseos pestiin tolueenilla (20 ml x 2). Vesi kerroksen pH säädettiin kaliumkarbonaatilla arvoon 8-9, ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja liuotin pois- ^ tettiin tislaamalla. Jäännös käsiteltiin 4N kloorivedyn etyyliasetaatti 1iuoksella ja uudelleenkiteytettiin sitten metanoli/-asetonitrii1istä, jolloin saatiin 0,15 g 5-C(tiofen-2-yyli)karbonyy 1 i 3-4,5,6,7-tetrahydrobentsimidatsol ihydrokloridia. i!

Fysikokemial1iset ominaisuudet: 36 104720 sulamispiste: 218 - 220 °C alkuaineanalyysi CieHleNeOS'HCl : 1 le: laskettu (%): C 53,63; H if,88; N 10,42; S 11,93 saatu C/.): C 53,25; H if, 98; N 10,62; S 11,70 massaspektri (EI): m/z;; 232 (M*, vapaana yhdisteenä) ESIMERKKI 39

o - O

XjC>-hci— ccxtx>

H 3 H

Liuokseen, jossa oli 0,50 g N-C(4,5,6,7-tetrahydrobentsimidat-sol-5-yyli)karbonyyliIpyrrolidiinihydrok1oridia ja 0,39 g 2-metyyli-indolitsiinia 5 ml:ssa 1,2-dikloorietaania, lisättiin tipoittain 0,90 g fosforioksikloridia. Reaktioseosta refluk-soitiin 85 °C:ssa yhden yön ajan. Huoneenlämpötilaan jäähdytyk- •« sen jälkeen siihen lisättiin 5 ml vettä. Orgaaninen kerros poistettiin, ja vesi kerrokseen lisättiin 10 ml kloroformia. Liuoksen pH säädettiin 20-% natriumhydroksidin vesiliuoksella arvoon 9, ja uutettiin sitten kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja liuotin pois-; " tettiin tislaamalla. Jäännös puhdistettiin si 1ikageelipy1väs- kromatografialla kloroformi/metanoli-eluenttia käyttäen, ja uudelleenkiteyttäen sitten etanolista, jolloin saatiin 0,21 g 5-C(2-metyyli-indoli tsin-3-yyli)karbonyyli1-4,5,6,7-tetrahydro-bentsimidatsolia.

Fysikokemial1iset ominaisuudet: sulamispiste: 260 - 264· °C , alkuaineanalyysi C,7H,7N30-0,15CeH30H-0,2H80:1 le: laskettu (%): C 71,68; H 6,36; N 14,50 saatu <%): C 71,71; H 6,16; N 14,46 massaspektri (EI): m/z; 279 (M+) ( 37 104720 ESIMERKKI 40

Samalla tavalla kuin esimerkissä 39 paitsi, että 2-metyyli-indolitsiini korvattiin pyrrolilla, syntetisoitiin 5-C(2-pyi— . rolyy1i)karbonyy1i3-4,5,6,7-tetrahydrobentsimidatsoli, jonka kaava esitetään alla.

H °

Fysikokemia11iset ominaisuudet: sulamispiste: 225 - 226 °C alkuaineanalyysi CteH,aN30:1 le: laskettu <*/.): C 66,96; H 6,09; N 19,52 saatu (%)! C 66,74; H 6,23; N 19,41 massaspektri (EI): m/z; 215 (M*) » ESIMERKKI 41

H I H

• HC1 1 ch3

Suspensioon, jossa oli 7,0 g N-C(4,5,6,7-tetrahydrobentsimidat-so1-5-yy1i)karbonyy1iIpyrro1idiinihydrok1 oridia ja 5,4 g N-me-: tyy1i-indo1ia 70 ml:ssa ety1eenik 1 oridia, lisättiin 12,6 g fos- z forioksikloridia, ja seosta sekoitettiin 80 - 85 °C:ssa 7 h.

Kun seos oli saanut jäähtyä seos jäähdytettiin 0-5 °C:een ja reaktioseokseen lisättiin hitaasti 70 ml kylmää vettä pitäen seoksen lämpötilan huoneenlämpötilaa alhaisempana ylimääräisen fosforioksikloridin näin ha joittamiseksi. Orgaaninen kerros poistettiin ja ves i kerroksen pH säädettiin 20-’/. natr i umhydrok- 38 104720 si liuoksella jäähdyttäen arvoon 9, ja uutettiin sitten kloroformilla. Kloroformi kerrokseen lisättiin 70 ml vettä, ja siihen lisättiin 6N suolahappoa jäällä jäähdyttäen sekoittaen pH:n säätämiseksi arvoon 2,4 - 2,8. Kloroformikerros poistettiin. Vesikerros pestiin kloroformi1 la, ja siihen lisättiin 40 ml me-tanolia. Liuoksen pH säädettiin aikai iseksi 20-7. natriumhydrok-sidi1iuoksella jäähdyttäen. Muodostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja pestiin kylmällä 1:1 (tilavuuden mukaan) metano-1i/vesi-seoksella, jolloin saatiin 6,87 g (89,9 %) 5-C(l-metyy-1i-indo1-3-yyli)karbonyyli 3-4,5,6,7-tetrahydrobentsimidatso-1 ia.

Fysikokemial1iset ominaisuudet: sulamispiste: 139 - 141 eC massaspektri (EI): m/z; 279 (M*) ‘H-NMR (CDCla-DMSO-d*) : 1,80-2,32 (m, 2H) , 2,56-3,04 (m, 4H) , 3,32-3,60 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 7,12-7,20 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,20-8,40 (m, 1H) alkuaineanalyysi Ci7H17Ns0-0,2Et0H-0,35He0:1 le: laskettu (7.): 70,88; H 6,46; N 14,25 saatu (7.): 70,83; H 6,50; N 14,23 ESIMERKKI 42 ΟςΑχ> · CH3 * 5-C(1-metyyli-indo1-3-yyli)karbonyyli3-4,5,6,7-tetrahydrobents- imidatsoli käsiteltiin puol imolekyyl isel lä määrällä fiimaari-happoa etanolissa tunnetulla tavalla, jolloin saatiin 5-C(l-metyy1i-i ndo1-3-yy1i)karbonyyli3-4,5,6,7-tetrahydrobentsimidat-soli ‘^fumaraatti.

Fysikokemia11iset ominaisuudet: sulamispiste: 224 - 225 °C

i Δ 39 104720 alkuaineanalyysi Ci^Hi,NsOs: 1 le: laskettu <%)s C 67,64; H 5,60; N 12,45 saatu (’/.): C 67,56; H 5,66; N 12,35 massaspektri (FAB): m/z; 200 (M*+l , vapaana yhdisteenä) ESIMERKKI 43 5-C(l-metyyli-indol-3-yyli karbonyy1i3-4,5,6,7-tetrahydrobents-imidatsolin optinen resoluutio (1)_ (a) 60 ml:aan metanolia lisättiin 5,07 g 5-C(1-metyy1i-indo1-3-yy1i)karbonyy1i3-4,5,6,7-tetrahydrobentsimidatso1ia, joka saatiin esimerkissä 41, ja siihen lisättiin liuos, jossa oli 7,52 g (+)-dibentsoyyliviinihappoa 240 ml:ssa metanolia, jolloin ensin muodostui kirkas liuos. Kun liuos sai seistä huoneenlämpötilassa yhden yön ajan, saostui kiteitä, jotka kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin kolmesti dimetyyliform-amidi/vedestä, jolloin saatiin 2,30 g (R)-(-)-5-C(l-metyyli-indol-3-yyli)karbonyyli 3-4,5,6,7-tetrahydrobentsimidatsoli( + )-dibentsoyylitartraattia.

• *

Fysikokemiai1iset ominaisuudet:

Coc]§° = +30,6° (c » 1,10, dimetyyl iformamidi) sulamispiste: 169,0 - 170,0 °C alkuaineanalyysi ΟιτΗ,τΝ,Ο-C,eHa*Ge- He0: 1 le: laskettu (7.): C 64,12; H 5,07; N 6,41 ... saatu (7.): C 64,13; H 5,03; N 6,55 massaspektri (FAB): m/z; 200 (M*+l, vapaana yhdisteenä) (b) 2N suo 1ahappo1iuokseen lisättiin 2,2 g kohdassa (a) saatua yhdistettä, ja liuos pestiin etyyliasetaatilla ja säädettiin sitten natriumkarbonaati1 la pH-arvoon noin 9. Vesikerros uutet- „ , tiin k 1oroformi/metano1i11 a (4:1 tilavuuden mukaan). Uute kui- * ' vattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja liuotin poistet tiin tislaamalla, jolloin saatiin 0,94 g (R)-(-)-C<5-l-metyyli-indol-3-yyli)karbonyyli 3-4,5,6,7-tetrahydrobentsimidatso1 ia vaahtoavana aineena.

C«D8° = -16,5® (c = 1,13, metanoli) 40 104720 <c) Edellä kohdassa <b) saatua (R>-(-)-5-C(1-metyy1i-indo1-3-yyl i ) karbonyyl i 3-4,5,6,7-tetrahydrobentsimidatso1 ia (0,56 g) käsiteltiin 0,21 g:ssa fumaarihappoa metano1i/asetanitrii1ia, jolloin saatiin 0,64 g <R)-(-)-5-C(1-metyyli-indo 1-3-yyli1karbonyyl i ]-4 , 5 , 6, 7-tetrahydrobents im idatso 1 i fumaraat t i a.

Ca3g° = -20,1° (c = 1,22, metanoli) sulamispiste: 150,5 - 151,5 °C

a 1 kuaineanalyysi Ο,τΗ,τΝίΟ*C*H*0* · 0,35CH3CN - 0,25He0: 1 le: laskettu (♦/,): *C 62,91; H 5,49; N 11,33 saatu C/.): C 62,94; H 5,41; N 11,35 massaspektri (El): m/z; 279 (IT·, vapaana yhdisteenä) ESIMERKKI 44 100 mg (R)-(-)-5-C(1-metyy1i-3-indolyyli)karbonyy1i3-4,5,6,7-tetrahydrobentsimidatsolia, joka saatiin esimerkissä 43(b), liuotettiin etanoli/etyyliasetaattiin, ja siihen lisättiin vetykloridin etyyliasetaatti1iuosta. Näin muodostuneet kiteet kerättiin ja uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin * « 70 mg (R)-<-)-5-C(1-metyy1i-indo1-3-yyli)karbonyy1i3-4,5,6,7-tetrahydrobentsimidatsolihydrokloridia.

C*3B° = -42,9° (c = 1,02, metanoli) sulamispiste: 215 - 230 °C alkuaineanalyysi C(7Hi7N30-HC1 : 1 le: ... laskettu (*/.): C 64,66; H 5,75; N 13,31; Cl 11,23 saatu ('/.): C 64,37; H 5,80; N 13,12; Cl 11,17 massaspektri (EI): m/z; 279 (M*, vapaana yhdisteenä) ESIMERKKI 45 5-C ( 1-metyy 1 i - i ndo 1 —3—yy 1 i ) karbonyy 1 i 3-4 ,5,6,7-tetrahydrobents-. imidatsolin optinen resoluutio (2)__ (a) Samalla tavalla kuin esimerkissä 43(a) paitsi, että käytettiin (-)-dibentsoyy1iviinihappoa, saatiin <S)-(+)-5-C(1-metyy-li-indol-3-yyli)karbonyylil-4,5,6,7-tetrahydrobentsimidatsoli (-)-dibentsoyy1itartraatti.

C«3B° = -30,3° (c 1,07, dimetyyliformamidi) 104720

Ai sulamispiste: 168,5 - 169,5 °C alkuaineanalyysi C^H^NaO · C,eHnOe - HeO : 1 le : laskettu ('/.): C 6A,12; H 5,07; N 6,M saatu ('/,): C 64,13; H 5,13; N 6,71 • massaspektri (FAB): m/z; 2B0 (M*+l, vapaana yhdisteenä) (b) Samalla tavalla kuin esimerkissä A3(b) paitsi, että käytettiin suolaa, joka saatiin edellä kohdassa (a), saatiin (5)-(+)-5 - C ( 1 -metyy 1 i - i ndo 1 -3-yy 1 i ) karbonyy 1 i 3-A, 5,6,7- tetr ahydrobents-imidatsoli vaahtomaisena aineena.

CoOB0 * +16,7° <c = 0,35, metanoli) (c) Samalla tavalla kuin esimerkissä A3(c) paitsi, että käytettiin edellä kohdassa (b) saatua <S)-(+)-5-C(1-metyy1i-indo1-3-yy 1 i ) karbonyy 1 i 3-A, 5,6,7-tetrahydrobentsimi datsol i a , saatiin ( S) — ( + ) - L ( 1 -metyy 1 i - i ndo 1-3-yyl i ) karbonyy 1i 3-A,5,6,7-tetrahydrobentsimi datsoii fumaraatt ikiteitä.

C «x 3 B° = +28,3° <c = 1,1A, metanoli) sulamispiste: 151,0 - 152,0 °C

a 1 kua i neana 1 yys i C,7Hi7Na0 - CJ-UO* · 0,35CH,CN 0,25He0: 1 le : laskettu ('/.): C 62,91; H 5,49; N 11,33 saatu (7.): C 62,96; H 5,39; N 11,37 massaspektri (EI): m/z; 279 (M*, vapaana yhdisteenä) ESIMERKKI 46 " « - ocu - - *H2S04 -n2S04 0

C N

• · — 42 104720 4,5,6,7-tetrahydrobentsimidatsoli-5-karboksyy1ihapposulfaat t ia <1,32 g) refluksoitiin 30 min 10 ml:ssa 1,2-dikloorietaania yhdessä 1,78 g:n kanssa tionyy1iklorid ia, ja ylimääräinen tio-nyylikloridi ja liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännökseen lisättiin 10 ml 1,2-dikloorietaania, ja siihen lisättiin sekoittaen 1,6 ml indoliinia tipoittain 30 °C:ssa tai alle, minkä jälkeen sekoitettiin 2 h huoneenlämpötilassa. Reak-tioseos uutettiin vaiheittain ensin 30 ml:lla vettä ja sitten kahdesti 20 ml :11a vettä. Yhdistettyjen vesikerrosten pH säädettiin sitten 10-¾ natriumhydroksidi1iuoksella pH-arvoon 9 -10, ja uutettiin sitten metyleeniklor idi1 la. Yhdistetyt mety-leenikloridikerrokset pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 1,1 g (82,7 V.) 5-C(2,3-dihydroindo1-1-yy1i)kai— bonyy 1 i 1-1» ,5,6,7-tetrahydrobentsimidatso 1 ia. sulamispiste: 175 - 178 °C massaspektri (EI): m/z; 267 (M1) ‘H-NMR < CDCla-DMS0-d4) : 1,80-2,36 <m, 2H) , 2,48-3,12 (m, 5H), 3,24 <t, 2H), 4,20 <t, 2H), 6,84-7,30 <m, 3H), 7,50 (s, 1H), 8,20 <dd, 1H) alkuaineanalyysi C,4Hi7N,0-0,25He0:1 le: laskettu (1/.): C 70,70; H 6,49; N 15,46 saatu <’/.): C 70,79; H 6,37; N 15,19 • ESIMERKKI 47 5—C(2,3—d i hydro i ndo1 — 1—yyli)karbonyy1i3—4,5,6,7—tetrahydro — bentsimidatsoli, joka saatiin esimerkissä 46, käsiteltiin tavalliseen tapaan suolahapolla etanolissa, jolloin saatiin 5-C(2,3-d ihydro indo1-1-yy1i)karbonyyli 3-4,5,6,7-tetrahydrobentsimidatso 1 i hydr ok 1 or i d i , jolla on kaava: 0 HCl 104720

Fysikokemial1iset ominaisuudet: sulamispiste: >E50 °C. alkuaineanalyysi C,*HieN*OCl : 1 le: laskettu ('/.): C 63,56; H 5,97; N 13,83; Cl 11,67 saatu C/.): C 63,15; H 5,97; N 13,80; Cl 11,78 massaspektri (EI): m/z; 867 (M*, vapaana yhdisteenä)

ESIMERKKI

5-C(E,3-dihydroindol-l-yyli)karbonyyli D-<♦,5,6,7-tetrahydro-bentsimidatso1in optinen resoluutio (1)__ (a) U g esimerkissä *»6 saatua 5-C (E,3-dihydroindol-l-yyl i )karbonyyl i D-*», 5,6,7-tetrahydrobentsimidatsol ia liuotettiin 50 ml:aan metanolia, ja siihen lisättiin S,70 g (-)-dibentsoyy1i-viinihapon metano1i1iuosta (E50 ml). Näin muodostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, ja kiteet uudelleenkiteytettiin kahdesti dimetyyliformamidi/vedestä, jolloin saatiin E,88 g (-)-dibentsoyy1itartraattia, jolla oli optinen kierto -3^,0° (EO °C, natrium D-linja, c = 0,63 g/dl, dimetyyliformamidi).

Fysikokemia 11iset ominaisuudet: sulamispiste: 163,5 - 165,0 °C

alkuaineanalyysi C,*H,7N30 - C,eH,«Oe · 0,7DMF · E, EHeO: 1 le: laskettu (*/.): C 60,59; H 5,66; N 7,ES saatu (*/.): C 60,53; H 5,EB; N 7,E6 ; massaspektri (EI): m/z; E67 (M*, vapaana yhdisteenä) (b) Edellä valmistettu suola (E,65 g) lisättiin EN suolahap poon, ja liuos pestiin etyyliasetaatilla. Sitten liuoksen pH säädettiin natriumkarbonaati11 a arvoon 9. Vesikerros uutettiin - kloroformi/metano1i11 a <^:1 tilavuuden mukaan), ja uute kuivat- tiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla, jolloin saatiin vaahtona is ena aineena 0,95 g emästä, ^ jolla oli optinen kierto -6,3® <E0 °C, natrium D-linja, c e r 1,05 g/dl, metanoli).

Fysikokemia 11iset ominaisuudet: sulamispiste: 100 - 106 °C

' a 1 kua i neana 1 yysi Ci*H17N30 - 0, EAcDE t · 0,5He0 : 1 le : ** 104720 laskettu (7.): C 68,64; H 6,73; N 14,39 saatu (7.): C 68,63; H 6,53; N 14,30 massaspektri (EI): m/z; 367 (M*) <c) Edellä saatu vaahtcmainen emäs liuotettiin etanoli/etyyliase-taattiin, ja liuos käsiteltiin vetykloridid etyyliasetaatti-liuoksella, jolloin saatiin 0,94 g hydrokloridikiteitä, joilla oli optinen kierto +19,1° (20 eC, natrium D-linja, c =* 1,06 g/d1, metanoli).

Fysikokemial1iset ominaisuudet: sulamispiste: 341 - 344 »C (hajoaa) alkuaineanalyysi C^HjtNsO-HCI : 1 le; laskettu (7.): C 63,36; H 5,97; N 13,83; Cl 11,67 saatu (7.): C 63,18; H 6,04; N 13,78; Cl 11,45 massaspektri (EI): m/z; 367 (M*, vapaana yhdisteenä) ESIMERKKI 49 5-C(3,3-d ihydroindol-1-yy1i)karbonyy1i-1-4,5,6,7-tetrahydro-bentsimidatsolin optinen resoluutio (3)_ a) Samalla tavalla kuin esimerkissä 48(a) paitsi, että käytettiin (+)-dibentsoyyliviinihappoa, saatiin (+)-di-bentsoyyli-tartraattikiteitä, joilla oli optinen kierto +33,4° (30 °C, natrium D-linja, c = 0,60, dimetyyliformamidi).

·, Fysi kokemial 1 iset ominaisuudet:

sulamispiste: 165,0 - 166,5 °C

alkuaineanalyysi C,»H17N,0 · CieH,*Oe-0,7DMF - 1 ,85HeO: l le: laskettu (7.): C 61,13; H 5,61; N 7,38 saatu (7.): C 61,13; H 5,38; N 7,38 massaspektri (EI): m/z; 367 (M*, vapaana yhdisteenä) (b) Samalla tavalla kuin esimerkissä 48(b) paitsi, että käytettiin edellä kohdassa (a) saatua suolaa, saatiin emäs vaahtomai-sena aineena, jolla oli optinen kierto +7,9° (30 °C, natrium D-linja; c = 1,06, metanoli).

Fysikokemial1iset ominaisuudet:

; sulamispiste: 98 - 103 °C

m 104720 45 ί alkuaineanalyysi C,*H17N90 - 0,15AcOE t - 0,5He0:1 le: laskettu (V.): C 68,B6; H 6,68; N 14,51 saatu (·/,): C 6B, 65; H 6,66; N 14,45 massaspektri (EI): m/z; 267 (M*) (c) Samalla tavalla kuin esimerkissä 40(c) paitsi, että käytettiin edellä kohdassa (b) saatua vaahtcmaista emästä, saatiin hyd-rokloridikiteitä, joilla oli optinen kierto -19,2° (20 ®C, natrium D-linja, c = 1,07; metanoli).

Fysikokemial1iset ominaisuudet: sulamispiste: 239 - 242 °C (hajoaa) alkuaineanalyysi C16H|tN30 - MCI : 1 le: laskettu C/.): C 63,26; H 5,97; N 13,83; Cl 11,67 saatu C/.): C 63,07; H 5,99; N 13,76; Cl 11,58 massaspektri (EI): m/z; 267 (M*, vapaana yhdisteenä) ESIMERKKI 50 0 0gdp4> · /“ υ 3 H HOOC^ 5,00 g 4,5,6,7-tetrahydrobentsimidatsol i-5-karboksyy 1 ihapposul-faattia suspendo i t i i n 40 inhaan asetoni tr i i 1 i ä , ja suspensioon lisättiin 2,75 ml tionyy1ikloridia. Suspensiota sekoitettiin 1 h 55 °C:ssa, ja liuotin tislattiin pois alipaineessa. Jäännökseen lisättiin 20 ml nitrobentseeniä ja 1,B0 ml 2-metyy1ibent-sofuraania, ja sitten siihen lisättiin 2,20 ml tinatetrak1 ori-' ,·* dia. 1 yön sekoittamisen jälkeen B5 °C:ssa siihen lisättiin 40 r ml 1 M suo 1ahappo1iuosta ja 40 ml etyylieetteriä. Orgaaninen r kerros poistettiin, lisättiin 40 ml kloroformia, ja sitten - liuoksen pH säädettiin 10-*/. natr iumhydroksidin vesiliuoksella pH-arvoon 9. Reaktioliuos suodatettiin seliitin läpi, ja uutettiin sitten kloroformilla, joka sisälsi 10 */. metanolia. Orgaa-•J ninen kerros kerättiin, ja liuotin tislattiin pois. Kohteena 46 104720 olevan tuotteen vapaaseen emäkseen, joka saatiin käsittelemän3 jäännös si 1ikageelipy1väskromatografialla kloroformi/metanolia käyttäen, lisättiin laskettu määrä fumaarihappoa sen muuttami*' seksi fumaraatiksi, ja uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 0,14 g 5-t(2-metyy1ibentsofuraani-3-yy1i)karbonyy-1i 3-4,5,6,7-tetrahydrobentsimidatso1ifumaraattia.

Fysikokemial1iset ominaisuudet: sulamispiste: 1ΘΘ - 1Θ9 °C alkuaineanalyysi CjtHjöNbOb-CJ-UO*: 1 le: laskettu (*/.): C 63,63; H 5,09; N 7,07 saatu (‘/.): C 63,47; H 5,06; N 7,01 massaspektri (EI): m/z; 2Θ0 (M*, vapaana yhdisteenä) ESIMERKKI 51 5-C < indolitsin-3-yyli)karbonyyli 3-4,5,6,7-tetrahydrobentsimid-atso 1 i____________________

O

H

Samalla tavalla kuin esimerkissä 39 paitsi, että 2-metyyli-in-dolitsiini korvattiin indolitsiini 1la, saatiin yllämainittu yhdiste.

Fysikokemial1iset ominaisuudet: sulamispiste : 210 - 212 °C a 1 kua i neana 1 yysi Ci*HjaNaO 0,1 HeO: 11 e laskettu (%)! C 71,94: H 5,74: N 15,73 .! saatu (7.): C 72,0B: H 5,79: N 15,67 massaspektri (EI): m/z; 265 (M*) ESIMERKKI 52 5-C < l-metyyli-indolitsin-3-yyli )-karbonyyl i-^s^v-tetrahydro- bentsimidatsoli ------

A

47 104720

O

CHj 1

Samalla tavalla kuin esimerkissä 39 paitsi, että 2-metyyli-indolitsiini korvattiin l-metyyli-indolitsiinilla, saatiin yllämainittu yhdiste.

Fysikokemialliset ominaisuudet: sulamispiste: 122 - 123°C

alkuaineanalyysi Ca-7Ha.-7N3010,25C4Hio010,4Ha0:lle laskettu (%): C 70,87; H 6,71; N 13,77 saatu (%): C 70,88; H 6,68; N 13,66 massaspektri (EI): m/z; 279 (M+)

Esimerkki 53 CH3 h ·. (1) 10 ml:aan dikloorietaania lisättiin 1,08 g 5-pyrrolidino- karbonyyli-4,5,6,7-tetrahydrobentsimidatsolihydrokloridia ja 1,18 ml fosforioksikloridia, ja seosta sekoitettiin 80°C:ssa 1 tunti. Seokseen lisättiin samassa lämpötilassa 0,69 g 3- : metyyli-indolitsiinia 2 ml:ssa dikloorietaania 15 minuutin aikana. Seos kaadettiin 20 ml:aan jäävettä, minkä jälkeen " • _ - seosta refluksoitiin sekoittaen 3 tuntia, ja sitten seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Neste/neste- erotuksen jälkeen vesikerros pestiin 10 ml:11a dikloorimetaania. :

Edelleen vesikoerroksen pH säädettiin arvoon noin 9 20-

prosenttisella natriumhydroksidin vesiliuoksella ja sitten I

· — 48 104720 uutettiin kahdesti 20 ml:11a kloroformi-metanolia (4:1). Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja liuotin poistettiin alipaineessa. Jäännös pestiin 20 ml:11a dikloorimetaani-etyyliasetaattia (3:1), jolloin saatiin 1,00 g 5-[(3-metyyli-indolitsin-l-yyli)karbonyyli)-4,5,6,7-tetrahydro-bentsimidatsolia.

Fysikokemialliset ominaisuudet: sulamispiste: 219 - 221°C alkuaineanalyysi Ci-7Hi7N3O-0,05AcOEt:lle laskettu (%): C 72,35; H 6,21; N 14,72 saatu (%): C 72,42; H 6,18; N 14,84 massaspektri (EI): m/z 279 (M+) (2) 0,56 g kohdassa (1) saatua yhdistettä liuotettiin 10 ml:aan etanoli-etyyliasetaattia (4:6), ja siihen lisättiin 0,5 ml 4N vetykloridi-etyyliasetaattiliuosta. Näin muodostuneet kiteet otettiin talteen ja kiteet kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 0,33 g 5-[(3-metyyli-indolitsin-l-yyli)karbo-nyyli]-4,5,6,7-tetrahydrobentsimidatsolihydrokloridia. Fysikokemialliset ominaisuudet: sulamispiste: 250 - 255°C (hajoaminen) alkuaineanalyysi Cx7Hx7N30-HC1:lie laskettu (%): C 64,66; H 5,75; N 13,31; Cl 11,23 saatu (%): C 64,43; H 5,85; N 13,21; Cl 11,14 massaspektri (EI): m/z 279 (Μ+, vapaana yhdisteenä).

FORMULAATIOESIMERKKI 1 (tabletit) esimerkin 44 yhdiste (tästä eteenpäin 0,2 mg nimellä yhdiste A) laktoosi 106,4 mg « 1 maissitärkkelys 48,0 mg ' hydroksipropyyliselluloosa 4,8 mg magnesiumstearaatti_ 0.6 mg yhteensä 160,0 mg/tabletti 49 104720 ,

Yhdiste A (200 mg), laktoosi (106,4 mg), ja maissitärkkelys (48 g) sekoitettiin tasaisesti, ja siihen lisättiiin 48 ml 10-% hydroksipropyyliselluloosan vesiliuosta. Seos rakeistettiin rouhimella. Rakeisiin lisättiin 0,6 g magnesiumstearaattia, ja seos meistettiin, jolloin saatiin 1000 tablettia, jotka painoi-vat 160 mg kukin.

FORMULAATIOESIMERKKI 2 (jauheet) yhdiste A 0,4 mg mannitoli 770,0 mg maissitärkkelys 199,6 mg polwinwlipvrrolidoni___30,0 mg yhteensä 1000,0 mg

Yhdiste A (0,4 g), mannitoli (770 g) ja maissitärkkelys (199,6 g) sekoitettiin tasaisesti, ja siihen lisättiiin 300 ml polyvi-nyylipyrrolidonin 10-% vesiliuosta, minkä jälkeen rakeistettiin rouhimella 1 kg jauhe-erän valmistamiseksi.

FORMULAATIOESIMERKKI 3 (kapselit) yhdiste A 0,2 mg maissitärkkelys 198,8 mg •. kai s iums tearaatt i_l, o mg yhteensä 200 mg

Yhdiste A (0,2 mg), maissitärkkelys (198,8 g) ja kalsiumstea-raatti (l g) sekoitettiin tasaisesti, ja seosta lisättiin no. 3 kapseleihin 200 mg kuhunkin, jolloin saatiin 1000 kapselia, m — FORMULAATIOESIMERKKI 4 (siirapit) yhdiste A 0,2 mg sakkaroosi 8,0 mg 1 • ·

IZ

50 104720 puhdasta vettä 5 ml:aan

Yhdiste A (0,2 mg) ja sakkaroosi (Θ g) liuotettiin tislattuun veteen 5 l:ksi siirappia.

FORMULAATIOESIMERKKI 5 (ruiskeet) yhdiste A 0,3 mg natriumkloridi 9 mg tislattua ruiskevettä 1,0 ml:aan

Yhdiste A (300 mg) ja natriumkloridi (9 g) liuotettiin tislattuun ruiskeveteen 1000 ml:ksi liuosta. Liuos suodatettiin ja täytettiin 1000 ampulliin 1 ml kuhunkin korvaten ampullien ilmakehän typpikaasulla. Ampullit steriloidaan autoklaavissa.

Vaikka keksintö on kuvattu yksityiskohtaisesti erityisiin suoritusmuotoihin viitaten, ammattimiehelle ilmenee, että erilaisia muunnokisa ja modifikaatioita voidaan tehdä poikkeamatta sen hengestä ja suoja-alasta.

t · • ·

Claims (2)

104720 51