JPH05246992A - １−ヒドロキシピリド−２−オン、又はその塩から成る、患者の体内にある毒性レベルの金属を減少させるのに有効な医薬組成物 - Google Patents
１−ヒドロキシピリド−２−オン、又はその塩から成る、患者の体内にある毒性レベルの金属を減少させるのに有効な医薬組成物Info
- Publication number
- JPH05246992A JPH05246992A JP4248272A JP24827292A JPH05246992A JP H05246992 A JPH05246992 A JP H05246992A JP 4248272 A JP4248272 A JP 4248272A JP 24827292 A JP24827292 A JP 24827292A JP H05246992 A JPH05246992 A JP H05246992A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- iron
- pharmaceutical composition
- complex
- group
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 17
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 13
- 239000002184 metal Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 title abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 17
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 124
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 95
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 65
- 150000004698 iron complex Chemical class 0.000 claims description 44
- GGOZGYRTNQBSSA-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diol Chemical compound OC1=CC=CN=C1O GGOZGYRTNQBSSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 34
- SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyridin-2-one Chemical group ON1C=CC=CC1=O SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 14
- 150000008431 aliphatic amides Chemical group 0.000 claims description 13
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 abstract description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 abstract 1
- 206010022979 Iron excess Diseases 0.000 abstract 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 abstract 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 abstract 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 abstract 1
- -1 aliphatic ester Chemical class 0.000 description 36
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 36
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 28
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 16
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 206010065973 Iron Overload Diseases 0.000 description 12
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 12
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 12
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 6
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical group CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 5
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 4
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical group OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical group [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000005206 1,2-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 2
- FMOAICBJDCGMMD-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1h-pyridin-2-one;iron Chemical compound [Fe].OC1=CC=CNC1=O FMOAICBJDCGMMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940008126 aerosol Drugs 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 150000002506 iron compounds Chemical class 0.000 description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROCPCHOSINFTBC-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-oxopyridine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)c1ccn(O)c(=O)c1 ROCPCHOSINFTBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJEZBSWVHDOAFS-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-6-oxopyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(=O)N1O QJEZBSWVHDOAFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUVFYSGFQWSQAD-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyridin-2-one;3-hydroxy-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=CC=CNC1=O.ON1C=CC=CC1=O TUVFYSGFQWSQAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSTCMHHKDOVZDA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-nitro-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=[N+]([O-])C(Cl)=C1 YSTCMHHKDOVZDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVKDNXIKAWKCCS-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=CC=CN=C1O MVKDNXIKAWKCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000905957 Channa melasoma Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 1
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 1
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-O Htris Chemical compound OCC([NH3+])(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010021074 Hypoplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000008133 Iron-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010035210 Iron-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- JVHZMYAXZUIZKS-UHFFFAOYSA-N OC1=CC=CC=[N+]1[O-] Chemical class OC1=CC=CC=[N+]1[O-] JVHZMYAXZUIZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052778 Plutonium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 241000921519 Syrrhopodon sp. Species 0.000 description 1
- 241000224527 Trichomonas vaginalis Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 208000036654 deficiency anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- LJDMUIOGKUBKPX-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-hydroxy-2-oxopyridine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(=O)N(O)C=C1 LJDMUIOGKUBKPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229940006199 ferric cation Drugs 0.000 description 1
- MSNWSDPPULHLDL-UHFFFAOYSA-K ferric hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Fe+3] MSNWSDPPULHLDL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910001447 ferric ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- UCNNJGDEJXIUCC-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)iron;iron Chemical compound [Fe].O[Fe]=O.O[Fe]=O UCNNJGDEJXIUCC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940075525 iron chelating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000797 iron chelating agent Substances 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229910052755 nonmetal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008635 plant growth Effects 0.000 description 1
- OYEHPCDNVJXUIW-UHFFFAOYSA-N plutonium atom Chemical compound [Pu] OYEHPCDNVJXUIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical group OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012465 retentate Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000003335 steric effect Effects 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/02—Iron compounds
- C07F15/025—Iron compounds without a metal-carbon linkage
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 輸血によって生起される鉄過剰症を治療する
ために使用される医薬用組成物 【構成】 この医薬用組成物が環状炭素原子に結合した
水素原子の１つ又はそれ以上が、脂肪族アミド基によっ
て置換される１−ヒドロキシピリド−２−オン、又はそ
の生理学的に許容し得る塩から成る。
ために使用される医薬用組成物 【構成】 この医薬用組成物が環状炭素原子に結合した
水素原子の１つ又はそれ以上が、脂肪族アミド基によっ
て置換される１−ヒドロキシピリド−２−オン、又はそ
の生理学的に許容し得る塩から成る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬用組成物、特に鉄過
剰症の治療に用いる化合物に関する。
剰症の治療に用いる化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しよとする問題点】ある
種の病的状態、例えば、サラセニア鎌状貧血病（ｓｉｃ
ｋｌｅ ｃｅｌｌａｎａｅｍｉａ）、突発性ヘモクロマ
ト−シスおよび形成不全性貧血は正常な血液の輸血によ
って処置される。普通、この様な輸血は広範囲の鉄過剰
症（ｉｒｏｎ ｏｖｅｒｌｏａｄ）に導くことが知られ
ており、その条件はある種の他の環境において体に吸収
される鉄の増加によっても生ずる。鉄過剰症は体内フェ
リチンおよびトランスフェリンの飽和についで鉄の沈澱
が生じ、多くの組織に悪影響があり、特に毒作用が心筋
層、肝臓、および内分泌組織はカルシウムに対する高い
親和性を有し、その結果、関連する毒性問題を有してい
る。分泌器官に非再生性の変化を与えるので最も好まし
くないものである。この様な鉄過剰症は大抵はデスフェ
リオキサミン（ｄｅｓｆｅｒｒｉｏｘａｍｉｎｅ）を用
いて処置する。しかしながら、この化合物はストレプト
マイセスの培養によって得られる。高価な天然生成物で
あって、かつ酸加水分解をうけ易いので、患者に経口投
与できず、非経口的経路によって投与しなければならな
い、比較的多量のデスフェリオキサミンを長期間にわた
って毎日必要とするのでこれらの不利益が特に問題で膨
大な研究がこれに代わる薬剤の開発に向けられてきた。
しかしながら、その研究は鉄キレート剤、またはヘモシ
デンリン貧食細胞、特にヒドロキサメート類、エチレン
ジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）同族体およびカテコー
ル類の３つのクラスに主に集中している。ヒドロキサメ
ート類は一般にデスフェリオキサミンと同様の欠点を有
し、高価で酸に不安定であり、他の２つは細胞内の位置
から鉄を除くのに有効でない。さらにある種のカテコー
ル誘導体は肝臓および脾臓に保持され、ＥＤＴＡ同族体
にするのが好ましく、また各々の環は同一の置換もしく
は未置換であるのが好ましい。
種の病的状態、例えば、サラセニア鎌状貧血病（ｓｉｃ
ｋｌｅ ｃｅｌｌａｎａｅｍｉａ）、突発性ヘモクロマ
ト−シスおよび形成不全性貧血は正常な血液の輸血によ
って処置される。普通、この様な輸血は広範囲の鉄過剰
症（ｉｒｏｎ ｏｖｅｒｌｏａｄ）に導くことが知られ
ており、その条件はある種の他の環境において体に吸収
される鉄の増加によっても生ずる。鉄過剰症は体内フェ
リチンおよびトランスフェリンの飽和についで鉄の沈澱
が生じ、多くの組織に悪影響があり、特に毒作用が心筋
層、肝臓、および内分泌組織はカルシウムに対する高い
親和性を有し、その結果、関連する毒性問題を有してい
る。分泌器官に非再生性の変化を与えるので最も好まし
くないものである。この様な鉄過剰症は大抵はデスフェ
リオキサミン（ｄｅｓｆｅｒｒｉｏｘａｍｉｎｅ）を用
いて処置する。しかしながら、この化合物はストレプト
マイセスの培養によって得られる。高価な天然生成物で
あって、かつ酸加水分解をうけ易いので、患者に経口投
与できず、非経口的経路によって投与しなければならな
い、比較的多量のデスフェリオキサミンを長期間にわた
って毎日必要とするのでこれらの不利益が特に問題で膨
大な研究がこれに代わる薬剤の開発に向けられてきた。
しかしながら、その研究は鉄キレート剤、またはヘモシ
デンリン貧食細胞、特にヒドロキサメート類、エチレン
ジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）同族体およびカテコー
ル類の３つのクラスに主に集中している。ヒドロキサメ
ート類は一般にデスフェリオキサミンと同様の欠点を有
し、高価で酸に不安定であり、他の２つは細胞内の位置
から鉄を除くのに有効でない。さらにある種のカテコー
ル誘導体は肝臓および脾臓に保持され、ＥＤＴＡ同族体
にするのが好ましく、また各々の環は同一の置換もしく
は未置換であるのが好ましい。
【０００３】従って、本発明者らは広範囲の化合物の鉄
キレート化能について研究し、これらの化合物は環状炭
素原子に結合した水素原子の１またはそれ以上がある種
の置換基によって置換された１−ヒドロキシ−ピリド−
２−オンから成る。
キレート化能について研究し、これらの化合物は環状炭
素原子に結合した水素原子の１またはそれ以上がある種
の置換基によって置換された１−ヒドロキシ−ピリド−
２−オンから成る。
【０００４】ここに記載された置換化合物のある種のも
のは、以前から治療用、特に殺菌剤として提案されてい
たが、その活性の証明は幾分不明である。かくして、一
群の労働者についての初期の報告は、この化合物が殆ど
活性を有しないことを示している同じ文献（Ｎｉｓｈｉ
ｍｕｒａら著、Ａｎｎ．Ｒｅｐｔ．ＳｈｉｏｎｏｇｉＲ
ｅｓ．Ｌａｂ．，１９６６，１６，３７）に報告された
その後の試験によると、矛盾するものであった。インビ
トロの試験は抗バクテリア活性および抗真菌活性の欠如
を示しており、ある種の化合物はインビトロでは多少の
抗ブロトゾアール活性を示しているけれども、フンガス
・トリコモナス・バギナリスに対するマウス中での試験
では供試化合物の全てが不活性であることが証明され
た。さらに、１−ヒドロキシ−ピリド−２−オンは鉄錯
体を含む金属錯体を形成するであろうことが報告されて
いるが、この化合物のある種の置換誘導体が体内で有毒
濃度の金属、例えば鉄を生産する症状の治療に医薬用の
観点で大きな利点をもって使用されることについては今
まで全く知られていなかった。
のは、以前から治療用、特に殺菌剤として提案されてい
たが、その活性の証明は幾分不明である。かくして、一
群の労働者についての初期の報告は、この化合物が殆ど
活性を有しないことを示している同じ文献（Ｎｉｓｈｉ
ｍｕｒａら著、Ａｎｎ．Ｒｅｐｔ．ＳｈｉｏｎｏｇｉＲ
ｅｓ．Ｌａｂ．，１９６６，１６，３７）に報告された
その後の試験によると、矛盾するものであった。インビ
トロの試験は抗バクテリア活性および抗真菌活性の欠如
を示しており、ある種の化合物はインビトロでは多少の
抗ブロトゾアール活性を示しているけれども、フンガス
・トリコモナス・バギナリスに対するマウス中での試験
では供試化合物の全てが不活性であることが証明され
た。さらに、１−ヒドロキシ−ピリド−２−オンは鉄錯
体を含む金属錯体を形成するであろうことが報告されて
いるが、この化合物のある種の置換誘導体が体内で有毒
濃度の金属、例えば鉄を生産する症状の治療に医薬用の
観点で大きな利点をもって使用されることについては今
まで全く知られていなかった。
【０００５】
【問題点を解決するための手段】本発明は、環状炭素原
子に結合した水素原子の１つ又はそれ以上が、脂肪族ア
シル、脂肪族アミド、シアノ、脂肪族エステル、ハロゲ
ン及びヒドロキシ基；アルコキシ及びシクロアルコキシ
基；アルコキシ、シクロアルコキシ、脂肪族アミド、脂
肪族エステル、ハロゲン又はヒドロキシ基で置換された
アルコキシ及びシクロアルコキシ基；脂肪族炭化水素
基、及びアルコキシ、シクロアルコキシ、脂肪族エステ
ル、ハロゲン又はヒドロキシ基で置換された脂肪族炭化
水素基から選択された置換基によって置換される１−ヒ
ドロキシピリド−２−オン（ただし、化合物中の水素原
子の置換が、脂肪族炭化水素基；ハロゲン及びハロゲン
で置換された脂肪族炭化水素基から選択された置換基の
みで行われた化合物を除く）、又はその生理学的に許容
し得る塩である、患者の体内にある毒性レベルの金属を
減少させるのに有効な医薬組成物、に関する。
子に結合した水素原子の１つ又はそれ以上が、脂肪族ア
シル、脂肪族アミド、シアノ、脂肪族エステル、ハロゲ
ン及びヒドロキシ基；アルコキシ及びシクロアルコキシ
基；アルコキシ、シクロアルコキシ、脂肪族アミド、脂
肪族エステル、ハロゲン又はヒドロキシ基で置換された
アルコキシ及びシクロアルコキシ基；脂肪族炭化水素
基、及びアルコキシ、シクロアルコキシ、脂肪族エステ
ル、ハロゲン又はヒドロキシ基で置換された脂肪族炭化
水素基から選択された置換基によって置換される１−ヒ
ドロキシピリド−２−オン（ただし、化合物中の水素原
子の置換が、脂肪族炭化水素基；ハロゲン及びハロゲン
で置換された脂肪族炭化水素基から選択された置換基の
みで行われた化合物を除く）、又はその生理学的に許容
し得る塩である、患者の体内にある毒性レベルの金属を
減少させるのに有効な医薬組成物、に関する。
【０００６】この様な化合物はヒトおよび家畜の両方の
治療に使用得るが、特に人体の治療、特に鉄過剰症の治
療に重要である。
治療に使用得るが、特に人体の治療、特に鉄過剰症の治
療に重要である。
【０００７】１−ヒドロキシ−ピリド−２−オンは、互
変異性化合物であって、またの名を２−ヒドロキシピリ
ジン １−オキサイドと呼ばれる。この２つの互変異性
構造をその未置換親化合物について以下に示す。
変異性化合物であって、またの名を２−ヒドロキシピリ
ジン １−オキサイドと呼ばれる。この２つの互変異性
構造をその未置換親化合物について以下に示す。
【０００８】 遊離の化合物およびその鉄錯体の両者の膜を透過する能
力は鉄過剰症の治療においては重要であるが、両者があ
る程度の水溶性を有することも望ましい。これに関して
は、化合物およびその鉄錯体の物性の好適な指標はｎ−
オクタノールとトリス ヒドロクロリド（２０ｍＭ、ｐ
Ｈ７．４；トリス＝２−アミノ−２−ヒドロキシメチル
プロパン−１−３−ジオール）との間の２０℃での分配
によって得られる分配係数Ｋpartによって与えられる。
Ｋpartは（有機相中の化合物濃度）／（水性相中の化合
物濃度）の比で表わされる。好ましい化合物は遊離化合
物のＫpartの値が０．０２以上、３．０以下、特に０．
２より大きく１．０より小さく、かつ３：１ヒドロキシ
ピリドン：鉄（ＩＩＩ）中性錯体のＫpart値が０．０２
より大きく６．０より小さく、特に０．２より大きく
１．０より小さいものである。ピリドン環の炭素原子に
結合した水素原子の置換のために使用される基の選択に
際して、以下のコメントが化合物、即ち、上記の好まし
い範囲にある遊離および錯体状態での分配係数を有する
化合物の使用に向けられる。特定の化合物の測定分配係
数の例を参考のため実施例４の表−１に掲げる。
力は鉄過剰症の治療においては重要であるが、両者があ
る程度の水溶性を有することも望ましい。これに関して
は、化合物およびその鉄錯体の物性の好適な指標はｎ−
オクタノールとトリス ヒドロクロリド（２０ｍＭ、ｐ
Ｈ７．４；トリス＝２−アミノ−２−ヒドロキシメチル
プロパン−１−３−ジオール）との間の２０℃での分配
によって得られる分配係数Ｋpartによって与えられる。
Ｋpartは（有機相中の化合物濃度）／（水性相中の化合
物濃度）の比で表わされる。好ましい化合物は遊離化合
物のＫpartの値が０．０２以上、３．０以下、特に０．
２より大きく１．０より小さく、かつ３：１ヒドロキシ
ピリドン：鉄（ＩＩＩ）中性錯体のＫpart値が０．０２
より大きく６．０より小さく、特に０．２より大きく
１．０より小さいものである。ピリドン環の炭素原子に
結合した水素原子の置換のために使用される基の選択に
際して、以下のコメントが化合物、即ち、上記の好まし
い範囲にある遊離および錯体状態での分配係数を有する
化合物の使用に向けられる。特定の化合物の測定分配係
数の例を参考のため実施例４の表−１に掲げる。
【０００９】１より多くの環状炭素原子、例えば２つの
環状炭素原子が、同一の置換基または異なった置換基、
例えばハロゲンまたは、特に脂肪族炭化水素基を別のタ
イプの置換基と共に用いて置換していてもよい。環状炭
素原子のうち、１つのみが置換されている化合物が好ま
しい。置換は３−、４−、5 −、および６−位のいずれ
において生じてもよく、またこれらの位置の２またはそ
れ以上の組み合わせにおいて生じていてもよい。しかし
ながら、特に環状炭素原子がより大きい基によって置換
されているときは、 に対し、α位の炭素への置換を避けるのが有利である。
この式は鉄との錯体に関与し、より大きな脂肪族炭化水
素基の近接は立体効果をもたらし、錯体形成を抑制する
であろう。５−および特に４−位における置換は従って
特に重要である。脂肪族炭化水素基で置換されている環
状炭素原子に対して作成されている場合、飽和或いは不
飽和であり得る非環式及び環式基（環式基は枝分かれし
た、又は特に直鎖を有する）の両方を包含するように脂
肪族炭化水素基という語がここで使用されていることが
解るであろう。１−６の炭素原子の基、特に１−４そし
て本質的に１−３の炭素原子の基が最も大切である。飽
和脂肪族炭化水素基が好ましく、これらはシクロアルキ
ル基（シクロプロピル及びシクロヘキシル）のような環
式基であるか、又は特にアルキル基（イソプロピル、ｎ
−プロピル、エチル及び特にメチル）のような非環式基
である。しかしながら、上述した他の置換基に加えて脂
肪族炭化水素基、例えば、メチルによる置換は許容し得
るが、通常化合物の特性に特別の利点はもたらさない。
従って、特に重要ではない。
環状炭素原子が、同一の置換基または異なった置換基、
例えばハロゲンまたは、特に脂肪族炭化水素基を別のタ
イプの置換基と共に用いて置換していてもよい。環状炭
素原子のうち、１つのみが置換されている化合物が好ま
しい。置換は３−、４−、5 −、および６−位のいずれ
において生じてもよく、またこれらの位置の２またはそ
れ以上の組み合わせにおいて生じていてもよい。しかし
ながら、特に環状炭素原子がより大きい基によって置換
されているときは、 に対し、α位の炭素への置換を避けるのが有利である。
この式は鉄との錯体に関与し、より大きな脂肪族炭化水
素基の近接は立体効果をもたらし、錯体形成を抑制する
であろう。５−および特に４−位における置換は従って
特に重要である。脂肪族炭化水素基で置換されている環
状炭素原子に対して作成されている場合、飽和或いは不
飽和であり得る非環式及び環式基（環式基は枝分かれし
た、又は特に直鎖を有する）の両方を包含するように脂
肪族炭化水素基という語がここで使用されていることが
解るであろう。１−６の炭素原子の基、特に１−４そし
て本質的に１−３の炭素原子の基が最も大切である。飽
和脂肪族炭化水素基が好ましく、これらはシクロアルキ
ル基（シクロプロピル及びシクロヘキシル）のような環
式基であるか、又は特にアルキル基（イソプロピル、ｎ
−プロピル、エチル及び特にメチル）のような非環式基
である。しかしながら、上述した他の置換基に加えて脂
肪族炭化水素基、例えば、メチルによる置換は許容し得
るが、通常化合物の特性に特別の利点はもたらさない。
従って、特に重要ではない。
【００１０】置換脂肪族炭化水素基の場合には、これら
の基の性質に関する選択は炭化水素基に関して上述した
ごとく、および置換基に関してこれから述べるごとく広
範囲にわたる。例えば、これらの基は炭素数１〜３の置
換アルキル基および特に置換メチル基、例えば、クロロ
メチル、エトキシメチルおよび特にヒドロキシメチル基
により都合よく置換される。しかしながら、一般に、前
述したごとき置換脂肪族炭化水素基および脂肪族炭化水
素基以外の置換基が最も重要である。種々の選択をこの
ような他の置換基の内から行なってもよく、これらの基
が環に直接置換し、かつ適当な位置に置換しているとき
は以下のコメントが同様にこれらの基に対しても適用で
き、また基がそれ自体環上に置換する脂肪族炭化水素ま
たはアルコキシ基上に置換しているときはその基に対し
ても適用し得る。
の基の性質に関する選択は炭化水素基に関して上述した
ごとく、および置換基に関してこれから述べるごとく広
範囲にわたる。例えば、これらの基は炭素数１〜３の置
換アルキル基および特に置換メチル基、例えば、クロロ
メチル、エトキシメチルおよび特にヒドロキシメチル基
により都合よく置換される。しかしながら、一般に、前
述したごとき置換脂肪族炭化水素基および脂肪族炭化水
素基以外の置換基が最も重要である。種々の選択をこの
ような他の置換基の内から行なってもよく、これらの基
が環に直接置換し、かつ適当な位置に置換しているとき
は以下のコメントが同様にこれらの基に対しても適用で
き、また基がそれ自体環上に置換する脂肪族炭化水素ま
たはアルコキシ基上に置換しているときはその基に対し
ても適用し得る。
【００１１】脂肪族アシル基はスルホニルまたはカルボ
ニル基を含んでいてもよい。しかしながら、後者が好ま
しく、アシル基はホルミル基であってもよいが、アルキ
ルカルボニルおよびシクロアルキルカルボニル基が最も
重要である。この様なアシル基は、例えば、炭素数２〜
４または５であってもよく、特に上述したごときタイプ
のアルキルおよびシクロアルキル基を含んでいてもよ
い。これは環状置換基である脂肪族炭化水素基と同じよ
うに好ましいものであり、例えば、−ＣＯＣＨ2ＣＨ3
または特に−ＣＯＣＨ3 である。アルコキシおよびシク
ロアルコキシ基は便宜的には炭素数１〜４であってよ
く、アルキルカルボニルおよびシクロアルキルカルボニ
ル基において好ましいものに類似のアルキルおよびシク
ロアルキル基を含んでいてもよい。この様な置換基の例
はエトキシおよびメトキシである。しかしながら、置換
されたアルコキシおよびシクロアルコキシ基は のごとき基が比較的不安定であるので、しばしば２ない
しそれ以上の炭素原子を含むものがよい。従って、重要
な置換アルコキシ基は−ＯＣＨ2 ＣＨ2 ＯＣＨ3であ
る。更にアルコキシまたはシクロアルコキシ基上に親水
性置換基が存在すると、そのアルコキシまたはシクロア
ルコキシ基が有する脂肪族炭化水素基の疎水効果を相殺
する傾向があり、従って、それらが置換基のときはやや
大きいアルコキシおよびシクロアルコキシ基を使用する
のが好ましい場合がある。置換アルコキシおよびシクロ
アルコキシ基は本願発明においては特に好ましく、以下
により詳細に検討する。
ニル基を含んでいてもよい。しかしながら、後者が好ま
しく、アシル基はホルミル基であってもよいが、アルキ
ルカルボニルおよびシクロアルキルカルボニル基が最も
重要である。この様なアシル基は、例えば、炭素数２〜
４または５であってもよく、特に上述したごときタイプ
のアルキルおよびシクロアルキル基を含んでいてもよ
い。これは環状置換基である脂肪族炭化水素基と同じよ
うに好ましいものであり、例えば、−ＣＯＣＨ2ＣＨ3
または特に−ＣＯＣＨ3 である。アルコキシおよびシク
ロアルコキシ基は便宜的には炭素数１〜４であってよ
く、アルキルカルボニルおよびシクロアルキルカルボニ
ル基において好ましいものに類似のアルキルおよびシク
ロアルキル基を含んでいてもよい。この様な置換基の例
はエトキシおよびメトキシである。しかしながら、置換
されたアルコキシおよびシクロアルコキシ基は のごとき基が比較的不安定であるので、しばしば２ない
しそれ以上の炭素原子を含むものがよい。従って、重要
な置換アルコキシ基は−ＯＣＨ2 ＣＨ2 ＯＣＨ3であ
る。更にアルコキシまたはシクロアルコキシ基上に親水
性置換基が存在すると、そのアルコキシまたはシクロア
ルコキシ基が有する脂肪族炭化水素基の疎水効果を相殺
する傾向があり、従って、それらが置換基のときはやや
大きいアルコキシおよびシクロアルコキシ基を使用する
のが好ましい場合がある。置換アルコキシおよびシクロ
アルコキシ基は本願発明においては特に好ましく、以下
により詳細に検討する。
【００１２】アミド置換基はスルホニルまたはカルボニ
ル基を含んでいてもよい。しかしながら、後者が最も重
要であり、従って、後者について更に記述する。これは
スルホニル型に対しても適用し得る。アミド置換基は置
換された形の−ＣＯＮＨ2 、即ち、カルバモイル基であ
ってもよく、あるいは脂肪族炭化水素基でモノ−又はジ
−置換された窒素原子、例えば、環状炭素原子に置換基
を前述したように有するアルキル又はシクロアルキル
基、例えば、−ＣＯＮＨＣＨ3 基等を含んでいてもよ
い。更にアミド置換基の−ＣＯ・Ｎ−はアミド基の窒素
原子が環に結合し、カルボニル基が脂肪族炭化水素、例
えば置換基として上述したごときアルキルまたはシクロ
アルキル基に結合した反対の構成をとっていてもよく、
あるいはカルボン酸アミドの場合にはカルボニル基は水
素に結合していてもよい（但し、スルホン酸アミドの場
合は結合できない）。この後者のアミド基の場合にはア
ミド窒素原子は水素原子を伴なっていてもよく、あるい
は、最初に述べた形のアミド置換基について検討したご
とく、モノ置換体であってもよい。この形態のアミド置
換基は特に重要なものの１つである。
ル基を含んでいてもよい。しかしながら、後者が最も重
要であり、従って、後者について更に記述する。これは
スルホニル型に対しても適用し得る。アミド置換基は置
換された形の−ＣＯＮＨ2 、即ち、カルバモイル基であ
ってもよく、あるいは脂肪族炭化水素基でモノ−又はジ
−置換された窒素原子、例えば、環状炭素原子に置換基
を前述したように有するアルキル又はシクロアルキル
基、例えば、−ＣＯＮＨＣＨ3 基等を含んでいてもよ
い。更にアミド置換基の−ＣＯ・Ｎ−はアミド基の窒素
原子が環に結合し、カルボニル基が脂肪族炭化水素、例
えば置換基として上述したごときアルキルまたはシクロ
アルキル基に結合した反対の構成をとっていてもよく、
あるいはカルボン酸アミドの場合にはカルボニル基は水
素に結合していてもよい（但し、スルホン酸アミドの場
合は結合できない）。この後者のアミド基の場合にはア
ミド窒素原子は水素原子を伴なっていてもよく、あるい
は、最初に述べた形のアミド置換基について検討したご
とく、モノ置換体であってもよい。この形態のアミド置
換基は特に重要なものの１つである。
【００１３】エステル置換基はスルホニルオキシあるい
は、好ましくはカルボニルオキシ基を含んでいてもよ
く、これは別の配列を取ってもよい。即ち、カルボン酸
エステルに伴なう基−ＣＯ・Ｏ−は環の炭素原子に結合
したオキシ基であってもカルボニル基いずれを有してい
てもよい（適当な位置にエステル基が置換されている脂
肪族炭化水素基を通して）。オキシおよびカルボニルの
他の基はエステル基の一部を形成する脂肪族炭化水素基
に結合していてもよく、あるいは、これがカルボニル基
の場合には水素に結合してもよい（後者の可能性はスル
ホン酸エステルの場合には当てはまらない）。エステル
基に含まれる好ましい脂肪族炭化水素基は環状置換基と
して上述したものである。オキシ基が環に結合したエス
テル基が好ましく、例えば、基−Ｏ・ＣＯＣＨ3 および
−Ｏ・ＣＯＣ2 Ｈ5 の方が−ＣＯ2ＣＨ3 および−ＣＯ2
ＣＨ2 ＣＨ3 よりも好ましい。エステル基によって置
換された脂肪族炭化水素基またはアルコキシもしくはシ
クロアルコキシ基のうちではオキシ基がこの脂肪族炭化
水素基またはアルコキシもしくはシクロアルコキシ基に
結合されるのが特に好ましく、従って、−ＣＨ2 Ｏ・Ｃ
ＯＣＨ3 のごとき基が特に重要である。ハロゲン置換基
は便宜的にはヨウ素、フッ素、臭素または特に塩素であ
ってよい。
は、好ましくはカルボニルオキシ基を含んでいてもよ
く、これは別の配列を取ってもよい。即ち、カルボン酸
エステルに伴なう基−ＣＯ・Ｏ−は環の炭素原子に結合
したオキシ基であってもカルボニル基いずれを有してい
てもよい（適当な位置にエステル基が置換されている脂
肪族炭化水素基を通して）。オキシおよびカルボニルの
他の基はエステル基の一部を形成する脂肪族炭化水素基
に結合していてもよく、あるいは、これがカルボニル基
の場合には水素に結合してもよい（後者の可能性はスル
ホン酸エステルの場合には当てはまらない）。エステル
基に含まれる好ましい脂肪族炭化水素基は環状置換基と
して上述したものである。オキシ基が環に結合したエス
テル基が好ましく、例えば、基−Ｏ・ＣＯＣＨ3 および
−Ｏ・ＣＯＣ2 Ｈ5 の方が−ＣＯ2ＣＨ3 および−ＣＯ2
ＣＨ2 ＣＨ3 よりも好ましい。エステル基によって置
換された脂肪族炭化水素基またはアルコキシもしくはシ
クロアルコキシ基のうちではオキシ基がこの脂肪族炭化
水素基またはアルコキシもしくはシクロアルコキシ基に
結合されるのが特に好ましく、従って、−ＣＨ2 Ｏ・Ｃ
ＯＣＨ3 のごとき基が特に重要である。ハロゲン置換基
は便宜的にはヨウ素、フッ素、臭素または特に塩素であ
ってよい。
【００１４】好ましい置換基は、ヒドロキシ基、アルコ
キシおよびシクロアルコキシ基、例えば、１−５の炭素
原子で、本質的にエトキシおよび特にメトキシ、より典
型的には置換アルコキシおよびシクロアルコキシ基、特
にヒドロキシ基または他のアルコキシまたはシクロアル
コキシ基で置換されたもの、例えば−ＯＣＨ2 ＣＨ2Ｏ
ＣＯＣＨ3 、−ＯＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨＣＯＣＨ3 、−ＯＣ
Ｈ2 ＣＨ2 ＮＨ2 、および特に−ＯＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨお
よび−ＯＣＨ2 ＣＨ2 ＯＣＨ3 のごとき置換エトキシ基
である。炭素原子数１−５の範囲のものは、特許請求の
範囲の第５項に基いている。ヒドロキシ置換脂肪族炭化
水素基、例えばヒドロキシメチルはまた他の置換脂肪族
炭化水素基よりもより重要である。
キシおよびシクロアルコキシ基、例えば、１−５の炭素
原子で、本質的にエトキシおよび特にメトキシ、より典
型的には置換アルコキシおよびシクロアルコキシ基、特
にヒドロキシ基または他のアルコキシまたはシクロアル
コキシ基で置換されたもの、例えば−ＯＣＨ2 ＣＨ2Ｏ
ＣＯＣＨ3 、−ＯＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨＣＯＣＨ3 、−ＯＣ
Ｈ2 ＣＨ2 ＮＨ2 、および特に−ＯＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨお
よび−ＯＣＨ2 ＣＨ2 ＯＣＨ3 のごとき置換エトキシ基
である。炭素原子数１−５の範囲のものは、特許請求の
範囲の第５項に基いている。ヒドロキシ置換脂肪族炭化
水素基、例えばヒドロキシメチルはまた他の置換脂肪族
炭化水素基よりもより重要である。
【００１５】単純なアルコキシおよびシクロアルコキシ
置換基、ヒドロキシアルコキシおよびヒドロキシシクロ
アルコキシ置換基のアルコキシおよびシクロアルコキシ
基およびアルコキシ−およびシクロアルコキシ−置換ア
ルコキシおよびシクロアルコキシ置換基の両方のアルコ
キシ成分は前述したごとくある大きさの範囲、例えば炭
素数１〜６の範囲にあってよく、ある種の因子が特定の
大きさの基に対する選択性をもたらす。即ち、化合物中
の親水性と油性のバランス（これはそのＫpart値によっ
て示される）を別の置換基の使用によって前述した好ま
しい範囲のある値に合わせてもよく、その結果、大きい
非置換アルコキシまたはシクロアルコキシ基の親油性効
果は環の別の炭素上の親水性置換基、例えばヒドロキシ
基の存在によって相殺される。しかしながら、それ自体
で適当なバランスをもたらす単一の置換基を使用するの
が一般に好ましい。従って、炭素数１〜３または４、好
ましくは１〜２の非置換アルコキシ（およびシクロアル
コキシ）置換基および炭素数２〜４、好ましくは２また
は３のヒドロキシ置換アルコキシ（およびシクロアルコ
キシ）置換基（置換メトキシ基は先にのべたごとく、 結合の不安定性の点で重要でない）が特に重要である。
同じ理由で環上に置換している最初のアルコキシ（また
はシクロアルコキシ）基においては、炭素数２〜４、好
ましくは２または３であり、かつ、最初のアルコキシ
（およびシクロアルコキシ）基に置換している第２のア
ルコキシ（またはシクロアルコキシ）基においては、炭
素数１〜４、好ましくは１〜３であって、炭素数の合計
が好ましくは６以下、特に好ましくは３または４以下の
アルコキシ（およびシクロアルコキシ）置換アルコキシ
（およびシクロアルコキシ）置換基において特に重要で
ある。上述のヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメトキ
シおよびメトキシ−エトキシ基は置換基として特に重要
であるが、上で特に記載したものに加えて、アルコキシ
および置換アルコキシ基の特殊な例は、３−ヒドロキシ
プロポキシ、２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシおよ
び３−メトキシプロポキシである。
置換基、ヒドロキシアルコキシおよびヒドロキシシクロ
アルコキシ置換基のアルコキシおよびシクロアルコキシ
基およびアルコキシ−およびシクロアルコキシ−置換ア
ルコキシおよびシクロアルコキシ置換基の両方のアルコ
キシ成分は前述したごとくある大きさの範囲、例えば炭
素数１〜６の範囲にあってよく、ある種の因子が特定の
大きさの基に対する選択性をもたらす。即ち、化合物中
の親水性と油性のバランス（これはそのＫpart値によっ
て示される）を別の置換基の使用によって前述した好ま
しい範囲のある値に合わせてもよく、その結果、大きい
非置換アルコキシまたはシクロアルコキシ基の親油性効
果は環の別の炭素上の親水性置換基、例えばヒドロキシ
基の存在によって相殺される。しかしながら、それ自体
で適当なバランスをもたらす単一の置換基を使用するの
が一般に好ましい。従って、炭素数１〜３または４、好
ましくは１〜２の非置換アルコキシ（およびシクロアル
コキシ）置換基および炭素数２〜４、好ましくは２また
は３のヒドロキシ置換アルコキシ（およびシクロアルコ
キシ）置換基（置換メトキシ基は先にのべたごとく、 結合の不安定性の点で重要でない）が特に重要である。
同じ理由で環上に置換している最初のアルコキシ（また
はシクロアルコキシ）基においては、炭素数２〜４、好
ましくは２または３であり、かつ、最初のアルコキシ
（およびシクロアルコキシ）基に置換している第２のア
ルコキシ（またはシクロアルコキシ）基においては、炭
素数１〜４、好ましくは１〜３であって、炭素数の合計
が好ましくは６以下、特に好ましくは３または４以下の
アルコキシ（およびシクロアルコキシ）置換アルコキシ
（およびシクロアルコキシ）置換基において特に重要で
ある。上述のヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメトキ
シおよびメトキシ−エトキシ基は置換基として特に重要
であるが、上で特に記載したものに加えて、アルコキシ
および置換アルコキシ基の特殊な例は、３−ヒドロキシ
プロポキシ、２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシおよ
び３−メトキシプロポキシである。
【００１６】ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキ
シ、置換アルコキシおよびシクロアルコキシおよび他の
基は、便宜的には１−ヒドロキシピリド−２−オンの４
位に置換していてもよい。例えば、１−ヒドロキシ−６
−メチルピリド−２−オン、または他のＣ−メチル置換
１−ヒドロキシピリド−２−オンの４位、あるいはより
典型的には、非置換の１−ヒドロキシピリド−２−オン
の４位で置換されていてもよい。本願発明の典型的な例
は以下の通りである： 〔式中、Ｒは前記の置換基、例えば、メチルおよび特６
−メチル、ヒドロキシ等であり、ｘは０、１、２または
３（ｘが０の場合は、環は別の置換基を有さない）、ｎ
は０、１、２、３または４、ｍは１、２、３または４、
およびＲ′は水素または−（ＣＨ2 ）n ＣＨ3 であり、
前記４位における基のうちから選択される〕。
シ、置換アルコキシおよびシクロアルコキシおよび他の
基は、便宜的には１−ヒドロキシピリド−２−オンの４
位に置換していてもよい。例えば、１−ヒドロキシ−６
−メチルピリド−２−オン、または他のＣ−メチル置換
１−ヒドロキシピリド−２−オンの４位、あるいはより
典型的には、非置換の１−ヒドロキシピリド−２−オン
の４位で置換されていてもよい。本願発明の典型的な例
は以下の通りである： 〔式中、Ｒは前記の置換基、例えば、メチルおよび特６
−メチル、ヒドロキシ等であり、ｘは０、１、２または
３（ｘが０の場合は、環は別の置換基を有さない）、ｎ
は０、１、２、３または４、ｍは１、２、３または４、
およびＲ′は水素または−（ＣＨ2 ）n ＣＨ3 であり、
前記４位における基のうちから選択される〕。
【００１７】この化合物は所望により生理学的に許容し
得る塩の形態で使用され、例えば、塩は、環の１位にお
けるＮ−置換ヒドロキシ基（または環の２位におけるＣ
−置換互変異性）からのプロトンの喪失によって生成す
る式； で形成されていてもよい。この様な塩は生理学的に許容
し得るカチオン、例えば、アルカリ金属のカチオン、例
えばナトリウム、第４級アンモニウムイオン、トリス
（トリスは２−アミノ−２−ヒドロキシメチルプロパン
１，３−ジオール）から誘導されるカチオンのごときプ
ロトン化アミン類を含んでいてもよい。塩の形成は化合
物の水溶性を増加する上で有用であるが、一般に塩を使
用するよりも化合物それ自体の使用が好ましい。
得る塩の形態で使用され、例えば、塩は、環の１位にお
けるＮ−置換ヒドロキシ基（または環の２位におけるＣ
−置換互変異性）からのプロトンの喪失によって生成す
る式； で形成されていてもよい。この様な塩は生理学的に許容
し得るカチオン、例えば、アルカリ金属のカチオン、例
えばナトリウム、第４級アンモニウムイオン、トリス
（トリスは２−アミノ−２−ヒドロキシメチルプロパン
１，３−ジオール）から誘導されるカチオンのごときプ
ロトン化アミン類を含んでいてもよい。塩の形成は化合
物の水溶性を増加する上で有用であるが、一般に塩を使
用するよりも化合物それ自体の使用が好ましい。
【００１８】ここに記載のある種の置換１−ヒドロキシ
ピリド−２−オン類は公知の化合物であり、例えば４位
に単一の置換基、アセトアミド、アミノ、ブトキシ、カ
ルバミル、カルボキシ、シアノ、エトキシ、エトキシカ
ルボニル、メトキシまたはプロポキシ基を有する化合物
は知られている。しかしながら、ここに記載の他の化合
物は新規である。従って、本願発明はこれら公知の化合
物を除く上述の化合物自体のような化合物を含むもので
ある。
ピリド−２−オン類は公知の化合物であり、例えば４位
に単一の置換基、アセトアミド、アミノ、ブトキシ、カ
ルバミル、カルボキシ、シアノ、エトキシ、エトキシカ
ルボニル、メトキシまたはプロポキシ基を有する化合物
は知られている。しかしながら、ここに記載の他の化合
物は新規である。従って、本願発明はこれら公知の化合
物を除く上述の化合物自体のような化合物を含むもので
ある。
【００１９】本願発明において使用する置換１−ヒドロ
キシピリド−２−オン（または２−ヒドロキシピリジン
Ｎ−オキシド）はピリジン化学の分野において置換基の
導入に用いられる一般的な反応を用いる様々な方法によ
り合成してもよい。特に置換基はピリジンまたはピリジ
ン１−オキシド環中の適当な位置に存在する置換基また
は水素原子の置換により導入してもよい。ピリジン化合
物を酸化剤、例えば過酢酸または過安息香酸の使用によ
り相当するピリジン１−オキシドに変換してもよい。本
発明化合物の２−位における炭素原子はハロゲン基の塩
基による加水分解またはアルコキシ基、例えばメトキシ
基の酸による加水分解により都合よく導入し得る。その
位置ではピリジンよりもむしろピリジン１−オキシドに
おいて好ましく、次いで他の置換基を導入すればよい。
この様な工程は前述の２−ヒドロキシピリジンＮ−オキ
シド互変異性におけるごとく２−位におけるヒドロキシ
基を導入するであろう。
キシピリド−２−オン（または２−ヒドロキシピリジン
Ｎ−オキシド）はピリジン化学の分野において置換基の
導入に用いられる一般的な反応を用いる様々な方法によ
り合成してもよい。特に置換基はピリジンまたはピリジ
ン１−オキシド環中の適当な位置に存在する置換基また
は水素原子の置換により導入してもよい。ピリジン化合
物を酸化剤、例えば過酢酸または過安息香酸の使用によ
り相当するピリジン１−オキシドに変換してもよい。本
発明化合物の２−位における炭素原子はハロゲン基の塩
基による加水分解またはアルコキシ基、例えばメトキシ
基の酸による加水分解により都合よく導入し得る。その
位置ではピリジンよりもむしろピリジン１−オキシドに
おいて好ましく、次いで他の置換基を導入すればよい。
この様な工程は前述の２−ヒドロキシピリジンＮ−オキ
シド互変異性におけるごとく２−位におけるヒドロキシ
基を導入するであろう。
【００２０】この様な方法および種々な適当な中間体の
製法は文献に記載されており、例えば、Ｓｈａｗ ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｃ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４
９，７１，７０，および同１９５０，７２，４３６２，
および特にＮｉｚｕｋａｍｉｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒ
ｅｐｔ．Ｓｈｉｏｎｏｇｉ Ｒｅｓ．Ｌａｂ．，１９６
６，１６，２９に記載されている。本発明化合物の調製
に特に有用なタイプの中間体は窒素置換２−クロロ−ピ
リジンＮ−オキシド、４−ニトロ、５−ニトロ、および
３，５−ジニトロ置換化合物であり、これらは全て文献
に記載されている。即ち、２−クロロ−４−ニトロピリ
ジン−１−オキシドは、例えば、親核置換にかけてニト
ロ基をアルコキシまたはシクロアルコキシ基またはアル
コキシまたはシクロアルコキシ置換アルコキシまたはシ
クロアルコキシ基、例えば−ＯＣＨ3 または−ＯＣＨ2
ＣＨ2 ＯＣＨ3 で置換し、次いで塩基による加水分解に
より塩基を水酸基に代えてもよい。代わりに、ニトロ置
換基を還元してアミノ基とし、次いでこれをアシル化し
てもよい。
製法は文献に記載されており、例えば、Ｓｈａｗ ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｃ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４
９，７１，７０，および同１９５０，７２，４３６２，
および特にＮｉｚｕｋａｍｉｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒ
ｅｐｔ．Ｓｈｉｏｎｏｇｉ Ｒｅｓ．Ｌａｂ．，１９６
６，１６，２９に記載されている。本発明化合物の調製
に特に有用なタイプの中間体は窒素置換２−クロロ−ピ
リジンＮ−オキシド、４−ニトロ、５−ニトロ、および
３，５−ジニトロ置換化合物であり、これらは全て文献
に記載されている。即ち、２−クロロ−４−ニトロピリ
ジン−１−オキシドは、例えば、親核置換にかけてニト
ロ基をアルコキシまたはシクロアルコキシ基またはアル
コキシまたはシクロアルコキシ置換アルコキシまたはシ
クロアルコキシ基、例えば−ＯＣＨ3 または−ＯＣＨ2
ＣＨ2 ＯＣＨ3 で置換し、次いで塩基による加水分解に
より塩基を水酸基に代えてもよい。代わりに、ニトロ置
換基を還元してアミノ基とし、次いでこれをアシル化し
てもよい。
【００２１】その化合物は塩に転化されることができ
る。例えば、その塩は、ヒドロキシ基のプロトンの喪失
によって、また標準的工程により適当な塩基または酸と
の反応によって生成されるアニオンと共に形成されるも
のである。
る。例えば、その塩は、ヒドロキシ基のプロトンの喪失
によって、また標準的工程により適当な塩基または酸と
の反応によって生成されるアニオンと共に形成されるも
のである。
【００２２】一般に実質上純粋な形、即ち、副産物の実
質上ない状態に単離するのが好ましい。
質上ない状態に単離するのが好ましい。
【００２３】これらの方法はこれらの化合物に利用し得
る唯一の方法ではなく、当業者にとって明らかであり、
かつ必要な種々の中間体に導く方法である種々の変更手
段を用いてもよい。
る唯一の方法ではなく、当業者にとって明らかであり、
かつ必要な種々の中間体に導く方法である種々の変更手
段を用いてもよい。
【００２４】さらに本発明化合物のある種のものは、イ
ンビボにおいて観測される金属結合能に関与するであろ
う他の化合物にインビボにおいて変換してもよい。これ
は例えば、経口的に投与したとき、カルボキシ基に変換
するであろうエステル基を有する化合物について事実で
あろう。
ンビボにおいて観測される金属結合能に関与するであろ
う他の化合物にインビボにおいて変換してもよい。これ
は例えば、経口的に投与したとき、カルボキシ基に変換
するであろうエステル基を有する化合物について事実で
あろう。
【００２５】これらの化合物は種々の方法により家畜、
例えば鳥類および特に哺乳類、または特ヒトの医薬用に
調剤してもよい。例えば、液状希釈剤を用いた水性、油
性または乳化組成物として使用してもよく、これは通
常、非経口投与に使用され、従って滅菌され、発熱物質
（ｐｙｒｏｇｅｎ）を有しない。しかしながら、前述の
デスフェリオキサミンに関して検討したことから明らか
なごとく、経口投与が好ましく、本発明化合物はこのよ
うな経路によって投与することができる。液体希釈剤を
含む組成物は経口投与に使用することができるが、固体
のキャリア、例えば常套の固体キャリア、例えばデンプ
ン、ラクトース、デキストリンまたはマグネシウムステ
アレートを含む組成物を使用するのが好ましい。経口組
成物は成形タイプ、例えばタブレット、カプセル（スパ
ンスルを含む）等にするのが便利である。
例えば鳥類および特に哺乳類、または特ヒトの医薬用に
調剤してもよい。例えば、液状希釈剤を用いた水性、油
性または乳化組成物として使用してもよく、これは通
常、非経口投与に使用され、従って滅菌され、発熱物質
（ｐｙｒｏｇｅｎ）を有しない。しかしながら、前述の
デスフェリオキサミンに関して検討したことから明らか
なごとく、経口投与が好ましく、本発明化合物はこのよ
うな経路によって投与することができる。液体希釈剤を
含む組成物は経口投与に使用することができるが、固体
のキャリア、例えば常套の固体キャリア、例えばデンプ
ン、ラクトース、デキストリンまたはマグネシウムステ
アレートを含む組成物を使用するのが好ましい。経口組
成物は成形タイプ、例えばタブレット、カプセル（スパ
ンスルを含む）等にするのが便利である。
【００２６】従って、本発明はさらに環状炭素原子に結
合した水素原子の１またはそれ以上が脂肪族アシル、脂
肪族アミド、脂肪族アミン、カルボキシ、シアノ、脂肪
族エステル、ハロゲン、ヒドロキシおよびスルホ基、ア
ルコキシ基およびアルコキシ、脂肪族アミド、脂肪族ア
ミン、脂肪族エステル、ハロゲンまたはヒドロキシ基で
置換されたアルコキシ基、脂肪族炭化水素基およびアル
コキシ、脂肪族エステル、ハロゲンまたはヒドロキシ基
で置換された脂肪族炭化水素基から選ばれた置換基によ
って置換された１−ヒドロキシピリド−２−オン類（但
し、化合物中の水素原子の置換が脂肪族炭化水素基、ハ
ロゲンおよび１個のハロゲンで置換された脂肪族炭化水
素基のみで行なわれた化合物を除く）またはヒドロキシ
基のプロトンの喪失によって生ずるアニオンと生理学的
に許容し得るアニオンで形成されるそれらの塩および生
理学的に許容し得る固体キャリアを含む医薬組成物を包
含する。
合した水素原子の１またはそれ以上が脂肪族アシル、脂
肪族アミド、脂肪族アミン、カルボキシ、シアノ、脂肪
族エステル、ハロゲン、ヒドロキシおよびスルホ基、ア
ルコキシ基およびアルコキシ、脂肪族アミド、脂肪族ア
ミン、脂肪族エステル、ハロゲンまたはヒドロキシ基で
置換されたアルコキシ基、脂肪族炭化水素基およびアル
コキシ、脂肪族エステル、ハロゲンまたはヒドロキシ基
で置換された脂肪族炭化水素基から選ばれた置換基によ
って置換された１−ヒドロキシピリド−２−オン類（但
し、化合物中の水素原子の置換が脂肪族炭化水素基、ハ
ロゲンおよび１個のハロゲンで置換された脂肪族炭化水
素基のみで行なわれた化合物を除く）またはヒドロキシ
基のプロトンの喪失によって生ずるアニオンと生理学的
に許容し得るアニオンで形成されるそれらの塩および生
理学的に許容し得る固体キャリアを含む医薬組成物を包
含する。
【００２７】注射または経口投与以外の投与方法をヒト
および家畜に用いてもよく、例えば特にヒトの座薬もし
くはペッサリーのような当該分野で周知の他の形態で使
用してもよい。
および家畜に用いてもよく、例えば特にヒトの座薬もし
くはペッサリーのような当該分野で周知の他の形態で使
用してもよい。
【００２８】組成物は投与単位、即ち、１回投与量また
はその倍数または約数倍投与量をそれぞれが含む分割し
た形に調剤してもよい。所定の活性化合物の投与量は組
成物に使用した特定の化合物を含む種々の因子に依存し
ているが、人体中に存在する鉄の量を満足すべき程度に
コントロールするにはしばしば１日の投与量として約
０．１ｇ〜５ｇ、特に約０．５２〜２ｇを用いてしばし
ば達成され、家畜の投与量は体重１ｋｇ当たりほぼ同程
度であることを説明書に述べてもよい。しかしながら、
ある種の環境においては１日の投与量をそれよりも少な
く、あるいは多くすることが適していることが理解され
るであろう。所望ならば、本発明化合物を２種以上、医
薬用組成物に加えてもよく、あるいは他の活性化合物を
組成物中に加えてもよい。
はその倍数または約数倍投与量をそれぞれが含む分割し
た形に調剤してもよい。所定の活性化合物の投与量は組
成物に使用した特定の化合物を含む種々の因子に依存し
ているが、人体中に存在する鉄の量を満足すべき程度に
コントロールするにはしばしば１日の投与量として約
０．１ｇ〜５ｇ、特に約０．５２〜２ｇを用いてしばし
ば達成され、家畜の投与量は体重１ｋｇ当たりほぼ同程
度であることを説明書に述べてもよい。しかしながら、
ある種の環境においては１日の投与量をそれよりも少な
く、あるいは多くすることが適していることが理解され
るであろう。所望ならば、本発明化合物を２種以上、医
薬用組成物に加えてもよく、あるいは他の活性化合物を
組成物中に加えてもよい。
【００２９】本発明者らはここに記載の１−ヒドロキシ
ピリド−２−オン類が鉄を過剰に有する患者から鉄を除
去するのに特に適していることを究明した。この化合物
は大抵の生理学的ｐＨ値において中性の３：１鉄イオン
錯体を形成し、カルシウムまたはマグネシウムと配位結
合しないという利点がある。この化合物ならびにその錯
体はｎ−オクタノール中に分配し、これはこれらの化合
物が生体膜を透過するであろうことを示し、この性質は
50Ｆｅラベル鉄錯体がエリスロサイトを透過する能力を
試験することにより実際に確認された。
ピリド−２−オン類が鉄を過剰に有する患者から鉄を除
去するのに特に適していることを究明した。この化合物
は大抵の生理学的ｐＨ値において中性の３：１鉄イオン
錯体を形成し、カルシウムまたはマグネシウムと配位結
合しないという利点がある。この化合物ならびにその錯
体はｎ−オクタノール中に分配し、これはこれらの化合
物が生体膜を透過するであろうことを示し、この性質は
50Ｆｅラベル鉄錯体がエリスロサイトを透過する能力を
試験することにより実際に確認された。
【００３０】１−ヒドロキシピリド−２−オン類はｌｏ
ｇＫso1 値：｛ｌｏｇＫso1 はｌｏｇβＦｅ（Ｌ）＋２
１−〔ｐＫsp＋ｎｌｏｇ aＬ（Ｈ＋）＋ｍｌｏｇ aＬ
（Ｃａ＋＋）〕（式中、ｌｏｇβＦｅ（Ｌ）ｎは鉄（Ｉ
ＩＩ）に対する問題の（化合物中の）リガンドの累積親
和定数、ｐＫspはＦｅ（ＯＨ）3 に対する生成物の溶解
度の負対数であって、３９の値を有し、ｎおよびｍはそ
れぞれリガンドに結合する水素およびカルシウムイオン
の数であり、 aＬ（Ｈ＋）および aＬ（Ｃａ＋＋）はそ
れぞれ水素イオンとカルシウムイオンに対するリガンド
の親和性である。｝によって明示される鉄（ＩＩＩ）に
対する高い親和性を有する。鉄（ＩＩＩ）ハイドロオキ
シドを溶解するためには、ｌｏｇＫso1 は０より大きく
ならなければならず、トランスフェリンから鉄を除去す
るためには、ｌｏｇＫso1 は６．０より以上であるべき
である。実施例によれば１，４−ジヒドロキシピリド−
２−オンおよび１−ヒドロキシ−４−メトキシピリド−
２−オンに対するｌｏｇＫso 1 値はそれぞれ９．９およ
び１１．３であり、約４．０の二座配位のヒドロキサメ
ート約８．０のカテコール、６．０のデスフェリオキサ
ミンおよび２．０のジエチレントリアミンペンタ酢酸
（ＤＴＰＡ）のそれに比べて好ましい。さらにこの化合
物の鉄を有効に除去する能力はマウスにおけるインビボ
試験とインビトロ試験両方によって確認された。これら
のインビボ試験は化合物を腹膜内に、あるいは胃チュー
ブによって経口的に投与するか否かにかかわらず有効で
あり、化合物が一般に酸性条件下で安定であり、かつ、
それによって酸に安定な活性化合物に代わるということ
は特に重要である。鉄配位結合剤として従来提案されて
いた他のタイプの化合物の内には経口活性は一般に存在
せず、またある種のＥＤＴＡ同族体は、この様な活性を
示すが、これらは医薬用には欠点を有する。
ｇＫso1 値：｛ｌｏｇＫso1 はｌｏｇβＦｅ（Ｌ）＋２
１−〔ｐＫsp＋ｎｌｏｇ aＬ（Ｈ＋）＋ｍｌｏｇ aＬ
（Ｃａ＋＋）〕（式中、ｌｏｇβＦｅ（Ｌ）ｎは鉄（Ｉ
ＩＩ）に対する問題の（化合物中の）リガンドの累積親
和定数、ｐＫspはＦｅ（ＯＨ）3 に対する生成物の溶解
度の負対数であって、３９の値を有し、ｎおよびｍはそ
れぞれリガンドに結合する水素およびカルシウムイオン
の数であり、 aＬ（Ｈ＋）および aＬ（Ｃａ＋＋）はそ
れぞれ水素イオンとカルシウムイオンに対するリガンド
の親和性である。｝によって明示される鉄（ＩＩＩ）に
対する高い親和性を有する。鉄（ＩＩＩ）ハイドロオキ
シドを溶解するためには、ｌｏｇＫso1 は０より大きく
ならなければならず、トランスフェリンから鉄を除去す
るためには、ｌｏｇＫso1 は６．０より以上であるべき
である。実施例によれば１，４−ジヒドロキシピリド−
２−オンおよび１−ヒドロキシ−４−メトキシピリド−
２−オンに対するｌｏｇＫso 1 値はそれぞれ９．９およ
び１１．３であり、約４．０の二座配位のヒドロキサメ
ート約８．０のカテコール、６．０のデスフェリオキサ
ミンおよび２．０のジエチレントリアミンペンタ酢酸
（ＤＴＰＡ）のそれに比べて好ましい。さらにこの化合
物の鉄を有効に除去する能力はマウスにおけるインビボ
試験とインビトロ試験両方によって確認された。これら
のインビボ試験は化合物を腹膜内に、あるいは胃チュー
ブによって経口的に投与するか否かにかかわらず有効で
あり、化合物が一般に酸性条件下で安定であり、かつ、
それによって酸に安定な活性化合物に代わるということ
は特に重要である。鉄配位結合剤として従来提案されて
いた他のタイプの化合物の内には経口活性は一般に存在
せず、またある種のＥＤＴＡ同族体は、この様な活性を
示すが、これらは医薬用には欠点を有する。
【００３１】一般的な鉄過剰症の処置に対する前記の用
途の他に、本明細書に記載したヒドロキシピリドン類は
患者が一般的な鉄過剰症をしめさないが、特定の部位に
過剰の鉄が沈着する特定の病的症状の処置に使用するこ
とも重要で、例えば、特定の関節炎症状および癌性症状
の場合がこれに該当する。実際、この様な症状を有する
患者の中には総合的な貧血症を示す者があり、鉄を含ま
ない１−ヒドロキシピリド−２−オンを鉄錯体、例えば
これらの１−ヒドロキシピリド−２−オン類と同じ、あ
るいは異なる鉄錯体と共に使用してもよく、鉄錯体は総
合的な貧血を治療する作用をし、一方、金属を含まない
化合物は病理学的な部所から生理学的な部所に鉄を除去
するよう作用する。この様な１−ヒドロキシピリド−２
−オン類の鉄コンプレックスおよびその使用を以下に詳
述する。
途の他に、本明細書に記載したヒドロキシピリドン類は
患者が一般的な鉄過剰症をしめさないが、特定の部位に
過剰の鉄が沈着する特定の病的症状の処置に使用するこ
とも重要で、例えば、特定の関節炎症状および癌性症状
の場合がこれに該当する。実際、この様な症状を有する
患者の中には総合的な貧血症を示す者があり、鉄を含ま
ない１−ヒドロキシピリド−２−オンを鉄錯体、例えば
これらの１−ヒドロキシピリド−２−オン類と同じ、あ
るいは異なる鉄錯体と共に使用してもよく、鉄錯体は総
合的な貧血を治療する作用をし、一方、金属を含まない
化合物は病理学的な部所から生理学的な部所に鉄を除去
するよう作用する。この様な１−ヒドロキシピリド−２
−オン類の鉄コンプレックスおよびその使用を以下に詳
述する。
【００３２】本発明の金属を有しない化合物の主な用途
は鉄の除去にあるが、これらの化合物はまた、有害な量
で体内に存在する他の金属、例えば銅、プルトニウム、
および他の関連する遷移金属類および特にアルミニウム
を除去する上で重要である。本発明による化合物と鉄以
外の金属との併用は、体外での体液の処置、または患者
の治療以外の全く別の用途に利用してもよい。この様な
用途の内の重要なものには、体内に危険な量のアルミニ
ウムが沈着した患者の血液透析処理が含まれる。この様
な患者の処置に対しては、本発明による化合物を支持物
質に付着させることによって不溶化させ、次いで、患者
の血液と接触させてアルミニウムを血液から除去する。
支持物質としては、このような場合に当該分野で使用さ
れている種々のタイプのポリマー、例えばアガロース、
デキストラン、もしくは他のタイプの炭水化物類、ポリ
スチレンもしくはイオン交換樹脂に使用されているよう
なほかのポリマーのいずれかを用いるのが便利である。
は鉄の除去にあるが、これらの化合物はまた、有害な量
で体内に存在する他の金属、例えば銅、プルトニウム、
および他の関連する遷移金属類および特にアルミニウム
を除去する上で重要である。本発明による化合物と鉄以
外の金属との併用は、体外での体液の処置、または患者
の治療以外の全く別の用途に利用してもよい。この様な
用途の内の重要なものには、体内に危険な量のアルミニ
ウムが沈着した患者の血液透析処理が含まれる。この様
な患者の処置に対しては、本発明による化合物を支持物
質に付着させることによって不溶化させ、次いで、患者
の血液と接触させてアルミニウムを血液から除去する。
支持物質としては、このような場合に当該分野で使用さ
れている種々のタイプのポリマー、例えばアガロース、
デキストラン、もしくは他のタイプの炭水化物類、ポリ
スチレンもしくはイオン交換樹脂に使用されているよう
なほかのポリマーのいずれかを用いるのが便利である。
【００３３】当該技術において公知の種々の手段を上記
支持材料にこの化合物を付着させるために使用してもよ
いが、１つの便利な方法は支持材料上に酸性または塩基
性基を用い、ヒドロキシピリドンとの反応を通してアミ
ド型の結合を提供することである。この点で特に重要な
ヒドロキシピリドン類は環状炭素原子上に酸性または塩
基性置換基を含むもの、即ち、脂肪族アミンまたはスル
ホあるいは特にカルボキシ基置換基を有するものである
（この様な置換基を含む置換ヒドロキシピリドン類はそ
の低い膜透過性の故に本発明の医薬用組成物に使用され
ない。
支持材料にこの化合物を付着させるために使用してもよ
いが、１つの便利な方法は支持材料上に酸性または塩基
性基を用い、ヒドロキシピリドンとの反応を通してアミ
ド型の結合を提供することである。この点で特に重要な
ヒドロキシピリドン類は環状炭素原子上に酸性または塩
基性置換基を含むもの、即ち、脂肪族アミンまたはスル
ホあるいは特にカルボキシ基置換基を有するものである
（この様な置換基を含む置換ヒドロキシピリドン類はそ
の低い膜透過性の故に本発明の医薬用組成物に使用され
ない。
【００３４】ある患者では鉄過剰症が問題を引き起こす
のと同様、他の患者では鉄欠乏性貧血症が問題を起こ
す。金属を含まない化合物は鉄過剰症を含む症状の処置
に対して有用であり、前記の１−ヒドロキシピリド−２
−オンの鉄錯体は鉄欠乏性貧血症の処置に対して有用で
ある。
のと同様、他の患者では鉄欠乏性貧血症が問題を起こ
す。金属を含まない化合物は鉄過剰症を含む症状の処置
に対して有用であり、前記の１−ヒドロキシピリド−２
−オンの鉄錯体は鉄欠乏性貧血症の処置に対して有用で
ある。
【００３５】生体への鉄分の十分な供給はヒトおよび他
の動物においては組織成長にとって不可欠な要件があ
る。食品には普通は十分な量の鉄分が含まれているが、
食物から摂取される鉄の量は一般に非常に少ないので、
身体への鉄分の補給は種々の条件下では容易に臨界的に
なる。鉄欠乏性貧血症は妊娠において一般的にみられ、
新生児、特に動物種、例えば豚の新生児においても問題
となる。さらに、特定の症状においては慢性的な貧血病
に導く異常な鉄分配が体内で見られる。これは慢性病、
例えばリューマチ様関節炎、特定の溶血性疾病および癌
等に見られる。
の動物においては組織成長にとって不可欠な要件があ
る。食品には普通は十分な量の鉄分が含まれているが、
食物から摂取される鉄の量は一般に非常に少ないので、
身体への鉄分の補給は種々の条件下では容易に臨界的に
なる。鉄欠乏性貧血症は妊娠において一般的にみられ、
新生児、特に動物種、例えば豚の新生児においても問題
となる。さらに、特定の症状においては慢性的な貧血病
に導く異常な鉄分配が体内で見られる。これは慢性病、
例えばリューマチ様関節炎、特定の溶血性疾病および癌
等に見られる。
【００３６】鉄欠乏性貧血症の治療用に多数の鉄化合物
が市販されているが、これらの化合物からは体内に吸収
される鉄の量はしばしば非常に少ないために比較的多量
投与しなければならない。多量に投与すると、吸収が悪
いので、鉄錯体は消化管壁の鉄症（ｓｉｄｅｒｏｓｉ
ｓ）および種々の副作用、例えば、吐き気（ｎａｕｓｅ
ａ）、むかつき（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）、便秘および悪臭
の強い便等を引き起こす。本発明者らは、抗生物質とし
て記載されている１−ヒドロキシ−５−メトキシ−６−
メチルピリド−２−オンの錯体を除いて、医薬的価値が
あるとは考えられていなかった前記置換１−ヒドロキシ
ピリド−２−オン類の鉄錯体がこのような症状の治療に
特に価値があることを見い出した。
が市販されているが、これらの化合物からは体内に吸収
される鉄の量はしばしば非常に少ないために比較的多量
投与しなければならない。多量に投与すると、吸収が悪
いので、鉄錯体は消化管壁の鉄症（ｓｉｄｅｒｏｓｉ
ｓ）および種々の副作用、例えば、吐き気（ｎａｕｓｅ
ａ）、むかつき（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）、便秘および悪臭
の強い便等を引き起こす。本発明者らは、抗生物質とし
て記載されている１−ヒドロキシ−５−メトキシ−６−
メチルピリド−２−オンの錯体を除いて、医薬的価値が
あるとは考えられていなかった前記置換１−ヒドロキシ
ピリド−２−オン類の鉄錯体がこのような症状の治療に
特に価値があることを見い出した。
【００３７】従って、更に、本発明によれば、患者の体
内にある鉄のレベルを増加させるのに効果のある薬剤組
成物は、さらに環状炭素原子に結合した水素原子の一ま
たはそれ以上が脂肪族アシル、脂肪族アミド、シアノ、
脂肪族エステル、ハロゲンおよびヒドロキシ基、アルコ
キシおよびシリコアルコキシ基；およびアルコキシ、シ
リコアルコキシ、脂肪族アミド、脂肪族エステル、ハロ
ゲンまたはヒドロキシ基で置換されたアルコキシおよび
シリコアルコキシ基；脂肪族炭化水素基；およびアルコ
キシ、シリコアルコキシ、脂肪族エステル、ハロゲンま
たはヒドロキシ基で置換された脂肪族炭化水素基から選
ばれた置換基によって置換された１−ヒドロキシピリド
−２−オン類（但し、化合物中の水素原子の置換が脂肪
族炭化水素基、ハロゲンおよび１個のハロゲンで置換さ
れた脂肪族炭化水素基のみで行なわれた化合物を除く）
の鉄錯体を包含する。
内にある鉄のレベルを増加させるのに効果のある薬剤組
成物は、さらに環状炭素原子に結合した水素原子の一ま
たはそれ以上が脂肪族アシル、脂肪族アミド、シアノ、
脂肪族エステル、ハロゲンおよびヒドロキシ基、アルコ
キシおよびシリコアルコキシ基；およびアルコキシ、シ
リコアルコキシ、脂肪族アミド、脂肪族エステル、ハロ
ゲンまたはヒドロキシ基で置換されたアルコキシおよび
シリコアルコキシ基；脂肪族炭化水素基；およびアルコ
キシ、シリコアルコキシ、脂肪族エステル、ハロゲンま
たはヒドロキシ基で置換された脂肪族炭化水素基から選
ばれた置換基によって置換された１−ヒドロキシピリド
−２−オン類（但し、化合物中の水素原子の置換が脂肪
族炭化水素基、ハロゲンおよび１個のハロゲンで置換さ
れた脂肪族炭化水素基のみで行なわれた化合物を除く）
の鉄錯体を包含する。
【００３８】金属を含まない化合物および好ましい化合
物の対応する鉄錯体に関するＫpart値についての前記の
説明は、金属を含まない好ましい化合物、および好まし
い鉄錯体の選択にも適用される。結合基および他の置換
基の特性と位置の選択に関する前述の説明は鉄錯体に関
しても適用される。
物の対応する鉄錯体に関するＫpart値についての前記の
説明は、金属を含まない好ましい化合物、および好まし
い鉄錯体の選択にも適用される。結合基および他の置換
基の特性と位置の選択に関する前述の説明は鉄錯体に関
しても適用される。
【００３９】本発明による薬剤組成物中に存在する鉄錯
体は、鉄を第２鉄状態で含んでいるのが好ましい。鉄を
第１鉄状態で含んだ錯体も考慮されてよいが、このよう
な錯体は不安定になる傾向があるので、あまり重要では
ない。鉄錯体は中性にするのが好ましい。即ち、電荷を
つりあわすための非共有結合イオン、例えば塩化物イオ
ンの存在を必要とすることなく、金属カチオンと配位子
との間の電荷を内部的につりあわせる。そのために、こ
の電荷のバランスは中性にするのに必要なヒドロキシプ
ロトンの喪失によってヒドロキシピリドンから誘導され
る適当な数のアニオンを鉄カチオンで錯体化することに
よって達成するのが好ましい。本発明において使用する
のに選ばれた鉄錯体は第２鉄カチオンで錯体化した３つ
のヒドロキシピリドンアニオンを含む３：１中性錯体の
ものである。しかしながら、本発明は１：１または特に
２：１型の錯体、供給物の全残存物となるための生理学
的に許容し得るアニオン、例えば、塩素イオンと会合し
ている錯体の使用を排除するものではない。従って、本
発明は、化合物自体として、上述の１−ヒドロキシピリ
ド−２−オンのヒドロキシピリド−２−オン：鉄（ＩＩ
Ｉ）が３：１である中性錯体（１−ヒドロキシ−５−メ
トキシ−６−メチルピリド−２−オン化合物を特に除
く）を包含するものである。
体は、鉄を第２鉄状態で含んでいるのが好ましい。鉄を
第１鉄状態で含んだ錯体も考慮されてよいが、このよう
な錯体は不安定になる傾向があるので、あまり重要では
ない。鉄錯体は中性にするのが好ましい。即ち、電荷を
つりあわすための非共有結合イオン、例えば塩化物イオ
ンの存在を必要とすることなく、金属カチオンと配位子
との間の電荷を内部的につりあわせる。そのために、こ
の電荷のバランスは中性にするのに必要なヒドロキシプ
ロトンの喪失によってヒドロキシピリドンから誘導され
る適当な数のアニオンを鉄カチオンで錯体化することに
よって達成するのが好ましい。本発明において使用する
のに選ばれた鉄錯体は第２鉄カチオンで錯体化した３つ
のヒドロキシピリドンアニオンを含む３：１中性錯体の
ものである。しかしながら、本発明は１：１または特に
２：１型の錯体、供給物の全残存物となるための生理学
的に許容し得るアニオン、例えば、塩素イオンと会合し
ている錯体の使用を排除するものではない。従って、本
発明は、化合物自体として、上述の１−ヒドロキシピリ
ド−２−オンのヒドロキシピリド−２−オン：鉄（ＩＩ
Ｉ）が３：１である中性錯体（１−ヒドロキシ−５−メ
トキシ−６−メチルピリド−２−オン化合物を特に除
く）を包含するものである。
【００４０】鉄錯体はヒドロキシピリドンと鉄イオンと
の反応によって容易に調製することができる。鉄イオン
は鉄塩、特にハロゲン化第２鉄、就中、塩化第２鉄から
誘導するのが便利である。反応は適当な相互溶媒中で行
なうのが好都合で、この目的に水がしばしば使用され
る。しかしながら、所望により水と有機溶媒との混合物
を使用してもよく、また有機溶媒、例えば、エタノー
ル、メタノール、クロロホルムおよびこれらの溶媒の混
合物および／またはこれらと水との適当な混合溶媒を用
いてもよい。副生成物、例えば塩化ナトリウムの少なく
とも大部分を沈澱によって分離して鉄錯体を溶液中に残
留させることが望まれる場合には溶媒としてメタノール
または特にエタノールを使用してもよい。しかしなが
ら、当業者に明らかな別の方法を使用してもよい。
の反応によって容易に調製することができる。鉄イオン
は鉄塩、特にハロゲン化第２鉄、就中、塩化第２鉄から
誘導するのが便利である。反応は適当な相互溶媒中で行
なうのが好都合で、この目的に水がしばしば使用され
る。しかしながら、所望により水と有機溶媒との混合物
を使用してもよく、また有機溶媒、例えば、エタノー
ル、メタノール、クロロホルムおよびこれらの溶媒の混
合物および／またはこれらと水との適当な混合溶媒を用
いてもよい。副生成物、例えば塩化ナトリウムの少なく
とも大部分を沈澱によって分離して鉄錯体を溶液中に残
留させることが望まれる場合には溶媒としてメタノール
または特にエタノールを使用してもよい。しかしなが
ら、当業者に明らかな別の方法を使用してもよい。
【００４１】ヒドロキシピリドンと鉄イオンとの反応に
よって得られる鉄錯体の性状はこれら２種の反応剤と反
応媒体のｐＨに依存する。例えば３：１の第２鉄錯体の
調製にはヒドロキシピリドンと第２鉄塩とを３：１のモ
ル比で溶液中で混合し、ｐＨを６〜９、例えば７または
８に調整するのが好ましい。もし、過剰のヒドロキシピ
リドン：鉄を使用し、ヒドロキシピリドンと塩化第２鉄
のごとき鉄塩の混合物で得られる酸性のｐＨを調整しな
ければ代わりに２：１および１：１錯体が得られるであ
ろう。ｐＨの調整は炭酸ナトリウムまたは水酸化物塩
基、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化アンモニウ
ムを添加しておこなうのが便利で、バッチ内で２０ｇも
しくはそれ以上の鉄錯体を調製する場合には水酸化物塩
基の使用が特に重要である。水酸化物塩基を使用する場
合、反応は溶媒として含水媒体、例えば水もしくはエタ
ノール：水混合物を用いておこない、ｐＨは塩基の２モ
ル水溶液を添加して調整するのが便利である。反応混合
物中に水が存在すると、溶媒を蒸発させる際に鉄錯体中
の副生成物（鉄塩が塩化第２鉄の場合は塩化物）が保持
される。しかしながら、副生成物は所望により、適当な
溶媒系からの晶出もしくは塩化アンモニウムのような特
別な場合に昇華によって除去することができる。
よって得られる鉄錯体の性状はこれら２種の反応剤と反
応媒体のｐＨに依存する。例えば３：１の第２鉄錯体の
調製にはヒドロキシピリドンと第２鉄塩とを３：１のモ
ル比で溶液中で混合し、ｐＨを６〜９、例えば７または
８に調整するのが好ましい。もし、過剰のヒドロキシピ
リドン：鉄を使用し、ヒドロキシピリドンと塩化第２鉄
のごとき鉄塩の混合物で得られる酸性のｐＨを調整しな
ければ代わりに２：１および１：１錯体が得られるであ
ろう。ｐＨの調整は炭酸ナトリウムまたは水酸化物塩
基、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化アンモニウ
ムを添加しておこなうのが便利で、バッチ内で２０ｇも
しくはそれ以上の鉄錯体を調製する場合には水酸化物塩
基の使用が特に重要である。水酸化物塩基を使用する場
合、反応は溶媒として含水媒体、例えば水もしくはエタ
ノール：水混合物を用いておこない、ｐＨは塩基の２モ
ル水溶液を添加して調整するのが便利である。反応混合
物中に水が存在すると、溶媒を蒸発させる際に鉄錯体中
の副生成物（鉄塩が塩化第２鉄の場合は塩化物）が保持
される。しかしながら、副生成物は所望により、適当な
溶媒系からの晶出もしくは塩化アンモニウムのような特
別な場合に昇華によって除去することができる。
【００４２】鉄錯体形成反応は一般に速く、約２０℃で
は５分間で実質上反応は完結するが、必要ならばさらに
長時間反応させてもよい。特定の溶媒系においては塩化
ナトリウムのような沈澱副生成物を分離した後、反応混
合物を回転エバポレーターでの蒸発処理に付すか、凍結
乾燥に付すことによって固体状の鉄錯体を得る。この鉄
錯体は所望により適当な溶媒、例えば水、エタノールの
ようなアルコール、混合溶媒（エーテル含有混合溶媒を
含む）から再結晶させてもよい。
は５分間で実質上反応は完結するが、必要ならばさらに
長時間反応させてもよい。特定の溶媒系においては塩化
ナトリウムのような沈澱副生成物を分離した後、反応混
合物を回転エバポレーターでの蒸発処理に付すか、凍結
乾燥に付すことによって固体状の鉄錯体を得る。この鉄
錯体は所望により適当な溶媒、例えば水、エタノールの
ようなアルコール、混合溶媒（エーテル含有混合溶媒を
含む）から再結晶させてもよい。
【００４３】用途によっては鉄錯体を実質上純粋な形
態、即ち、製造時の副生成物を実質上含まない形態で調
製するのが適当であるが、例えば後述するように固体状
で経口投与する場合は塩化ナトリウムのような副生成物
は存在していてもよい。しかしながら、一般に中性の
３：１〔ヒドロキシピリドン：鉄（ＩＩＩ）〕錯体の場
合は、ヒドロキシピリドンと鉄を別の割合で含んだ錯
体、特に２：１および１：１錯体等の副生成物を含まな
いものが特に重要である。従って、本発明は前記１−ヒ
ドロキシピリド−２−オンの鉄錯体は、例えば他の比率
で鉄を含むヒドロキシピリドンの鉄錯体を実質上含まな
い形の３：１ヒドロキシピリドン：鉄（ＩＩＩ）錯体包
含する。以下に述べるように、鉄錯体を使用する環境に
よっては遊離のヒドロキシピリドンとの混合物として用
いるのが有利であるが、このような混合物は該化合物と
鉄イオンとを３：１以上のモル比で反応させることによ
って直接得てもよい。
態、即ち、製造時の副生成物を実質上含まない形態で調
製するのが適当であるが、例えば後述するように固体状
で経口投与する場合は塩化ナトリウムのような副生成物
は存在していてもよい。しかしながら、一般に中性の
３：１〔ヒドロキシピリドン：鉄（ＩＩＩ）〕錯体の場
合は、ヒドロキシピリドンと鉄を別の割合で含んだ錯
体、特に２：１および１：１錯体等の副生成物を含まな
いものが特に重要である。従って、本発明は前記１−ヒ
ドロキシピリド−２−オンの鉄錯体は、例えば他の比率
で鉄を含むヒドロキシピリドンの鉄錯体を実質上含まな
い形の３：１ヒドロキシピリドン：鉄（ＩＩＩ）錯体包
含する。以下に述べるように、鉄錯体を使用する環境に
よっては遊離のヒドロキシピリドンとの混合物として用
いるのが有利であるが、このような混合物は該化合物と
鉄イオンとを３：１以上のモル比で反応させることによ
って直接得てもよい。
【００４４】鉄錯体は種々の方法により家畜、例えば鳥
類および特に哺乳類、またはヒトの医療用に調剤しても
よい。本発明には前記の鉄錯体および生理学的に許容さ
れ得る希釈剤もしくはキャリアを含有する医薬用組成物
が含まれる。金属を含まない化合物の配合に関する前記
の説明は鉄錯体にも適用されるものであるが、この場合
は、非経口投与用組成物は特に動物の処置において重要
である。豚の新生児における鉄欠乏性貧血症の問題は、
急激な体重増加がおこる生後３週間ぐらいの間に主とし
て生ずる。本発明による鉄錯体は、筋肉内のような非経
口投与あるいは液状製剤として口内へ注入するような経
口投与によって子豚の直接処置に使用してもよい。しか
しながら別の方法は、例えば注射可能な徐放性製剤の経
口または非経口投与によって母豚を処理し、子豚に授乳
されるミルクの鉄含有量を高めるようにしてもよい（こ
のような方法はヒトの場合にも重要である）。母豚のミ
ルク以外の食糧を子豚に与える場合には、鉄錯体の投与
は子の食糧に添加することによって行なってもよい。
類および特に哺乳類、またはヒトの医療用に調剤しても
よい。本発明には前記の鉄錯体および生理学的に許容さ
れ得る希釈剤もしくはキャリアを含有する医薬用組成物
が含まれる。金属を含まない化合物の配合に関する前記
の説明は鉄錯体にも適用されるものであるが、この場合
は、非経口投与用組成物は特に動物の処置において重要
である。豚の新生児における鉄欠乏性貧血症の問題は、
急激な体重増加がおこる生後３週間ぐらいの間に主とし
て生ずる。本発明による鉄錯体は、筋肉内のような非経
口投与あるいは液状製剤として口内へ注入するような経
口投与によって子豚の直接処置に使用してもよい。しか
しながら別の方法は、例えば注射可能な徐放性製剤の経
口または非経口投与によって母豚を処理し、子豚に授乳
されるミルクの鉄含有量を高めるようにしてもよい（こ
のような方法はヒトの場合にも重要である）。母豚のミ
ルク以外の食糧を子豚に与える場合には、鉄錯体の投与
は子の食糧に添加することによって行なってもよい。
【００４５】金属を含まない化合物を用いる場合のよう
に、ヒドロキシピリドン鉄錯体の投与量は組成物に用い
られる個々のコンパウンドを含む種々のファクターに依
存するが、ヒトの体内の鉄分量を満足すべきレベルに維
持する基準は毎日投与することによって達成されること
がしばしばで、コンパウンドの鉄含量は体重１Ｋｇ当た
り約０．１〜１００ｍｇ、しばしば０．５〜１０ｍｇ、
例えば１ｍｇまたは２ｍｇで、獣医の分野でもこれと類
似の値である。しかしながら、特定の環境下ではこれら
のレベルよりも低いか高いレベルで毎日投与するのが適
当な場合がある。一般に過剰量投与を行なわないで患者
に必要量の鉄を供給すべきであるが、本発明による薬剤
組成物の性状はこのような目的の達成に特に適したもの
である。所望により、前述の１以上のヒドロキシピリド
ンを薬剤組成物に存在させてもよく、また他の活性コン
パウンド、例えば葉酸のような貧血症治療促進能を有す
るコンパウンドを組成物に含有させてもよい。所望によ
り該組成物に添加してもよい他の成分は亜鉛源である。
酸欠乏性貧血症の処置に使用する鉄化合物は体内への亜
鉛の取り込み機構を抑制し、これは妊娠中の雌を処置す
る際に胎児への重大な副作用を引き起こす。しかしなが
ら、本発明による鉄錯体は、このような効果を示さない
か、あるいは貧血病の処置に現在使用されている化合物
よりも低いレベルでの効果しか示さないという利点を有
する。従って、該組成物へ添加する亜鉛−付与化合物の
レベルは高くする必要がないか、あるいは鉄錯体の好ま
しい配合処方では全体的に分与してもよい場合が多い。
に、ヒドロキシピリドン鉄錯体の投与量は組成物に用い
られる個々のコンパウンドを含む種々のファクターに依
存するが、ヒトの体内の鉄分量を満足すべきレベルに維
持する基準は毎日投与することによって達成されること
がしばしばで、コンパウンドの鉄含量は体重１Ｋｇ当た
り約０．１〜１００ｍｇ、しばしば０．５〜１０ｍｇ、
例えば１ｍｇまたは２ｍｇで、獣医の分野でもこれと類
似の値である。しかしながら、特定の環境下ではこれら
のレベルよりも低いか高いレベルで毎日投与するのが適
当な場合がある。一般に過剰量投与を行なわないで患者
に必要量の鉄を供給すべきであるが、本発明による薬剤
組成物の性状はこのような目的の達成に特に適したもの
である。所望により、前述の１以上のヒドロキシピリド
ンを薬剤組成物に存在させてもよく、また他の活性コン
パウンド、例えば葉酸のような貧血症治療促進能を有す
るコンパウンドを組成物に含有させてもよい。所望によ
り該組成物に添加してもよい他の成分は亜鉛源である。
酸欠乏性貧血症の処置に使用する鉄化合物は体内への亜
鉛の取り込み機構を抑制し、これは妊娠中の雌を処置す
る際に胎児への重大な副作用を引き起こす。しかしなが
ら、本発明による鉄錯体は、このような効果を示さない
か、あるいは貧血病の処置に現在使用されている化合物
よりも低いレベルでの効果しか示さないという利点を有
する。従って、該組成物へ添加する亜鉛−付与化合物の
レベルは高くする必要がないか、あるいは鉄錯体の好ま
しい配合処方では全体的に分与してもよい場合が多い。
【００４６】本明細書に記載の鉄錯体はヒトおよび獣医
の分野における鉄欠乏性貧血症の治療、特に種々の哺乳
類、就中、豚の治療に特に好適なものである。これらの
錯体はｎ−オクタノールに分配され、生物膜に浸透で
き、この性質は59Ｆｅで標識された鉄錯体の赤血球への
浸透能試験によって実際に確認された。これに関する化
合物の能力はそこに存在するＮ−またはＮ−およびＣ−
置換基の性状に依存する。種々の化合物のＫpart値にお
けるこの能力の反映については既に述べた。
の分野における鉄欠乏性貧血症の治療、特に種々の哺乳
類、就中、豚の治療に特に好適なものである。これらの
錯体はｎ−オクタノールに分配され、生物膜に浸透で
き、この性質は59Ｆｅで標識された鉄錯体の赤血球への
浸透能試験によって実際に確認された。これに関する化
合物の能力はそこに存在するＮ−またはＮ−およびＣ−
置換基の性状に依存する。種々の化合物のＫpart値にお
けるこの能力の反映については既に述べた。
【００４７】鉄結合貧血症の治療用に一般に市販されて
いる他の鉄錯体と比較したときの、本発明鉄錯体が有す
る高い鉄取得促進能をラットの小腸で測定することによ
り確認した。一旦、血流内に存在すると錯体は鉄をトラ
ンスフェリンに供与し、平衡位置は錯体とトランスフェ
リンの間に形成される。この平衡が存在するので、対応
する金属を含まない遊離のヒドロキシピリドン化合物も
鉄過剰症の治療に使用してもよいが、これらの化合物の
ある種のものは鉄除去のために遊離状態で使用するのに
特に有効であり、またある種のものは鉄供給のために鉄
錯体として使用するのに特に有効である。
いる他の鉄錯体と比較したときの、本発明鉄錯体が有す
る高い鉄取得促進能をラットの小腸で測定することによ
り確認した。一旦、血流内に存在すると錯体は鉄をトラ
ンスフェリンに供与し、平衡位置は錯体とトランスフェ
リンの間に形成される。この平衡が存在するので、対応
する金属を含まない遊離のヒドロキシピリドン化合物も
鉄過剰症の治療に使用してもよいが、これらの化合物の
ある種のものは鉄除去のために遊離状態で使用するのに
特に有効であり、またある種のものは鉄供給のために鉄
錯体として使用するのに特に有効である。
【００４８】これらの配合のあるものは特殊な情況下で
錯体の活性を増強するであろう。即ち、中性の３：１第
２鉄錯体はｐＨ約４または５から１０の広い範囲にわた
って安定であるという格別の利点があるが、胃における
一般的なｐＨ４よりも低いｐＨ値においては解離して遊
離のヒドロキシピリドンと２：１および１：１錯体の混
合物を形成する。もしこれらの錯体と遊離のヒドロキシ
ピリドンが胃から一緒に除かれ小腸に達すると、その中
のアルカリ条件下で高い比率の３：１錯体が再形成され
る。しかしながら、酸性条件下でのこの解離が、例え
ば、胃壁を通して遊離のヒドロキシピリドンが吸収され
ることによる体内での鉄の取得の著しい減少をもたらす
場合にはこの取得は鉄錯体の調合における以下の方法の
１ないしそれ以上を使用することにより改良してもよ
い。
錯体の活性を増強するであろう。即ち、中性の３：１第
２鉄錯体はｐＨ約４または５から１０の広い範囲にわた
って安定であるという格別の利点があるが、胃における
一般的なｐＨ４よりも低いｐＨ値においては解離して遊
離のヒドロキシピリドンと２：１および１：１錯体の混
合物を形成する。もしこれらの錯体と遊離のヒドロキシ
ピリドンが胃から一緒に除かれ小腸に達すると、その中
のアルカリ条件下で高い比率の３：１錯体が再形成され
る。しかしながら、酸性条件下でのこの解離が、例え
ば、胃壁を通して遊離のヒドロキシピリドンが吸収され
ることによる体内での鉄の取得の著しい減少をもたらす
場合にはこの取得は鉄錯体の調合における以下の方法の
１ないしそれ以上を使用することにより改良してもよ
い。
【００４９】第一に胃の酸性条件下に鉄錯体が曝される
のを避けるか減少させる幾つかの方法のうち一つを採用
してもよい。このようなアプローチは、例えば経時的に
錯体の放出を単に遅延するポリマーに基づく系から、例
えばバッファリングの使用によって酸性条件下での解離
を回避する系を経て、例えば小腸内で支配的な条件下で
の放出に片寄らせた系、例えば胃内で支配的なｐＨ１〜
３では安定であるが、小腸内で支配的なｐＨ７〜９では
安定でないようなｐＨの影響を受けやすい系に至るまで
の種々のタイプの制御された放出系を含んでいてもよ
い。食後の胃内のｐＨは高いので、どのような配合処方
を使用しようと、鉄錯体はこのような時に投与するのが
有利である。
のを避けるか減少させる幾つかの方法のうち一つを採用
してもよい。このようなアプローチは、例えば経時的に
錯体の放出を単に遅延するポリマーに基づく系から、例
えばバッファリングの使用によって酸性条件下での解離
を回避する系を経て、例えば小腸内で支配的な条件下で
の放出に片寄らせた系、例えば胃内で支配的なｐＨ１〜
３では安定であるが、小腸内で支配的なｐＨ７〜９では
安定でないようなｐＨの影響を受けやすい系に至るまで
の種々のタイプの制御された放出系を含んでいてもよ
い。食後の胃内のｐＨは高いので、どのような配合処方
を使用しようと、鉄錯体はこのような時に投与するのが
有利である。
【００５０】放出が制御された組成物に対する特に便利
なアプローチは、胃内においては解離しないが小腸内あ
るいは解離が遅い場合には大腸内においても解離する物
質によって鉄錯体をカプセル化することをふくむもので
ある。このカプセル化はリポゾームによって行なっても
よく、リン脂質は一般に酸性条件下では解離しない。従
って、リポゾーム的に捕獲された３：１鉄（ＩＩＩ）錯
体は胃内の酸性条件下においては２：１および１：１錯
体および遊離ヒドロキシピリドンに解離せずに存在でき
る。小腸内へ入ると膵臓の酵素がリポゾームのリン脂質
依存構造を急激に破壊して３：１錯体を放出させる。リ
ポゾーム崩壊は胆汁酸塩の存在によってさらに促進され
る。しかしながら、通常はｐＨの影響を受けやすい性状
を有した固体状組成物を用いてカプセル化（マイクロカ
プセル化を含む）を行なうのがより便利である。
なアプローチは、胃内においては解離しないが小腸内あ
るいは解離が遅い場合には大腸内においても解離する物
質によって鉄錯体をカプセル化することをふくむもので
ある。このカプセル化はリポゾームによって行なっても
よく、リン脂質は一般に酸性条件下では解離しない。従
って、リポゾーム的に捕獲された３：１鉄（ＩＩＩ）錯
体は胃内の酸性条件下においては２：１および１：１錯
体および遊離ヒドロキシピリドンに解離せずに存在でき
る。小腸内へ入ると膵臓の酵素がリポゾームのリン脂質
依存構造を急激に破壊して３：１錯体を放出させる。リ
ポゾーム崩壊は胆汁酸塩の存在によってさらに促進され
る。しかしながら、通常はｐＨの影響を受けやすい性状
を有した固体状組成物を用いてカプセル化（マイクロカ
プセル化を含む）を行なうのがより便利である。
【００５１】酸性条件下で解離せずに非酸性条件下で解
離するのに適合した固体状組成物の調製は当該分野にお
いて周知であり、ほとんどの場合、腸溶性コーティング
を使用し、タブレット、カプセル等、あるいはこれらに
含有される個々の粒子もしくは顆粒を適当な物質で被覆
する。この調製法は例えば「マニュファクチュアリング
・ケミスト・アンド アエロゾル・ニュース（Ｍａｎｕ
ｆａｃｔｕｒｉｎｇＣｈｅｍｉｓｔ ａｎｄ Ａｅｒｏ
ｓｏｌ Ｎｅｗｓ）」、１９７０年５月、に記載のジョ
ーンズ（Ｊｏｎｅｓ）の論文「腸溶性被覆カプセルの製
造」および標準的な参考文献、例えば、リーバーマン
（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎｎ）とラックマン（Ｌａｃｋｍａ
ｎｎ）著、「薬剤投与形態（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ）」第３巻（Ｍａｒｃ
ｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ社）に記載されている。特別なカプ
セル化法はセルロースアセテートフタレート／ジエチル
フタレート層で被覆されたゼラチンカプセルの使用を含
む。このコーティングは胃内の酸性条件下での水の作用
からゼラチンカプセルを保護する（このコーティングは
胃内ではプロトン化され、従って安定である）。しかし
ながら、このコーティングは腸内での中性／アルカリ性
条件下では不安定である（このコーティングは腸内では
プロトン化されず、従って水と作用してゲル化する）。
腸内で放出されると、水溶性の３：１鉄（ＩＩＩ）錯体
の腸壁浸透速度は腸内の位置に関係なく、即ち、空腸、
回腸または大腸においても比較的一定である。使用して
もよい他処方例はポリマー性ヒドロゲヘルフォーミュレ
ーションの使用を含むものである。このフォーミュレー
ションは実際的には鉄錯体をカプセル化しないが、酸性
条件下でも解離に対し抵抗性がある。
離するのに適合した固体状組成物の調製は当該分野にお
いて周知であり、ほとんどの場合、腸溶性コーティング
を使用し、タブレット、カプセル等、あるいはこれらに
含有される個々の粒子もしくは顆粒を適当な物質で被覆
する。この調製法は例えば「マニュファクチュアリング
・ケミスト・アンド アエロゾル・ニュース（Ｍａｎｕ
ｆａｃｔｕｒｉｎｇＣｈｅｍｉｓｔ ａｎｄ Ａｅｒｏ
ｓｏｌ Ｎｅｗｓ）」、１９７０年５月、に記載のジョ
ーンズ（Ｊｏｎｅｓ）の論文「腸溶性被覆カプセルの製
造」および標準的な参考文献、例えば、リーバーマン
（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎｎ）とラックマン（Ｌａｃｋｍａ
ｎｎ）著、「薬剤投与形態（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ）」第３巻（Ｍａｒｃ
ｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ社）に記載されている。特別なカプ
セル化法はセルロースアセテートフタレート／ジエチル
フタレート層で被覆されたゼラチンカプセルの使用を含
む。このコーティングは胃内の酸性条件下での水の作用
からゼラチンカプセルを保護する（このコーティングは
胃内ではプロトン化され、従って安定である）。しかし
ながら、このコーティングは腸内での中性／アルカリ性
条件下では不安定である（このコーティングは腸内では
プロトン化されず、従って水と作用してゲル化する）。
腸内で放出されると、水溶性の３：１鉄（ＩＩＩ）錯体
の腸壁浸透速度は腸内の位置に関係なく、即ち、空腸、
回腸または大腸においても比較的一定である。使用して
もよい他処方例はポリマー性ヒドロゲヘルフォーミュレ
ーションの使用を含むものである。このフォーミュレー
ションは実際的には鉄錯体をカプセル化しないが、酸性
条件下でも解離に対し抵抗性がある。
【００５２】胃における一般的な酸性条件での作用に対
応する第２の方法は、医薬組成物中に鉄錯体をその誘導
源である金属を含まないヒドロキシピリドンと共に配合
することである。中性の３：１第２鉄錯体の解離は該錯
体、２：１および１：１錯体と金属を含まない化合物間
の種々の平衡体を含み、その結果、後者の存在はこの解
離を抑制するであろう。この点では遊離化合物のいかな
る比率も有効であるが、この比率をあるレベルより以上
に増加してもそれ以上の利点はほとんど生じない。本発
明組成物中に存在する遊離化合物のモル比の好ましい範
囲は遊離ヒドロキシピリドン０〜１００モルに対し、鉄
錯体、特に中性３：１鉄（ＩＩＩ）錯体１モルである。
２０、３０または５０モル以下：１モルの比率が都合よ
く使用でき、より低いレベル、即ち、０．５、１または
２モル：１モルの比率でも使用できる。鉄錯体の解離に
対し著しい効果を得るためには少なくとも５または１０
モル：１モルの比率が通常使用されるが、１：１程度の
モル比でさえかなりの程度の鉄イオン錯体の酸安定性が
達成される。例えば、金属を含まないヒドロキシピリド
ン：鉄錯体の１０モル：１モル〜２０モル：１モルの範
囲はしばしば著しい効果を生ずる上で好ましいが、例え
ば３または１モル：１モル〜１０モル：１モルでも多量
のヒドロキシピリドンの投与を必要とせず、相当な効果
をもたらす。この様な混合物の使用は錯体から鉄をほぼ
定量的に取得することを可能にし、本発明の重要な態様
である。しかしながら、種々のタイプの錯体と金属を有
しない化合物との間の平衡は体内での後者の取得量およ
び胃からの取得の程度によって影響されるであろう。即
ち、この平衡は個々の金属を含まない化合物に依存する
であろう。酸性条件下での鉄錯体の解離を防止する以外
の別の利点が遊離ヒドロキシピリドンとの混合により生
ずる。即ち、上述したごとく、ある種の病理学的症状に
おいては、患者が全身的な貧血症を示している場合でさ
え、過剰の鉄がある種の部所に蓄積していることがあ
る。この様な症状を有する患者では、この様な混合物の
使用は遊離のヒドロキシピリドンが鉄イオンを病理学的
部所から生理学的部所に移動させるよう作用して、鉄イ
オン錯体が全身的貧血症を治癒するという利点を有す
る。さらに、ここに記載のある種のヒドロキシピリドン
の鉄錯体を、遊離型の他のヒドロキシピリドン類または
主として鉄錯体の解離を阻止するための相当する遊離ヒ
ドロキシピリドンと主として鉄の移動を達成するための
他のヒドロキシピリドンとの混合物とを調合することに
利点がある。即ち、鉄ドナー中に存在するヒドロキシピ
リドンは急速に代謝されて、それが一旦、系中の適当な
部所に鉄を放出した後、系から除去され、一方、鉄除去
剤として使用されるヒドロキシピリドンは急速に代謝さ
れず、系中に残り、長期間にわたって鉄を取得するのが
好ましい。この理由から、異なったヒドロキシピリドン
類の遊離型および鉄錯体としての使用はある種の利点が
ある。さらに異なったヒドロキシピリドン類は、他の理
由から鉄除去剤としての遊離型または鉄ドナーとしての
錯体型いずれかでより有効に機能させてもよい。所望な
らば、遊離ヒドロキシピリドンは、ヒドロキシプロトン
の喪失によって生ずるアニオンの塩および生理学的に許
容し得る前述のカチオンを含む塩のいずれかで使用して
もよい。同じタイプの異なった遊離ヒドロキシピリドン
との組み合わせに代えて、鉄錯体を他の鉄キレート化
剤、例えば、英国特許出願第８３０８０５６号明細書
（ＧＢ２１１８７６Ａの番号で公開）および同第８４０
７１８１号明細書（ＧＢ２１３６８０７Ａとして公開予
定）に記載されているごとき、別の形のヒドロキシピリ
ドンとの組み合わせで使用してもよい。
応する第２の方法は、医薬組成物中に鉄錯体をその誘導
源である金属を含まないヒドロキシピリドンと共に配合
することである。中性の３：１第２鉄錯体の解離は該錯
体、２：１および１：１錯体と金属を含まない化合物間
の種々の平衡体を含み、その結果、後者の存在はこの解
離を抑制するであろう。この点では遊離化合物のいかな
る比率も有効であるが、この比率をあるレベルより以上
に増加してもそれ以上の利点はほとんど生じない。本発
明組成物中に存在する遊離化合物のモル比の好ましい範
囲は遊離ヒドロキシピリドン０〜１００モルに対し、鉄
錯体、特に中性３：１鉄（ＩＩＩ）錯体１モルである。
２０、３０または５０モル以下：１モルの比率が都合よ
く使用でき、より低いレベル、即ち、０．５、１または
２モル：１モルの比率でも使用できる。鉄錯体の解離に
対し著しい効果を得るためには少なくとも５または１０
モル：１モルの比率が通常使用されるが、１：１程度の
モル比でさえかなりの程度の鉄イオン錯体の酸安定性が
達成される。例えば、金属を含まないヒドロキシピリド
ン：鉄錯体の１０モル：１モル〜２０モル：１モルの範
囲はしばしば著しい効果を生ずる上で好ましいが、例え
ば３または１モル：１モル〜１０モル：１モルでも多量
のヒドロキシピリドンの投与を必要とせず、相当な効果
をもたらす。この様な混合物の使用は錯体から鉄をほぼ
定量的に取得することを可能にし、本発明の重要な態様
である。しかしながら、種々のタイプの錯体と金属を有
しない化合物との間の平衡は体内での後者の取得量およ
び胃からの取得の程度によって影響されるであろう。即
ち、この平衡は個々の金属を含まない化合物に依存する
であろう。酸性条件下での鉄錯体の解離を防止する以外
の別の利点が遊離ヒドロキシピリドンとの混合により生
ずる。即ち、上述したごとく、ある種の病理学的症状に
おいては、患者が全身的な貧血症を示している場合でさ
え、過剰の鉄がある種の部所に蓄積していることがあ
る。この様な症状を有する患者では、この様な混合物の
使用は遊離のヒドロキシピリドンが鉄イオンを病理学的
部所から生理学的部所に移動させるよう作用して、鉄イ
オン錯体が全身的貧血症を治癒するという利点を有す
る。さらに、ここに記載のある種のヒドロキシピリドン
の鉄錯体を、遊離型の他のヒドロキシピリドン類または
主として鉄錯体の解離を阻止するための相当する遊離ヒ
ドロキシピリドンと主として鉄の移動を達成するための
他のヒドロキシピリドンとの混合物とを調合することに
利点がある。即ち、鉄ドナー中に存在するヒドロキシピ
リドンは急速に代謝されて、それが一旦、系中の適当な
部所に鉄を放出した後、系から除去され、一方、鉄除去
剤として使用されるヒドロキシピリドンは急速に代謝さ
れず、系中に残り、長期間にわたって鉄を取得するのが
好ましい。この理由から、異なったヒドロキシピリドン
類の遊離型および鉄錯体としての使用はある種の利点が
ある。さらに異なったヒドロキシピリドン類は、他の理
由から鉄除去剤としての遊離型または鉄ドナーとしての
錯体型いずれかでより有効に機能させてもよい。所望な
らば、遊離ヒドロキシピリドンは、ヒドロキシプロトン
の喪失によって生ずるアニオンの塩および生理学的に許
容し得る前述のカチオンを含む塩のいずれかで使用して
もよい。同じタイプの異なった遊離ヒドロキシピリドン
との組み合わせに代えて、鉄錯体を他の鉄キレート化
剤、例えば、英国特許出願第８３０８０５６号明細書
（ＧＢ２１１８７６Ａの番号で公開）および同第８４０
７１８１号明細書（ＧＢ２１３６８０７Ａとして公開予
定）に記載されているごとき、別の形のヒドロキシピリ
ドンとの組み合わせで使用してもよい。
【００５３】遊離の１−ヒドロキシピリド−２−オンが
鉄除去剤としての作用を目的に同一または異なった１−
ヒドロキシピリド−２−オンの鉄錯体と混合して存在す
る時、金属を含まない化合物の量は遊離ヒドロキシピリ
ドンが鉄錯体中に存在する量に必然的に相当し、かつ、
主として解離を防止するために存在する場合とは異なっ
ていてもよい。即ち、鉄錯体の１日の投与量は上述した
通りであってよく、また遊離ヒドロキシピリドンの１日
の投与量は鉄過剰症における本発明化合物の使用に関連
して記載された通りであってよい。即ち、この点で使用
されてる鉄錯体と遊離ヒドロキシピリドンの比率は広範
囲にわたってよいが、遊離化合物の好ましい量は錯体の
解離の防止に関与する他の場合に比べ、より高い傾向が
あると理解される。
鉄除去剤としての作用を目的に同一または異なった１−
ヒドロキシピリド−２−オンの鉄錯体と混合して存在す
る時、金属を含まない化合物の量は遊離ヒドロキシピリ
ドンが鉄錯体中に存在する量に必然的に相当し、かつ、
主として解離を防止するために存在する場合とは異なっ
ていてもよい。即ち、鉄錯体の１日の投与量は上述した
通りであってよく、また遊離ヒドロキシピリドンの１日
の投与量は鉄過剰症における本発明化合物の使用に関連
して記載された通りであってよい。即ち、この点で使用
されてる鉄錯体と遊離ヒドロキシピリドンの比率は広範
囲にわたってよいが、遊離化合物の好ましい量は錯体の
解離の防止に関与する他の場合に比べ、より高い傾向が
あると理解される。
【００５４】上述の鉄錯体は薬剤的用途の外に他の種々
の分野、例えば細胞や細菌の増殖、植物の生育等におけ
る鉄源として、また呈色剤として非常に重要であり、さ
らに膜を通る鉄分輸送制御においても有用である。
の分野、例えば細胞や細菌の増殖、植物の生育等におけ
る鉄源として、また呈色剤として非常に重要であり、さ
らに膜を通る鉄分輸送制御においても有用である。
【００５５】
【実施例】本発明を以下の実施例によって説明する。
【００５６】実施例１ ４−カルバモイル−１−ヒドロキシピリド−２−オンの
製造（特開昭４２−２３１９６号に記載の製法） １０ｇの４−エトキシカルボニル−１−ヒドロキシピリ
ド−２−オンが２００ｍｌの２８％アンモニア水溶液に
添加され、そして室温で攪拌された。その反応液が減圧
下で濃縮され、冷却されて、結晶が分離された。これら
の結晶が濾過され、完全に洗浄され、その後に１００ｍ
ｌの水に溶解され、これに冷却下で１ｍｌの濃縮塩酸が
加えられた。その結果の沈澱物が濾過され、その液が減
圧下で濃縮された。その後、それが塩酸でｐＨ１に調整
され、沈澱物が形成された。この２種類の沈澱物が混合
され、冷却水で洗浄され、熱水から再結晶化された。
５．２ｇの４−カルバモイル−１−ヒドロキシピリド−
２−オンが２７０−２７２℃の融点を有する円柱状の結
晶として得られた。
製造（特開昭４２−２３１９６号に記載の製法） １０ｇの４−エトキシカルボニル−１−ヒドロキシピリ
ド−２−オンが２００ｍｌの２８％アンモニア水溶液に
添加され、そして室温で攪拌された。その反応液が減圧
下で濃縮され、冷却されて、結晶が分離された。これら
の結晶が濾過され、完全に洗浄され、その後に１００ｍ
ｌの水に溶解され、これに冷却下で１ｍｌの濃縮塩酸が
加えられた。その結果の沈澱物が濾過され、その液が減
圧下で濃縮された。その後、それが塩酸でｐＨ１に調整
され、沈澱物が形成された。この２種類の沈澱物が混合
され、冷却水で洗浄され、熱水から再結晶化された。
５．２ｇの４−カルバモイル−１−ヒドロキシピリド−
２−オンが２７０−２７２℃の融点を有する円柱状の結
晶として得られた。
【００５７】（分解：ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ） 元素分析、Ｃ6 Ｈ6 Ｎ2 Ｏ3 ：計算された容量：Ｃ，４
６．７６、Ｈ，３．９２、Ｎ，１８．１８；測定容量：
Ｃ，４６．７３、Ｈ，４．０３、Ｎ，１８．１５。
６．７６、Ｈ，３．９２、Ｎ，１８．１８；測定容量：
Ｃ，４６．７３、Ｈ，４．０３、Ｎ，１８．１５。
【００５８】実施例２ ６−Ｎ，Ｎ−ジメチルバモイル−１−ヒドロキシピリド
−２−オンの製造（米国特許４，６９８，４３１号に記
載の製法） マグネット攪拌器、水面下のガス入り口、及びガス出口
を備えた３つ首（３−ｎｅｃｋ）の２５ｍｌフラスコに
１０ｍｌのＴＨＦ及び０．６０ｇ（３．９ミリモル）の
６−カルボキシ−１−ヒドロキシピリド−２−オンが供
給された。その懸濁出発物質が溶解してしまうまで、ホ
スゲンガスで泡立てた。２５℃での１５分間の反応期間
後に、揮発物質が反応混合物から真空下で除去された。
粘性残渣がＴＨＦに溶解され、その溶液がジメチルアミ
ンで飽和されたＴＨＦの２０ｍｌに添加された。その過
剰な添加を行う間、追加ガスで泡立てられた。その結果
得られた懸濁液が濾過されてＥｔｓ．ＮＨＣｌを除去
し、溶媒及び過剰なアミンがロータリー蒸発器上で除去
された。その残渣が７ｍｌの水に溶解され、その溶液が
Ｈ+ 型のＡＧ５０−Ｘ８イオン交換樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａ
ｄ）の１．４５ｃｍ内径ｘ１４ｃｍ長さのカラムに供給
され、そして水で溶出された。最初にＨＣｌが溶出さ
れ、次にライトイエローのフラクション（第二鉄イオン
で処理された時にレッドカラーになる）が溶出された。
後者のフラクションから水を除去すると、０．４２ｇ
（６０％）のライトイエローの生成物が得られた。その
生成物の物性は、ｍｐ１６５−１６８℃、ＥＬ Ｍａｓ
ｓ．Ｓｐｅｃ．：１８２（Ｍ+ ，１）、１６６（８
８）、１２２（４９）、７２（９２）、 1ＨＮＭＲ：δ
２．９５（ｓ：３：ＮＣＨ3 ）、３．０５（ｓ：３：Ｎ
ＣＨ3 ）、４．７７（ｂｓ：１：ＮＯＨ）、６．２９
（ｄｄ：１：Ｊ＝１．６、７．０３；Ｐｙｒ−３ｏｒ５
−Ｈ）、６．５５（ｄｄ：１：Ｊ＝１．６、９．２２；
Ｐｙｒ−５−ｏｒ３−Ｈ）、７．３９（ｄｄ：１：Ｊ＝
７．０３、９．２２：Ｐｙｒ−４−Ｈ）（ｉｎ Ｍｃ2
ＳＯ−Ｄ6 ）である。
−２−オンの製造（米国特許４，６９８，４３１号に記
載の製法） マグネット攪拌器、水面下のガス入り口、及びガス出口
を備えた３つ首（３−ｎｅｃｋ）の２５ｍｌフラスコに
１０ｍｌのＴＨＦ及び０．６０ｇ（３．９ミリモル）の
６−カルボキシ−１−ヒドロキシピリド−２−オンが供
給された。その懸濁出発物質が溶解してしまうまで、ホ
スゲンガスで泡立てた。２５℃での１５分間の反応期間
後に、揮発物質が反応混合物から真空下で除去された。
粘性残渣がＴＨＦに溶解され、その溶液がジメチルアミ
ンで飽和されたＴＨＦの２０ｍｌに添加された。その過
剰な添加を行う間、追加ガスで泡立てられた。その結果
得られた懸濁液が濾過されてＥｔｓ．ＮＨＣｌを除去
し、溶媒及び過剰なアミンがロータリー蒸発器上で除去
された。その残渣が７ｍｌの水に溶解され、その溶液が
Ｈ+ 型のＡＧ５０−Ｘ８イオン交換樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａ
ｄ）の１．４５ｃｍ内径ｘ１４ｃｍ長さのカラムに供給
され、そして水で溶出された。最初にＨＣｌが溶出さ
れ、次にライトイエローのフラクション（第二鉄イオン
で処理された時にレッドカラーになる）が溶出された。
後者のフラクションから水を除去すると、０．４２ｇ
（６０％）のライトイエローの生成物が得られた。その
生成物の物性は、ｍｐ１６５−１６８℃、ＥＬ Ｍａｓ
ｓ．Ｓｐｅｃ．：１８２（Ｍ+ ，１）、１６６（８
８）、１２２（４９）、７２（９２）、 1ＨＮＭＲ：δ
２．９５（ｓ：３：ＮＣＨ3 ）、３．０５（ｓ：３：Ｎ
ＣＨ3 ）、４．７７（ｂｓ：１：ＮＯＨ）、６．２９
（ｄｄ：１：Ｊ＝１．６、７．０３；Ｐｙｒ−３ｏｒ５
−Ｈ）、６．５５（ｄｄ：１：Ｊ＝１．６、９．２２；
Ｐｙｒ−５−ｏｒ３−Ｈ）、７．３９（ｄｄ：１：Ｊ＝
７．０３、９．２２：Ｐｙｒ−４−Ｈ）（ｉｎ Ｍｃ2
ＳＯ−Ｄ6 ）である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョージ・コントギオルゲス イギリス国イングランド、ロンドン エ ヌ・19、タフネル・パーク、シーリア・ロ ード 15番 (72)発明者 ジャック・シルバー イギリス国イングランド、ロンドン エ ヌ・ダブリュー・３、ヘイバーストック・ ヒル、スタンベリー・コート 50番 (72)発明者 マイケル・アーサー・ストツクハム イギリス国イングランド、エセツクス、サ フロン・ウオルデン、クレイバリング、ス テイツクリング・グリーン、バルトロイ （番地の表示なし)
Claims (24)
- 【請求項１】 環状炭素原子に結合した水素原子の１つ
又はそれ以上が、脂肪族アミド基によって置換される１
−ヒドロキシピリド−２−オン、又はその生理学的に許
容し得る塩から成る、患者の体内にある毒性レベルの金
属を減少させるのに有効な医薬組成物。 - 【請求項２】 金属が鉄である、第１項記載の医薬組成
物。 - 【請求項３】 環状炭素原子置換基の１つのみが置換さ
れている第１項又は第２項記載の医薬組成物。 - 【請求項４】 １−ヒドロキシピリド−２−オンの４の
位置が置換されている第１項乃至第３項のいずれか１つ
に記載の医薬組成物。 - 【請求項５】 脂肪族アミド基が、−ＣＯＮＨ2 、又は
その水素原子の１つ若しくは両者がＣ1-3 の脂肪族炭化
水素基によって置換されているような基である第１項乃
至第４項のいずれか１つに記載の医薬組成物。 - 【請求項６】 Ｃ1-3 の脂肪族炭化水素基がＣ1-3 のア
ルキル基である第５項記載の医薬組成物。 - 【請求項７】 Ｃ1-3 のアルキル基がメチル基である第
６項記載の医薬組成物。 - 【請求項８】 脂肪族アミド基が−ＣＯＮＨ2 又は−Ｃ
ＯＮＨＣＨ3 である第５項記載の医薬組成物。 - 【請求項９】 １−ヒドロキシピリド−２−オンが塩よ
りも遊離化合物の形態である第１項乃至第８項のいずれ
か１つに記載の医薬組成物。 - 【請求項１０】 経口投与に適した形態の第１項乃至第
９項のいずれか１つに記載の医薬組成物。 - 【請求項１１】 環状炭素原子に結合した水素原子の１
つ又はそれ以上が、脂肪族アミド基によって置換されて
いる１−ヒドロキシピリド−２−オンの、１−ヒドロキ
シピリド−２−オン：鉄（ＩＩＩ）が３：１割合である
中性錯体。 - 【請求項１２】 環状炭素原子の１つのみが、置換され
ている第１１項記載の錯体。 - 【請求項１３】 １−ヒドロキシピリド−２−オンの４
の位置が置換されている第１１項又は第１２項記載の錯
体。 - 【請求項１４】 脂肪族アミド基が、−ＣＯＮＨ2 又は
その水素原子の１つ若しくは両者がＣ1-3 の脂肪族炭化
水素基によって置換されているような基である第１１
項、第１２項及び第１３項のいずれか１つに記載の錯
体。 - 【請求項１５】 Ｃ1-3 脂肪族炭化水素基がＣ1-3 アル
キル基である第１４項記載の錯体。 - 【請求項１６】 Ｃ1-3 アルキル基がメチル基である第
１５項記載の錯体。 - 【請求項１７】 脂肪族アミド基が−ＣＯＮＨ2 又は−
ＣＯＮＨＣＨ3 である第１４項記載の錯体。 - 【請求項１８】 環状炭素原子に結合した水素原子の１
つ又はそれ以上が、脂肪族アミド基によって置換された
１−ヒドロキシピリド−２−オンの鉄錯体から成る患者
の体内のある鉄レベルを増加させるのに有効な医薬組成
物。 - 【請求項１９】 鉄錯体が、１−ヒドロキシピリド−２
−オン：鉄（ＩＩＩ）が３：１の割合である中性錯体で
ある、第１８項記載の医薬組成物。 - 【請求項２０】 第１１項乃至第１７項のいずれか１つ
で定義された１−ヒドロキシピリド−２−オン：鉄（Ｉ
ＩＩ）が３：１の割合である中性錯体から成る第１９項
記載の医薬組成物。 - 【請求項２１】 殺菌した、パイロジェンを有さない
（ｐｙｒｏｇｅｎ−ｆｒｅｅ）希釈剤を含む、第１８
項、第１９項及び第２０項のいずれか１つに記載の医薬
組成物。 - 【請求項２２】 固体キャリアを含む、第１８項乃至第
２０項のいずれか１つに記載の医薬組成物。 - 【請求項２３】 鉄錯体の放出が胃よりもむしろ腸で行
われるようにした、第１８項、第１９項及び第２０項の
いずれか１つに記載の医薬組成物。 - 【請求項２４】 単位投薬量形態である、第１８項乃至
第２３項のいずれか１つに記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838325496A GB8325496D0 (en) | 1983-09-23 | 1983-09-23 | Pharmaceutical compositions |
| GB8325496 | 1983-09-23 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59201407A Division JPS6094966A (ja) | 1983-09-23 | 1984-09-25 | 医薬組成物、それに使用される１―ヒドロキシピリド―２―オンである化合物及びその塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05246992A true JPH05246992A (ja) | 1993-09-24 |
| JPH0811729B2 JPH0811729B2 (ja) | 1996-02-07 |
Family
ID=10549201
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59201407A Granted JPS6094966A (ja) | 1983-09-23 | 1984-09-25 | 医薬組成物、それに使用される１―ヒドロキシピリド―２―オンである化合物及びその塩 |
| JP4248272A Ceased JPH0811729B2 (ja) | 1983-09-23 | 1992-09-17 | １−ヒドロキシピリド−２−オン、又はその塩から成る、患者の体内になる毒性レベルの金属を減少させるのに有効な医薬組成物 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59201407A Granted JPS6094966A (ja) | 1983-09-23 | 1984-09-25 | 医薬組成物、それに使用される１―ヒドロキシピリド―２―オンである化合物及びその塩 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4587240A (ja) |
| EP (1) | EP0138420B1 (ja) |
| JP (2) | JPS6094966A (ja) |
| CY (1) | CY1574A (ja) |
| DE (1) | DE3480599D1 (ja) |
| DK (1) | DK161703C (ja) |
| GB (2) | GB8325496D0 (ja) |
| GR (1) | GR80444B (ja) |
| HK (1) | HK7091A (ja) |
| SG (1) | SG93290G (ja) |
| ZA (1) | ZA847409B (ja) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8308055D0 (en) * | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Hider R C | Pharmaceutical compositions |
| GB8308054D0 (en) * | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Hider R C | Pharmaceutical compositions |
| US4912118A (en) * | 1983-09-23 | 1990-03-27 | National Research Development Corporation | Pharmaceutical compositions |
| GB8325496D0 (en) * | 1983-09-23 | 1983-10-26 | Hider R C | Pharmaceutical compositions |
| USRE34313E (en) * | 1983-09-23 | 1993-07-13 | National Research Development Corporation | Pharmaceutical compositions |
| GB8329043D0 (en) * | 1983-10-31 | 1983-11-30 | Hider R C | Pharmaceutical compositions |
| US5177068A (en) * | 1984-04-19 | 1993-01-05 | National Research Development Corporation | Pharmaceutical compositions |
| US5010191A (en) * | 1985-08-19 | 1991-04-23 | The Regents Of The University Of California | Imaging agents for in vivo magnetic resonance and scintigraphic imaging |
| CA1338702C (en) * | 1987-03-05 | 1996-11-12 | Lawrence D. Mayer | High drug:lipid formulations of liposomal- antineoplastic agents |
| MX9203808A (es) * | 1987-03-05 | 1992-07-01 | Liposome Co Inc | Formulaciones de alto contenido de medicamento: lipido, de agentes liposomicos-antineoplasticos. |
| US4908371A (en) * | 1987-11-10 | 1990-03-13 | Ciba-Geigy Corporation | Esterified hydroxy dihydropyridinones for treating diseases associated with trivalent metal ion overload |
| GB8910521D0 (en) * | 1989-05-08 | 1989-06-21 | Nat Res Dev | The stabilization of organic compounds |
| US5443813A (en) * | 1991-06-06 | 1995-08-22 | Associated Universities, Inc. | Loading and conjugating cavity biostructures |
| ES2230564T3 (es) | 1995-06-10 | 2005-05-01 | Vitra Pharmaceuticals Ltd. | Compuestos ferricos, composiciones, metodos de fabricacion de estos y sus utilizacioneds. |
| US5667933A (en) * | 1996-02-26 | 1997-09-16 | Polaroid Corporation | Image-recording element |
| GB9625638D0 (en) * | 1996-12-10 | 1997-01-29 | Cenes Ltd | Therapeutic antioxidants for alzheimer's diease |
| IL144144A0 (en) | 1999-01-13 | 2002-05-23 | Bayer Ag | Omega-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors |
| US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
| DE60107272T2 (de) * | 2000-09-19 | 2005-10-27 | Vitra Pharmaceuticals Ltd., Saffron Walden | Eisenverbindungen |
| WO2003068228A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity |
| GB0211500D0 (en) * | 2002-05-18 | 2002-06-26 | Vitra Pharmaceuticals Ltd | Method of forming iron hydroxypyrone compounds |
| US7557129B2 (en) | 2003-02-28 | 2009-07-07 | Bayer Healthcare Llc | Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders |
| US7595073B2 (en) * | 2003-02-28 | 2009-09-29 | Kraft Foods Global Brands Llc | Use of siderophores and organic acids to retard lipid oxidation |
| EP1636585B2 (en) | 2003-05-20 | 2012-06-13 | Bayer HealthCare LLC | Diaryl ureas with kinase inhibiting activity |
| MY142799A (en) | 2003-07-23 | 2010-12-31 | Bayer Healthcare Llc | Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions |
| AU2008232262B2 (en) | 2007-03-28 | 2013-02-14 | Apotex Inc. | Fluorinated derivatives of deferiprone |
| WO2009129592A1 (en) | 2008-04-25 | 2009-10-29 | Apotex Technologies Inc. | Liquid formulation for deferiprone with palatable taste |
| SG177462A1 (en) | 2009-07-03 | 2012-02-28 | Apotex Technologies Inc | Fluorinated derivatives of 3-hydroxypyridin-4-ones |
| JP5648120B2 (ja) | 2010-03-23 | 2015-01-07 | ヴィフォール （インターナショナル） アクチェンゲゼルシャフトＶｉｆｏｒ （Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ） ＡＧ | 鉄欠乏症および鉄欠乏性貧血の治療および予防用の鉄（ｉｉｉ）錯体化合物 |
| MY168952A (en) * | 2011-03-29 | 2019-01-28 | Vifor Int Ag | Fe (iii) complex compounds for the treatment and prophylaxis of iron deficiency symptoms and iron deficiency anemias |
| ES2548407T3 (es) | 2011-05-31 | 2015-10-16 | Vifor (International) Ag | Compuestos de complejos de 2,4-dioxo-1-carbonilo de Fe(III) para su uso en el tratamiento y la profilaxis de estados de deficiencia de hierro y anemias por deficiencia de hierro |
| CN104203245A (zh) * | 2012-04-05 | 2014-12-10 | 维福（国际）股份有限公司 | 用于治疗和预防铁缺乏症和缺铁性贫血的铁(iii)复合化合物 |
| AU2013366649B2 (en) | 2012-12-21 | 2018-02-01 | Vifor (International) Ag | Fe(III) complex compounds for the treatment and prophylaxis of iron deficiency symptoms and iron deficiency anemia |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6094966A (ja) * | 1983-09-23 | 1985-05-28 | ブリティッシュ・テクノロジー・グループ・リミテッド | 医薬組成物、それに使用される１―ヒドロキシピリド―２―オンである化合物及びその塩 |
| US4698431A (en) * | 1985-11-12 | 1987-10-06 | The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy | Hydroxypyridonate chelating agents |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2748142A (en) * | 1956-05-29 | - process of production | ||
| GB778871A (en) * | 1955-02-14 | 1957-07-10 | Sadolin & Holmblad As | Pyridinediol oxides and acetates thereof and their preparation |
| GB790584A (en) * | 1955-02-15 | 1958-02-12 | Sadolin & Holmblad As | Improvements in or relating to the production of cyclic hydroxamic acids of the pyridine series |
| GB791719A (en) * | 1955-02-15 | 1958-03-12 | Sadolin & Holmblad As | Improvements in or relating to the production of cyclic hydroxamic acids of the pyridine series |
| FR3691M (fr) * | 1963-05-06 | 1965-11-15 | Olin Mathieson | Nouvelle composition pharmaceutique utile en tant que fongicide. |
| US3968118A (en) * | 1968-08-31 | 1976-07-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the manufacture of 1-hydroxy-2-pyridones |
| NL156397B (nl) * | 1968-08-31 | 1978-04-17 | Hoechst Ag | Werkwijze voor het bereiden van preparaten tegen schimmelaandoeningen, gevormde preparaten, alsmede werkwijze voor het bereiden van daarvoor geschikte actieve stoffen. |
| US3705943A (en) * | 1969-07-18 | 1972-12-12 | Olin Corp | Dialkyltin salts of substituted pyridine-1-oxides as fungicides and bactericides |
| EG10850A (en) * | 1972-03-25 | 1976-06-30 | Hoechst Ag | Process for the preparation of 1-hydroxy-pyridones |
| DE2705562A1 (de) * | 1977-02-10 | 1978-08-17 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von pyridonen |
| US4358455A (en) * | 1980-12-23 | 1982-11-09 | Merck & Co., Inc. | Aralkylamindethanol heterocyclic compounds |
| JPS5832812A (ja) * | 1981-08-21 | 1983-02-25 | Lion Corp | 毛髪化粧料 |
| GB2118176B (en) * | 1982-03-24 | 1985-12-04 | Nat Res Dev | Pharmaceutical compositions |
| GB2117766B (en) * | 1982-03-24 | 1985-08-29 | Nat Res Dev | Pharmaceutical compositions |
| EP0105053B1 (en) * | 1982-10-01 | 1988-01-20 | Merck & Co. Inc. | Aralkylaminoethanol heterocyclic compounds |
-
1983
- 1983-09-23 GB GB838325496A patent/GB8325496D0/en active Pending
-
1984
- 1984-09-18 US US06/651,772 patent/US4587240A/en not_active Ceased
- 1984-09-20 EP EP84306437A patent/EP0138420B1/en not_active Expired
- 1984-09-20 GB GB08423800A patent/GB2146990B/en not_active Expired
- 1984-09-20 ZA ZA847409A patent/ZA847409B/xx unknown
- 1984-09-20 DE DE8484306437T patent/DE3480599D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-21 DK DK453584A patent/DK161703C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-09-21 GR GR80444A patent/GR80444B/el unknown
- 1984-09-25 JP JP59201407A patent/JPS6094966A/ja active Granted
-
1990
- 1990-11-19 SG SG932/90A patent/SG93290G/en unknown
-
1991
- 1991-01-24 HK HK70/91A patent/HK7091A/xx unknown
- 1991-12-20 CY CY1574A patent/CY1574A/xx unknown
-
1992
- 1992-09-17 JP JP4248272A patent/JPH0811729B2/ja not_active Ceased
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6094966A (ja) * | 1983-09-23 | 1985-05-28 | ブリティッシュ・テクノロジー・グループ・リミテッド | 医薬組成物、それに使用される１―ヒドロキシピリド―２―オンである化合物及びその塩 |
| US4698431A (en) * | 1985-11-12 | 1987-10-06 | The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy | Hydroxypyridonate chelating agents |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK453584A (da) | 1985-03-24 |
| GB8423800D0 (en) | 1984-10-24 |
| SG93290G (en) | 1991-01-18 |
| EP0138420A3 (en) | 1987-05-20 |
| GB2146990A (en) | 1985-05-01 |
| EP0138420A2 (en) | 1985-04-24 |
| JPH0566385B2 (ja) | 1993-09-21 |
| US4587240A (en) | 1986-05-06 |
| JPH0811729B2 (ja) | 1996-02-07 |
| ZA847409B (en) | 1986-05-28 |
| GB2146990B (en) | 1987-05-20 |
| DE3480599D1 (de) | 1990-01-04 |
| CY1574A (en) | 1991-12-20 |
| DK161703C (da) | 1992-01-20 |
| GR80444B (en) | 1985-01-23 |
| HK7091A (en) | 1991-02-01 |
| DK453584D0 (da) | 1984-09-21 |
| EP0138420B1 (en) | 1989-11-29 |
| GB8325496D0 (en) | 1983-10-26 |
| JPS6094966A (ja) | 1985-05-28 |
| DK161703B (da) | 1991-08-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH05246992A (ja) | １−ヒドロキシピリド−２−オン、又はその塩から成る、患者の体内にある毒性レベルの金属を減少させるのに有効な医薬組成物 | |
| US4666927A (en) | Pharmaceutical compositions of hydroxypyridones | |
| JPH0460987B2 (ja) | ||
| US5519155A (en) | Platinum complexes | |
| SI9300452A (en) | Substituted thiazolidinedione derivates | |
| US4912118A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| JPH0625120B2 (ja) | 医薬用組成物 | |
| JP7183253B2 (ja) | トランス－［テトラクロロビス（１ｈ－インダゾール）ルテニウム酸（ｉｉｉ）］及びその組成物の製造 | |
| US5281578A (en) | Gallium compounds | |
| USRE34313E (en) | Pharmaceutical compositions | |
| RU2036929C1 (ru) | Эфиры эстрамастина или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения | |
| US5663201A (en) | Desferrioxamine-B salts | |
| WO2021047528A1 (zh) | 一个烟醇醚衍生物的马来酸盐及其晶型和应用 | |
| JPS61238722A (ja) | 医薬組成物 | |
| CA2892584A1 (en) | New inhibitors of the sodium iodide symporter | |
| TW201922690A (zh) | 環－amp反應元素結合蛋白的抑制劑 | |
| US3718655A (en) | Certain diisoniazid methane sulfonate complexes | |
| US4098892A (en) | Nicotinamido-s-triazines | |
| US4329355A (en) | Mesoionic antitumor compositions and methods for using the same in the treatment of cancer | |
| WO2019233366A1 (zh) | 选择性a 2a受体拮抗剂 | |
| EP0335745A1 (en) | Process for producing pyrid-4-ones | |
| JPH0326168B2 (ja) | ||
| WO2020033377A1 (en) | Histone demethylase 5 inhibitors and uses thereof | |
| CA3230557A1 (en) | Ep4 antagonist compound as well as salt, polymorph, and use thereof | |
| JPH0480005B2 (ja) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A045 | Written measure of dismissal of application [lapsed due to lack of payment] |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045 Effective date: 20060818 |