RU2128653C1 - Производные пиперазина, способ их получения и фармацевтическая композиция - Google Patents

Производные пиперазина, способ их получения и фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2128653C1
RU2128653C1 RU94039542A RU94039542A RU2128653C1 RU 2128653 C1 RU2128653 C1 RU 2128653C1 RU 94039542 A RU94039542 A RU 94039542A RU 94039542 A RU94039542 A RU 94039542A RU 2128653 C1 RU2128653 C1 RU 2128653C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compounds
compound according
compound
group
synthesis
Prior art date
Application number
RU94039542A
Other languages
English (en)
Other versions
RU94039542A (ru
Inventor
Энтони Клифф Ян
Original Assignee
Джон Вайс энд Бразер Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джон Вайс энд Бразер Лимитед filed Critical Джон Вайс энд Бразер Лимитед
Publication of RU94039542A publication Critical patent/RU94039542A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2128653C1 publication Critical patent/RU2128653C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

Описываются новые производные пиеразина общей формулы I, где А - алкиленовая цепь с 2-5 атомами углерода; R1 фенил, замещенный низшей алкоксигруппой; R2 - фенил; R3 - C3-C7-циклоалкил, или его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Они являются антагонистами 5-НТ1A, которые могут быть использованы, например, для лечения страха. Способ получения указанных соединений, заключается во взаимодействии НN(R2)COR3 с алкилирующим агентом, включающим группу
Figure 00000001
где значения А, R1, R2, R3 указаны выше. Описывается фармацевтическая композиция на основе указанных соединений. 4 с. и 5 з.п.ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к производным пиперазина, к способам их получения, их применению и к фармацевтическим композициям, содержащим такие производные. Новые соединения действуют на центральную нервную систему посредством связывания 5-HT-рецепторов /как полнее поясняется ниже/ и, следовательно, могут использоваться в качестве медикаментозных средств для лечения людей и других млекопитающих.
Новые соединения изобретения являются соединением общей формулы I
Figure 00000004

и их фармацевтически приемлемыми кислотно-аддитивными солями.
В формуле I A представляет собой алкиленовую цепь с 2 - 5 атомами углерода, необязательно замещенную одной или несколькими низшими алкильными группами; R представляет собой водород или одну или две одинаковые или различные низшие алкильные группы, R1 представляет собой моноциклический арил или гетероарильный радикал, R2 представляет собой моно- или бициклический арильный радикал, и R3 представляет собой циклоалкил.
Употребляемый здесь термин "низший" означает, что радикал содержит 1 - 6 атомов углерода. Предпочтительно такие радикалы содержат 1 - 4 атома углерода. Примерами "низших алкильных" радикалов являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил и изопентил.
Циклоалкильная группа может содержать 3 - 12 атомов углерода. Предпочтительной циклоалкильной группой является циклопентил, циклогексил или циклогептил, наиболее предпочтителен циклогексил. Циклоалкильные группы также включают бициклические, трициклические и тетрациклические группы, например адамантил.
Когда здесь используется термин "моноциклический арильный радикал", он означает фенильный радикал, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, и "моно или бициклический арильный радикал" означает ароматический радикал, содержащий 6 - 12 атомов углерода /например, фенил или нафтил/, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями. Предпочтительными заместителями являются низший алкил, низшая алкоксигруппа /например, метоксиэтокси-, пропокси- и бутоксигруппа/, галоген, галоидсодержащий низший алкил /например, трифторметил/, нитрогруппа, нитрильная группа, карбамоил, низший алкоксикарбонил, аминогруппа, низшая алкиламиногруппа или ди(низший)алкиламиногруппа.
Предпочтительно R1 представляет собой фенильный радикал, содержащий заместитель в орто-положении. Особенно предпочтительным примером R1 является о-(низшая алкоксигруппа) фенил, например о-метоксифенил.
Предпочтительно R2 представляет собой необязательно замещенный фенильный радикал.
Термин "моноциклический гетероарильный радикал" относится к моноциклическому ароматическому радикалу, содержащему один или несколько гетероатомов /например, кислорода, азота, серы/, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями. Примерами подходящих заместителей являются заместители, упомянутые выше в связи с "арильными" радикалами. Моноциклический гетероарильный радикал предпочтительно содержит кольцо из 5 - 7 атомов. Предпочтительно гетероцикл содержит гетероатом, а также один или несколько других гетероатомов, или другие гетероатомы отсутствуют. Когда R1 представляет собой гетероарильный радикал, предпочтителен необязательно замещенный пиримидил /особенно 2-пиримидил/.
Предпочтительные соединения имеют либо независимо либо в сочетании следующие заместители:
/a/ A представляет собой -(CH2)2-, -(CH2)3- или -(CH2)4-,
/b/ R представляет собой водород,
/c/ R1 представляет собой о-метоксифенил,
/d/ R2 представляет собой фенил,
/e/ R3 представляет собой циклогексил.
Соединения изобретения могут быть получены способами, известными в технике, из известных исходных материалов, или из исходных материалов, которые могут быть получены общепринятыми способами.
Один из способов получения соединений изобретения включают ацилирование амина формулы
Figure 00000005

где A, R, R1 и R2 имеют установленные выше значения,
кислотой формулы
R3COOH, III
где R3 имеет установленные выше значения,
или с ее ацилирующим производным. Примеры ацилирующих производных включают галоидангидриды /например, хлорангидриды/, азиды, ангидриды, имидазолиды /полученные, например, из карбонилдиимидазола/, активированные сложные эфиры или O-ацилмоневины, полученные из карбодиимида, такого как диалкилкарбодиимид, в особенности циклогексилкарбодиимид.
Исходный амин формулы II может быть получен по способу, пример которого дается ниже.
Figure 00000006

Figure 00000007

Figure 00000008

Здесь R, R1, R2 и A имеют установленные выше значения,
Hal означает галоген, в частности хлор или бром,
A представляет собой алкиленовую цепь с 1 - 3 атомами углерода, необязательно замещенную одной или несколькими низшими алкильными группами.
Восстановление может быть осуществлено, например, с борсодержащим восстановителем, например с диметилсульфидбораном.
Второй способ получения соединений изобретения включает алкилирование амида формулы IV
Figure 00000009

алкилирующим агентом, обеспечивающим группу
Figure 00000010

Алкилирующий агент может представлять собой, например, соединение формулы
Figure 00000011

в которой A, R и R1 имеют установленные выше значения,
X представляет собой отщепляющуюся группу, такую как галоген или арил или арилсульфонилоксигруппа.
Третий способ получения соединений изобретения включает алкилирование соединения формулы
Figure 00000012

соединение формулы
X-A-NR2•CO•R3
где A, R, R1, R2, R3 и X имеют установленные выше значения.
Исходное соединение формулы V может быть получено, например, по схеме:
X-A-Br+NHR2COR ---->
Здесь R1 представляет собой группу, которая активирована для нуклеофильного замещения. Соединения изобретения могут быть получены еще способом, который включает взаимодействие соответствующего фторсодержащего соединения формулы R1F с соединением пиперазина формулы
Figure 00000013

Описанные выше способы могут быть осуществлены, чтобы получить соединение изобретения в форме свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли. Если соединение изобретения получают в виде кислотно-аддитивной соли, свободное основание может быть получено путем подщелачивания раствора кислотно-аддитивной соли. Напротив, если продукт способа является свободным основанием, кислотно-аддитивная соль, в частности фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, может быть получена путем растворения свободного основания в подходящем органическом растворителе и обработки раствора кислотой в соответствии с общепринятыми методиками получения кислотно-аддитивных солей из соединений, являющихся основанием.
Примерами кислотно-аддитивных солей являются соли, образованные органическими и неорганическими кислотами, такими как серная кислота, соляная, бромистоводородная, фосфорная, винная, фумарованная, малеиновая, лимонная, уксусная, муравьиная, метансульфоновая, п-толуолсульфоновая кислота, щавелевая и янтарная кислоты.
Соединения изобретения могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода и таким образом соединения могут существовать в форме различных стереоизомеров. Соединения могут представлять собой, например, рацематы или оптически активные формы. Оптически активные формы могут быть получены разделением рацематов или путем асимметрического синтеза.
Соединения настоящего изобретения обладают фармакологической активностью. В частности, они действуют на центральную нервную систему путем связывания 50-HT-рецепторов. Фармакологические испытания показывают, что соединения особенно связывают рецепторы 5-HT1A-типа. Вообще соединения изобретения избирательно присоединяются к рецепторам 5-HT1A-типа до такой значительной степени, что они связывают другие рецепторы, такие как α1- и D2-рецепторы. При фармакологических испытаниях многие соединения проявляют активность в качестве антагонистов 5-НT1A. Соединения изобретения могут быть использованы для лечения у млекопитающих, в частности у человека, расстройств ЦНС, таких как страх. Они также могут использоваться как антидепрессанты, в качестве гипотензивных средств, как средства для регулирования цикла сон - бодрствование, пищевого поведения и/или половой функции, и для лечения расстройств познавательной способности.
Соединения изобретения испытывают на активность связывания 5-HT1A-рецептора в гомогенате мембран гиппокампа крыс по методу В, S. Alexander and M.D. Wood, J.Pharm. Pharmacol., 1988, 40888-891.
При такой методике испытаний соединение примера 2, которое является типичным представителем соединений изобретения, имеет IC50 4 нМ.
Соединения испытывают на антогинистическую активность к 5-HT1A-рецепторам in vitro по методике, затрагивающей антагонизм 5-карбонсамидотриптамина в подвздошной кишке морской свинки /на основе методики Fozard et al., Br.J. Pharmac., 1985, 86, 60IP/. Результаты для соединений изобретения даются ниже. Соединение примера 2 имеет pA2 8,2.
Изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, включающую соединение или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Для приготовления фармацевтической композиции может быть использован любой подходящий носитель, известный в технике. В такой композиции носитель обычно является твердым или жидким или смесью твердого и жидкого вещества.
Композиции твердой формы включают порошки, гранулы, таблетки, капсулы /например, твердые и мягкие желатиновые капсулы/, суппозитории и вагинальные суппозитории. Твердый носитель может представлять собой, например, одно или несколько веществ, которые также могут действовать как корригенты, смазывающие средства, солюбидизаторы, суспендирующие агенты, наполнители, глиданты, компрессионные вспомогательные средства, связующие или способствующие рассыпанию таблетки средства; это также может быть инкапсулирующий материал. В случае порошков носитель представляет собой точно отмеренное твердое вещество в смеси с точно отмеренным активным ингредиентом. В таблетках активный ингредиент смешивают в подходящих пропорциях с носителем, имеющим необходимые для сжатия свойства, и прессуют таблетки нужной формы и размера. Порошки и таблетки предпочтительно содержат до 99%, например от 0,3 до 99%, предпочтительно 1-80% активного ингредиента. Подходящие твердые носители включают, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактозу, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозу, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, низкоплавкие воски и ионнообменные смолы.
Термин "композиция" подразумевает и включение формулировки активного ингредиента с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, когда получают капсулу, в которой активный ингредиент /с или без других носителей/ окружен носителем, который таким образом находится в сочетании с ним. То же относится к облаткам.
Композиция в жидкой форме включают, например, растворы, суспензии, эмульсии, сиропы, эликсиры и композиции, находящиеся под давлением. Активный ингредиент, например, может быть растворен или суспендирован в фармацевтически приемлемом жидком носителе, таком как вода, органический растворитель, их смесь, или фармацевтически приемлемые масла или жиры. Жидкий носитель может содержать другие подходящие фармацевтические добавки, такие как солюбилизаторы, эмульгаторы, буферы, консерванты, подслащивающие вещества, корригенты, суспендирующие агнеты, загустители, красители, регуляторы вязкости, стабилизаторы или осморегуляторы.
Подходящие примеры жидких носителей для орального и парентерального введения включают воду /в частности содержащую вышеупомянутые добавки, например, производные целлюлозы, предпочтительно раствор натрийкарбоксиметилцеллюлозы/, спирты /например, глицерин и гликоли/ и их производные, и масла /например, фракционированное кокосовое масло и арахисовое масло/. Для парентерального введения носитель также может представлять собой жирный эфир, такой как этилолеат и изопропилмиристат. Для стерильных композиций жидкой формы для парентерального введения используют жидкие стерильные носители.
Жидкие фармацевтические композиции, которые являются стерильными растворами или суспензиями, могут применяться, например, для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Стерильные растворы также могут вводиться внутривенно. Когда соединение является орально активным, оно может быть введено орально в композиции либо в жидкой, либо в твердой форме.
Фармацевтическая композиция предпочтительно находится в форме лекарственной единицы, например в виде таблеток или капсул. В такой форме композиция подразделяемая на единичные дозы, содержащие соответствующее количество активного ингредиента; композиция может быть упакована в формы, содержащие дозу на один прием, например, пакетики с порошками, пробирки, ампулы, предварительно наполненные шприцы или пузырьки с жидкостью. Форма единичной дозы может представлять собой, например, саму капсулу или таблетку, или она может составлять соответствующее число таких композиций в форме упаковки. Количество активного ингредиента в единичной дозе композиции может изменяться или регулироваться от 0,5 мг и менее до 750 мг или более, в соответствии с конкретной потребностью и активностью активного ингредиента.
Следующие далее примеры иллюстрируют изобретение. Пример 1 демонстрирует получение промежуточного соединения.
Пример 1. N-фенилциклогексанкарбоксамид
Циклогексанкарбонилхлорид /14,66 г, 0,1 моль/ добавляют по каплям при перемешивании к раствору гидрохлорида анилина /12,96 г, 0,1 моль/ и N,N-диизопропилэтиламина /15,20 г, 0,2 моль/ в дихлорметане /100 мл/. Раствор перемешивают в атмосфере арогона в течение 18 ч, промывают 0,1 N HCl /3х50 мл/, сушат /MgSO4/ и упаривают при пониженном давлении, получают продукт /18,6 г/ в виде белых кристаллов.
Пример 2. N-(2-(4-(2-Метоксифенил)пиперазин-1-ил)этил)-N- фенилциклогексанкарбоксамид
Раствор продукта примера 1 /2,03 г, 0,1 моль/ в ДМФА /50 мл/ добавляют по каплям к суспензии гидрида калия, 30%-ная диспрессия в минеральном масле /1,2 г, 0,011 моль/, в ДМФА /20 мл/. Суспензию перемешивают в течение 2 ч, обрабатывают 1-(2-хлорэтил)-4- (2-метоксифенил)пиперазином /2,53 г, 0,01 моль/, перемешивают в течение 5 ч при 80oC, охлаждают до комнатной температуры, подщелачивают разбавленным раствором карбоната калия, и упаривают при пониженном давлении, получают масло, которое очищают хроматографией [кремнезем; этилацетат-толуол /1: 1/] , получают продукт (0,14 г) в виде желтого масла. Добавление эфирного хлористого водорода и упаривание дают дигидрохлорид продукта в виде белого твердого вещества, т.пл. 118 - 123oC / найдено: C 62,6; H 7,8; N 8,2; 26H35N3O2•2HCl• 1 4 H2O требует C 62,6; H 7,6; N 8,4%/.

Claims (9)

1. Производные пиперазина общей формулы I
Figure 00000014

где А представляет собой алкиленовую цепь с 2 - 5 атомами углерода;
R1 представляет собой фенил, замещенный низшей алкоксигруппой;
R2 представляет собой фенил;
R3 представляет собой С3 - С7 циклоалкил,
или его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
2. Соединение по п.1, в котором А представляет собой -(СН2)2-, -(СН2)3- или -(СН2)4-.
3. Соединение по п.1 или 2, в котором R1 представляет собой о-метоксифенил.
4. Соединение по любому из пп.1 - 3, в котором R3 представляет собой циклогексил.
5. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(2-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)этил)-N-фенилциклогексанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
6. Способ получения соединения общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что амид общей формулы IV
Figure 00000015

где R2 и R3 имеют значения, определенные в п.1,
подвергают алкилированию алкилирующим агентом, включающим группу
Figure 00000016

где А и R1 имеют значения, определенные в п.1.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью по отношению 5-НТ1А рецепторам, включающая активный агент и носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного агента она содержит соединение по п.1 в эффективном количестве.
8. Композиция по п. 7, отличающаяся тем, что соединение получают по способу по п.6.
9. Соединение по п.1, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-НТ1А.
RU94039542A 1992-01-08 1992-12-24 Производные пиперазина, способ их получения и фармацевтическая композиция RU2128653C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929200293A GB9200293D0 (en) 1992-01-08 1992-01-08 Piperazine derivatives
GB9200293.0 1992-01-08
PCT/GB1992/002399 WO1993014076A1 (en) 1992-01-08 1992-12-24 Piperazine derivatives as 5-ht receptors antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU94039542A RU94039542A (ru) 1996-08-10
RU2128653C1 true RU2128653C1 (ru) 1999-04-10

Family

ID=10708249

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU94039542A RU2128653C1 (ru) 1992-01-08 1992-12-24 Производные пиперазина, способ их получения и фармацевтическая композиция

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5532242A (ru)
EP (1) EP0620817B1 (ru)
JP (1) JP3274865B2 (ru)
KR (1) KR100283345B1 (ru)
AT (1) ATE183504T1 (ru)
AU (1) AU668901B2 (ru)
BR (1) BR9207030A (ru)
CA (1) CA2125182A1 (ru)
DE (1) DE69229834T2 (ru)
ES (1) ES2134835T3 (ru)
FI (1) FI106200B (ru)
GB (2) GB9200293D0 (ru)
HU (1) HUT70513A (ru)
IL (1) IL104305A (ru)
MX (1) MX9300031A (ru)
NZ (1) NZ246205A (ru)
PH (1) PH30268A (ru)
RU (1) RU2128653C1 (ru)
TW (1) TW265337B (ru)
WO (1) WO1993014076A1 (ru)
ZA (1) ZA93141B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7863254B2 (en) 2000-03-16 2011-01-04 The Mclean Hospital Corporation Compounds for the treatment of psychiatric or substance abuse disorders
US7947661B2 (en) 2004-08-11 2011-05-24 The Mclean Hospital Corporation Compounds for the treatment of marihuana dependence, withdrawal, and usage

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE236882T1 (de) * 1992-12-21 2003-04-15 Smithkline Beecham Corp Bicyklische fibrinogen antagoniste
US5609849A (en) * 1994-03-11 1997-03-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Serotonin (5-HT1A) receptor ligands and imaging agents
US5451584A (en) * 1994-11-10 1995-09-19 American Home Products Corporation N-alkynyl carboxamides as sertonergic agents
US5541179A (en) * 1995-05-02 1996-07-30 American Home Products Corporation Tropon-2-one piperazine carboxamides as serotonergic agents
HUP9901680A3 (en) 1996-04-05 2000-12-28 Sod Conseils Rech Applic Use of piperazin-, piperidin- or hexahidropiridazin derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions, new piperazin derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds
US5610164A (en) * 1996-07-24 1997-03-11 American Home Products Corporation (Thiophen-2-yl)-piperidin or tetrahydropyridin azabicyclocarboxamides
US6399614B1 (en) 1997-08-01 2002-06-04 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company 1-(N-phenylaminoalkyl)piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring
IT1293807B1 (it) * 1997-08-01 1999-03-10 Recordati Chem Pharm Derivati 1- (n-fenilaminoalchil) piperazinici sostituiti alla posizione 2 dell'anello fenilico
IT1293804B1 (it) 1997-08-01 1999-03-10 Recordati Chem Pharm Diarilalchilpiperazine attive sulle basse vie urinarie
US6344458B1 (en) 1998-12-17 2002-02-05 American Home Products Corporation Piperazine ethylamide derivatives
BR9916263A (pt) * 1998-12-17 2001-09-04 American Home Prod Derivados de piperazina etilamida com atividade sobre receptor de 5-ht1a
US6949552B2 (en) * 2000-06-27 2005-09-27 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Remedial agent for anxiety neurosis or depression and piperazine derivative
US7737128B2 (en) 2004-06-10 2010-06-15 The Mclean Hospital Corporation Pyrimidines, such as uridine, in treatments for patients with bipolar disorder
US7731940B2 (en) 2006-01-25 2010-06-08 The Regents Of The University Of California Compositions and methods related to serotonin 5-HT1A receptors
AR059898A1 (es) * 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
KR20100065191A (ko) 2007-09-14 2010-06-15 오르토-맥닐-얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 １,３-이치환된 ４-(아릴-ｘ-페닐)-１ｈ-피리딘-２-온
CN101801951B (zh) 2007-09-14 2013-11-13 杨森制药有限公司 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮
TW200927731A (en) * 2007-09-14 2009-07-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3-disubstituted-4-phenyl-1H-pyridin-2-ones
ES2637794T3 (es) * 2007-11-14 2017-10-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazo[1,2-A]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2
RU2510396C2 (ru) 2008-09-02 2014-03-27 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 3-азабицикло[3.1.0]гексильные производные в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
BRPI0920354A2 (pt) 2008-10-16 2017-06-27 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de indol e benzomorfolina como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
AU2009319387B2 (en) 2008-11-28 2012-05-10 Addex Pharma S.A. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
RS53075B (en) 2009-05-12 2014-04-30 Janssen Pharmaceuticals Inc. 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-A] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS
JP5707390B2 (ja) 2009-05-12 2015-04-30 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用
WO2011027656A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Transistor and display device
EP2649069B1 (en) 2010-11-08 2015-08-26 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2643320B1 (en) 2010-11-08 2015-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2661435B1 (en) 2010-11-08 2015-08-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
CN103360342B (zh) * 2012-04-09 2015-12-16 江苏恩华药业股份有限公司 3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物及在制备药物中的应用
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
DK3431106T3 (da) 2014-01-21 2021-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse
ES2860298T3 (es) 2014-01-21 2021-10-04 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden moduladores alostéricos positivos del receptor glutamatérgico metabotrópico de subtipo 2 y su uso

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3037982A (en) * 1959-08-12 1962-06-05 Miles Lab Phenylpiperazinylalkyl propionanilides
AU532411B2 (en) * 1979-03-01 1983-09-29 Duphar International Research B.V. Phenyl piperazine derivatives
NL8005131A (nl) * 1980-09-12 1982-04-01 Duphar Int Res Fenylpiperazinederivaten met analgetische werking.
NL8005133A (nl) * 1980-09-12 1982-04-01 Duphar Int Res Fenylpiperazinederivaten met antiagressieve werking.
EP0185429A1 (en) * 1984-12-21 1986-06-25 Duphar International Research B.V New bicyclic heteroaryl piperazines
US5010078A (en) * 1988-05-24 1991-04-23 American Home Products Corporation Aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
CA1340113C (en) * 1988-05-24 1998-11-03 Magid A. Abou-Gharbia Aryl-and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
GB8909209D0 (en) * 1989-04-22 1989-06-07 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5340812A (en) * 1989-04-22 1994-08-23 John Wyeth & Brother, Limited Piperazine derivatives
KR0173310B1 (ko) * 1989-04-22 1999-02-01 폴 에이 리쳐 피페라진 유도체
FR2655988B1 (fr) * 1989-12-20 1994-05-20 Adir Cie Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DK178590D0 (da) * 1990-07-26 1990-07-26 Novo Nordisk As 1,4-disubstituerede piperaziner
ES2027898A6 (es) * 1991-01-24 1992-06-16 Espanola Prod Quimicos Procedimiento de preparacion de nuevos derivados de la 2-metoxifenilpiperacina.

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7863254B2 (en) 2000-03-16 2011-01-04 The Mclean Hospital Corporation Compounds for the treatment of psychiatric or substance abuse disorders
US8030294B2 (en) 2000-03-16 2011-10-04 The Mclean Hospital Corporation Compounds for the treatment of psychiatric or substance abuse disorders
US8575219B2 (en) 2000-03-16 2013-11-05 The Mclean Hospital Compounds for the treatment of psychiatric or substance abuse disorders
US7947661B2 (en) 2004-08-11 2011-05-24 The Mclean Hospital Corporation Compounds for the treatment of marihuana dependence, withdrawal, and usage

Also Published As

Publication number Publication date
HU9402042D0 (en) 1994-09-28
AU668901B2 (en) 1996-05-23
HUT70513A (en) 1995-10-30
NZ246205A (en) 1996-12-20
ZA93141B (en) 1994-07-08
TW265337B (ru) 1995-12-11
DE69229834T2 (de) 2000-01-13
KR100283345B1 (ko) 2001-03-02
MX9300031A (es) 1993-07-01
PH30268A (en) 1997-02-20
GB2263110B (en) 1995-08-09
ES2134835T3 (es) 1999-10-16
DE69229834D1 (de) 1999-09-23
JP3274865B2 (ja) 2002-04-15
GB9200293D0 (en) 1992-02-26
WO1993014076A1 (en) 1993-07-22
IL104305A (en) 1998-04-05
FI943247A (fi) 1994-07-07
GB9227001D0 (en) 1993-02-17
US5532242A (en) 1996-07-02
AU3169793A (en) 1993-08-03
CA2125182A1 (en) 1993-07-22
FI106200B (fi) 2000-12-15
IL104305A0 (en) 1993-05-13
BR9207030A (pt) 1995-12-05
ATE183504T1 (de) 1999-09-15
FI943247A0 (fi) 1994-07-07
RU94039542A (ru) 1996-08-10
EP0620817B1 (en) 1999-08-18
EP0620817A1 (en) 1994-10-26
GB2263110A (en) 1993-07-14
JPH07502739A (ja) 1995-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2128653C1 (ru) Производные пиперазина, способ их получения и фармацевтическая композиция
KR100244626B1 (ko) 5-ht1a 길항제로서의 피페라진 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
JP3036786B2 (ja) ピペラジン誘導体類
AU703350B2 (en) Novel n-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5892041A (en) Fused indolecarboxamides: dopamine receptor subtype specific ligands
AU2009201407A1 (en) Chemical compounds
EA018032B1 (ru) Производные фенилсульфамоилбензамидов в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов, способ их получения и фармацевтическая композиция, их содержащая
SK154196A3 (en) Piperazine derivatives, preparation method thereof and their use as 5ht1a antagonists
EP0261842A1 (en) N1-acylated-(1-(phenyl or benzyl))-1,2-ethylene diamines
EP0678090B1 (en) Piperazine derivatives
EP0481744B1 (en) Piperazine derivatives
US4358456A (en) Antipsychotic piperidinomethyl-indole derivatives
RU2052452C1 (ru) Амидиновые производные бензола и их фармацевтически приемлемые соли
SK45196A3 (en) 4-indolylpiperazinyl derivatives
JPH06345746A (ja) 新規ピペラジン誘導体
RU2036923C1 (ru) (эндо)-n-{([(8-метил -8-азабицикло-(3,2,1) -октан-3-ил)-амино]-карбонил}) -2- (циклопропилметокси) -бензамид или его фармацевтически приемлемые соли
SK279528B6 (sk) Uticképrostriedky s ich obsahom
FI98728C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2,3,4,5,6,7-heksahydro-1-(4- 1-/4-(2-metoksifenyyli)piperatsinyyli/ -2-fenyylibutyryyli)-1H-atsepiinin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmis tamiseksi
GB2076810A (en) Indole derivatives