JPH06345746A - 新規ピペラジン誘導体 - Google Patents

新規ピペラジン誘導体

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JPH06345746A
JPH06345746A JP6072358A JP7235894A JPH06345746A JP H06345746 A JPH06345746 A JP H06345746A JP 6072358 A JP6072358 A JP 6072358A JP 7235894 A JP7235894 A JP 7235894A JP H06345746 A JPH06345746 A JP H06345746A
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洋一 河嶋
Junzo Matsumoto
順三 松本
Hirotaka Osaki
浩孝 大嵜
Sei Matsuno
聖 松野
Toshihiko Senda
俊彦 千田
Yoshiko Hirano
佳子 平野
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式［Ｉ］で表わされる化合物およびその
塩類、ならびに当該化合物またはその塩類を有効成分と
する脳神経障害の治療剤。 ［式中、Ｒ1 は低級アルキル、シクロアルキル、フェニ
ル、フェニル低級アルキルまたはフェノキシ低級アルキ
ルで、該フェニル環およびシクロアルキルは低級アルキ
ル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低
級アルコキシまたは低級アルキレンジオキシで置換され
ていてもよい。Ｒ2 およびＲ3 はＨ、ハロゲン、低級ア
ルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはシアノを、
ＡおよびＢは低級アルキレンを、ｎは０または１を示
す。］ 【効果】 痴呆症、うつ病、精神分裂病、不安症等の脳
神経機能障害、免疫異常や内分泌異常に伴なう疾患、消
化器系潰瘍等の治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はσレセプターに対する親
和性を有し、痴呆症、うつ病、精神分裂病、不安症等の
脳神経機能障害、免疫異常や内分泌異常に伴なう疾患、
消化器系潰瘍等の治療剤として有用な新規化合物に関す
るものである。
【０００２】
【従来の技術】１，２−ジフェニルエチルピペラジン誘
導体は鎮痛剤として数多く研究され（特公昭４７−６３
０４、特公昭４９−１８８、J. Med. Chem., 18, 1240
(1975)他）、ピペラジン環の４位にアルキル基、アルケ
ニル基、シクロアルキル基、フェニルアルキル基等の置
換基を導入したものやフェニル環にハロゲン原子、ヒド
ロキシ基、低級アルコキシ基等の置換基を導入した化合
物が報告されている。
【０００３】また、ピペラジン環の４位がフェニルアル
キル基やフェノキシアルキル基で置換された１，２−ジ
フェニルエチルピペラジン誘導体がカルシウム拮抗作用
や脳神経機能改善作用を有することも報告されている
（特開昭６３−１４１９６６、特開平３−７２２９）。
【０００４】以上のように、研究の焦点は１，２−ジフ
ェニルエチルピペラジン誘導体のフェニル環への置換基
の導入や、ピペラジン環の４位への各種置換基の導入に
関するものであり、二つのフェニル基をつなぐアルキレ
ン鎖に酸素原子を導入することは研究されていなかっ
た。
【０００５】一方、σレセプターに対する研究が最近数
多くなされ、σレセプターに強い親和性を有する化合物
が痴呆症、うつ病、精神分裂病、不安症等の脳神経機能
障害、免疫異常や内分泌異常に伴なう疾患、消化器系潰
瘍等の疾患の治療剤として有用であることが明らかとな
りつつある（J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci.,1,
7-15 (1989); Eur. J. Biochem., 200, 633-642 (199
1); J. Pharmacol. Exp. Ther., 255, 1354-1359 (199
0) ）。しかしながら、σレセプターに強い親和性を有
する１，２−ジフェニルエチルピペラジン誘導体につい
ては未だ報告されていなかった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】上記のように、１，２
−ジフェニルエチルピペラジン誘導体のフェニル環への
置換基の導入や、ピペラジン環の４位への各種置換基の
導入については数多くの研究がなされているが、二つの
フェニル基をつなぐアルキレン鎖に酸素原子を導入した
化合物については未だ研究されておらず、この化合物の
合成研究およびその薬理作用についての研究は非常に興
味ある課題であった。
【０００７】ところで、１，２−ジフェニルエチルピペ
ラジン誘導体の中にはモルヒネ様の身体依存性を有する
化合物もあることが報告されている（特公昭６１−３３
８２７）。モルヒネ様の身体依存性のある化合物は医薬
として用いることは好ましくないので、そのような身体
依存性の無い化合物を見いだすことも重要な課題であっ
た。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者等はジフェニル
アルキルピペラジン誘導体のアルキレン鎖に着目し、ア
ルキレン鎖に酸素原子を導入した新規ピペラジン誘導体
の合成を行ない、その薬理作用を検討した。
【０００９】まず、［ 3Ｈ］（＋）−Ｎ−アリルノルメ
タゾシン（［ 3Ｈ］（＋）−ＳＫＦ−１００４７）を標
識リガンドとして、本発明のピペラジン誘導体とσレセ
プターとの親和性を検討した結果、本発明のピペラジン
誘導体はσレセプターに対し強い親和性を有することが
わかった。また、ＳＫＦ−１００４７と同様にσレセプ
ターのリガンドとして知られている（＋）−ペンタゾシ
ン（（＋）−ＰＴＺ）の標識ラベル化合物（［ 3Ｈ］
（＋）−ＰＴＺ）についても上記親和性を検討したとこ
ろ、本発明のピペラジン誘導体は［ 3Ｈ］（＋）−ＳＫ
Ｆ−１００４７の場合と同様、σレセプターに対する強
い親和性を示した。このことから、本発明化合物は、σ
レセプターが関与する疾患である痴呆症、うつ病、精神
分裂病、不安症等の脳神経機能障害、免疫異常や内分泌
異常に伴なう疾患、消化器系潰瘍等の治療剤として有用
であることが明らかとなった。
【００１０】次に、もう一つの課題であるモルヒネ様作
用の有無について実験を行った。モルヒネ様作用を有す
る化合物は、μレセプターに対して強い親和性を有する
ことが知られており（Life Sci., 33(Sup 1), 431 (198
3)）、μレセプターに対する親和性が弱ければ、その化
合物のモルヒネ様作用は弱いと判断することができる。
そこで、［ 3Ｈ］［Ｄ−Ａｌａ2 ，Ｎ−Ｍｅ−Ｌ−Ｐｈ
ｅ4 ，Ｇｌｙ−ｏｌ5］エンケファリン（［ 3Ｈ］ＤＡ
ＭＧＯ）を標識リガンドとして、新規ピペラジン誘導体
のμレセプターに対する親和性を検討した結果、親和性
は非常に弱く、モルヒネ様作用を実質上示さないことが
わかった。
【００１１】
【発明の開示】本発明は下記一般式［Ｉ］で表わされる
新規ピペラジン化合物およびその塩類（以下、本発明化
合物とする）を提供するものである。
【００１２】
【化４】 ［式中、Ｒ1 は低級アルキル基、シクロアルキル基、フ
ェニル基、フェニル低級アルキル基またはフェノキシ低
級アルキル基を示し、フェニル基、フェニル低級アルキ
ル基またはフェノキシ低級アルキル基のフェニル環およ
びシクロアルキル基は１個ないし複数個の低級アルキル
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ
基、低級アルコキシ基または低級アルキレンジオキシ基
で置換されていてもよい。
【００１３】Ｒ2 およびＲ3 は同一もしくは異なって、
水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
基、低級アルコキシ基またはシアノ基を示す。
【００１４】ＡおよびＢは同一もしくは異なって低級ア
ルキレン基を示す。
【００１５】ｎは０または１を示す。以下同じ。］
【００１６】上記の定義をさらに詳しく説明すると、低
級アルキルとは、メチル、エチル、プロピル、ヘキシ
ル、イソプロピル、tert.-ブチル等の１〜６個の炭素原
子を有する直鎖または分枝のアルキルを示し、低級アル
ケニルとは、ビニル、アリル、ヘキセニル等の二重結合
を含む２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のア
ルケニルを示し、低級アルキニルとは、エチニル、プロ
ピニル、ヘキシニル等の三重結合を含む２〜６個の炭素
原子を有する直鎖または分枝のアルキニルを示し、低級
アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘ
キシルオキシ、イソプロポキシ、tert.-ブトキシ等の１
〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシ
を示し、シクロアルキルとは、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、シクロオクチル等の３〜８個の炭素原子を有する
シクロアルキルを示し、低級アルキレンとは、メチレ
ン、エチレン、（ジメチル）メチレン、（ジエチル）メ
チレン等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝
のアルキレンを示し、低級アルキレンジオキシとは、メ
チレンジオキシ、エチレンジオキシ、（ジメチル）メチ
レンジオキシ、（ジエチル）メチレンジオキシ等の２個
の酸素原子の間に１〜６個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝のアルキレンが存在するアルキレンジオキシを示
し、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を
示す。
【００１７】塩類としては、塩酸塩、硫酸塩、マレイン
酸塩、フマル酸塩等の医薬として許容される塩類が挙げ
られる。
【００１８】本発明化合物のうち、好ましい例として
は、Ｒ1 が低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニ
ル基、フェニル低級アルキル基またはフェノキシ低級ア
ルキル基、Ｒ2 およびＲ3 が同一もしくは異なって、水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基またはシアノ基の化合物が挙げられる。より好まし
い例は、Ｒ1 がシクロヘキシル基またはフェニルエチル
基、Ｒ2 が水素原子またはハロゲン原子、Ｒ3 が水素原
子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基で示される化
合物である。特に、Ｒ2 が水素原子またはフッ素原子、
Ｒ3 が水素原子、フッ素原子またはメトキシ基である化
合物が好ましい。また、ＡおよびＢの低級アルキレン基
については、ともにメチレン基が好ましい。
【００１９】本発明化合物のうち特に優れた作用を有す
る化合物の例として、１−（２−ベンジルオキシ−１−
フェニルエチル）−４−シクロヘキシルピペラジン、１
−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル）
−４−シクロヘキシルピペラジン、４−シクロヘキシル
−１−［２−（４−フルオロベンジルオキシ）−１−フ
ェニルエチル］ピペラジン、４−シクロヘキシル−１−
［２−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−フェニル
エチル］ピペラジンおよび１−（２−ベンジルオキシ−
１−フェニルエチル）−４−（２−フェニルエチル）ピ
ペラジン、さらにそれぞれの塩類ならびに立体異性体、
光学活性体が挙げられる。
【００２０】本発明化合物の代表的な合成法は、下記
ａ）およびｂ）である。
【００２１】ａ）
【化５】 ［式中、Ｒ4 は低級アルカノイル基、低級アルコキシカ
ルボニル基等のアミノ基の保護基を示し、Ｘはハロゲン
原子、低級アルカンスルホニルオキシ基等の脱離基を示
す。］
【００２２】ａ）の方法は、まず式［II］で表わされる
化合物のアミノ基を保護して式［III ］の化合物とし、
これに式［IV］の化合物を反応させて、式［III ］の化
合物を式［Ｖ］の化合物に導き、次いでアミノ基の保護
基を外して式［VI］の化合物とした後、式［VII ］の化
合物と反応させ、ピペラジン環を形成し本発明化合物
［Ｉ］を得る方法である。
【００２３】また、式［II］の化合物と式［IV］の化合
物を水素化ナトリウム等の塩基の存在下で反応させるこ
とにより、直接、式［VI］の化合物に導くことも可能で
ある。
【００２４】ｂ）
【化６】 ［式中、Ｙはハロゲン原子を示す。］
【００２５】ｂ）の方法は、ａ）に示した方法により得
られた式［VI］の化合物に２−ブロモエタノール等のハ
ロゲン化アルコールを反応させて式［VI］の化合物を式
［VIII］の化合物とした後、これに塩化チオニルまたは
塩化メタンスルホニル等を反応させ、式［VIII］の化合
物を式［IX］の化合物に導き、次いでＲ1 ＮＨ2 を反応
させ、ピペラジン環を形成し本発明化合物［Ｉ］を得る
方法である。
【００２６】上記の方法によって得られた化合物は、常
法により前述の様な塩類とすることができる。
【００２７】一般式［Ｉ］で表される化合物には光学異
性体が存在するが、それらは全て本発明に含まれる。光
学活性な原料を用いると光学活性体が得られるが、ラセ
ミ体を原料として用いた場合には、光学分割剤等を用
い、ラセミ型の生成物を光学分割することができる。
【００２８】本発明化合物の有用性を調べるべく、まず
本発明化合物のσレセプターに対する親和性についての
実験を行なった。詳細については後述の薬理試験の項で
示すが、［ 3Ｈ］（＋）−ＳＫＦ−１００４７を標識リ
ガンドとして、本発明化合物とσレセプターとの親和性
を検討した結果、本発明化合物はσレセプターに対し強
い親和性を示すことがわかった。さらに、［ 3Ｈ］
（＋）−ＰＴＺを標識リガンドとして上記親和性を検討
したところ、本発明化合物は［ 3Ｈ］（＋）−ＳＫＦ−
１００４７の場合と同様、σレセプターに対する強い親
和性を示した。
【００２９】次に、本発明化合物がモルヒネ様作用を示
すかどうかについての実験を行なった。モルヒネ様作用
を有する化合物は、μレセプターに対し強い親和性を有
することが知られており、μレセプターに対する親和性
が弱ければ、その化合物のモルヒネ様作用は弱いと判断
することができる。そこで、［ 3Ｈ］ＤＡＭＧＯを標識
リガンドとして本発明化合物のμレセプターに対する親
和性を調べた。その結果、本発明化合物のμレセプター
に対する親和性は弱く、本発明化合物は実質上モルヒネ
様作用を示さないことがわかった。
【００３０】ある化合物を医薬品として応用するには、
効果発現量と副作用発現量の差が大きいことが好まし
い。すなわち、本発明においてはσレセプターとの親和
性が強く、μレセプターに対する親和性が弱いことが好
ましいこととなり、後述の実験結果は本発明化合物が医
薬品として優れたものであることを立証するものであ
る。
【００３１】さらに、脳血管障害による痴呆症の疾患モ
デルとして知られている虚血による学習障害モデル、す
なわち Pulsinelli 等の方法（Stroke, 10, 267-272 (1
979)）により、４動脈を閉塞し脳虚血状態にしたラット
を用いて実験を行なったところ、本発明化合物は学習障
害に対する改善作用を有していた。
【００３２】また、脳内アセチルコリン量を増加させる
化合物は、痴呆症等の治療剤として有用であると報告さ
れている（New Engl. J. Med., 315, 1241-1245 (198
6)）ことから、Matsuno らの文献（Brain Res., 575, 3
15-319 (1992) ）に基づき、ラット脳内のアセチルコリ
ン量を測定したところ、本発明化合物はアセチルコリン
の増加作用を示した。
【００３３】以上の薬理試験の結果から、本発明化合物
はσレセプターが関与する疾患である痴呆症、うつ病、
精神分裂病、不安症等の脳神経機能障害、免疫異常や内
分泌異常に伴なう疾患、消化器系潰瘍等の治療剤として
広い医薬用途を有し、特に脳神経機能障害治療剤として
有用であることがわかった。
【００３４】本発明化合物の投与方法としては経口、非
経口のいずれでも良く、投与剤型としては錠剤、カプセ
ル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、注射剤等が挙げられ、通
常の製剤方法として汎用されている技術を用いて本発明
化合物を製剤化することができる。例えば、錠剤、カプ
セル剤、軟カプセル剤、顆粒剤等の経口剤は、必要に応
じて、乳糖、デンプン、結晶セルロース、植物油等の増
量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、
ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン
等の結合剤、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、
カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シ
リコン樹脂等のコーティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜
剤を用いて製剤化することができる。投与量は症状、剤
型等により適宜選択されるが、通常１日１ｍｇ〜１００
０ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜２００ｍｇを１回または数
回に分け投与すればよい。
【００３５】
【実施例】
参考例１ （Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチ
ルアミン 塩酸塩（参考化合物１−１）
【化７】 １）（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチ
ルアミン（３．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍ
ｌ）溶液にジ−tert.-ブチルジカルボナート（４．３
ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液を撹拌しな
がら滴下する。反応液を減圧濃縮して（Ｒ）−Ｎ−ter
t.-ブトキシカルボニル−１−ヒドロキシメチル−２−
フェニルエチルアミン３．１ｇ（６２％）を得る。
【００３６】ｍｐ ９３〜９５℃ ［α］ D 20 ＋２７．９°（ｃ＝１．０，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３５７，２９８４，２９３
９，１６８７，１５２９，１４４４，１３６７，１３１
６，１２７０，１１６８
【００３７】２）窒素雰囲気下、６０％水素化ナトリウ
ム鉱油懸濁物（０．３５ｇ）のジメチルホルムアミド
（４０ｍｌ）懸濁液に、氷−塩化ナトリウムで冷却しな
がら（Ｒ）−Ｎ−tert.-ブトキシカルボニル−１−ヒド
ロキシメチル−２−フェニルエチルアミン（２．０ｇ）
および臭化ベンジル（４．１ｇ）のジメチルホルムアミ
ド（２０ｍｌ）溶液を滴下する。反応液を氷冷下さらに
１時間撹拌する。反応液に水を加え、ジエチルエーテル
で抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物
をシリカゲルカラムクロマトで精製し、（Ｒ）−１−ベ
ンジルオキシメチル−Ｎ−tert.-ブトキシカルボニル−
２−フェニルエチルアミン２．２ｇ（８２％）を得る。
【００３８】［α］ D 20 ＋１７．６°（ｃ＝０．６，
メタノール） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７１３，１４９６，１４５
４，１３９１，１３６６，１２４９，１１７０，１１１
８，１０５６，１０２８
【００３９】３）（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−
Ｎ−tert.-ブトキシカルボニル−２−フェニルエチルア
ミン（２．０ｇ）を塩化水素／酢酸エチル溶液に溶解
し、２時間撹拌する。反応液を減圧濃縮して標記化合物
（参考化合物１−１）１．４ｇ（８６％）を得る。
【００４０】ｍｐ １５４〜１５５℃ ［α］ D 20 −３３．１°（ｃ＝１．０，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２８６２，１５９８，１５０
９，１４９６，１４５３，１３６２，１１７１，１１１
６，１０８６
【００４１】参考例１と同様に操作し、下記化合物を得
る。
【００４２】・（Ｓ）−１−ベンジルオキシメチル−２
−フェニルエチルアミン 塩酸塩（参考化合物１−２） ｍｐ １５５〜１５６℃ ［α］ D 20 ＋３４．７°（ｃ＝１．０，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２８６３，１５９８，１５０
９，１４９６，１４５３，１３６２，１１７１，１１１
７，１０８６
【００４３】・（Ｒ）−１−（４−クロロベンジルオキ
シメチル）−２−フェニルエチルアミン 塩酸塩（参考
化合物１−３） ｍｐ １４３〜１４９℃ ［α］ D 20 −３８．３°（ｃ＝１．０，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２８６８，２６７３，２５８
２，２５０２，１５８４，１５０４，１４５７，１１２
０
【００４４】・（Ｓ）−１−（４−クロロベンジルオキ
シメチル）−２−フェニルエチルアミン 塩酸塩（参考
化合物１−４） ｍｐ １５０〜１５２℃ ［α］ D 20 ＋３９．０°（ｃ＝１．０，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２８７９，２６７４，２５８
３，２５０３，１５８４，１５０４，１４５７，１１２
０
【００４５】・（Ｒ）−１−（４−シアノベンジルオキ
シメチル）−２−フェニルエチルアミン 塩酸塩（参考
化合物１−５） ｍｐ １５７〜１６５℃ ［α］ D 20 −４１．９°（ｃ＝１．０，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２８６０，２７３９，２５７
７，２２２７，１６０９，１５８３，１４９６，１４５
６，１３５７，１１０４
【００４６】・（Ｒ）−１−（４−tert.-ブチルベンジ
ルオキシメチル）−２−フェニルエチルアミン 塩酸塩
（参考化合物１−６） ｍｐ １５５〜１６０℃ ［α］ D 20 −３７．２°（ｃ＝１．０，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２８６６，１６１４，１５８
６，１５０８，１４９６，１４７５，１４５６，１１３
４
【００４７】・（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２
−（４−メチルフェニル）エチルアミン 塩酸塩（参考
化合物１−７）
【００４８】・（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２
−（４−メトキシフェニル）エチルアミン 塩酸塩（参
考化合物１−８）
【００４９】・（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２
−（４−フルオロフェニル）エチルアミン 塩酸塩（参
考化合物１−９）
【００５０】・（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２
−（４−クロロフェニル）エチルアミン 塩酸塩（参考
化合物１−１０）
【００５１】・（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２
−（４−シアノフェニル）エチルアミン 塩酸塩（参考
化合物１−１１）
【００５２】参考例２ （Ｒ）−２−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−フ
ェニルエチルアミン（参考化合物２−１）
【化８】 窒素気流下、６０％水素化ナトリウム鉱油懸濁物（１．
６ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）懸濁液に、氷
冷下、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルア
ミン（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）溶
液を滴下し、２時間加熱還流する。反応液を氷冷し、塩
化４−メトキシベンジル（６．３ｇ）のテトラヒドロフ
ラン（２０ｍｌ）溶液を滴下し、室温下１０時間撹拌す
る。この溶液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリ
カゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物（参考化合
物２−１）４．８ｇ（５１．２％）を得る。
【００５３】［α］D 25 −２４．１°（ｃ＝１．０，
クロロホルム） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３７９，３０２９，２８５
５，１６１２，１５１３，１２４８，１０８８，１０３
４，８２２，７５８，７０２
【００５４】参考例２と同様に操作し、下記化合物を得
る。
【００５５】・（Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシベン
ジルオキシ）−１−フェニルエチルアミン（参考化合物
２−２） ［α］ D 20 −１２．９°（ｃ＝１．５，メタノール） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９３４，２９０２，２８５
５，１５９３，１５１５，１４６４，１４５３，１２６
５，１２３８，１１５７，１１３８，１０８７，１０２
８，７６３，７０２
【００５６】・（Ｒ）−２−（２−フルオロベンジルオ
キシ）−１−フェニルエチルアミン（参考化合物２−
３） ［α］ D 20 −２２．１°（ｃ＝１．２，メタノール） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３０２９，２８９７，２８５
９，１５８７，１４９２，１４５５，１３５６，１２３
１，１１１４，１０８８，８４２，７５８，７０１
【００５７】・（Ｒ）−２−（３−フルオロベンジルオ
キシ）−１−フェニルエチルアミン（参考化合物２−
４） ［α］ D 20 −１８．８°（ｃ＝０．５，メタノール） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３８１，３３０６，３０６
２，３０２９，２８５８，１６１８，１５９０，１４８
８，１４５１，１２５５，１１０６，８６８，７５９，
７０１
【００５８】・２−ベンジルオキシ−１−（２−フルオ
ロフェニル）エチルアミン（参考化合物２−５） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３８１，３３１２，３０６
４，３０３１，２８５９，１５８４，１４８８，１４５
４，１３５９，１２２４，１０９７，８３４，７５９，
６９８
【００５９】・２−ベンジルオキシ−１−（４−メトキ
シフェニル）エチルアミン（参考化合物２−６） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３７８，２８５３，１６１
０，１５１２，１２４７，８３２，７３７，６９８
【００６０】参考例３ （Ｒ）−２−（４−フルオロベンジルオキシ）−１−フ
ェニルエチルアミンフマル酸塩（参考化合物３）
【化９】 窒素気流下、６０％水素化ナトリウム鉱油懸濁物（０．
３２ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）懸濁液に、氷
冷下、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルア
ミン（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶
液を滴下し、１．５時間加熱還流する。反応液を氷冷
し、塩化ベンジル（１．３ｇ）のテトラヒドロフラン
（５ｍｌ）溶液を滴下し、４０℃で２０時間撹拌する。
有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲル
カラムクロマトで精製後、メタノール（２０ｍｌ）とフ
マル酸（０．５５ｇ）を加え、減圧濃縮を経て標記化合
物（参考化合物３）１．５ｇ（５７％）を得る。
【００６１】ｍｐ １２４〜１２６℃ ［α］ D 20 −１４．２°（ｃ＝１．０，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０６５，３０４０，２８７
７，２５１８，１６９７，１５１１，１２８１，１２２
１，１０９４，８２８，６４０
【００６２】参考例４ （Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチルアミ
ン（参考化合物４−１）
【化１０】 １）（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミ
ン（１５．１ｇ）のピリジン（６０ｍｌ）溶液に、氷冷
下、無水酢酸（３１．２ｍｌ）を滴下する。反応液を室
温で３時間撹拌後減圧濃縮し、酢酸エチルを加える。こ
の溶液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮して（Ｒ）−２−アセトキシ−Ｎ
−アセチル−１−フェニルエチルアミン１８．８ｇ（７
７％）を得る。
【００６３】ｍｐ １１７〜１１８℃ ［α］ D 20 −７１．５°（ｃ＝０．５，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２９６，１７３１，１６５
２，１５５６，１３７６，１２４９，１０４２，７０１
【００６４】２）（Ｒ）−２−アセトキシ−Ｎ−アセチ
ル−１−フェニルエチルアミン（１９．６ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に、水酸化リチウム・
一水和物（７．４ｇ）の水溶液（２００ｍｌ）を加え、
２時間撹拌する。反応液に６Ｎ塩酸（１５ｍｌ）を加
え、反応液を減圧濃縮する。濃縮液に塩化ナトリウムを
加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して
（Ｒ）−Ｎ−アセチル−２−ヒドロキシ−１−フェニル
エチルアミン１３．５ｇ（８５％）を得る。
【００６５】ｍｐ １０１〜１０２℃ ［α］ D 20 −１０９．４°（ｃ＝０．５，メタノー
ル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３１９０，１６４０，１５６
０，１３７６，１３１４，１０６７，６９９，５５７
【００６６】３）窒素雰囲気下、６０％水素化ナトリウ
ム鉱油懸濁物（１．１ｇ）のジメチルホルムアミド（１
００ｍｌ）懸濁液に、氷−塩化ナトリウムで冷却しなが
ら、（Ｒ）−Ｎ−アセチル−２−ヒドロキシ−１−フェ
ニルエチルアミン（４．５ｇ）のジメチルホルムアミド
（３０ｍｌ）溶液および臭化ベンジル（４．７ｇ）のジ
メチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で
１．５時間撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで
抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して（Ｒ）−Ｎ−アセ
チル−２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチルアミン
４．４ｇ（６５％）を得る。
【００６７】ｍｐ １００〜１０１℃ ［α］ D 20 −４５．７°（ｃ＝０．５，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２７１，１６４４，１５６
０，１１１２，１０８７，７６４，７４８，７０１
【００６８】４）（Ｒ）−Ｎ−アセチル−２−ベンジル
オキシ−１−フェニルエチルアミン（２．６ｇ）のエタ
ノール（４０ｍｌ）溶液に２Ｎ塩酸（４０ｍｌ）を加
え、２０時間還流する。反応液を減圧濃縮後、水を加え
て濃縮物を溶解し、得られる水溶液をジエチルエーテル
−酢酸エチル混液（１：１）で洗浄する。水層を炭酸カ
リウムの添加によりアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出
する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮して標記化合物（参考化合
物４−１）１．４ｇ（６５％）を得る。
【００６９】［α］ D 20 −２０．６°（ｃ＝０．５，
メタノール） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３７９，３０２８，２８５
５，１６０３，１４５２，１０９４，７３８，６９９
【００７０】参考例４と同様に操作し、下記化合物を得
る。
【００７１】・（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−フェ
ニルエチルアミン（参考化合物４−２） ［α］ D 20 ＋１８．１°（ｃ＝０．６，メタノール） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３７９，３０２９，２８５
６，１６０３，１４５３，１０９４，７３７，６９９
【００７２】実施例１ （Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニ
ルエチル）−４−シクロヘキシルピペラジン 二塩酸塩
（化合物１−１）
【化１１】 １）（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−フェニル
エチルアミン 塩酸塩（参考化合物１−１、０．２ｇ）
のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−
ビス（２−クロロエチル）シクロヘキシルアミン 塩酸
塩（０．３５ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０．３７ｇ）お
よび炭酸カリウム（０．６９ｇ）を加え、５０℃で１時
間撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトで精製し、（Ｒ）−１−（１−ベン
ジルオキシメチル−２−フェニルエチル）−４−シクロ
ヘキシルピペラジン０．２５ｇ（７７％）を得る。
【００７３】ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９２７，２８
５３，２８１１，１４９５，１４５３，１１５８，１１
２３，１０６７，１０２８，９８２
【００７４】２）（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメ
チル−２−フェニルエチル）−４−シクロヘキシルピペ
ラジン（０．１８ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に
塩化水素／メタノール溶液を加え、減圧濃縮を経て標記
化合物（化合物１−１）０．１８ｇ（８３％）を得る。
【００７５】ｍｐ ２６７〜２６９℃（分解） ［α］ D 20 −１８．６°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９３６，２９０８，２５０
６，２３４１，１４９４，１４４５，１１２４，１０９
９，７５１
【００７６】実施例１と同様に操作し、下記化合物を得
る。
【００７７】・（Ｓ）−１−（１−ベンジルオキシメチ
ル−２−フェニルエチル）−４−シクロヘキシルピペラ
ジン 二塩酸塩（化合物１−２） ｍｐ ２６７〜２６８℃（分解） ［α］ D 20 ＋１８．２°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９３６，２９０７，２５０
７，２３２４，１４９４，１４４５，１１２４，１０９
９，７５１
【００７８】・（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチ
ル−２−フェニルエチル）−４−（２−フェニルエチ
ル）ピペラジン 二塩酸塩（化合物１−３） ｍｐ ２６２〜２６６℃（分解） ［α］ D 20 −１５．１°（ｃ＝１．０，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０６３，３０３２，２９９
２，２９１８，２４９７，１４８０
【００７９】・（Ｓ）−１−（１−ベンジルオキシメチ
ル−２−フェニルエチル）−４−（２−フェニルエチ
ル）ピペラジン 二塩酸塩（化合物１−４） ｍｐ ２５１〜２５３℃（分解） ［α］ D 20 ＋１５．９°（ｃ＝１．０，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０６３，３０３２，２９９
２，２９１８，２４９８，１４８０
【００８０】・（Ｒ）−１−［１−（４−クロロベンジ
ルオキシメチル）−２−フェニルエチル］−４−シクロ
ヘキシルピペラジン 二塩酸塩（化合物１−５） ｍｐ ２８０℃以上 ［α］ D 20 −２６．１°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９９４，２９７８，２９４
２，２９０１，２８６３，２６４３，２４２８，１４８
９，１４４５
【００８１】・（Ｓ）−１−［１−（４−クロロベンジ
ルオキシメチル）−２−フェニルエチル］−４−シクロ
ヘキシルピペラジン 二塩酸塩（化合物１−６） ｍｐ ２８０℃以上 ［α］ D 20 ＋２５．５°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９９４，２９７８，２９４
３，２９０１，２８６２，２６４３，２４２８，１４８
９，１４４４
【００８２】・（Ｒ）−１−［１−（４−シアノベンジ
ルオキシメチル）−２−フェニルエチル］−４−シクロ
ヘキシルピペラジン 二塩酸塩（化合物１−７） ｍｐ ２６６〜２６７℃ ［α］ D 20 −３０．０°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０１３，２９９５，２９７
７，２９４０，２８５８，２６４２，２５１１，２４２
８，２２２６，１４９２
【００８３】・（Ｒ）−１−［１−（４−tert.-ブチル
ベンジルオキシメチル）−２−フェニルエチル］−４−
シクロヘキシルピペラジン 二塩酸塩（化合物１−８） ｍｐ ２６９〜２７１℃（分解） ［α］ D 20 −２７．９°（ｃ＝１．０，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３４２８，３０６１，３００
３，２９３８，２８６３，２５０２，２２５０，１４８
３，１４４９，１４０２
【００８４】・（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチ
ル−２−フェニルエチル）−４−フェニルピペラジン
二塩酸塩（化合物１−９）
【００８５】・（Ｒ）−１−［１−ベンジルオキシメチ
ル−２−（４−メチルフェニル）エチル］−４−シクロ
ヘキシルピペラジン 二塩酸塩（化合物１−１０）
【００８６】・（Ｒ）−１−［１−ベンジルオキシメチ
ル−２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−シク
ロヘキシルピペラジン 二塩酸塩（化合物１−１１）
【００８７】・（Ｒ）−１−［１−ベンジルオキシメチ
ル−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−シク
ロヘキシルピペラジン 二塩酸塩（化合物１−１２）
【００８８】・（Ｒ）−１−［１−ベンジルオキシメチ
ル−２−（４−クロロフェニル）エチル］−４−シクロ
ヘキシルピペラジン 二塩酸塩（化合物１−１３）
【００８９】・（Ｒ）−１−［１−ベンジルオキシメチ
ル−２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−シクロ
ヘキシルピペラジン 二塩酸塩（化合物１−１４）
【００９０】実施例２ （Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチル−２−フェニ
ルエチル）−４−シクロペンチルピペラジン 二塩酸塩
（化合物２−１）
【化１２】 １）封管中で、（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２
−フェニルエチルアミン 塩酸塩（参考化合物１−１、
５．０ｇ）のエタノール（８０ｍｌ）溶液に２−クロロ
エタノール（１５．６ｇ）、ヨウ化ナトリウム（１８．
７ｇ）および炭酸カリウム（８．６ｇ）を加え、１５０
℃で１５時間撹拌する。不溶物をろ去し、減圧濃縮後、
水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮
する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精
製し、（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−Ｎ，Ｎ−ビ
ス（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニルエチルアミ
ン６．５ｇ（９５％）を得る。
【００９１】［α］ D 20 −３．７°（ｃ＝１．０，メ
タノール） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３４１０，３０２７，３００
６，２９２６，２８６２，１４９５，１４５４，１０６
４
【００９２】２）（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−
Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニル
エチルアミン（７．０ｇ）のクロロホルム（２０ｍｌ）
溶液に、氷−塩化ナトリウムで冷却しながら塩化チオニ
ル（７．６ｇ）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液を滴下
後、２５分間還流する。反応液を減圧濃縮し、得られる
油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、（Ｒ）−
１−ベンジルオキシメチル−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロ
エチル）−２−フェニルエチルアミン 塩酸塩２．０ｇ
（２４％）を得る。
【００９３】［α］ D 20 ＋８．７°（ｃ＝１．０，メ
タノール） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３０８６，３０６３，３０２
８，３００４，２９５４，２８６０，２３５９，１６０
３，１５８５，１４９６
【００９４】３）（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−
Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−２−フェニルエチ
ルアミン 塩酸塩（０．５ｇ）のジメチルホルムアミド
（３０ｍｌ）溶液にシクロペンチルアミン（０．１３
ｇ）、炭酸カリウム（１．０ｇ）およびヨウ化ナトリウ
ム（０．５６ｇ）を加え、６０℃で３時間撹拌する。反
応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマ
トで精製し、（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチル
−２−フェニルエチル）−４−シクロペンチルピペラジ
ンを得、これに塩化水素／メタノール溶液を加え、減圧
濃縮を経て標記化合物（化合物２−１）０．１ｇ（１８
％）を得る。
【００９５】ｍｐ ２４７〜２４８℃（分解） ［α］ D 20 −１９．４°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３００８，２９５９，２８７
４，２３６４，１４９２，１４５５，１３６０
【００９６】実施例２と同様に操作し、下記化合物を得
る。
【００９７】・（Ｓ）−１−（１−ベンジルオキシメチ
ル−２−フェニルエチル）−４−シクロペンチルピペラ
ジン 二塩酸塩（化合物２−２） ｍｐ ２３９〜２４１℃（分解） ［α］ D 20 ＋１９．２°（ｃ＝１．０，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０３１，２９６０，２８７
４，２３６４，１４９３，１４５２，１３６８
【００９８】・（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチ
ル−２−フェニルエチル）−４−（２−メチルシクロヘ
キシル）ピペラジン 二塩酸塩（化合物２−３） ｍｐ ２５０〜２５３℃ ［α］ D 20 −１３．０°（ｃ＝０．３１，メタノー
ル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９３１，２４２４，１４５
４，１０６５，７５０，７０１
【００９９】・（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチ
ル−２−フェニルエチル）−４−（３−メチルシクロヘ
キシル）ピペラジン 二塩酸塩（化合物２−４） ｍｐ ２５８〜２６１℃ ［α］ D 20 −１６．４°（ｃ＝０．６４，メタノー
ル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９２９，２３６６，１４５
５，７４９，７００
【０１００】・（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチ
ル−２−フェニルエチル）−４−（４−メチルシクロヘ
キシル）ピペラジン 二塩酸塩（化合物２−５） ｍｐ ２６６〜２６７℃ ［α］ D 20 −１６．０°（ｃ＝０．６７，メタノー
ル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９２９，２２５８，１４８
３，１４５２，１０５１，１００２，７４８，７００
【０１０１】・（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチ
ル−２−フェニルエチル）−４−（２，３−ジメチルシ
クロヘキシル）ピペラジン 二塩酸塩（化合物２−６） ｍｐ ２４９〜２５０℃（分解） ［α］ D 20 −１６．９°（ｃ＝０．７２，メタノー
ル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９３４，２３６６，１４９
５，１４５４，１３７７，１２９０，１０９６，１０６
６，７５０，６９９
【０１０２】・（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチ
ル−２−フェニルエチル）−４−（１−エチニルシクロ
ヘキシル）ピペラジン 二塩酸塩（化合物２−７） ｍｐ ２２４〜２２５℃ ［α］ D 20 −１７．１°（ｃ＝０．６７，メタノー
ル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３６５，３２９６，３１５
５，２９３５，２２９１，２１０５，１４５２，１２８
２，１０６９，７３０，７００
【０１０３】・（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチ
ル−２−フェニルエチル）−４−シクロプロピルピペラ
ジン 二塩酸塩（化合物２−８） ｍｐ ２１９℃（分解） ［α］ D 20 −２４．０°（ｃ＝１．０，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０３３，２９７３，２８８
２，２３５８，１４９３，１４５３，１３８１，１２８
０，１２０１
【０１０４】・（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチ
ル−２−フェニルエチル）−４−シクロブチルピペラジ
ン 二塩酸塩（化合物２−９） ｍｐ ２３１〜２３３℃（分解） ［α］ D 20 −２０．１°（ｃ＝１．０，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３８５６，３０３０，２９７
０，２３６４，１４９４，１４５５，１３９９，１１１
３
【０１０５】・（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチ
ル−２−フェニルエチル）−４−シクロヘプチルピペラ
ジン 二塩酸塩（化合物２−１０） ｍｐ ２８０℃（分解） ［α］ D 20 −１６．８°（ｃ＝１．０，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０２９，２９９４，２９３
２，２８６３，２６３９，１４９４，１４４６，１２８
８，１１０１
【０１０６】・（Ｒ）−１−（１−ベンジルオキシメチ
ル−２−フェニルエチル）−４−（１−ビニルシクロヘ
キシルピペラジン 二塩酸塩（化合物２−１１）
【０１０７】実施例３ （Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチ
ル）−４−シクロヘキシルピペラジン 二塩酸塩（化合
物３−１）
【化１３】 （Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチルアミ
ン（参考化合物４−１、０．６５ｇ）およびＮ，Ｎ−ビ
ス（２−クロロエチル）シクロヘキシルアミン塩酸塩
（０．７５ｇ）のジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶
液にヨウ化ナトリウム（０．８６ｇ）および炭酸カリウ
ム（１．１９ｇ）を加え、６０℃で５時間撹拌する。反
応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマ
トで精製後、塩酸／エタノール溶液を加え、減圧濃縮を
経て標記化合物（化合物３−１）０．６９ｇ（５３％）
を得る。
【０１０８】ｍｐ ２４５℃ ［α］ D 20 −２５．６°（ｃ＝０．５，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９３９，２４０４，１４５
６，１１０４，９４２，９２４，７５０，７０６
【０１０９】実施例３と同様に操作し、下記化合物を得
る。
【０１１０】・（Ｓ）−１−（２−ベンジルオキシ−１
−フェニルエチル）−４−シクロヘキシルピペラジン
二塩酸塩（化合物３−２） ｍｐ ２４５〜２４６℃ ［α］ D 20 ＋２４．８°（ｃ＝０．５，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９３５，２４０３，１４５
６，１１１７，９４３，９２４，７４８，６９９
【０１１１】・（Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシ−１
−フェニルエチル）−４−シクロペンチルピペラジン
二塩酸塩（化合物３−３） ｍｐ ２３９〜２４０℃ ［α］ D 20 −３０．３°（ｃ＝０．５，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９７９，２３６０，１４５
４，１３８３，１１０６，１０２８，７４６，６９９
【０１１２】・（Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシ−１
−フェニルエチル）−４−フェニルピペラジン 二塩酸
塩（化合物３−４） ｍｐ １７１〜１８１℃ ［α］ D 20 −２８．２°（ｃ＝１．０，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９８２，２９５２，２８８
７，２４３４，２３１２，１５９８，１４９４，１４５
２，１１０５，７５５，７００
【０１１３】・（Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシ−１
−フェニルエチル）−４−（２−フェニルエチル）ピペ
ラジン 二塩酸塩（化合物３−５） ｍｐ ２２０℃ ［α］ D 20 −２５．３°（ｃ＝０．５，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９８６，２３６８，１４５
５，１３７３，１１１６，９５１，７４６，６９７
【０１１４】・（Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシ−１
−フェニルエチル）−４−［２−（３，４−ジメトキシ
フェニル）エチル］ピペラジン 二塩酸塩（化合物３−
６） ｍｐ ２２０〜２２１℃ ［α］ D 20 −２２．６°（ｃ＝０．５，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９８２，２３６７，１５１
８，１４５４，１２６２，１１１３，１０２８，７０１
【０１１５】・（Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシ−１
−フェニルエチル）−４−ブチルピペラジン 二塩酸塩
（化合物３−７） ｍｐ ２１６℃ ［α］ D 20 −２９．５°（ｃ＝０．５，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９６１，２３６２，１４５
７，１３８６，１０９５，９４６，７４９，６９９
【０１１６】・（Ｓ）−１−（２−ベンジルオキシ−１
−フェニルエチル）−４−ブチルピペラジン 二塩酸塩
（化合物３−８） ｍｐ ２１８℃ ［α］ D 20 ＋２７．９°（ｃ＝０．５，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９６１，２３６１，１４５
７，１３８６，１１００，９４５，７４９，６９９
【０１１７】・１−［２−ベンジルオキシ−１−（４−
メトキシフェニル）エチル］−４−シクロヘキシルピペ
ラジン 二塩酸塩（化合物３−９） ｍｐ ２４５℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９３８，２４０６，１６１
１，１５１７，１２４６，１１７８，１１０４，１０３
７
【０１１８】実施例４ （Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチ
ル）−４−［２−（３，４−メチレンジオキシフェノキ
シ）エチル］ピペラジン 二マレイン酸塩（化合物４−
１）
【化１４】 （Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチルアミ
ン（参考化合物４−１、０．３４ｇ）およびＮ，Ｎ−ビ
ス（２−クロロエチル）−２−（３，４−メチレンジオ
キシフェノキシ）エチルアミン 塩酸塩（０．５１ｇ）
のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液にヨウ化ナト
リウム（０．４５ｇ）および炭酸カリウム（０．６２
ｇ）を加え、７０℃で２０時間撹拌する。反応液に水を
加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮す
る。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製
後、エタノールとマレイン酸（０．１６ｇ）を加え、減
圧濃縮を経て標記化合物（化合物４−１）０．２９ｇ
（２８％）を得る。
【０１１９】ｍｐ １５０℃ ［α］ D 20 −１８．２°（ｃ＝０．５，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２３６９，１６９９，１６２
１，１４８８，１３５５，１１８８，８６９，７０５
【０１２０】実施例４と同様に操作し、下記化合物を得
る。
【０１２１】・（Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシ−１
−フェニルエチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピ
ペラジン 二マレイン酸塩（化合物４−２）
【０１２２】・（Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシ−１
−フェニルエチル）−４−［２−（３，４−ジメトキシ
フェノキシ）エチル］ピペラジン 二マレイン酸塩（化
合物４−３）
【０１２３】・（Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２
−（３，４−ジメトキシベンジルオキシ）−１−フェニ
ルエチル］ピペラジン 二マレイン酸塩（化合物４−
４） ｍｐ １５１〜１５２℃ ［α］ D 20 −１２．１°（ｃ＝１．０，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０１３，２９３０，２８６
１，２３５５，１６９５，１６２０，１４６９，１３５
６，１１３８，８６８，７７０，７０１，６４７，５８
６
【０１２４】・（Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２
−（２−フルオロベンジルオキシ）−１−フェニルエチ
ル］ピペラジン 二マレイン酸塩（化合物４−５） ｍｐ １７６〜１７８℃ ［α］ D 20 −１３．２°（ｃ＝１．０，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０２０，２９３９，２８６
１，２３４７，１６９７，１６２１，１４５９，１３５
２，１２２３，８６９，７６１，６５４，５８６，４３
６
【０１２５】・（Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２
−（３−フルオロベンジルオキシ）−１−フェニルエチ
ル］ピペラジン 二マレイン酸塩（化合物４−６） ｍｐ １７３〜１７５℃ ［α］ D 20 −１２．２°（ｃ＝０．５，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０１９，２９３７，２８５
９，２３６０，１６９９，１６２１，１４６０，１３５
３，８６９，７６２，６５７，４３８
【０１２６】・１−［２−ベンジルオキシ−１−（２−
フルオロフェニル）エチル］−４−シクロヘキシルピペ
ラジン 二マレイン酸塩（化合物４−７） ｍｐ １５３〜１５５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０３２，２９２７，２８５
５，２３５１，１６９９，１５８１，１４５０，１３５
５，１２８２，１０９５，８６７，７５７，６４８，５
８０
【０１２７】実施例５ （Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（４−メトキ
シベンジルオキシ）−１−フェニルエチル］ピペラジン
二フマル酸塩（化合物５−１）
【化１５】 Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）シクロヘキシルアミ
ン塩酸塩（１．１１ｇ）のジメチルホルムアミド（１０
ｍｌ）溶液にヨウ化ナトリウム（１．２８ｇ）および炭
酸カリウム（１．１８ｇ）を加え、室温下で撹拌する。
この反応液を（Ｒ）−４−メトキシベンジルオキシ−１
−フェニルエチルアミン（参考化合物２−１、１．０
ｇ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に加え、
４０℃で２時間、７０℃で２時間、さらに１００℃で３
時間撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトで精製後、メタノールとフマル酸
（０．１４ｇ）を加え、減圧濃縮を経て標記化合物（化
合物５−１）１８ｍｇ（９．４％）を得る。
【０１２８】ｍｐ １９２℃ ［α］ D 20 −１４．１°（ｃ＝１．３，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９３６，２８５９，２５０
０，１８７３，１７１５，１６５９，１５８３，１４３
０，１３００，１１７３，９７８，９２３，７６１，６
３８，４５６
【０１２９】実施例５と同様に操作し、下記化合物を得
る。
【０１３０】・（Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２
−（４−フルオロベンジルオキシ）−１−フェニルエチ
ル］ピペラジン 二フマル酸塩（化合物５−２） ｍｐ １８６〜１８７℃ ［α］ D 20 −１２．２°（ｃ＝０．３，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９４３，２８６２，２４３
６，１８９３，１７１３，１６６０，１５７４，１５１
４，１４３１，１３０９，１１８０，９２６，７７１，
６４２，４５５
【０１３１】実施例６ ４−シクロヘキシル−１−［１−（２−フェニルエトキ
シメチル）−２−フェニルエチル］ピペラジン 二塩酸
塩（化合物６−１）
【化１６】 １）１−（２−フェニルエトキシメチル）−２−フェニ
ルエタノール（０．７ｇ）のジクロロメタン（４ｍｌ）
溶液にトリエチルアミン（０．５７ｍｌ）および塩化メ
タンスルホニル（０．３２ｍｌ）のジクロロメタン（４
ｍｌ）溶液を氷冷下滴下し、２０分間撹拌する。反応液
を減圧濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出する。
有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲル
カラムクロマトで精製し、１−（２−フェニルエトキシ
メチル）−２−フェニルエチルメタンスルホネート０．
７５ｇ（８２％）を得る。
【０１３２】ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３０８６，３０
６２，３０２８，２９３７，２８６７，１７３４，１６
０４，１４９６
【０１３３】２）１−（２−フェニルエトキシメチル）
−２−フェニルエチルメタンスルホネート（０．６ｇ）
にジエタノールアミン（０．５７ｇ）を加え、１５０℃
で２時間撹拌する。反応液を１Ｎ塩酸の添加により酸性
とし、ジエチルエーテルで洗浄する。水層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で弱アルカリ性とし、酢酸エチルで
抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリ
カゲルカラムクロマトで精製し、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒ
ドロキシエチル）−１−（２−フェニルエトキシメチ
ル）−２−フェニルエチルアミン０．１２ｇ（１９％）
を得る。
【０１３４】ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３４１６，３０
６１，３０２６，２９２２，２８６３，１４９５，１４
５４，１４０６，１１１２
【０１３５】３）Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチ
ル）−１−（２−フェニルエトキシメチル）−２−フェ
ニルエチルアミン（０．１１ｇ）のクロロホルム（２ｍ
ｌ）溶液に、塩化チオニル（０．０７ｍｌ）のクロロホ
ルム（０．５ｍｌ）溶液を滴下後、４０分間還流する。
反応液を減圧濃縮して得られるＮ，Ｎ−ビス（２−クロ
ロエチル）−１−（２−フェニルエトキシメチル）−２
−フェニルエチルアミン塩酸塩をジメチルホルムアミド
（３ｍｌ）に溶解する。この溶液に、シクロヘキシルア
ミン（０．０４ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０．１４ｇ）
および炭酸カリウム（０．２７ｇ）を加え、５０℃で２
時間撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトで精製後、塩化水素／メタノール溶
液を加え、減圧濃縮を経て標記化合物（化合物６−１）
５５ｍｇ（３６％）を得る。
【０１３６】ｍｐ ２８０℃以上 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０２８，３００８，２９８
３，２９３３，２８５９，２６４６，２５１５，２３７
８，１４９３
【０１３７】実施例６と同様に操作し、下記化合物を得
る。
【０１３８】・４−シクロヘキシル−１−［１−［２−
（４−メトキシフェニル）エトキシメチル］−２−フェ
ニルエチル］ピペラジン 二塩酸塩（化合物６−２）
【０１３９】［製剤例］本発明化合物の製剤処方の一例
を以下に示す。
【０１４０】 （錠剤） 本発明化合物 １ｍｇ 乳糖 １２０ｍｇ 結晶セルロース ３８ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロ−ス ５ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロ−ス−Ｌ ５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 計 １７０ｍｇ
【０１４１】 本発明化合物 ５ｍｇ 乳糖 １７５ｍｇ 結晶セルロース ６８ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロ−ス １０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロ−ス−Ｌ １０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 計 ２７０ｍｇ
【０１４２】
【０１４３】
【０１４４】
【発明の効果】
「薬理試験」本願化合物の有用性を調べるべく、σレセ
プターとμレセプターに対する親和性についての実験を
行なった。
【０１４５】
【０１４６】１．σレセプターとの親和性 １−１．標識リガンドとして［ 3Ｈ］（＋）−ＳＫＦ−
１００４７を用いた場合 Matsuno らの文献（Eur. J. Pharmacol., 231, 451-457
(1993) ）に準じて、［ 3Ｈ］（＋）−ＳＫＦ−１００
４７を標識リガンドとして用い、以下の方法によりσレ
セプターに対する親和性を求めた。
【０１４７】（実験方法）膜標品の調製は Tam らの論
文（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80, 6703-6707 (19
83) ）に準じて、以下の方法により行った。
【０１４８】Hartley 系モルモット（体重３００〜４０
０ｇ）から脳を摘出し、脳重量の８倍量のトリス−塩酸
緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．７、０．３２Ｍのショ糖を
含む）中でホモジナイズした後、遠心して上清を得た。
その上清を２０分間超遠心して得られたペレットをトリ
ス−塩酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．７、以下同じ）に
懸濁し、再度遠心することにより膜標品を得た。
【０１４９】予め［ 3Ｈ］（＋）−ＳＫＦ−１００４７
の特異的結合量を次の手法で求めておいた。トリス−塩
酸緩衝液に懸濁させた膜標品に、トリス−塩酸緩衝液に
溶解させた［ 3Ｈ］（＋）−ＳＫＦ−１００４７（５ｎ
Ｍ）を加え（被験化合物は加えず）、２５℃で３０分間
反応させた。反応終了後、反応液をガラスフィルターで
吸引ろ過し、フィルター上の放射能を液体シンチレーシ
ョンカウンターで測定し、総結合量を求めた。また、膜
標品に［ 3Ｈ］（＋）−ＳＫＦ−１００４７（５ｎＭ）
と放射活性を持たない（＋）−ＳＫＦ−１００４７（１
００μＭ）の混合物を添加し（被験化合物は加えず）、
上記と同様の方法を用いて膜標品との結合量を求め、非
特異的結合量とした。このようにして得られた総結合量
と非特異的結合量との差を特異的結合量とした。
【０１５０】次に、膜標品と［ 3Ｈ］（＋）−ＳＫＦ−
１００４７の結合量を被験化合物の存在下で測定し、被
験化合物の濃度を変えることにより、先に求めた
［ 3Ｈ］（＋）−ＳＫＦ−１００４７の特異的結合量が
５０％抑制される被験化合物の濃度（ＩＣ50）を求め
た。
【０１５１】（結果）表１に実験結果の一例として、化
合物１−１、化合物２−１、化合物３−１、化合物３−
５についての結果を示す。
【０１５２】
【表１】 表１に示されるように、本発明化合物は［ 3Ｈ］（＋）
−ＳＫＦ−１００４７の特異的結合量を低濃度で顕著に
阻害することが認められ、本発明化合物はσレセプター
に対し強い親和性を有することが判明した。
【０１５３】１−２．標識リガンドとして［ 3Ｈ］
（＋）−ＰＴＺを用いた場合 DeHaven-Hudkins らの文献（Eur. J. Pharmacol., 227,
371-378 (1992) ）に準じて、［ 3Ｈ］（＋）−ＰＴＺ
を標識リガンドとして用い、以下の方法によりσレセプ
ターに対する親和性を求めた。
【０１５４】（実験方法）膜標品の調製は Tam らの論
文（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80, 6703-6707 (198
3)）に準じて、以下の方法により行った。
【０１５５】Hartley 系モルモット（体重３００〜４０
０ｇ）から脳を摘出し、脳重量の８倍量のトリス−塩酸
緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．７、０．３２Ｍのショ糖を
含む）中でホモジナイズした後、遠心して上清を得た。
その上清を２０分間超遠心して得られたペレットをトリ
ス−塩酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．７、以下同じ）に
懸濁し、再度遠心することにより膜標品を得た。
【０１５６】予め［ 3Ｈ］（＋）−ＰＴＺの特異的結合
量を次の手法で求めておいた。トリス−塩酸緩衝液に懸
濁させた膜標品に、トリス−塩酸緩衝液に溶解させた［
3Ｈ］（＋）−ＰＴＺ（５ｎＭ）を加え（被験化合物は
加えず）、３７℃で１５０分間反応させた。反応終了
後、反応液をガラスフィルターで吸引ろ過し、フィルタ
ー上の放射能を液体シンチレーションカウンターで測定
し、総結合量を求めた。また、膜標品に［ 3Ｈ］（＋）
−ＰＴＺ（５ｎＭ）と放射活性を持たない（＋）−ＰＴ
Ｚ（１００μＭ）の混合物を添加し（被験化合物は加え
ず）、上記と同様の方法を用いて膜標品との結合量を求
め、非特異的結合量とした。このようにして得られた総
結合量と非特異的結合量との差を特異的結合量とした。
【０１５７】次に、膜標品と［ 3Ｈ］（＋）−ＰＴＺの
結合量を被験化合物の存在下で測定し、被験化合物の濃
度を変えることにより、先に求めた［ 3Ｈ］（＋）−Ｐ
ＴＺの特異的結合量が５０％抑制される被験化合物の濃
度（ＩＣ50）を求めた。
【０１５８】（結果）表２に実験結果の一例として、化
合物３−１、化合物３−５、化合物５−１、化合物５−
２についての結果を示す。
【０１５９】
【表２】 表２に示されるように、［ 3Ｈ］（＋）−ＳＫＦ−１０
０４７を標識リガンドとして検討した場合と同様に、本
発明化合物が［ 3Ｈ］（＋）−ＰＴＺの特異的結合量を
低濃度で顕著に阻害し、σレセプターに対し強い親和性
を有することを認めた。
【０１６０】２．μレセプターとの親和性 Nabeshima らの文献（Eur. J. Pharmacol., 114, 197-2
07 (1985) ）に準じて、以下の方法によりμレセプター
に対する親和性を求めた。なお、μレセプターの
［ 3Ｈ］標識リガンドとしては、高いμレセプター選択
性が報告されている（Br. J. Pharmac., 77, 461-469
(1982) ）［ 3Ｈ］ＤＡＭＧＯを用いた。
【０１６１】（実験方法）膜標品の調製は Kosterlitz
らの論文（Br. J. Pharmac., 68, 333-342 (1980) ）に
準じて、以下の方法により行った。
【０１６２】Wistar系雄性ラット（体重約３００ｇ）か
ら脳を摘出し、脳重量の２０倍量のトリス−塩酸緩衝液
（５０ｍＭ、ｐＨ７．７、以下同じ）中でホモジナイズ
した後、１５分間超遠心してペレットを得た。このペレ
ットをトリス−塩酸緩衝液に懸濁後、３７℃で３０分間
インキュベーションし、１５分間超遠心して得られたペ
レットを膜標品とした。
【０１６３】予め［ 3Ｈ］ＤＡＭＧＯの特異的結合量を
次の手法で求めておいた。トリス−塩酸緩衝液に懸濁さ
せた膜標品に、トリス−塩酸緩衝液に溶解させた
［ 3Ｈ］ＤＡＭＧＯ（１ｎＭ）を加え（被験化合物は加
えず）、２５℃で３０分間反応させた。反応終了後、反
応液をガラスフィルターで吸引ろ過し、フィルター上の
放射能を液体シンチレーションカウンターで測定し、総
結合量を求めた。また、膜標品に［ 3Ｈ］ＤＡＭＧＯ
（１ｎＭ）と５μＭナロキソンの混合物を添加し（被験
化合物は加えず）、上記と同様の方法を用いて膜標品と
の結合量を求め、非特異的結合量とした。このようにし
て得られた総結合量と非特異的結合量との差を特異的結
合量とした。
【０１６４】次に、膜標品と［ 3Ｈ］ＤＡＭＧＯの結合
量を被験化合物の存在下で測定し、被験化合物の濃度を
変えることにより、先に求めた［ 3Ｈ］ＤＡＭＧＯの特
異的結合量が５０％抑制される被験化合物の濃度（ＩＣ
50）を求めた。
【０１６５】（結果）表３に実験結果の一例として、化
合物１−１、化合物２−１、化合物３−１、化合物３−
５についての結果を示す。
【０１６６】
【表３】 表３に示されるように、本発明化合物は［ 3Ｈ］ＤＡＭ
ＧＯの特異的結合量をほとんど阻害しないことが認めら
れた。このことより、本発明化合物のμレセプターに対
する親和性は非常に弱く、モルヒネ様作用をほとんど示
さないことが判明した。
【０１６７】以上の薬理試験の結果から、本発明化合物
はσレセプターに対し強い親和性を有し、かつ、モルヒ
ネ様作用をほとんど示さず、σレセプターが関与する疾
患である痴呆症、うつ病、精神分裂病、不安症等の脳神
経機能障害、免疫異常や内分泌異常に伴なう疾患、消化
器系潰瘍等の治療剤として広い医薬用途を有し、特に脳
神経機能障害治療剤として有用であることが明らかとな
った。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＣＬ 9454−4Ｃ (72)発明者 松野 聖 大阪府豊中市柴原町２丁目５番12号 (72)発明者 千田 俊彦 大阪府岸和田市三田町425番地 (72)発明者 平野 佳子 奈良市鳥見町４丁目２番17−502号

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式［Ｉ］で表わされる化合物お
    よびその塩類。 【化１】 ［式中、Ｒ1 は低級アルキル基、シクロアルキル基、フ
    ェニル基、フェニル低級アルキル基またはフェノキシ低
    級アルキル基を示し、フェニル基、フェニル低級アルキ
    ル基またはフェノキシ低級アルキル基のフェニル環およ
    びシクロアルキル基は１個ないし複数個の低級アルキル
    基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ
    基、低級アルコキシ基または低級アルキレンジオキシ基
    で置換されていてもよい。Ｒ2 およびＲ3 は同一もしく
    は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
    基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基またはシアノ基を
    示す。ＡおよびＢは同一もしくは異なって低級アルキレ
    ン基を示す。ｎは０または１を示す。］
  2. 【請求項２】 下記一般式［Ｉ］で表わされる化合物お
    よびその塩類。 【化２】 ［式中、Ｒ1 は低級アルキル基、シクロアルキル基、フ
    ェニル基、フェニル低級アルキル基またはフェノキシ低
    級アルキル基を示し、フェニル基、フェニル低級アルキ
    ル基またはフェノキシ低級アルキル基のフェニル環およ
    びシクロアルキル基は１個ないし複数個の低級アルキル
    基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコ
    キシ基または低級アルキレンジオキシ基で置換されてい
    てもよい。Ｒ2 およびＲ3 は同一もしくは異なって、水
    素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキ
    シ基またはシアノ基を示す。ＡおよびＢは同一もしくは
    異なって低級アルキレン基を示す。ｎは０または１を示
    す。］
  3. 【請求項３】 下記一般式［Ｉ］で表わされる化合物お
    よびその塩類。 【化３】 ［式中、Ｒ1 はブチル基、シクロプロピル基、シクロブ
    チル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロ
    ヘプチル基、フェニル基、フェニルエチル基またはフェ
    ノキシエチル基を示し、フェニルエチル基またはフェノ
    キシエチル基のフェニル環およびシクロヘキシル基は１
    個ないし２個のメチル基、ビニル基、エチニル基、メト
    キシ基またはメチレンジオキシ基で置換されていてもよ
    い。Ｒ2 は水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル
    基、メトキシ基またはシアノ基を示す。Ｒ3 は水素原
    子、フッ素原子、tert.-ブチル基、メトキシ基またはシ
    アノ基を示す。Ａはメチレン基またはエチレン基を、Ｂ
    はメチレン基を示す。ｎは０または１を示す。］
  4. 【請求項４】 Ｒ1 がシクロヘキシル基、フェニルエチ
    ル基またはフェノキシエチル基を示し、該フェニルエチ
    ル基またはフェノキシエチル基のフェニル環およびシク
    ロヘキシル基は１個ないし複数個の低級アルキル基、低
    級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ基、低
    級アルコキシ基または低級アルキレンジオキシ基で置換
    されていてもよい請求項１記載の化合物およびその塩
    類。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 がシクロヘキシル基またはフェニル
    エチル基を示し、該フェニルエチル基のフェニル環およ
    びシクロヘキシル基は１個ないし複数個の低級アルキル
    基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ
    基、低級アルコキシ基または低級アルキレンジオキシ基
    で置換されていてもよい請求項１記載の化合物およびそ
    の塩類。
  6. 【請求項６】 Ｒ1 がシクロヘキシル基またはフェニル
    エチル基を示し、Ｒ2 が水素原子またはハロゲン原子を
    示し、Ｒ3 が水素原子、ハロゲン原子または低級アルコ
    キシ基を示し、ＡおよびＢがともにメチレン基である請
    求項１記載の化合物およびその塩類。
  7. 【請求項７】 Ｒ1 がシクロヘキシル基またはフェニル
    エチル基を示し、Ｒ2 が水素原子またはフッ素原子を示
    し、Ｒ3 が水素原子、フッ素原子またはメトキシ基を示
    し、ＡおよびＢがともにメチレン基である請求項１記載
    の化合物およびその塩類。
  8. 【請求項８】 Ｒ1 がシクロヘキシル基、Ｒ2 およびＲ
    3 が水素原子、ＡおよびＢがメチレン基である請求項１
    記載の化合物およびその塩類。
  9. 【請求項９】 Ｒ1 がシクロヘキシル基、Ｒ2 が水素原
    子、Ｒ3 がフッ素原子、ＡおよびＢがメチレン基である
    請求項１記載の化合物およびその塩類。
  10. 【請求項１０】 Ｒ1 がシクロヘキシル基、Ｒ2 が水素
    原子、Ｒ3 がメトキシ基、ＡおよびＢがメチレン基であ
    る請求項１記載の化合物およびその塩類。
  11. 【請求項１１】 Ｒ1 がフェニルエチル基、Ｒ2 および
    Ｒ3 が水素原子、ＡおよびＢがメチレン基である請求項
    １記載の化合物およびその塩類。
  12. 【請求項１２】 １−（２−ベンジルオキシ−１−フェ
    ニルエチル）−４−シクロヘキシルピペラジンおよびそ
    の塩類。
  13. 【請求項１３】 １−（１−ベンジルオキシメチル−２
    −フェニルエチル）−４−シクロヘキシルピペラジンお
    よびその塩類。
  14. 【請求項１４】 ４−シクロヘキシル−１−［２−（４
    −フルオロベンジルオキシ）−１−フェニルエチル］ピ
    ペラジンおよびその塩類。
  15. 【請求項１５】 ４−シクロヘキシル−１−［２−（４
    −メトキシベンジルオキシ）−１−フェニルエチル］ピ
    ペラジンおよびその塩類。
  16. 【請求項１６】 １−（２−ベンジルオキシ−１−フェ
    ニルエチル）−４−（２−フェニルエチル）ピペラジン
    およびその塩類。
  17. 【請求項１７】 請求項１から請求項１６記載の化合物
    またはその塩類を有効成分とする脳神経機能障害の治療
    剤。
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