UA52707C2 - 1-фенілалкіл-1,2,3,6-тетрагідропіридини, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція для лікування хвороби альцгеймера - Google Patents
1-фенілалкіл-1,2,3,6-тетрагідропіридини, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція для лікування хвороби альцгеймера Download PDFInfo
- Publication number
- UA52707C2 UA52707C2 UA99063286A UA99063286A UA52707C2 UA 52707 C2 UA52707 C2 UA 52707C2 UA 99063286 A UA99063286 A UA 99063286A UA 99063286 A UA99063286 A UA 99063286A UA 52707 C2 UA52707 C2 UA 52707C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- groups
- formula
- ethyl
- Prior art date
Links
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- -1 phenoxy, phenylamino Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 17
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- HAKSOKWVNPZVNM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNC=CC1 HAKSOKWVNPZVNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=C1 IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000003757 neuroblast Anatomy 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M magnesium;butane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CCC[CH2-] QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000006576 neuronal survival Effects 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POIYIPRZCMRKDS-UHFFFAOYSA-N (1-benzyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-tributylstannane Chemical compound C1CC([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)=CCN1CC1=CC=CC=C1 POIYIPRZCMRKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCYWWIZGOUXCF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,6-tetrahydropyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC=CCN1 AFCYWWIZGOUXCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLEGMEBCXGDFQT-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1CC1=CC=CC=C1 MLEGMEBCXGDFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQVHSBDSEAYZOO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-pentylbenzene Chemical compound CCCCCC1=CC=CC=C1C NQVHSBDSEAYZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FILKGCRCWDMBKA-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=N1 FILKGCRCWDMBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl carbonochloridate Chemical compound ClCCOC(Cl)=O SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005749 2-halopyridines Chemical class 0.000 description 1
- CWEHWZPCDBRUNO-WLHGVMLRSA-N 3-(1-benzylpiperidin-4-yl)-1-(2,3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepin-8-yl)propan-1-one;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C=C2CCCCNC2=CC=1C(=O)CCC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 CWEHWZPCDBRUNO-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- DNFGPFRQSJOKEZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2,5-dihydropyrrolo[3,2-f][1,2]benzoxazol-6-one Chemical compound N1OC2=CC3=NC(=O)CC3=CC2=C1CCC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 DNFGPFRQSJOKEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPGLSSKLPVRDCD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)-1,2-diethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=C(CCBr)C=C1CC GPGLSSKLPVRDCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVSJJBBQENREOU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)-1-methyl-2-pentylbenzene Chemical compound CCCCCC1=CC(CCBr)=CC=C1C UVSJJBBQENREOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRTBTCYGKTYNEC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)-2-methyl-1-pentylbenzene Chemical compound CCCCCC1=CC=C(CCBr)C=C1C XRTBTCYGKTYNEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXOCJMKTXBMFNT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C1=CCNCC1 PXOCJMKTXBMFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVVITIHAZBPKB-UHFFFAOYSA-N 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(O)CCC3)C3=NC2=C1 HLVVITIHAZBPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010056677 Nerve degeneration Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008348 Post-Concussion Syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010112 Spinocerebellar Degenerations Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- RRGMXBQMCUKRLH-CTNGQTDRSA-N [(3ar,8bs)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl] n-heptylcarbamate Chemical compound C12=CC(OC(=O)NCCCCCCC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C RRGMXBQMCUKRLH-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HXXFSFRBOHSIMQ-VFUOTHLCSA-N alpha-D-glucose 1-phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O HXXFSFRBOHSIMQ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000012443 analytical study Methods 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000006269 biphenyl-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C(*)C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006268 biphenyl-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 229950010753 eptastigmine Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229950010772 glucose-1-phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229950010480 icopezil Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960001952 metrifonate Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCAFGJGYCUMTGS-UHFFFAOYSA-N nebracetam Chemical compound O=C1CC(CN)CN1CC1=CC=CC=C1 LCAFGJGYCUMTGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010963 nebracetam Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 210000002186 septum of brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical class N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEKQSLXYFDHEJR-UHFFFAOYSA-N tributylstannane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC[SnH](CCCC)CCCC UEKQSLXYFDHEJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N trichlorfon Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)C(Cl)(Cl)Cl NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229950001843 velnacrine Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N xaliproden Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Винахід стосується сполук формули (І): (I), в якій: Y означає -СН- або -N-, R1 означає водень, галоген, трифторметил, (С1-С4)-алкіл або (С1-С4)-алкоксил, R2 означає метил або етил, кожний із радикалів R3 та R4 означає водень або (С1-С3)-алкіл, Х означає: (а) (С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкоксил, карбоксі-(С3-С7)-алкіл, (С1-С4)-алкоксикарбоніл-(С1-С6)-алкіл, карбоксі-(С3-С7)-алкоксил або (С1-С4)-алкоксикарбоніл-(С1-С6)-алкоксил, (б) радикал, що його вибирають з (С3-С7)-циклоалкілу, (С3-С7)-циклоалкілоксигрупи, (С3-С7)-циклоалкілметилу, (С3-С7)-циклоалкіламіногрупи і циклогексенілу, причому вищезгаданий радикал може заміщатися галогеном, гідроксилом, (С1-С4)-алкоксилом, карбоксилом, (С1-С4)-алкоксикарбонілом, аміногрупою, моно- або ді[(С1-С4)-алкіл]аміногрупою; або (в) групу, що вибирається з фенілу, феноксигрупи, феніламіногрупи, N-(С1-С3)-алкілфеніламіногрупи, фенілметилу, фенілетилу, фенілкарбонілу, фенілтіогрупи, фенілсульфонілу, фенілсульфінілу або стирилу, причому вищезгадана група може бути моно- або полізаміщеною у фенільній групі галогеном, трифторметилом, (С1-С4)-алкілом, (С1-С4)-алкоксилом, ціаногрупою, аміногрупою, моно- або ді[(С1-С4)-алкіл]аміногрупою, (С1-С4)-ациламіногрупою, карбоксилом, (С1-С4)-алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моно- або ді[(С1-С4)-алкіл]амінокарбонілом, аміно-(С1-С4)-алкілом, гідроксі-(С1-С4)-алкілом або галоген-(С1-С4)-алкілом; а також способу їх одержання і фармацевтичних композицій, що містять їх. Ці сполуки відзначаються нейротрофічною та нейрозахисною активністю.
Description
Цей винахід стосується нових, заміщених У положенні 4 1-фенілалкіл-1,2,3,6-тетрагідропіридинів, які відзначаються нейротрофічною та нейрозахисною активністю, способів їх приготування і фармацевтичних композицій, що містять їх.
У європейському патенті 0 458 696 описано використання 1-(2-нафтилетил)-4-(З-трифторметилфеніл)- 1,2,3,6-тетрагідропіридину для одержання лікарських засобів, призначених для лікування мозкових та нейронних порушень.
У міжнародній заявці 93/11107 описано піперидини і тетрагідропіридини із захисною дією проти розладів, що викликаються гіпоксичними та/або ішемічними станами.
Останнім часом виявлено, що деякі фенілалкіл-1,2,3,6-тетрагідропіридини, заміщені фенільною або піридильною групою, справляють нейротрофічний вплив на нервову систему, подібний до впливу фактора росту нервової тканини (від англійського Мегме Стоули Расіог) (МОРЕ), і можуть відновлювати функцію ушкоджених або аномальних за своїми фізіологічними функціями клітин.
Отже, цей винахід, згідно з одним з його аспектів, стосується сполук формули (1): (23 сну 1 - - а- -Ж М Й Е Ка 2/ і г) ї й Ф в якій:
У означає -СН- або -М-;
Ві означає водень, галоген, трифторметил, (С1-Са4)-алкіл або (С1-С4)-алкоксил;
В» означає метил або етил; кожний з радикалів Кз і К4 означає водень або (С1-Сз)-алкіл;
Х означає: (а) (Сі-Св)-алкіл; (Сі-Св)-алкрксил, карбокси- (Сз-С7)-алкіл; (С1-С4)-алкоксикарбоніл-(С1і-Св)-алкіл; каррокси-(Сз-С7)-алкоксил; або (С1-С4)-алкоксикарбоніл-(С1-Св)-алкоксил; (б) радикал, що його вибирають серед (Сз-С7)-циклоалкілу, (Сз-С7)-циклоалкілоксигрупи, (Сз-С7)- циклоалкілметилу, (Сз-С7)-циклоалкіламіногрупи і циклогексенілу, причому зазначений радикал може бути заміщений галогеном, гідроксилом, (С1і-Са)-алкоксилом, карбоксилом, (С1-С4)-алкоксикарбонілом, аміногрупою, моно- або ді (С1-Са)-алкіламіногрупою; або (в) групу, що її вибирають серед фенілу, феноксигрупи, феніл аміногрупи, /М-(С1-Сз)- алкілфеніламіногрупи, фенілметилу, фенілетилу, фенілкарбонілу, фенілтіогрупи, фенілсульфонілу, фенілсульфінілу або стирилу, причому зазначена група може бути моно- або полізаміщеною у фенільній групі галогеном, трифторметилом, (С1-Са4)-алкілом, (Сі-С4)-алкоксилом, ціаногрупою, аміногрупою, моно- або ді(Сі-Са)-алкіл|аміногрупою, (С1-С4)-ациламіногрупою, карбоксилом, (С1-Са)-алкоксикарбонтом, амінокарбонілом, моно- або ді(С1-Са4)-алкіл| амінокарбонілом, аміно-(С1-Са4)-алкілом, гідрокси-(С1-Са)- алкілом або галоген-(С1-С4)-алкілом; також їх солей і сольватів та їх четвертинних амонієвих солей.
У цьому описі термін «(С1-Сз)-алкіл» означає метил, етил, н-пропіл та ізопропіл.
Термін «(С1-С4)-алкіл» означає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор, -бутил і трет, - бутил.
Термін «(С1-Св)-алкіл» означає вуглеводневий радикал з 1-6 атомами вуглецю, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор.- бутил, трет.-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, трет.- пентил, н-гексил, ізогексил тощо.
Термін «алкоксил» означає гідроксил, заміщений (С1-Св)-алкілом, переважно (С1-Са4)-алкілом, краще (С1-Сз)-алкілом.
Коли Х означає феніл, номенклатура, що її застосовують до біфенілу, відповідає правилам ІЮПАК, зокрема, нумерація положень обох циклів така: т. м 2 т 4 у є 6 5 і радикали, що мають цю структуру, називають таким чином: 2 : оно
У 53 біфеніл-4-іл 2 (Ст « , 7 «8, С 4
У 6 69 біфеніл -3-іл
Ше - тай
КОН у є 65 віфеніл-2-іл
Серед сполук формули (І), де Х означає групу радикалів (в), кращими сполуками є ті, в яких феніл заміщений 1-3-ма атомами галогену, 1-3-ма трифторметильними групами, 1-3-ма (С1-С4)-алкільними групами, 1-3-ма (С1-С4)-алкоксильними групами, 1-3-ма ціаногрупами, 1-3-ма аміногрупами, 1-3-ма моно- або ді (С1-Са4)-алкіл|іаміногрупами, 1-3-ма (С1-С4)-ациламіногрупами, 1-3-ма карбоксильними групами, 1-3-ма (С1-Са)-алкоксикарбонільними групами, 1-3-ма амінокарбонільними групами, 1-3-ма моно- або ді((С1-Са4)- алкіл|ідамінокарбонільними групами, 1-3-ма аміно (С1і-С4)-алкільними групами або 1-3-ма гідроксі-(С1-Са4)- алкільними групами, або 1-3-ма галоген-(С1-Са4)-алкільними групами.
Іншу оптимальну для реалізації винаходу групу формують сполуки формули (І), де У означає групу -СН- і Ві означає трифторметил.
Наступну оптимальну для реалізації винаходу групу формують сполуки формули (І), де М означає атом азоту і Ві означає атом хлору.
Ще одну оптимальну для реалізації винаходу групу формують сполуки формули (І), де Х означає (Сі-
Св)-алкіл, особливо етил.
Найкращими сполуками є сполуки, що відповідають формулі (1): пт м / и х
Сн нтевтеь ч каш не е ! (7) в якій Ві" означає трифторметил і У" означає СН, або Аг означає хлор і У означає азот, причому ЕН: і Х мають вищезгадане значення, і їх солі, сольвати і четвертинні амонієві солі.
Наступну оптимальну для реалізації винаходу групу формують сполуки формули (ГІ), де Х означає (С1-
Св)-алкіл.
Найкращими сполуками згідно з цим винаходом є такі: 1-(2-(3,4-діетилфеніл)етил|-4-(З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1-(2-(3-метил-4-пентилфеніл)етил|-4-(З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1-(2-(4-метил-3-пентилфеніл)етил|-4-(З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1-(2-(3,4-діетилфеніл)етил|-4-(6-(хлорпірид-2-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, і їх солі, сольвати і четвертинні амонієві солі.
Згідно з іншим аспектом даного винаходу він стосується способу приготування сполук формули (1), їх солей або сольватів і їх четвертинних амонієвих солей, який відрізняється тим, що (а) арил-1,2,3,6-тетрагідропіридин формули (ІІ): рт их коди чн и --у нн / в. (1) в якій У і Кі мають вищезгадані значення, вводять у реакцію зі сполукою формули (11):
А з лох ху
Ка / / во - (1) в якій Н2, Аз, На та Х мають вищезгадані значення і Ї означає відщеплювану групу, таку як атом хлору, брому, йоду; метансульфонілоксигрупа; п-толуолсульфонілоксигрупа; трифторметансульфонілоксигрупа; і (б) одержану сполуку формули (І) виділяють і, в разі необхідності, перетворюють її на одну з її солей або один з її сольватів або на одну з її четвертинних амонієвих солей.
Реакцію проводять в органічному розчиннику і у діапазоні температур від кімнатної до температури кипіння зі зворотним охолоджуванням використовуваного розчинника.
Як кращий органічний розчинник використовують аліфатичний спирт із 1-6 атомами вуглецю, такий як метанол, етанол, ізопропанол, н-бутанол, н-пентанол; проте використовують також інші розчинники, наприклад, гексан, диметилформамід, диметилсульфоксид, сульфолан, ацетонітрил, піридин і т.п.
Реакцію переважно проводять у присутності основної речовини, такої як карбонат лужного металу або триетиламін, особливо коли І являє собою атом галогену.
Температура реакції може змінюватися від кімнатної (близько 2072) до температури кипіння з використанням зворотного холодильника, і відповідно до цього змінюється час, протягом якого відбувається реакція. Зазвичай реакцію закінчують після кип'ятіння з використанням зворотного холодильника впродовж 6-12 годин, і одержаний у такий спосіб цільовий продукт виділяють звичайними способами у вигляді вільної основи або у вигляді однієї з її солей, причому вільну основу, у разі потреби, перетворюють на одну з її солей шляхом простого солеутворення в органічному розчиннику, такому як спирт, переважно етанол або ізопропанол, простий ефір, такий як 1,2-диметоксіетан, етилацетат, ацетон, або вуглеводень, такий як гексан.
Одержану сполуку формули (І) виділяють звичайними способами і, у разі потреби, перетворюють на одну з її кислотно-адитивних солей, або, якщо є кислотна група, амфотерний характер сполуки дає можливість здійснювати виділення солей або з кислотами, або з основами.
Якщо солі сполуки формули (І) одержують з метою введення їх як лікарських засобів, необхідно, щоб використовувані кислоти або основи обов'язково були фармацевтичне прийнятними; якщо солі сполуки формули (І) одержують з іншою метою, наприклад, з метою кращого очищення продукту або з метою кращого виконання аналітичних досліджень, використовують будь-яку кислоту або основу.
До солей з фармацевтичне прийнятними кислотами належать, наприклад, солі неорганічних кислот, такі як гідрохлорид, гідробромід, борат, фосфат, сульфат, гідросульфат, гідрофосфат, дигідрофосфяат, і солі органічних кислот, такі як цитрат, бензоат, аскорбат, метилсульфат, нафталін-2-сульфонат, пікрат, фумарат, малеат, малонат, оксалат, сукцинат, ацетат, тартрат, мезилат, тозилат, ізотіонат, с-кетоглутарат, о-гліцерофосфат, глюкозо-1-фосфат тощо.
До солей з фармацевтично прийнятними основами сполук формули (І), в якій замісник Х містить карбоксил, належать, наприклад, солі лужних або лужноземельних металів, таких як натрій, калій, кальцій, магній, і солі органічних основ, таких як аміни, основні амінокислоти (лізин, аргінін, гістидин), трометамол,
М-метилглюкамін тощо.
Вихідні аміни формули (І), де М означає СН, являють собою відомі сполуки, або їх одержують способами, аналогічними тим, що їх застосовують для приготування відомих сполук.
Вихідні аміни формули (Ії), де М означає азот, приготовляють шляхом взаємодії відповідного 2- галогенпіридину формули (р): ч-, в якій Кі має вищезгадане значення і Наї! означає атом галогену, з 1,2,3,6-тетрагідропіридином формули (а): яка 4-8 ум -ь (4) в якій Р" означає захисну групу, таку як, наприклад, бензил, і 7 означає замісник, що дозволяє здійснювати нуклеофільне заміщення галогену піридином. Такими замісниками є, наприклад, тріалкілстанани, зокрема, трибутилстанан, або сполуки Гриньяра.
Далі здійснюють видалення захисних груп з 1,2,3,6-тетрагідропіридину шляхом відщеплення захисної групи у відповідних умовах.
Сполуки формули (Ії) приготовляють - або для одержання сполуки формули (І), в якій Аз-НА-Н, шляхом взаємодії відповідного бензолу формули (г): р ( /
Кк ? () в якій В2Та Х мають вищезгадані значення, з ацилгалогенідом формули 1-СН2-СО-На)ї, де І їі На!Ї мають вищезгадані значення, у присутності кислоти Льюїса згідно з реакцією Фриделя-Крафтса і відновленням одержаного у такий спосіб кетону формули (5): "т р р-сну-с І
Кк ? (в)
Згідно з описаними у спеціальній літературі способами; або шляхом відновлення кислот формули (М): нот -с (ХУ)
Ка 72 Що де Р», Нз, К4 та Х мають вищезгадані значення, у спирті, з подальшим перетворенням гідроксилу у відщеплювану групу.
Кислоти формули (М) зазвичай являють собою описані в літературі сполуки, або їх приготовляють аналогічним чином.
Приклади приготування також наведено в експериментальній частині опису.
Активність сполук формули (І) щодо нервової системи розкрито у дослідженнях іп міо та іп мімо згідно з способами, описаними у європейському патенті 0 458 696, а для оцінки нейронної виживаності використовували тест на виживаність іп міо, здійснюваний з використанням нейронів, виділених з розтинів септальної ділянки ембріонів щурів.
Згідно з цим тестом, для аналізу під мікроскопом відбирають септальну ділянку ембріонів щурів віком 17 - 18 днів для розтину в стерильних умовах, після чого її розкладають у середовищі, що складається з трипсину та етилендіамінтетраоцтової кислоти. Суспензію клітин поміщають у колбу для культивування в середовищі, що складається з модифікованого за способом Дульбекко середовища Ігла (ОМЕ) і живильної суміші Нат'е Е12 (об'єм на об'єм) (А. сх. Нат, Ргос. Маї. 5сі., 53, 288 (1965)), що містить 595 телячої сироватки і 595 конячої сироватки, і витримують при температурі 37"С протягом 9Охв. Ця обробка дозволяє видаляти не нейронні клітини.
Після цього проводять висівання нейробластів у лунки титрувального планшета по 17 х 104 клітин на см, у культуральному середовищі без сироваток, створеному з модифікованого за способом Дульбекко середовища Ігла і живильної суміші Нат'е Е12, що містить ЗОнмоль селену і 1,25мкмоль трансферину.
Кожну лунку перед цим обробляють полі-І -лізином. Планшети, у які висівали нейробласти, поміщають у термостатований інкубатор (377; 595 СО»).
Сполуки, що піддають випробуванню, розчиняють у диметилсульфоксиді і розбавляють відповідним культуральним середовищем.
Нейробласти витримують у планшетах, що містять випробувану сполуку або відповідний розчинник, протягом чотирьох днів без обмінювання середовища.
Через 4 дня середовище заміняють тетразолієвою сіллю, розчиненою в культуральному середовищі (0,15мг/мл). Клітини після цього витримують у термостаті при температурі 37"С протягом чотирьох годин.
Мітохондріальні сукцинодегідрогенази живих клітин відновлюють тетразолієву сіль до формазану синього кольору, за яким, після розчинення у диметилсульфоксиді, вимірюють оптичну густину при 540нм. Ця густина лінійно корельована з числом живих клітин |Мапіпогре та ін., Оєм. Вгаїп Нев., 25, 191 - 198 (1988)|.
Розбіжності між групами, що містять випробувані сполуки, і контрольними зразками оцінюють шляхом статистичного аналізу з використанням двостороннього І-тесту Оиппей («мо-їайейа Юиппей ((еві»).
У цьому тесті сполуки формули (І) виявилися також активними або більш активними, ніж сполуки, що їх описано в європейському патенті 0 458 696, причому ефективність деяких сполук формули (І) щодо виживаності нейронів є у два рази більшою порівняно зі сполукою А, описаною в європейському патенті 0 458 696.
Завдяки цій потужній нейрозахисній активності та їх незначній токсичності, прийнятній для використання як лікарських засобів, сполуки формули (І), так само, як їх фармацевтичне прийнятні солі приєднання (адитивні солі), їх сольвати та їх четвертинні амонієві солі, використовують для приготування фармацевтичних композицій, показаних для лікування та/або профілактики всіх захворювань, що викликають нейронну дегенерацію. В оптимальному варіанті сполуки цього винаходу використовують, окремо або при спільному введенні з іншими активними агентами, що впливають на центральну нервову систему, наприклад, інгібіторами ацетилхолінестерази, селективними холінміметичними засобами М'/, антагоністами ММОА, ноотропними засобами, такими як пірацетам, насамперед за таких показань: розлади пам'яті, васкулярна деменція, постенцефалітні розлади, постапоплексичні розлади, що виникають внаслідок черепно-мозкової травми, посттравматичні синдроми, розлади, пов'язані з церебральною аноксією, хвороба Альцгеймера, старече недоумство; деменція підкірки головного мозку, наприклад, хорея
Гентинітона і хвороба Паркінсона; деменція, що провокується СНІДом; нейропатії, що виникають внаслідок загальної захворюваності або ушкодження симпатичних або спенсорних нервів; і захворювання мозку, такі як набряк мозку; і спиноцеребелярні дегенерації, дегенерації мотонейронів, як, наприклад, боковий аміотрофічний склероз.
Введення сполук цього винаходу зазвичай здійснюють пероральним шляхом, парентеральним шляхом, під'язиковим шляхом або крізьшкірним шляхом. Кількість активного агента, що його вводять для лікування церебральних та нейронних порушень згідно зі способом цього винаходу, залежить від природи і тяжкості хворобливих станів, що їх лікують, а також від маси тіла хворого. При цьому оптимальні разові дози зазвичай становлять 0,25 -700 мг, переважно 0,5 - З0Омг, краще 1 - 150мг, наприклад, від 2 до 5Омг, а саме 2, 5, 10, 15, 20, 25 або 50мг продукту. Ці разові дози звичайно вводять один або декілька разів на день, наприклад, 2, 3, 4 або 5 разів на день, переважно 1 - З рази в день, причому загальна доза для людини змінюється в діапазоні від 0,5 до 1400мг на день, переважно від 1 до 900мг на день, наприклад, від 2 до 50Омг, краще 2 - 200мг на день.
Згідно з іншим аспектом, об'єктом цього винаходу є фармацевтична композиція, що містить як активні агенти сполуку вищенаведеної формули (І) і сполуку, показану для симптоматичного лікування старечого недоумства типу хвороби Альцгеймера (САТ), або їх фармацевтичне прийнятні солі.
Вираз «сполука, показана для симптоматичного лікування старечого недоумства типу хвороби
Альцгеймера (ОАТ)» означає продукт, здатний покращувати симптоматологічну картину пацієнтів, уражених
ПАТ, без впливу на причини захворювання.
Такими сполуками є, наприклад, інгібітори ацетилхолінестерази, мускаринові агоністи Мі, холіноміметичні агоністи, антагоністи рецептора ММОА, ноотропні засоби.
Кращими інгібіторами ацетилхолінестерази є донепезил і такрин.
Іншими використовуваними інгібіторами ацетилхолінестерази є, наприклад, ривастигмін (502-ЕМА-713) галантамін, метрифонат, ептастигмін, велнакрин, фізостигмін (Огидв, 53 (5), 752 - 768 (1997); Покажчик фірми Мерк, 12-е видання|.
Крім того, іншими інгібіторами ацетилхолінестерази є 5,7-дигідро-3-(2-(1-(фенілметил)-4- піперидиніл|етил|-6Н-піроло|3,2,4-1,2-бензизоксазол-б-он, називаний також ікопезилом |У. Мед. Спет., 38, 2802 - 2808 (1995)), МОІ -73 745 або зіфросилоном |Єиг. У. Рпаптасої., 276. 93 - 99 (1995)), ТАК-147 |У. Мед.
Спет., 37, 2292 - 2299(1994)).
До інших інгібіторів ацетилхолінестерази належать, наприклад, такі, що їх описано в заявці на патент
Японії 09-095483; міжнародних заявках 97/13754, 97/21681, 97/19929; заявці на патент Південно-
Африканської Республіки 96-04565; патенті США 5 455 245; міжнародній заявці 95-21 822; заявці на європейський патент 637 586; патенті США 5 401 749; заявці на європейський патент 742 207; патенті США 547 960; міжнародних заявках 96/20176 і 96/02524; заявці на європейський патент 677 516; заявках на патент Японії 07-188177 і 07-133274; заявках на європейський патент 649 846 і 648 771; заявці на патент
Японії 07-048370; патенті США 5 391 553; міжнародній заявці 94/29272; заявці на європейський патент 627 400.
Згідно з наступним аспектом, цей винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить як активні агенти сполуку формули (І) і агоніст рецептора Мі, або їх фармацевтично прийнятні солі.
Агоністами рецептора Мі є, наприклад, міламелін, бесипіридин, талсаклідин, ксаномелін, УМ-796 і УМм- 954 Ц|Биг. 9. РНаптасої., 187. 479 - 486 (199034, 3-(М-(2-діетиламіно-2-метилпропіл)-б-феніл-5- пропіл|піридазинамін, називаний також 5А8-46559 (Віогд. Мед. Спет. І єї, 2, 833 - 838 (1992)), АБЕ-102, СІ-979,
Ії-689 660, ЦО 25-109, 5-9977-2, 5В 202 026, тіопілокарпін, МАГ. 2014 |Рнатптасої. Тохісо!., 78, 59 - 68 (1996).
Відповідно до іншого аспекту, винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить як активні агенти сполуку формули (І) і холіноміметичний агоніст, або їх фармацевтично прийнятні солі.
Оптимальними холіноміметичними агоністами є, наприклад, МКО-231 |Віогд. Мей. Спет. І єї, 5 (14), 1495-1500 (1995)), Т-588 |Чарап 9. Ріпаптасої!., 62, 81-86 (1993)), АВТ-418 (Ві. 9). Рпаптасої., 120, 429-438 (1997)).
Згідно з наступним аспектом, винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить як активні агенти сполуку формули (І) і антагоніст рецепторів ММА, або їх фармацевтично прийнятні солі.
Кращим антагоністом рецепторів ММОА є, наприклад, мемантин |Аг2пеїт. Рогзсп., 41, 773-780(1991)).
Відповідно до іншого аспекту, винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить як активні агенти сполуку формули (І) і ноотропний засіб, або їх фармацевтично прийнятні солі.
До ноотропних засобів, що їх використовують згідно з цим винаходом, належать, наприклад, нетирацетам, небрацетам (Покажчик фірми Мерк, 12-е видання).
Дози двох асоційованих активних агентів зазвичай вибирають з доз, які призначалися б для введення кожного лікарського засобу у разі не комбінованого, а окремого лікування.
Згідно з наступним аспектом, цей винахід стосується також способу лікування старечого недоумства типу хвороби Альцгеймера, що полягає у введенні в організм пацієнта, який страждає на це захворювання, ефективної дози сполуки формули (І) або одної з її фармацевтичне прийнятних солей і ефективної дози сполуки, показаної для симптоматичного лікування ВАТ, або одної з її фармацевтично прийнятних солей, при цьому вищезгадані введення є одночасними, послідовними або розподіленими в часі, а ефективні дози активних агентів містяться в окремих одноразових лікарських формах або, коли активні агенти призначають одночасно, два активних агенти в(іоптимальному варіанті містяться в єдиній фармацевтичній формі.
У фармацевтичних композиціях цього винаходу для перорального, під'язикового, підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньовенного, крізьшкірного або ректального уведення в організм тварини і людини з метою лікування вищезгаданих захворювань активний агент вводять у одноразових лікарських формах, або у чистому вигляді, наприклад, у ліофілізованій формі, або у суміші зі звичайними фармацевтичними носіями. Відповідні одноразові лікарські форми містять у собі форми для перорального введення, такі як таблетки, при необхідності подільні, желатинові капсули, порошки, гранули і розчини або оральні суспензії, форми для під'язикового і трансбукального введення, форми для підшкірного, внутрішньом'язового або внутрішньовенного введення, форми для локального введення і форми для ректального введення.
Коли приготовляють тверду композицію у вигляді таблеток, головний активний компонент змішують з фармацевтичним інертним наповнювачем, таким як желатин, крохмаль, лактоза, стеарат магнію, тальк, гуміарабік або аналогічні продукти. Таблетки покривають сахарозою або іншими придатними для цього речовинами, або їх можна також обробляти таким чином, щоб вони мали тривалу або уповільнену активність і безперервно вивільнювали попередньо задану кількість активного агента.
Препарат у вигляді желатинових капсул приготовляють шляхом змішування активного компонента з розріджувачем і введення одержаної суміші в м'які або тверді желатинові капсули.
Препарат у вигляді сиропу або еліксиру містить активний компонент разом з підсолоджувачем, переважно безкалорійним, метилпарабеном та пропілпарабеном як антисептиками, а також із речовиною, що покращує смак, і з відповідним барвником.
Порошки або гранули, дисперговані у воді, містять активний компонент у суміші з диспергаторами або зволожувачами, або агентами, що створюють суспензію, такими як полівінілпліролідон, а також з підсолоджувачами або з речовинами, що покращують смак.
Для ректального уведення використовують супозиторії що їх приготовляють з використанням зв'язувальних речовин, які плавляться при температурі прямої кишки, таких як олія какао або поліетиленгліколі.
Для парентерального уведення використовують водні суспензії, сольові розчини і стерильні розчини для ін'єкцій, що містять фармакологічно прийнятні диспергатори та/або зволожувачі, такі як пропіленгліколь або бутиленгліколь.
Активний агент також може бути перетворений у лікарську форму у вигляді мікрокапсул, за необхідністю, разом з одним або кількома носіями або добавками.
У фармацевтичних композиціях згідно з цим винаходом активний агент також може знаходитись у вигляді комплексу - включення у циклодекстринах, їх простих ефірах або естерах.
Наведені далі за текстом приклади докладно ілюструють винахід, проте, не обмежуючи його об'єму.
Приклад 1 1(2-(3,4-Діетилфеніл)етил|-4-(З--рифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридингідрохлорид 1а) 1-Бром-2-(3,4-діетилфеніл)етан
Суміш 4,4г (0,03Змоль) 3,4-діетилбензолу, 5ХО0мл дихлорметану, 8,8г (0,044моль) бромацетилброміду охолоджують до температури 0 - 57С і додають до неї 5,0г (0,037моль) трихлориду алюмінію. Перемішують при температурі 0 - 5"С протягом одної години, після цього залишають відстоюватися протягом ночі при кімнатній температурі. Виливають у суміш води з льодом, екстрагують дихлорметаном, органічну фазу сушать над сульфатом натрію і розчинник випарюють в умовах зниженого тиску. 2,9г (0,011моль) одержаної олії змішують із бмл (0,079моль) трифтороцтової кислоти і б,7мл (0,057моль) тріетилсилану і нагрівають при температурі 80"С протягом чотирьох годин. Після цього додають насичений водний розчин гідрокарбонату натрію до одержання основного значення рН, екстрагують діетиловим ефіром, органічну фазу сушать над сульфатом натрію і розчинник випарюють в умовах зниженого тиску. Одержану у такий спосіб сиру олію очищають шляхом хроматографічної обробки на силікагелевій колонці, використовуючи як елюент циклогексан. Одержують цільову сполуку. 16) 1-(2-(3,4-Діетилфеніл)етил/|-4-(З-трифторметилфеніл)-1,2.3.6-тетрагідропіридингідрохлорид
Суміш 2,6г (0,001моль) 4-(З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, бОмл бутанолу, 4,/1г (0,025моль) розтертого безводного карбонату калію і 2,6г (0,0011З3моль) одержаного у попередній стадії продукту кип'ятять з використанням зворотного холодильника протягом 5 годин. Розчинник випарюють в умовах зниженого тиску, залишок обробляють етилацетатом, органічну фазу промивають водою, сушать над сульфатом натрію і розчинник випарюють в умовах зниженого тиску. Гідрохлорид утвореної у такий спосіб олії одержують шляхом обробки насиченим розчином соляної кислоти в ізопропанолі. Одержують 1,6г цільової сполуки. Т.пл. становить 220 - 22276.
Приклад 2 1-(2-(3-Метил-4-пентилфеніл)етил|-4-(З-трифторметилфеніл)-1,2,3.6-тетрагідропіридин і 1-(2-(4-метил-
З-пентилфеніл)етил)|-4-(З-трифторметилфеніл)-1.2.3.6-тетрагідропіридин та їх оксалати 2а) 1-Метил-2-пентилбензол
До розчину 50мл (0,1моль) 2М розчину н-бутилмагнійхлориду у тетрагідрофурані у азотній атмосфері по краплинах додають 4,7г (0,035моль) фталевого альдегіду. Суміш спонтанно нагрівають до температури 40 - 45"С. Перемішують при кімнатній температурі протягом одної години, виливають у насичений розчин хлориду амонію. Екстрагують діетиловим ефіром, екстракт промивають водою, сушать над сульфатом натрію і розчинник випарюють в умовах зниженого тиску. Одержану у такий спосіб олію очищають шляхом хроматографічної обробки на силікагелевій колонці використовуючи як елюент суміш циклогексан/етилацетат - 7/3. Виділяють продукт з більш високим показником Ві. Одержують 2,0г олії.
Сирий продукт реакції розчиняють у 25мл етанолу і додають 1мл концентрованої сірчаної кислоти і 0,15г 1О95-ного паладію на вугіллі. Гідрують при кімнатній температурі протягом 7 годин. Каталізатор відфільтровують, розчинник випарюють в умовах зниженого тиску і залишок обробляють етилацетатом.
Промивають водним розчином гідрокарбонату натрію, сушать і розчинник випарюють в умовах зниженого тиску. Одержують 1,35г цільового продукту. 26) 1-Бром-2-(З-метил-4-пентилфеніл)етан і 1-бром-2-(4-метил-З-пентилфеніл)етан
Суміш 1,17г (0,0054моль) одержаного в попередній стадії продукту з 0,б2мл (0,0072моль) бромацетилброміду охолоджують до температури 0 - 5"С і додають до неї 0,81 (0,00бмоль) трихлориду алюмінію. Перемішують при температурі 0 - 5"С протягом одної години і після цього при кімнатній температурі протягом чотирьох годин. Виливають на лід, розділяють на дві фази, органічну фазу промивають водою, сушать її і розчинник випарюють в умовах зниженого тиску. Залишок розчиняють у 2,9мл трифтороцтової кислоти і додають туди З3,1мл (0,0267моль ) тріетилсилану і суміш нагрівають при температурі 80"С протягом 5 годин. Виливають у водний розчин гідрокарбонату натрію і екстрагують діетиловим ефіром. Екстракт промивають водою, сушать над сульфатом натрію. Одержують суміш цільових сполук. 28в) 1-(2-(3-Метил-4-пентилфеніл)етил|-4-(З-трифтрометилфФфеніл)1,2,3.б-тетрагідропіридин. і 1-(2-(4- метил-З-пентилфеніл)етиліІ-4-(З--рифторметилфеніл)-1,2,3.6-тетрагідропіридин та їх оксалати.
Суміш 0,7г (0,0031моль) 4-(З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, їбмл бутанолу, 0,9г (0,0065моль) розтертого безводного карбонату калію й одержаного у попередній стадії продукту (у теоретично розрахованій кількості 0,0054моль) кип'ятять з використанням зворотного холодильника протягом 6 годин. Розчинник випарюють в умовах зниженого тиску, обробляють етилацетатом, органічну фазу промивають водою, сушать над сульфатом натрію, і розчинник випарюють в умовах зниженого тиску.
Одержану у такий спосіб олію очищають шляхом хроматографічної обробки на силікагелевій колонці, використовуючи як елюент суміш циклогексан/етилацетат - 7/3.
Виділяють два продукти зі схожими значеннями Ні. Продукт з більш високим значенням Ні: відповідає 1- (2-(З-метил-4-пентилфеніл)-етил|-4-(З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину. Оксалат одержують в ацетоні. Одержують 0,12г продукту. Т. пл. становить 140 - 143"С. Продукт з меншим значенням В; відповідає ізомеру 1-І(2-(4-метил-З-пентилфеніл)етил|-4-(З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину.
Оксалат одержують в ацетоні. Продукт кристалізують з ацетону. Одержують 0,08г продукту. Т. пл. становить 167 - 16976.
Приклад З 1-(2-(3.4-Діетилфеніл)етил)|-(б-хлорпірид-2-іл)-1,2.3.6-тетрагідропіридингідрохлорид
За) (1-Бензил-1.2.3.6-тетрагідропірид-4-іл)утрибутилстанан
При кімнатній температурі протягом трьох годин перемішують суміш 15,85г (0,0837моль) 1-бензил-4- піперидону в 140мл безводного диметоксіетану і 25г (0,0837моль) трисилілгідразину в 140мл безводного диметоксіетану. Розчинник випарюють в умовах зниженого тиску. Залишок обробляють за допомогою 420мл безводного гексану і додають туди 420мл безводного тетраметилетилендіаміну. Суміш охолоджують до температури - 78"С і по краплинах додають до неї 15бмл н-бутиллітію (0,25моль) (1,6М розчин у гексані).
Через приблизно 30 хвилин суміш залишають відстоюватися до підвищення температури до 0"С і перемішують протягом 175хв. Після цього до реакційної суміші додають 45мл (0,167моль) трибутилстананхлориду. Через 1 годину дуже обережно додають суміш води з льодом. Екстрагують діетиловим ефіром, органічну фазу промивають водою, сушать над сульфатом натрію і розчинник випарюють в умовах зниженого тиску. Одержують 70г сирого продукту, який очищають шляхом хроматографічної обробки на силікагелевій колонці використовуючи як елюент суміш циклогексан/етилацетат - 95/5. Одержують цільову сполуку у вигляді олії.
ІН-ЯМР (СОСІз), б(м.д.): 0,84 (м, 9М, СН); 1,19-1,58 (м, 18Н, СНег-ланцюг); 2,91 (м, 2Н); 2,53 (м, 2Н); 3,02 (м, 2Н); 3,56 (с, 2Н, бензильний метилен); 5,76 (м ", 1Н); 7,18-7,41 (м, 5Н, ароматичні). х смуги-сателіти ЗУцис(! Н-11751п) і ЗУцис( Н -11951). 36) 1-бензил-4-(б-хлорпірид-2-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин 18,5г (0,04моль) одержаної у попередній стадії сполуки розчиняють у азотній атмосфері у 200мл безводного диметилформаміду. До розчину додають 11,8г (0,08моль) 2,6-дихлорпіридину, 0,64г Ра (ІІ) (РизР)2Сі», 4,38г (0,04моль) тетраметиламонийхлориду і 2,76г (0,02моль) карбонату калію. Нагрівають при температурі 1107"С протягом 6 годин, після цього суміш виливають у ї00мл 595-ного розчину сірчаної кислоти. Екстрагують діетиловим ефіром, у водну фазу додають гідроксид амонію до лужного значення рнНі суміш екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом натрію і розчинник випарюють в умовах зниженого тиску. Залишок очищають шляхом хроматографічної обробки на силікагелевій колонці, використовуючи як елюент суміш циклогексан/етилацетат - 1/1.
Одержують цільову сполуку. Т. пл. становить 100 - 10276.
Зв) 4-(б-хлорпірид-2-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридингідрохлорид
Розчин 7,0г (0,024моль) одержаної у попередній стадії сполуки в 110мл дихлоретану охолоджують до температури 0 - 5"7С і додають туди 5,8мл (0,054моль) хлоретилхлорформіату. Перемішують протягом 5хв, після цього кип'ятять з використанням зворотного холодильника протягом півтора годин. Розчинник випарюють в умовах зниженого тиску, залишок обробляють 100мл метанолу і кип'ятять з використанням зворотного холодильника протягом 1 години. Розчинник випарюють, залишок обробляють ізопропанолом і тверду речовину відфільтровують. Одержують цільову сполуку, яку кристалізують із 9095-ного етанолу. Т. пл. становить 305 - 30770.
Зг) 1-(2-(3,4-Діетилфеніл)етил/|-4-(б-хлорпірид-2-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридингідрохлорид
Дотримуються способу, описаного у Прикладі 16), але використовуючи одержаний у попередній стадії продукт замість 4-(З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, одержують цільову сполуку . Т. пл, становить 234 - 23676.
Приклади 4 - 13
Дотримуючись способу, описаного у Прикладі 2, але використовуючи відповідний галогенід магнію, одержують такі сполуки: 1-(2-(3-етил-4-метилфеніл)етил|-4-(З3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин (Приклад 4); 1-(2-(4-етил-3-метилфеніл)етил|-4-(З3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин (Приклад 5); 1-(2-(3-етил-4-пропілфеніл)етил|-4-(З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин (Приклад 6); 1-(2-(4-етил-З-пропілфеніл)етил|-4-(З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин (Приклад 7); 1-(2-(3-бутил-4-метилфеніл)етил|-4-(З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин (Приклад 8); 1-(2-(4-бутил-З-метилфеніл)етил|-4-(З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин (Приклад 9); 1-(2-(3-ізобутил-4-метилфеніл)етил|-4-(З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин (Приклад 10); 1-(2-(4-ізобутил-З-метилфеніл)етилі|-4-(З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин (Приклад 11); 1-(2-(3-ізобутил-4-етилфеніл)етил|-4-(З3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин (Приклад 12); 1-(2-(4-ізобутил-З-етилфеніл)етил|-4-(З-трифторметил феніл )-1,2,3,6-тетрагідропіридин (Приклад 13).
Приклад 14 1-(2-(6-Метил-3-біфенілил)етил|-(З-трифторметилфеніл)-1.2,3.6-тетрагідропіридин
Дотримуючись описаного у Прикладі 2 способу, але використовуючи феніллітій замість н- бутилмагнійхлориду, одержують цільову сполуку.
Приклад 15 1-(2-(3,4-Диметилфеніл)етил|-4-(З--рифторметилфеніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридингідрохлорид 15а) 1-Бром-2-(3,4-диметилфеніл)етан 4,5г (0,0Змоль) 3,4-Диметилацетофенону в 12мл метанолу охолоджують до температури 0 - 5"С і по краплинах додають туди 1,5мл (0,09моль) брому. Перемішують при кімнатній температурі протягом 24-х годин, після цього залишають відстоюватися протягом ночі при кімнатній температурі. Метанол випарюють і суміш очищають шляхом хроматографічної обробки на силікагелевій колонці, використовуючи як елюент суміш циклогексан/етилацетат - 95/5. 5,3г (0,01З3моль) одержаного у такий спосіб продукта змішують із 12,5мл (0,162моль) трифтороцтової кислоти і 18,7мл (0,011моль) тріетилсилану і нагрівають при температурі 80"С протягом 1 години. Після цього додають насичений водний розчин гідрокарбонату натрію до лужного значення рнН, екстрагують діетиловим ефіром, органічну фазу сушать над сульфатом натрію, і розчинник випарюють в умовах зниженого тиску. Одержують 5,2г цільової сполуки. 156) 1-(2-(3.4-ДиметилФеніл)етил)|-4-(З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридингідрохлорид
Суміш 1,6вг (0,0068моль) 4-(З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 25мл бутанолу, 2,4г (0,017моль) розтертого безводного карбонату калію і 2г (0,0094моль) одержаного у попередній стадії продукту кип'ятять з використанням зворотного холодильника протягом 6 годин. Розчинник випарюють в умовах зниженого тиску, залишок обробляють етилацетатом, органічну фазу промивають водою, сушать над сульфатом натрію і розчинник випарюють в умовах зниженого тиску. Продукт очищають шляхом хроматографічної обробки на силікагелевій колонці використовуючи як елюент суміш циклогексан/етилацетат - 7/3. Гідрохлорид одержаної у такий спосіб олії одержують шляхом обробки насиченим розчином соляної кислоти в ізопропанолі. Одержують 1, 1г цільової сполуки. Т.пл. дорівнює 270 - 21276.
Приклад 16 1-(2-(3,4-Діетилфеніл)етил)|-4-(2-трифторметилфеніл)-1.2,3,6-тетрагідропіридингідрохлорид
1ба)4-Гідрокси-4-(2-трифторметилфеніл)піперидингідрохлорид 3,25 г (0,135 моль) магнію змішують із йодом у кількості "на кінчику шпателя" і по краплинах додають туди розчин 30,4г (0,135моль) 2-бром-1-трифторметилбензолу в 125мл тетрагідрофурану. Перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі і до цієї суміші по краплинах додають 10,1г (0,041моль) бензилпіперидону. Перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі, і до суміші додають насичений розчин хлориду амонію. Екстрагують діетиловим ефіром, органічну фазу сушать і розчинник випарюють в умовах зниженого тиску. Продукт очищають шляхом хроматографічної обробки на силікагелевій колонці, використовуючи як елюент суміш циклогексан/етилацетат. Одержують 6,8г 1-бензил- 4-гідрокси-4-(2--рифторметилфеніл)піперидину, який гідрують у 75мл 95956-ного етанолу при кислому значені рН за рахунок додавання соляної кислоти у присутності 0,7г 10950-ного паладію на вугіллі, нагріваючи при температурі 60"С протягом 8 годин. Каталізатор відфільтровують, і у такий спосіб одержують 2,1г цільового продукту. Т. пл. становить 247 - 25170. 166). 4--2-трифторметилфеніло!1,2,3,6-тетрагідропіридингідрохлорид 2,0г (0,007моль) одержаного у попередній стадії продукту розчиняють у 12мл льодяної оцтової кислоти. До одержаного розчину по краплинах додають Змл концентрованої сірчаної кислоти і нагрівають при температурі 100"С протягом двох годин. Виливають на лід, до суміші додають концентрований розчин гідроксиду натрію до лужного значення рН і екстрагують дихлорметаном. Органічну фазу сушать і розчинник випарюють в умовах зниженого тиску.
Продукт обробляють 15мл ізопропанолу і одержують 4-(2-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину.
Гідрохлорид одержують за допомогою розчину соляної кислоти в ізопропанолі. Одержують 0,9г цільової сполуки. Т.пл. становить 213 - 21576. 16в) 1-(2-(3,4-Діетилфеніл)етил|-4-(2--рифторметилфеніл)-1,2.3.6-тетрагідропіридингідрохлорид 0,4г (0,0015моль) одержаного у попередній стадії продукту і 0,52г (0,0037моль) безводного карбонату калію в 12мл бутанолу кип'ятять з використанням зворотного холодильника протягом ЗОхв. Після цього туди додають 0,41г (0,0017моль) одержаного у прикладі Та) продукту і кип'ятять з використанням зворотного холодильника протягом 6 годин. Розчинник випарюють, залишок обробляють етилацетатом, промивають водою, органічну фазу сушать і розчинник випарюють в умовах зниженого тиску. Продукт очищають шляхом хроматографічної обробки на силікагелевій колонці, використовуючи як елюент суміш циклогексан/етилацетат - 8/2. У такий спосіб одержують /- 1-(2-(3,4-діетилфеніл)етил|-4-(2- трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин. Гідрохлорид одержують за допомогою розчину соляної кислоти в ізопропанолі. Одержують цільову сполуку. Т.пл. становить 184 - 18570.
Claims (11)
1. Сполука формули (1): В /х У В, К, ВЕ. Й й (). в якій: У означає -СН- або -М-, Ат означає водень, галоген, трифторметил, (С1-Са4)-алкіл або (С1-Са4)-алкоксил, В» означає метил або етил, кожний із радикалів Нз та Ва означає водень або (Сі-Сз)-алкіл, Х означає:
(а). (С1і-Св)-алкіл, (С1-Св)-алкоксил, карбокси-(Сз-С7)-алкіл, (С1-С4)-алкоксикарбоніл-(С1-Св)-алкіл, карбокси-(Сз- С7)-алкоксил або (С1-Са)-алкоксикарбоніл-(С1-Св)-алкоксил, (б) радикал, що його вибирають з (Сз-С7)-циклоалкілу, (Сз-С7)-циклоалкілоксигрупи, (Сз-С7)-циклоалкілметилу, (Сз-С7)-циклоалкіламіногрупи і циклогексенілу, причому вищезгаданий радикал може заміщатися галогеном, гідроксилом, (С1-С4)-алкоксилом, карбоксилом, (С1-Са)-алкоксикарбонілом, аміногрупою, моно- або ді(С1-Са4)- алкіл|Іаміногрупою; або (в) групу, що вибирається з фенілу, феноксигрупи, феніламіногрупи, М-(С1-Сз)-алкілфеніламіногрупи, фенілметилу, фенілетилу, фенілкарбонілу, фенілтіогрупи, фенілсульфонілу, фенілсульфінілу або стирилу, причому вищезгадана група може бути моно- або полізаміщеною у фенільній групі галогеном, трифторметилом, (С1-Са)-алкілом, (С1-С4)-алкоксилом, ціаногрупою, аміногрупою, моно- або ді((С1-Са)-алкіл|Іаміногрупою, (С1-Са4)- ациламіногрупою, карбоксилом, (С1-С4)-алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моно- або ді(С1і-Са)- алкіл|Іамінокарбонілом, аміно-(С1-С4)-алкілом, гідрокси-(С1-С4)-алкілом або галоген-(С1і-Са4)-алкілом; а також її солі і сольвати та її четвертинні амонієві солі.
2. Сполука по п. 1, в якій У означає групу -СН- і Ві означає трифторметил.
3. Сполука по п. 1, в якій У означає атом азоту і Ві означає атом хлору.
4. Сполука по будь-якому з пп. 1-3, в якій Х означає (Сі-Св)-алкіл.
5. Сполука по п. 1, в якій Х означає групу (в), де феніл заміщений 1-3-ма атомами галогену, 1-3-ма трифторметильними групами, 1-3-ма (С1-С4)-алкільними групами, 1-3-ма (С1-С4)-алкоксильними групами, 1-3-ма ціаногрупами, 1-3-ма аміногрупами, 1-3-ма моно- або ді((Сі1і-Са)-алкіл|-аміногрупами, 1-3-ма (С1-Са4)- ациламіногрупами, 1-3-ма карбоксильними групами, 1-3-ма (С1-С4)-алкоксикарбонільними групами, 1-3-ма амінокарбонільними групами, 1-3-ма моно- або ді(С1-С4)-алкіліамінокарбонільними групами, 1-3-ма аміно-(С1- Са4)-алкільними групами, 1-3-ма гідроксі(Сі-С4)алкільними групами або 1-3-ма галоген-(С1-С4)-алкільними групами.
6. Сполука по п. 1 формули (1): / Хх У ' К, КЕ, (» в якій Кі" означає трифторметил і У" означає СН, або Ву означає хлор і 7 означає азот, а Р» і Х мають зазначені для сполук формули (І) у п. 1 значення, а також її солі, сольвати і четвертинні амонієві солі.
7. Сполука по п. 6, в якій Х означає (С1-Св)-алкіл.
8. Сполука по п. 1, яку вибирають з 1-(2-(3,4-діетилфеніл)етил|-4-(З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6- тетрагідропіридину, 1-(2-(З-метил-4-пентилфеніл)етил|-4-(З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 1- (2-(4-метил-З-пентилфеніл)-етил|-4-(З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 1-(2-(3,4-діетилфеніл)- етил/|-4-(б-хлорпірид-2-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, а також їх солей, сольватів або четвертинних амонієвих солей.
9. Спосіб одержання сполук формули (І) по п. 1, їх солей або сольватів і їх четвертинних амонієвих солей, який відрізняється тим, що: (а) арил-1,2,3,6-тетрагідропіридин формули (І): / Мх-Н У Кі (у, в якій У і Ві мають зазначені для сполук формули (Ії) у п. 1 значення, вводять у взаємодію з сполукою формули (ПО:
І осно Кк, іх (1, в якій Н», Нз, Ва та Х мають зазначені для сполук формули (І) у п. 1 значення і Ї означає відщеплювану групу; і (б) одержану сполуку формули (І) виділяють і, за необхідністю, перетворюють її на одну з її солей або один з її сольватів або на одну з її четвертинних амонієвих солей.
10. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що вона містить сполуку по будь-якому з пп. 1-8 в ефективній кількості як активний агент.
11. Фармацевтична композиція, що містить як активні агенти сполуку по будь-якому з пп. 1-8 і сполуку, призначену для симптоматичного лікування старечого недоумства типу хвороби Альцгеймера (САТ), або їх фармацевтично прийнятні солі.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9615335A FR2757160B1 (fr) | 1996-12-13 | 1996-12-13 | 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines |
| PCT/FR1997/002286 WO1998025903A1 (fr) | 1996-12-13 | 1997-12-12 | 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines pour le traitement de la maladie d'alzheimer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA52707C2 true UA52707C2 (uk) | 2003-01-15 |
Family
ID=9498641
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99063286A UA52707C2 (uk) | 1996-12-13 | 1997-12-12 | 1-фенілалкіл-1,2,3,6-тетрагідропіридини, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція для лікування хвороби альцгеймера |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6034090A (uk) |
| EP (1) | EP0950048B1 (uk) |
| JP (1) | JP3881384B2 (uk) |
| KR (1) | KR100560358B1 (uk) |
| CN (1) | CN1129579C (uk) |
| AT (1) | ATE202561T1 (uk) |
| AU (1) | AU730143B2 (uk) |
| BR (1) | BR9713916A (uk) |
| CA (1) | CA2275353C (uk) |
| CY (1) | CY2274B1 (uk) |
| CZ (1) | CZ289789B6 (uk) |
| DE (1) | DE69705429T2 (uk) |
| DK (1) | DK0950048T3 (uk) |
| EE (1) | EE03763B1 (uk) |
| ES (1) | ES2160977T3 (uk) |
| FR (1) | FR2757160B1 (uk) |
| GR (1) | GR3036643T3 (uk) |
| HK (1) | HK1023997A1 (uk) |
| HU (1) | HU224347B1 (uk) |
| IL (1) | IL130003A (uk) |
| IS (1) | IS1969B (uk) |
| NO (1) | NO312720B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ336033A (uk) |
| PL (1) | PL190789B1 (uk) |
| PT (1) | PT950048E (uk) |
| RS (1) | RS49807B (uk) |
| RU (1) | RU2189975C2 (uk) |
| SI (1) | SI0950048T1 (uk) |
| SK (1) | SK283331B6 (uk) |
| TR (1) | TR199901291T2 (uk) |
| UA (1) | UA52707C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998025903A1 (uk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2763847B1 (fr) * | 1997-05-28 | 2003-06-06 | Sanofi Sa | Utilisation de tetrahydropyridines 4-substituees pour fabriquer des medicaments agissant sur le tgf-beta-1 |
| UA81749C2 (uk) * | 2001-10-04 | 2008-02-11 | Х. Луннбек А/С | Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну |
| FR2832405B1 (fr) * | 2001-11-19 | 2004-12-10 | Sanofi Synthelabo | Tetrahydropyridyl-alkyl-heterocycles azotes, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE34545B1 (en) * | 1969-10-01 | 1975-06-11 | Continental Pharma | Amino-alcohols,their salts and process for preparing the same |
| GB1321701A (en) * | 1969-10-01 | 1973-06-27 | Continental Pharma | Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same |
| FR2650505B1 (fr) * | 1989-08-07 | 1994-06-03 | Midy Spa | Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles de la motricite intestinale |
| FR2662355B1 (fr) * | 1990-05-22 | 1994-11-10 | Sanofi Sa | Utilisation de la 1-[2-(2-naphtyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de troubles cerebraux et neuronaux. |
| HU211019B (en) * | 1991-12-02 | 1995-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 1,2,3,6-tetrahydropyridine and piperidine derivatives substituted with n-(hydroxylalkyl) group and compositions comprising such compounds |
-
1996
- 1996-12-13 FR FR9615335A patent/FR2757160B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-12-12 CA CA002275353A patent/CA2275353C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 BR BR9713916-5A patent/BR9713916A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-12-12 DK DK97951323T patent/DK0950048T3/da active
- 1997-12-12 SK SK786-99A patent/SK283331B6/sk unknown
- 1997-12-12 TR TR1999/01291T patent/TR199901291T2/xx unknown
- 1997-12-12 US US09/331,006 patent/US6034090A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 EE EEP199900237A patent/EE03763B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 RS YUP-243/99A patent/RS49807B/sr unknown
- 1997-12-12 ES ES97951323T patent/ES2160977T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-12 SI SI9730187T patent/SI0950048T1/xx unknown
- 1997-12-12 UA UA99063286A patent/UA52707C2/uk unknown
- 1997-12-12 KR KR1019997005203A patent/KR100560358B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 PT PT97951323T patent/PT950048E/pt unknown
- 1997-12-12 CN CN97180581A patent/CN1129579C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 IL IL13000397A patent/IL130003A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 EP EP97951323A patent/EP0950048B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-12 NZ NZ336033A patent/NZ336033A/xx unknown
- 1997-12-12 HU HU0001185A patent/HU224347B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 CZ CZ19992113A patent/CZ289789B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 AU AU54893/98A patent/AU730143B2/en not_active Ceased
- 1997-12-12 RU RU99115083/04A patent/RU2189975C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 DE DE69705429T patent/DE69705429T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 WO PCT/FR1997/002286 patent/WO1998025903A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1997-12-12 PL PL334071A patent/PL190789B1/pl unknown
- 1997-12-12 JP JP52632098A patent/JP3881384B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 AT AT97951323T patent/ATE202561T1/de not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-10 IS IS5075A patent/IS1969B/is unknown
- 1999-06-11 NO NO19992869A patent/NO312720B1/no unknown
-
2000
- 2000-05-30 HK HK00103181A patent/HK1023997A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-09-18 GR GR20010401501T patent/GR3036643T3/el not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-15 CY CY0200027A patent/CY2274B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0837848B1 (fr) | 4-aryl-1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines ayant une activite neurotrophique et neuroprotectrice | |
| JP3075566B2 (ja) | 光学活性インダノン誘導体 | |
| UA52707C2 (uk) | 1-фенілалкіл-1,2,3,6-тетрагідропіридини, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція для лікування хвороби альцгеймера | |
| KR100549656B1 (ko) | 디페닐 알킬-테트라히드로피리딘, 그의 제조 방법, 및 그를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| US7151107B2 (en) | Use of benzoylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines | |
| MXPA99005108A (en) | 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines for treating alzheimer's disease | |
| MXPA99005651A (es) | Uso de benzoilalquil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas | |
| MXPA97010472A (en) | 4-aril-phenylalkil-1,2,3,6-tetrahydropiridines that have a neuroprophic activity and neuroprotect |