HU224347B1 - 1-Fenilalkil-1,2,3,6-tetrahidropiridinek, eljárás előállításukra és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

1-Fenilalkil-1,2,3,6-tetrahidropiridinek, eljárás előállításukra és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU224347B1
HU224347B1 HU0001185A HUP0001185A HU224347B1 HU 224347 B1 HU224347 B1 HU 224347B1 HU 0001185 A HU0001185 A HU 0001185A HU P0001185 A HUP0001185 A HU P0001185A HU 224347 B1 HU224347 B1 HU 224347B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
formula
alkoxy
groups
compounds
Prior art date
Application number
HU0001185A
Other languages
English (en)
Inventor
Marco Baroni
Rosanna Cardamone
Jacqueline Fournier
Umberto Guzzi
Original Assignee
Sanofi-Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis filed Critical Sanofi-Aventis
Publication of HUP0001185A2 publication Critical patent/HUP0001185A2/hu
Publication of HUP0001185A3 publication Critical patent/HUP0001185A3/hu
Publication of HU224347B1 publication Critical patent/HU224347B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgya (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik,szolvátjaik és kvaterner ammóniumsóik, a képletben Y jelentése –CH–vagy –N– képletű csoport, R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom,trifluor-metil-csoport, alkilcsoport vagy alkoxicsoport, R2 jelentésemetilcsoport vagy etilcsoport, R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagyalkilcsoport, és X jelentése (a) alkilcsoport, alkoxicsoport, karboxi-alkil-csoport, alkoxi-karbonil-alkil-csoport, karboxi-alkoxi-csoportvagy alkoxi- karbonil-csoport, (b) cikloalkilcsoport,cikloalkoxicsoport, cikloalkil-metil-csoport, cikloalkil-amino-csoportvagy ciklohexilcsoport, amelyek adott esetben halogénatommal,hidroxilcsoporttal, alkoxicsoporttal, karboxilcsoporttal, alkoxi-karbonil-csoporttal, aminocsoporttal vagy mono- vagy dialkil-amino-csoporttal lehetnek helyettesítve, vagy (c) fenil-, fenoxi-, fenil-amino-, N-alkil-fenil-amino-, fenil-metil-, fenil-etil-, fenil-karbonil-, fenil-tio-, fenil-szulfonil-, fenil- szulfinil- vagysztirilcsoport, amelyek adott esetben a fenilcsoporton egyszeresenvagy többszörösen helyettesítve lehetnek halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, alkil-, alkoxi-, ciano-, amino-, mono- vagy dialkil-amino-, acil-amino- karboxil-, alkoxi-karbonil-, amino-karbonil-,mono- vagy dialkil-amino-karbonil-, amino-alkil-, hidroxi-alkil- vagyhalogén- alkil-csoporttal. A találmány szerinti vegyületekneurotrofikus és neuroprotektív aktivitással rendelkeznek. A találmánytárgykörébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazógyógyszerkészítmények is.

Description

A találmány új, neurotrofikus és neuroprotektív aktivitással rendelkező, 4-helyzetben helyettesített 1fenil-alkil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-származékokra, valamint ezek előállítási eljárására és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
Az EP-0 458 696 számú dokumentum 1-(2-naftiletil)-4-(3-trífluor-metil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin agyi és idegi rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállításához történő felhasználását ismerteti.
A WO 93/11107 számon publikált nemzetközi szabadalmi bejelentés hypoxiás/ischaemiás állapotok által okozott károsodás elleni védőhatással rendelkező piperidin- és tetrahidropiridinszármazékokat ismertet.
Úgy találtuk, hogy egyes, fenil- vagy piridilcsoporttal helyettesített fenil-alkil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-származékok neurotrofikus hatást fejtenek ki az idegrendszerre, amely hasonló az idegnövekedési faktor (NGF) hatásához, és amelyek képesek helyreállítani a fiziológiás funkcióikban anomáliákat mutató, illetve a károsodott sejtek funkcióját.
A találmány tehát egyrészt (I) általános képletű vegyületekre, valamint sóikra, szolvátjaikra és kvaterner ammóniumsóikra vonatkozik, a képletben
Y jelentése -CH- vagy -N- képletű csoport,
Rt jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy
1-4 szénatomos alkoxicsoport,
R2 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport,
R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, és X jelentése (a) 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 3-7 szénatomos karboxi-alkil-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil(1-6 szénatomos alkil)-csoport, 3-7 szénatomos karboxi-alkoxi-csoport vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1—6 szénatomos alkoxi)-csoport, (b) 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkoxicsoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)-metil-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkil-amino-csoport vagy ciklohexilcsoport, amelyek adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, karboxilcsoporttal, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal, aminocsoporttal vagy monovagy di(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal lehetnek helyettesítve, vagy (c) fenil-, fenoxi-, fenil-amino-, N-(1-3 szénatomos alkil)-fenil-amino-, fenil-metil-, fenil-etil-, fenil-karbonil-, fenil-tio-, fenil-szulfonil-, fenil-szulfinil- vagy sztirilcsoport, amelyek adott esetben a fenilcsoporton egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehetnek halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, ciano-, amino-, monovagy di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos acil-amino-, karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, amino-karbonil-, mono- vagy di(1—4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, amino-(1-4 szénatomos alkil)-, hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)- vagy halogén-(1-4 szénatomos alkil)-csoporttal.
Az „1-3 szénatomos alkilcsoport” kifejezésen metil-, etil-, n-propil- és izopropilcsoportot értünk.
Az „1-4 szénatomos alkilcsoport” kifejezésen metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-csoportot értünk.
Az „1-6 szénatomos alkilcsoport kifejezésen olyan szénhidrogéncsoportokat értünk, amelyek 1-6 szénatomot tartalmaznak, így például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, η-pentil-, izopentil-, neopentil-, terc-pentil-, η-hexil-, izohexil- stb. csoportot.
Az „alkoxicsoport” kifejezésen olyan hidroxilcsoportot értünk, amely 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, még előnyösebben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve.
Ha X jelentése fenilcsoport, a bifenilcsoportra alkalmazott nómenklatúra a lUPAC-szabályoknak megfelelő, azaz a két gyűrűt az (a) képleten jelölt módon számozzuk, és az e szerkezettel rendelkező csoportokat a következőképpen nevezzük: bifenil-4-il-csoport a (b) képlet szerinti, bifenil-3-il-csoport a (c) képlet szerinti és a bifenil-2-il-csoport a (d) képlet szerinti.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek közül, amelyekben X jelentése a (c) pontban felsorolt csoportok valamelyike, előnyösek azok a vegyületek, ahol a fenilcsoport egy-három halogénatommal, egy-három trifluor-metil-csoporttal, egy-három 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, egy-három 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, egy-három cianocsoporttal, egy-három aminocsoporttal, egy-három mono- vagy di(1—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, egy-három 1-4 szénatomos acil-amino-csoporttal, egy-három karboxilcsoporttal, egy-három (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal, egy-három amino-karbonil-csoporttal, egy-három mono- vagy di(1—4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoporttal, egy-három amino-(1-4 szénatomos alkil)-csoporttal, egy-három hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-csoporttal vagy egy-három halogén-(1-4 szénatomos alkil)-csoporttal van helyettesítve.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol Y jelentése CH képletű csoport, és Rt jelentése trifluor-metil-csoport.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol Y jelentése nitrogénatom, és R-| jelentése klóratom.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, különösen etilcsoport.
Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyeket az (I’) képlet szemléltet, ahol R/ jelentése trifluormetil-csoport, és Y jelentése CH képletű csoport; vagy Rt’ jelentése klóratom, és Y jelentése nitrogénatom, R2 és X jelentése a fenti, valamint ezek sói, szolvátjai és kvaterner ammóniumsói.
Előnyösek továbbá az olyan (I’) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
HU 224 347 Β1
A találmány szerinti vegyületek közül különösen előnyösek a következő vegyületek: 1-[2-(3,4-dietilfenil)-etil]-4-(3-trifluor-metil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin, 1-[2-(3-metil-4-pentil-fenil)-etil]-4-(3-trifluor-metil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin, 1-[2-(4-metil-3-pentil-fenil)-etil]-4-(3-trifluor-metil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin, 1-(2-(3,4-dietil-fenil)-etil]-4-(6-klór-pirid-2-il)1,2,3,6-tetrahidropiridin, valamint ezek sói, szolvátjai és kvaterner ammóniumsói.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek, sóik, szolvátjaik és kvaterner ammóniumsóik előállítására oly módon, hogy (a) egy (II) általános képletű aril-1,2,3,6-tetrahidropiridint, ahol Y és R3 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R2, R3, R4 és X jelentése a fenti, L jelentése egy kilépőcsoport, célszerűen klór-, bróm- vagy jódatom vagy metánszulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi- vagy trifluor-metánszulfonil-oxi-csoport, és (b) a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben izoláljuk és kívánt esetben sóvá, szolváttá vagy kvaterner ammóniumsóvá alakítjuk.
A reakciót szerves oldószerben, szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Szerves oldószerként előnyösen 1-6 szénatomos alifás alkoholokat, például metanolt, etanolt, izopropanolt, n-butanolt vagy n-pentanolt alkalmazunk, alkalmazhatunk azonban más oldószereket is, például hexánt, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, szulfolánt, acetonitrilt, piridint stb.
A reakciót előnyösen egy bázis, például alkálifém-karbonát vagy trietil-amin jelenlétében hajtjuk végre, különösen akkor, ha L jelentése halogénatom.
A reakció-hőmérséklet szobahőmérséklet (körülbelül 20 °C) és az oldószer forráspontja között lehet, a reakcióidő ennek megfelelően változó. Általában 6-12 óra hosszat folytatott forralás után a reakció befejeződik, és a kapott végtermék ismert módon szabad bázis vagy sója formájában izolálható, a szabad bázis adott esetben sóvá alakítható, szerves oldószerben, például alkoholban, előnyösen etanolban vagy izopropanolban, éterben, például 1,2-dimetoxi-etánban, etil-acetátban, acetonban vagy szénhidrogénekben, például hexánban végzett egyszerű sóképzéssel.
A kapott (I) általános képletű vegyületeket szokásos módszerekkel izoláljuk, és adott esetben savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy abban az esetben, ha egy savcsoport van jelen, a vegyület amfoter jellege lehetővé teszi, hogy vagy savval, vagy bázissal alkotott sót válasszunk el.
Ha az (I) általános képletű vegyület sóit gyógyszerként történő adagoláshoz állítjuk elő, az alkalmazott bázisnak, illetve savnak farmakológiailag elfogadhatónak kell lennie. Ha az (I) általános képletű vegyületek sóit más célból, például a termék tisztításának javítása céljából vagy jobb analitikai kihozatal céljából állítjuk elő, akkor bármilyen sav vagy bázis alkalmazható.
Farmakológiailag elfogadható savakkal alkotott sók lehetnek például ásványsavakkal alkotott sók, például hidroklorid, hidrobromid, borát, foszfát, szulfát, hidrogén-szulfát, hidrogén-foszfát és dihidrogén-foszfát, valamint szerves savakkal alkotott sók, például citrát, benzoát, aszkorbát, metil-szulfát, naftalin-2-szulfonát, pikrát, fumarát, maleát, malonát, oxalát, szukcinát, acetát, tartarát, mezilát, tozilát, izetionát, a-ketoglutarát, α-glicero-foszfát, glükóz-1-foszfát stb.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek farmakológiailag elfogadható bázisokkal alkotott sói, amelyekben az X helyettesítő karboxilcsoportot tartalmaz, lehetnek például alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel alkotott sók, például nátrium-, kálium-, kalcium- és magnéziumsók, továbbá szerves bázisokkal alkotott sók, így például aminok, bázisos aminosavakkal (például lizinnel, argininnel, hisztidinnel) alkotott sók, trometamollal, N-metil-glutaminnal stb. alkotott sók.
A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű aminok, amelyekben Y jelentése CH képletű csoport, ismert vegyületek, illetve ismert vegyületek előállításánál alkalmazott módszerekkel előállíthatok.
Az olyan (II) általános képletű aminok, amelyekben Y jelentése nitrogénatom, úgy állíthatók elő, hogy egy (p) általános képletű alkalmas 2-halogenopiridint, ahol R3 jelentése a fenti, Hal jelentése halogénatom, egy (q) általános képletű 1,2,3,6-tetrahidropiridinnel reagáltatunk, ahol P° jelentése védőcsoport, például benzilcsoport, és Z jelentése egy, a piridincsoporton levő halogénatom nukleofil szubsztitúcióját lehetővé tevő helyettesítő. Ilyen helyettesítők például a trialkil-sztannánok, például a tributil-sztannán, továbbá a Grignard-reagensek.
Az 1,2,3,6-tetrahidropiridinről azután a védőcsoportot alkalmas körülmények között eltávolítjuk.
A (III) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (r) általános képletű alkalmas benzolszármazékot, ahol R2 és X jelentése a fenti, egy L-CH2-CO-Hal általános képletű savhalogeniddel reagáltatunk, ahol L és Hal jelentése a fenti, Lewis-sav jelenlétében, a Friedel-Crafts-reakció ismert körülményei között, és a kapott (s) általános képletű ketont az irodalomban széles körben ismertetett módszerek szerint redukáljuk, így olyan (III) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R3=R4=H; vagy egy (V) általános képletű savat, ahol R2, R3, R4 és X jelentése a fenti, alkohollá redukálunk, majd a hidroxilcsoportot kilépőcsoporttá alakítjuk.
Az (V) általános képletű vegyületek általában ismert vegyületek, illetve az irodalomban ismertetett módon előállíthatok.
Előállítási példákat bemutatunk a kísérleti részben.
Az (I) általános képletű vegyületek idegrendszerre kifejtett aktivitását az EP-0 458 696 számú dokumentumban ismertetett in vitro és in vivő tesztekben, valamint az idegek túlélését patkányembriók szeptális régiójából kimetszett neuronok alkalmazásával in vitro túlélési tesztben vizsgáltuk.
Az utóbbi tesztben 17-18 napos patkányembriók szeptális régióját mikroszkóp alatt, steril körülmények között eltávolítottuk, majd tripszin/EDTA közegben eloszlattuk. A sejtszuszpenziót egy tenyésztőpalackba, 5 térfogat% borjúembrió-szérumot és 5 tömeg% lószé3
HU 224 347 Β1 rumot tartalmazó DME/Ham F12 közegbe [Dulbecco-féle módosított Eagle-tápközeg és Ham-féle F12 tápközeg elegye - lásd: R. G. Ham, Proc. Nat. Sci., 53, 288 (1965)] átvittük, és 90 percig 37 “C-on tartottuk. Ezzel a kezeléssel el lehet távolítani a nem neuron sejteket.
A neuroblasztokat azután 17*104 sejt/cm2 sűrűséggel egy titrálólemez mélyedéseibe, szérumot nem tartalmazó, 30 nmol/l szelén- és 1,25 pmol/l transzferrintartalmú DME/Ham F12 tenyészközegre oltottuk. A mélyedéseket előzőleg poli-L-lizinnel kezeltük. A beoltott lemezeket 5 térfogat% szén-dioxidot tartalmazó légterű, 37 °C-os inkubátorba helyeztük.
A tesztelt vegyületeket DMSO-ban oldottuk, és a tenyészközeggel kívánt koncentrációra hígítottuk.
A neuroblasztokat 4 napig tartottuk a lemezeken a tesztelt vegyületek, illetve a megfelelő oldószer jelenlétében, a közeg kicserélése nélkül.
nap után a közeget 0,15 mg/ml tetrazóliumsót tartalmazó tenyészközeggel cseréltük ki. A sejteket visszahelyeztük a 37 °C-os inkubátorba, és 4 óra hosszat ott tartottuk. Az élő sejtek mitokondriális szukcinát-dehidrogenázai a tetrazóliumsót formazánkékké redukálják, amelynek optikai sűrűségét DMSO-ban történt oldás után 540 nm-nél mérjük. Ez a sűrűség lineáris korrelációt mutat az élő sejtek számával [Manthorpe et al., Dev. Brain Rés., 25, 191-198 (1988)].
A tesztelt vegyületeket tartalmazó csoportok és a kontrollcsoportok közötti különbséget statisztikai elemzéssel, Dunnett-féle kétváltozós t-teszttel értékeltük ki.
A fenti tesztben a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek az EP-0 458 696 számú dokumentum szerinti vegyületekhez hasonló vagy azoknál nagyobb aktivitást mutattak. Egyes (I) általános képletű vegyületek a neuron túlélési tesztben kétszer olyan hatékonynak bizonyultak, mint az EP-0 458 696 számú dokumentum szerinti A vegyület.
Az (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható addíciós sóik, szolvátjaik és kvaterner ammóniumsóik fenti potenciális neuroprotektív aktivitásuk és gyógyszerként történő felhasználáskor mutatkozó alacsony toxicitásuk következtében alkalmazhatók olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek idegek degenerálódásával kapcsolatos betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére szolgálnak. Közelebbről: a találmány szerinti vegyületek önmagukban vagy más, a központi idegrendszerre ható hatóanyagokkal együtt, így például acetil-kolinészteráz-inhibitorokkal, szelektív M-] kolinomimetikumokkal, NMDA-antagonistákkal és nootropikumokkal, például piracetammal együtt különösen a következő indikációk esetén alkalmazhatók: memóriazavar, vascularis dementia, agyvelőgyulladás utáni rendellenességek, a koponya sérülése következtében fellépő, sérülés utáni tünetek, agyi anoxiából eredő rendellenességek, Alzheimer-kór, öregkori dementia, kéreg alatti dementia, például Huntington-féle chorea és Parkinson-kór, AIDS következtében fellépő dementia, a szimpatikus vagy szenzoros idegek károsodása vagy elhalása következtében fellépő idegbetegségek, agybetegségek, például agyi ödéma, gerincagyi degeneráció és a motoros neuronok degenerációja, például izomsorvadásos féloldali szklerózis.
A találmány szerinti vegyületek adagolhatok orálisan, parenterálisan, szublinguálisan vagy transzdermálisan. Az agyi és idegi rendellenességek kezelésére adagolandó hatóanyag mennyisége függ a kezelendő panaszok természetétől és súlyosságától, valamint a beteg testtömegétől. Az előnyös dózis általában 0,25 mg és 700 mg közötti, előnyösen 0,5 mg és 300 mg közötti, még előnyösebben 1 mg és 150 mg közötti, például 2 mg és 50 mg közötti, azaz 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg vagy 50 mg hatóanyagot tartalmaz. Az említett dózisokat rendesen naponta egy vagy több részletben, például naponta kétszer, háromszor, négyszer vagy ötször, előnyösen egy-háromszor adagoljuk. Emberek esetén a dózis általában naponta 0,5-100 mg, előnyösen
1- 900 mg, például 2-500 mg, még előnyösebben
2- 200 mg.
A találmány továbbá olyan gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy farmakológiailag elfogadható sóját és egy, az Alzheimer-típusú dementia (DAT) tüneti kezelésére szolgáló vegyületet vagy farmakológiailag elfogadható sóját tartalmazzák.
Az „Alzheimer-típusú dementia (DAT) tüneti kezelésére szolgáló vegyület” kifejezésen olyan terméket értünk, amely alkalmas a DAT-ban szenvedő betegek tüneteinek enyhítésére, anélkül hogy a betegség okára hatnának.
Ilyen vegyületek például az acetil-kolinészteráz-inhibitorok, M! muszkarin agonisták, nikotinagonisták, NMDA-receptor-antagonisták és a nootropikumok.
Előnyös acetil-kolinészteráz-inhibitorok például a donepezil és a takrin.
További alkalmazható acetil-kolinészteráz-inhibitorok például az arivastigmin (SDZ-ENA-713), galantamin, metrifonát, eptastigmin, velnakrin és a fizostigmin [Drugs, 53(5), 752-768 (1997); The Merck Index, 12. kiadás].
További acetil-kolinészteráz-inhibitorok az 5,7dihidro-3-{2-[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-etil)-6H-pirrolo[3,2-f]-1,2-benzizoxazol-6-on, más néven ikopezil [J. Med. Chem., 38, 2802-2808 (1995)], MDL-73 745 vagy zifrozilon [Eur. J. Pharmacol., 276, 93-99 (1995)] és a TAK-147 [J. Med. Chem., 37, 2292-2299 (1994)].
További acetil-kolinészteráz-inhibitorokat ismertetnek például a következő dokumentumokban: JP 09-095483, WO 97/13754, WO 97/21681, WO 97/19929, ZA 96-04565, US 5 455 245, WO 95/21822, EP 637 586, US 5 401 749, EP 742 207, US 5 547 960, WO 96/20176, WO 96/02524, EP 677 516, JP 07-188177, JP 07-133274, EP 649 846, EP 648 771, JP 07-048370, US 5 391 553, WO 94/29272, EP 627 400.
A találmány továbbá olyan gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy farmakológiailag elfogadható sóját és egy M1 receptor agonista vegyüle4
HU 224 347 Β1 tét vagy farmakológiailag elfogadható sóját tartalmazzák.
M1 receptor agonisták például a milamelin, bezibiridin, talszaklidin, xanomelin, YM-796 és YM-954 [Eur. J. Pharmacol., 187, 479-486 (1990)], 3-[N-(2-dietilamino-2-metil-propil)-6-fenil-5-propil]-piridazinamin, más néven SR-46 559 [Biorg. Med. Chem. Let., 2, 833-838 (1992)], AF-102, CI-979, L-689 660, LU 25-109, S-99 77-2, SB 202 026, tiopilokarpin, WAL 2014 [Pharmacol. Toxicol., 78, 59-68].
A találmány továbbá olyan gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy farmakológiailag elfogadható sóját és egy nikotinagonista vegyületet vagy farmakológiailag elfogadható sóját tartalmazzák.
Nikotinagonisták például az MKC-231 [Biorg. Med. Chem. Let., 5(14), 1495-1500 (1995)], T-588 [Japan J. Pharmacol., 62, 81-86 (1993)], ABT-418 [Br. J. Pharmacol., 120, 429-438 (1997)].
A találmány továbbá olyan gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy farmakológiailag elfogadható sóját és egy NMDA-receptor-antagonista vegyületet vagy farmakológiailag elfogadható sóját tartalmazzák.
NMDA-receptor-antagonista például a memantin [Arzneim. Forsch., 41, 773-780 (1991)].
A találmány továbbá olyan gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy farmakológiailag elfogadható sóját és egy nootropikumot vagy farmakológiailag elfogadható sóját tartalmazzák.
Alkalmazható nootropikumok például a netiracetam és a nebracetam (Merck Index, 12. kiadás).
A két hatóanyag dózisát általában az egyes hatóanyagok azon dózisa alapján választjuk meg, ahogyan azokat külön-külön adagolnánk.
A találmány szerinti vegyületek Alzheimer-típusú dementia kezelésére alkalmazhatók, amelynek során az ilyen betegségben szenvedő betegnek egy (I) általános képletű vegyület vagy farmakológiailag elfogadható sója hatékony mennyiségét, és egy, az Alzheimer-típusú dementia (DAT) tüneti kezelésére szolgáló vegyület vagy farmakológiailag elfogadható sója hatékony mennyiségét adagoljuk együttesen, egymás után vagy időben eloszlatva, ahol a hatóanyagok hatékony mennyiségei különböző adagolási egységekben lehetnek jelen; vagy ha két hatóanyagot együttesen adagolunk, azok előnyösen egyetlen gyógyszerészeti formában vannak jelen.
A találmány szerinti, orális, szublinguális, szubkután, intramuszkurális, intravénás, transzdermális vagy rektális adagolásra szánt gyógyszerkészítményekben a hatóanyag adagolható embernek és állatoknak az említett panaszok kezelésére, adagolási egység formájában, önmagában, például liofilizált formában, vagy szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagokkal keverve. Alkalmas adagolási egységformák az orális úton adagolható formák, például a tabletták, amelyek darabolhatok, zselatinkapszulák, porok, granulátumok, oldatok, szuszpenziók, szublinguális vagy bukkális úton adagolható, a szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás úton adagolható, valamint a helyileg vagy rektális úton adagolható formák.
Ha egy szilárd készítményt tabletta formájában állítunk elő, a fő hatóanyagot gyógyszerészeti hordozóanyaggal, például zselatinnal, keményítővel, laktózzal, magnézium-sztearáttal, talkummal, gumiarábikummal stb. keverjük. A tablettákat bevonhatjuk szacharózzal vagy más alkalmas anyaggal, vagy kezelhetjük úgy, hogy elnyújtott vagy elhalasztott aktivitást fejtsenek ki, valamint úgy, hogy folyamatosan, előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot adjanak le.
Zselatinkapszulákat úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot vivőanyaggal keverjük, és a kapott keveréket lágy- vagy keményzselatin-kapszulákba töltjük.
A szirup vagy elixír formájában előállított készítmények a hatóanyag mellett tartalmazhatnak - előnyösen kalóriaszegény - édesítőszereket, antiszeptikumként metil-parabént és propil-parabént, ízesítőanyagokat és alkalmas színezőanyagokat.
A vízben diszpergálható porok és granulátumok a hatóanyag mellett tartalmazhatnak diszpergálószereket, nedvesítőszereket vagy szuszpendálószereket, például poli(vinil-pirrolidon)-t, valamint édesítőszereket és ízesítőszereket.
Rektális adagolásra előnyösen kúpokat alkalmazunk, amelyeket a bél hőmérsékletén olvadó kötőanyagok segítségével, így például kakaóvaj vagy polietilénglikolok segítségével állítunk elő.
Parenterális adagolásra előnyösen vizes szuszpenziókat, sóoldatokat vagy injektálható oldatokat alkalmazunk, amelyek farmakológiailag elfogadható diszpergálószereket és/vagy nedvesítőszereket, például propilénglikolt vagy butilénglikolt tartalmaznak.
A hatóanyag formulálható továbbá mikrokapszulák formájában is, adott esetben egy vagy több hordozóanyaggal vagy adalék anyaggal együtt.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben a hatóanyag jelen lehet továbbá inklúziós komplex formájában ciklodextrinben, annak étereiben vagy észtereiben is.
A találmány szerinti megoldást a következő példákkal szemléltetjük, a korlátozás szándéka nélkül.
1. példa
1-[2-(3,4-Dietil-fenil)-etil]-4-(3-trifluor-metil-fenil)1,2,3,6-tetrahidropiridin-hidroklorid
1a) 1-Bróm-2-(3,4-dietil-fenil)-etán
4,4 g (0,033 mól) 3,4-dietil-benzol, 50 ml metilén-klorid és 8,8 g (0,044 mól) bróm-acetil-bromid elegyét 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékletre lehűtjük, és hozzáadunk 5,0 g (0,037 mól) alumínium-trikloridot. Az elegyet 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten egy óra hosszat keverjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután jeges vízbe öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott 2,9 g (0,011 mól) olajat 6 ml (0,079 mól) trifluor-ecetsavval és 6,7 ml
HU 224 347 Β1 (0,057 mól) trietil-szilánnal keverjük, és az elegyet 80 °C-on 4 óra hosszat melegítjük. Ezután telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, míg a pH bázisos nem lesz. Ezután az elegyet dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott nyers olajat szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószer ciklohexán, így a cím szerinti terméket kapjuk.
1b) 1-[2-(3,4-Dietil-fenil)-etil]-4-(3-trifluormetil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-hidroklorid
2.6 g (0,001 mól) 4-(3-trifluor-metil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin, 60 ml butanol, 4,1 g (0,025 mól) vízmentes kálium-karbonát-morzsa és 2,6 g (0,00113 mól) az előző lépésben kapott termék elegyét 5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott olajat úgy alakítjuk hidrokloridsóvá, hogy sósavgázzal telített izopropanollal kezeljük, így 1,6 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont: 220-222 ’C.
2. példa
1-[2-(3-Metil-4-pentil-fenil)-etil]-4-(3-trifluormetil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin és 1-[2-(4-metil-3-pentil-fenil)-etil]-4-(3-trifluor-metil-fenil)1,2,3,6-tetrahidropiridin és oxalátsóik 2a) 1-Metil-2-pentil-benzol
4.7 g (0,035 mól) ftálsavaldehidet cseppenként hozzáadunk nitrogénatmoszférában 50 ml (0,1 mól) 2 mol/l-es tetrahidrofurános n-butil-magnézium-klorid-oldathoz. Az elegy hőmérséklete 40-45 °C-ra emelkedik. Az elegyet szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük, majd telített ammónium-klorid-oldatba öntjük. Az elegyet dietil-éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott olajat szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószer ciklohexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegye. A legmagasabb Rf-értékkel rendelkező terméket izoláljuk, így 2,0 g olajat kapunk. A nyers reakcióterméket 25 ml etanolban oldjuk, és hozzáadunk 1 ml koncentrált kénsavat, és 0,15 g 10 tömeg%-os szénhordozós palládiumot. Az elegyet szobahőmérsékleten 7 óra hosszat hidrogénezzük. Ezután a katalizátort leszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetáttal felvesszük. Az elegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így 1,35 g cím szerinti terméket kapunk.
2b) 1-Bróm-2-(3-metil-4-pentil-fenil)-etán és
1-bróm-2-(4-metil-3-pentil-fenil)-etán
1,17 g (0,0054 mól) az előző lépés terméke és 0,62 ml (0,0072 mól) bróm-acetil-bromid elegyét 0 °C és 5 °C közé lehűtjük, és hozzáadunk 0,81 g (0,006 mól) alumínium-trikloridot. Az elegyet 0 ’C és 5 °C közötti hőmérsékleten egy óra hosszat, majd szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. Ezután jégre öntjük, a két fázist elválasztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 2,9 ml trifluor-ecetsavban oldjuk, hozzáadunk 3,1 ml (0,0267 mól) trietil-szilánt, és az elegyet 80 °C-on 5 óra hosszat melegítjük. Ezután vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, így a cím szerinti terméket kapjuk.
2c) 1-[2-(3-Metil-4-pentil-fenil)-etil]-4-(3trifluor-metil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropirldin és
1-[2-(4-metil-3-pentil-fenil)-etil]-4-(3-trifluor-metil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin és oxalátsóik
0,7 g (0,0031 mól) 4-(3-trifluor-metil-fenil)-1,2,3,6tetrahidropiridin, 16 ml butanol, 0,9 g (0,0065 mól) vízmentes kálium-karbonát-morzsa és az előző lépésben kapott termék (elméleti mennyiség 0,0054 mól) elegyét visszafolyató hűtő alatt 6 óra hosszat forraljuk. Azután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott olajat szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószer ciklohexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegye. A két hasonló Rf-értékkel rendelkező terméket izoláljuk. A magasabb Rf-értékű termék, az 1-[2-(3-metil-4-pentil-fenil)-etil]-4-(3-trifluor-metil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin oxalátsóját acetonban állítjuk elő, így 0,12 g terméket kapunk, olvadáspont: 140-143 ’C. Az alacsonyabb Rf-értékű izomer, az 1-[2-(4-metil-3-pentil-fenil)-etil]-4-(3-trifluor-metil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin oxalátsóját szintén acetonban állítjuk elő, a terméket acetonból kristályosítjuk, így 0,08 g terméket kapunk, olvadáspont: 167-169 ’C.
3. példa
1-[2-(3,4-Dietil-fenil)-etil]-4-(6-klór-pirid-2-il)1,2,3,6-tetrahidropiridin-hidroklorid
3a) (1-Benzil-1,2,3,6-tetrahidropirid-4-il)-tributilsztannán
15,85 g (0,0837 mól) 1-benzil-4-piperidon 140 ml vízmentes dimetoxi-etánnal készült oldatának és 25 g (0,0837 mól) triszilidrazin 140 ml vízmentes dimetoxi-etánnal készült oldatának elegyét szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 420 ml vízmentes hexánnal felvesszük, és hozzáadunk 420 ml vízmentes tetrametil-etilén-diamint. Az elegyet -78 °C-ra lehűtjük, és cseppenként hozzáadunk 156 ml (0,25 mól) 1,6 mol/l-es hexános n-butil-lítium-oldatot. 30 perc múlva a hőmérsékletet hagyjuk 0 °C-ra emelkedni, és a reakcióelegyet 15 percig keverjük. Ezután hozzáadunk 45 ml (0,167 mól) tributil-sztannán-kloridot. Egy óra múlva az elegyhez nagyon óvatosan jeges vizet adunk. Ezután dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 70 g nyersterméket kapunk, amelyet szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítunk, eluálószer ciklohexán és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegye, így a cím szerinti terméket olaj formájában kapjuk.
HU 224 347 Β1 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 0,84 (9H, m, CH3),
1,19-1,58 (18H, m, CH2-lánc), 2,31 (2H, m), 2,53 (2H, m), 3,02 (2H, m), 3,56 (2H, s, benzil-metilén),
5,76 (1H, m‘), 7,18-7,41 (5H, m, aromás).
*: szatellitsávok 3Jcis (1H-117Sn) és 3Jcis (1H-119Sn).
3b) 1-Benzil-4-(6-klór-pirid-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin
18,5 g (0,04 mól) az előző lépésben kapott terméket nitrogénatmoszférában feloldunk 200 ml vízmentes dimetil-formamidban. Az oldathoz hozzáadunk 11,8 g (0,08 mól) 2,6-diklór-piridint, 0,64 g Pd(ll) (Ph3P)2CI2-ot, 4,38 g (0,04 mól) tetrametil-ammónium-kloridot és 2,76 g (0,02 mól) kálium-karbonátot. Az elegyet 110 °C-on 6 óra hosszat hevítjük, majd 100 ml 5 térfogat%-os kénsavoldatba öntjük. Dietil-éterrel történő extrakció után a vizes fázishoz ammónium-hidroxidot adunk, amíg bázikussá nem válik, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószer ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegye. így a cím szerinti terméket kapjuk, olvadáspont: 100-102 °C.
3c) 4-(6-Klór-pirid-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-hidroklorid
7,0 g (0,024 mól) az előző lépésben kapott termék 110 ml diklór-etánnal készült oldatát 0 °C és 5 °C közé lehűtjük, és hozzáadunk 5,8 ml (0,054 mól) klóretil-kloroformátot. Az elegyet 5 percig keverjük, majd másfél óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml metanollal felvesszük, és egy óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot izopropanollal felvesszük, a szilárd komponenst leszűrjük, majd a cím szerinti terméket 90 térfogat%-os etanolbói kristályosítjuk. Olvadáspont: 305-307 °C.
3d) 1-[2-(3,4-Dietil-fenil)-etil]-4-(6-klór-pirid-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-hidroklorid A cím szerinti terméket az 1. példa b) lépése szerinti módon állítjuk elő, 4-(3-trifluor-metil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin helyett az előző lépés termékét alkalmazzuk. Olvadáspont: 234-236 °C.
4-13. példák
A következő vegyületeket a 2. példa szerinti módon állítjuk elő a megfelelő magnézium-halogenid alkalmazásával:
1-[2-(3-etil-4-metil-fenil)-etil]-4-(3-trifluor-metilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin, 4. példa;
-[2-(4-etíl-4-metil-fenil)-etil]-4-(3-trifluor-metilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin, 5. példa;
1-[2-(3-etil-4-propil-fenil)-etil]-4-(3-trifluor-metilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin, 6. példa;
1-[2-(4-etil-3-propil-fenil)-etil]-4-(3-trifluor-metilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin, 7. példa;
-[2-(3-butil-4-metil-fenil)-etil]-4-(3-trifluor-metilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin, 8. példa;
1-[2-(4-butil-3-metil-fenil)-etil]-4-(3-trifluor-metilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin, 9. példa;
1-[2-(3-izobutil-4-metil-fenil)-etil]-4-(3-trifluor-metilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin, 10. példa;
1-[2-(4-izobutil-3-metil-fenil)-etil]-4-(3-trifIuor-metilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin, 11. példa;
1-[2-(3-izobutil-4-etil-fenil)-etil]-4-(3-trifluor-metilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin, 12. példa;
1-[2-(4-izobutil-3-etil-fenil)-etil]-4-(3-trifluor-metilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin, 13. példa.
14. példa
1-[2-(6-Metil-bifenil-3-il)-etil]-4-(3-trifluormetil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin A cím szerinti terméket a 2. példa szerinti módon állítjuk elő, n-butil-magnézium-klorid helyett fenil-lítiumot alkalmazva.
15. példa
1-[2-(3,4-Dimetil-fenil)-etil]-4-(3-trifluor-metilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-hidroklorid
15a) 1-Bróm-2-(3,4-dímetíl-fenil)-etán
4,5 g (0,03 mól) 3,4-dimetil-acetofenon 12 ml metanollal készült oldatát 0 °C és 5 °C közé lehűtjük, és cseppenként hozzáadunk 1,5 ml (0,09 mól) brómot. Az eleget szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután a metanolt ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószer ciklohexán és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegye. A kapott 5,3 g (0,013 mól) terméket 12,5 ml (0,162 mól) trifluor-ecetsavval és 18,7 ml (0,011 mól) trietil-szilánnal keverjük, és az elegyet 80 °C-on egy óra hosszat melegítjük. Ezután telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, amíg a pH bázikussá nem válik, majd az elegyet etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így 5,2 g cím szerinti terméket kapunk.
15b) 1-[2-(3,4-Dimetil-fenil)-etil]-4-(3-trifluormetil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-hidroklorid
1,8 g (0,0068 mól) 4-(3-trifluor-metil-fenil)-1,2,3,5tetrahidropiridin, 25 ml butanol, 2,4 g (0,017 mól) vízmentes kálium-karbonát-morzsa és 2 g (0,0094 mól) az előző lépés terméke elegyét 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott terméket szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószer ciklohexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegye. A hidrokloridsót sósavval telített izopropanollal állítjuk elő, így 1,1 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont: 270-272 °C.
16. példa
1-[2-(3,4-Dietil-fenil)-etil]-4-(2-trífluor-metil-fenil)1,2,3,6-tetrahidropiridin-hidroklorid 16a) 4-Hidroxi-4-(2-trifluor-metil-fenil)-piperidin-hidroklorid
3,25 g (0,135 mól) magnéziumot egy spatulahegynyi jóddal keverünk, és cseppenként hozzáadjuk 30,4 g
HU 224 347 Β1 (0,135 mól) 2-bróm-1-trifluor-metil-benzol 125 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 10,1 g (0,041 mól) benzil-piperidont. Az elegyet egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd telített ammónium-kloridot adunk hozzá. Az elegyet dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott terméket szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószer ciklohexán és etil-acetát elegye, így 6,8 g 1-benzil-4-hidroxi-4-(2-trifluor-metil-fenil)-piperidint kapunk, amelyet 0,7 g 10 tömeg%-os szénhordozós palládium jelenlétében 75 ml sósavval megsavanyított 95 térfogat%-os etanolban hidrogénezünk, az elegyet 60 °C-on 8 óra hosszat melegítjük. Ezután a katalizátort leszűrjük, így 2,1 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont: 247-251 °C.
16b) 4-(2-Trifluor-metil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-hidroklorid
2,0 g (0,007 mól) az előző lépés termékét feloldunk 12 ml jégecetben, és cseppenként hozzáadunk 3 ml koncentrált kénsavat. Az elegyet 100 °C-on két óra hosszat hevítjük, majd jégre öntjük, és koncentrált nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, míg a pH bázikussá nem válik. Ezután az elegyet metilén-kloriddai extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott terméket 15 ml izopropanollal felvesszük, így 4-(2-trifluor-metil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridint kapunk. A hidrokloridsót izopropanolban sósavval állítjuk elő, így 0,9 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont: 213-215 °C.
16c) 1-[2-(3,4-Dietil-fenil)-etil]-4-(2-trifluormetil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-hidroklorid 0,4 g (0,0015 mól) az előző lépés terméke és
0,52 g (0,0037 mól) vízmentes kálium-karbonát 12 ml butanollal készült elegyét 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután hozzáadunk 0,41 g (0,0017 mól) az 1. példa a) lépésében kapott terméket, és az elegyet 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük és vízzel mossuk, a szerves fázist szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A terméket szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószer ciklohexán és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegye, így 1-(2-(3,4-dietil-fenil)-etil]-4-(2-trifluor-metil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridint kapunk. A hidrokloridsót izopropanolos sósavoldattal állítjuk elő, így a cím szerinti terméket kapjuk, olvadáspont: 184-185°C.

Claims (11)

1. (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik, szolvátjaik és kvaterner ammóniumsóik, a képletben Y jelentése -CH- vagy -N- képletű csoport,
Rt jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy
1-4 szénatomos alkoxicsoport,
R2 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport,
R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, és
X jelentése (a) 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 3-7 szénatomos karboxi-alkil-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil(1-6 szénatomos alkil)-csoport, 3-7 szénatomos karboxi-alkoxi-csoport vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-6 szénatomos alkoxi )-csoport, (b) 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkoxicsoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)-metil-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkil-amino-csoport vagy ciklohexilcsoport, amelyek adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, karboxilcsoporttal, (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal, aminocsoporttal vagy monovagy di(1—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal lehetnek helyettesítve, vagy (c) fenil-, fenoxi-, fenil-amino-, N-(1—3 szénatomos alkil)-fenil-amino~, fenil-metil-, fenil-etíl-, fenil-karbonil-, fenil-tio-, fenil-szulfonil-, fenil-szulfinil- vagy sztirilcsoport, amelyek adott esetben a fenilcsoporton egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehetnek halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, ciano-, amino-, monovagy di(1—4 szénatomos alkíl)-amino-, 1-4 szénatomos acil-amino-, karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, amino-karbonil-, mono- vagy di(1—4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, amino-(1-4 szénatomos alkil)-, hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)- vagy halogén-(1-4 szénatomos alkil)-csoporttal.
2. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Y jelentése -CH- képletű csoport, és R-| jelentése trifluor-metil-csoport.
3. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Y jelentése nitrogénatom, és R1 jelentése klóratom.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
5. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése a (c) pont szerinti, ahol a fenilcsoport egy-három halogénatommal, egy-három trifluor-metil-csoporttal, egy-három 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, egy-három 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, egy-három cianocsoporttal, egy-három aminocsoporttal, egy-három mono- vagy di(1—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, egy-három 1-4 szénatomos acil-amino-csoporttal, egy-három karboxilcsoporttal, egy-három (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal, egy-három amino-karbonil-csoporttal, egy-három mono- vagy di(1—4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoporttal, egy-három amino-(1—4 szénatomos alkil)-csoporttal, egy-három htdroxi-(1—4 szénatomos alkil)-csoporttal vagy egy-három halogén-(1—4 szénatomos alkil)-csoporttal van helyettesítve.
HU 224 347 Β1
6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (I’) általános képletű vegyületek, ahol R-|’ jelentése trifluor-metil-csoport, és Y’ jelentése -CH- csoport, vagy R·)’ jelentése klóratom, és Y’ jelentése nitrogénatom, és R2 és X jelentése az (I) általános képletnél megadott, valamint ezek sói, szolvátjai és kvaterner ammóniumsói.
7. A 6. igénypont szerinti olyan (I’) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó következő vegyületek: 1-[2(3,4-dietil-fenil)-etil]-4-(3-trifluor-metil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin, 1 -[2-(3-meti l-4-pentil-fen il)-etil]-4-(3-trifluor-metil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin, 1-[2-(4-me- 15 til-3-pentil-fenil)-etil]-4-(3-trifluor-metil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin, 1-(2-(3,4-dietil-fenil)-etil]-4-(6-klór-pirid-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin, valamint ezek sói, szolvátjai és kvaterner ammóniumsói.
9. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, sóik, szolvátjaik és kvaterner ammóniumsóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) általános képletű aril-1,2,3,6-tetrahidropi5 ridint, ahol Y és Rí jelentése az (I) általános képletnél megadott, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R2, R3, R4 és X jelentése az (I) általános képletnél megadott, és L jelentése egy kilépőcsoport, és (b) a kapott (I) általános képletű vegyületet izoláljuk 10 és kívánt esetben sóvá, szolváttá vagy kvaterner ammóniumsóvá alakítjuk.
10. Gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként valamely 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaznak.
11. Gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként valamely 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és egy, az Alzheimer-típusú dementia (DAT) tüneti kezelésére szolgáló vegyületet vagy annak farmakológiailag elfogadható sóját tartalmazzák.
HU0001185A 1996-12-13 1997-12-12 1-Fenilalkil-1,2,3,6-tetrahidropiridinek, eljárás előállításukra és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU224347B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9615335A FR2757160B1 (fr) 1996-12-13 1996-12-13 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines
PCT/FR1997/002286 WO1998025903A1 (fr) 1996-12-13 1997-12-12 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines pour le traitement de la maladie d'alzheimer

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0001185A2 HUP0001185A2 (hu) 2000-10-28
HUP0001185A3 HUP0001185A3 (en) 2002-10-28
HU224347B1 true HU224347B1 (hu) 2005-08-29

Family

ID=9498641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0001185A HU224347B1 (hu) 1996-12-13 1997-12-12 1-Fenilalkil-1,2,3,6-tetrahidropiridinek, eljárás előállításukra és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6034090A (hu)
EP (1) EP0950048B1 (hu)
JP (1) JP3881384B2 (hu)
KR (1) KR100560358B1 (hu)
CN (1) CN1129579C (hu)
AT (1) ATE202561T1 (hu)
AU (1) AU730143B2 (hu)
BR (1) BR9713916A (hu)
CA (1) CA2275353C (hu)
CY (1) CY2274B1 (hu)
CZ (1) CZ289789B6 (hu)
DE (1) DE69705429T2 (hu)
DK (1) DK0950048T3 (hu)
EE (1) EE03763B1 (hu)
ES (1) ES2160977T3 (hu)
FR (1) FR2757160B1 (hu)
GR (1) GR3036643T3 (hu)
HK (1) HK1023997A1 (hu)
HU (1) HU224347B1 (hu)
IL (1) IL130003A (hu)
IS (1) IS1969B (hu)
NO (1) NO312720B1 (hu)
NZ (1) NZ336033A (hu)
PL (1) PL190789B1 (hu)
PT (1) PT950048E (hu)
RS (1) RS49807B (hu)
RU (1) RU2189975C2 (hu)
SI (1) SI0950048T1 (hu)
SK (1) SK283331B6 (hu)
TR (1) TR199901291T2 (hu)
UA (1) UA52707C2 (hu)
WO (1) WO1998025903A1 (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2763847B1 (fr) * 1997-05-28 2003-06-06 Sanofi Sa Utilisation de tetrahydropyridines 4-substituees pour fabriquer des medicaments agissant sur le tgf-beta-1
UA81749C2 (uk) * 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну
FR2832405B1 (fr) * 2001-11-19 2004-12-10 Sanofi Synthelabo Tetrahydropyridyl-alkyl-heterocycles azotes, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1321701A (en) * 1969-10-01 1973-06-27 Continental Pharma Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same
IE34545B1 (en) * 1969-10-01 1975-06-11 Continental Pharma Amino-alcohols,their salts and process for preparing the same
FR2650505B1 (fr) * 1989-08-07 1994-06-03 Midy Spa Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles de la motricite intestinale
FR2662355B1 (fr) * 1990-05-22 1994-11-10 Sanofi Sa Utilisation de la 1-[2-(2-naphtyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de troubles cerebraux et neuronaux.
HU211019B (en) * 1991-12-02 1995-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 1,2,3,6-tetrahydropyridine and piperidine derivatives substituted with n-(hydroxylalkyl) group and compositions comprising such compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP3881384B2 (ja) 2007-02-14
BR9713916A (pt) 2000-02-29
DE69705429D1 (de) 2001-08-02
PT950048E (pt) 2001-12-28
NO992869L (no) 1999-06-11
AU730143B2 (en) 2001-03-01
DK0950048T3 (da) 2001-09-24
NO992869D0 (no) 1999-06-11
TR199901291T2 (xx) 1999-10-21
IL130003A (en) 2004-09-27
HUP0001185A3 (en) 2002-10-28
CZ211399A3 (cs) 2000-09-13
KR100560358B1 (ko) 2006-03-14
IL130003A0 (en) 2000-02-29
SK283331B6 (sk) 2003-06-03
CA2275353C (en) 2007-05-22
CY2274B1 (en) 2003-07-04
CN1129579C (zh) 2003-12-03
EE9900237A (et) 1999-12-15
HUP0001185A2 (hu) 2000-10-28
CZ289789B6 (cs) 2002-04-17
ES2160977T3 (es) 2001-11-16
WO1998025903A1 (fr) 1998-06-18
RU2189975C2 (ru) 2002-09-27
JP2001505902A (ja) 2001-05-08
US6034090A (en) 2000-03-07
YU24399A (sh) 2001-07-10
FR2757160A1 (fr) 1998-06-19
CA2275353A1 (en) 1998-06-18
IS1969B (is) 2004-12-15
NZ336033A (en) 2000-12-22
EP0950048A1 (fr) 1999-10-20
CN1240427A (zh) 2000-01-05
KR20000069422A (ko) 2000-11-25
EE03763B1 (et) 2002-06-17
UA52707C2 (uk) 2003-01-15
RS49807B (sr) 2008-08-07
GR3036643T3 (en) 2001-12-31
NO312720B1 (no) 2002-06-24
PL190789B1 (pl) 2006-01-31
AU5489398A (en) 1998-07-03
SK78699A3 (en) 2000-01-18
IS5075A (is) 1999-06-10
FR2757160B1 (fr) 1999-03-12
DE69705429T2 (de) 2002-05-16
PL334071A1 (en) 2000-01-31
ATE202561T1 (de) 2001-07-15
SI0950048T1 (en) 2001-10-31
EP0950048B1 (fr) 2001-06-27
HK1023997A1 (en) 2000-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU224347B1 (hu) 1-Fenilalkil-1,2,3,6-tetrahidropiridinek, eljárás előállításukra és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US7297799B2 (en) Preparation of benzoylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines and use thereof
US6124318A (en) Diphenylalkyl-tetrahydropyridines, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
MXPA99005108A (en) 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines for treating alzheimer's disease
MXPA99005651A (es) Uso de benzoilalquil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20050620

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees