RS49807B

RS49807B - 1-fenilalkil-1,2,3,6- tetrahidropiridini za tretiranje alzheimer-ovog oboljenja

Info

Publication number: RS49807B
Application number: YUP-243/99A
Authority: RS
Inventors: Marko Baroni; Rosanna Cardamone; Jacqueline Foumier; Umberto Guzzi
Original assignee: Sanofi-Aventis,
Priority date: 1996-12-13
Filing date: 1997-12-12
Publication date: 2008-08-07
Also published as: CZ211399A3; IS5075A; HUP0001185A2; YU24399A; BR9713916A; EP0950048A1; EP0950048B1; CN1240427A; PT950048E; CY2274B1; IL130003A0; HU224347B1; SK283331B6; CN1129579C; EE03763B1; KR100560358B1; HK1023997A1; IS1969B; JP2001505902A; DK0950048T3

Abstract

Jedinjenje formule (I): gde Y predstavlja -CH- ili -N-; R1 predstavlja vodonik, halogen, CF3, (C1-C4)alkil ili (C1-C4)alkoksi grupu; R2 predstavlja metil ili etil grupu; R3 i R4 svaki predstavlja vodonik ili (C1-C3)alkil; i X predstavlja (a) (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi; (C3-C7)karboksilalkil; (C1-C4)alkoksikarbonil(C1-C6)alkil; (C3-C7)karboksialkoksil ili (C1-C4)alkoksikarbonil(C1-C6)alkoksil; (b) radikal odabran od (C3-C7)cikloalkila, (C3-C7)cikloalkiloksi; (C3-C7)cikloalkilmetil, (C3-C7)cikloalkilamino i cikloheksenil, gde dati radikal može da bude supstituisan halogenom, hidroksilom, (C1-C4)alkoksi, karboksilom, (C1-C4)alkoksikarbonilom, amino, mono-ili di (C1-C4)alkilamino; (c) grupu odabranom od : fenil, fenoksi, fenilamino, N (C1-C3)alkilfenilamino, fenilmetil, feniletil, fenilkarbonil, feniltio, fenilsulfonil, fenilsulfinil ili stiril, pomenuta grupa može da bude mono- ili polisupstituisana na fenil grupu, halogenom, CF3, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, cijano, amino, mono- ili di-(C1-C4)alkilamino, (C1-C4)acilamino, karboksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, aminokarbonil, mono-ili di (C1-C4)alkilaminokarbonil, amino-(C1-C4)alkil, hidroksi(C1-C4)alkil ili halogen(C1-C4)alkil; kao i njegove soli i solvati i njegove kvaternarne amonijumove soli. Prijava sadrži još 10 patentnih zahteva.

Description

Predmetni pronalazak se odnosi na nove 4-supstituisane l-fenilalkil-l ,2,3,6-tetrahidropiridine koji poseduju neurotropnu i neuroprotektičnu aktivnost, na postupak za njihovo đobijanje, i na farmaceutske preparate koji ih sadrže.

EP 0 458 696 opisuje korišćenje jednog l-(2-naftiletiI)-4-(3-trifluorometil-fenil)-l,2,3,6tetrahidropiridina radi dobijanja medikamenta (leka) namenjenog za tretiranje (lečenje) cerebralnih i neuronskih obolenja.

WO 93/11107 opisuje piperidine i tetrahidropiridine sa protektivnom aktivnošću

za oštećenja koja su izazvana sa hipoksičnim/ishennjskim stanjima.

Nađeno je da izvesni fenilaIkil-l,2,3,64etraWdropiridini, koji su supstituisani sa

fenil ili piridil grupom, pokazuju jedno neurotropno dejstvo na nervni sistem slično onom za faktor nervnog rasta( NGF od engleskog Nerve Grovvth Factor)i mogu da dovedu u prvobitno stanje funkciju oštećenih ćelija ili onih koje imaju anomalije u svojim fiziološkim funkcijama.

Predmetni pronalazak se dakle odnosi, prema jednom od svojih aspekata, na

jedinjenja formule

u kojoj

Y predstavlja -CH-ili -N-;

R, predstavlja vodonik, halogen, grupu CF3, (Ci-C4)alkil ili (Ci-C4)alkoksil;

R2predstavlja metil ili etil grupu;

R3i R4svaki predstavlja vodonik ili (Ci~C3)alkil;

X predstavlja

(a) (C)-C6)alkil, (C,-C6)alkoksil; (C3-C7)karboksilalkil; (Cj-C^-alkoksikarbonil(Ci-C6)alkil; (C3-C7)karboksialkoksil ili (Ct-C4)aIkoksikarbonil(Ci-Cć)alkoksil; (b) radikal koji se bira od (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7) cikloalkiloksi; (C3-C7)cikloalkilmetiI, (C3-C7)cikloaIkilamino i cikloheksil, pomenuti radikal može da bude supstituisan jednim halogenom, hiđroksi, (CrC4)alkoksi, karboksi, (Ci-C4)alkoksikarbonil, amino, mono-ili dj-(Ct-C4)aMlarnino; (c) grupu koja se bira od fenila, fenoksi, fenilamino, N-(Ci-C3)alkilfenilamino, fenilmetii, feniletil, fenilkarbonil, feniltio, fenilsulfonil, fenilsultlnii ili stiril, pomenuta grupa može da bude mono-ili polisupstituisana na fenil grupi i to: halogenom, CF3, (d-C4)alkil, (Ct-C4)alkoksi, cijano, amino, mono-ili đi-(Ci-C4) alkilamino, (Ci-C4)acilamino, karboksi, (Ci-C4)alkoksikarbonil, aminokarbonil, mono-ili di-(Ct-C4)alkilaminokarbonil, amino-(CrC4) alkil, hidroksi(Cl-C4)alkil ili halogen(Ci-C4)alkil; kao i na njihove soli i solvate i njihove kvaternarne amonijumove soli,

U predmetnom opisu termin "(Ci-C3)alkil" označava metil, etil, n-propil i i-propil grupe.

Termin " (Ci-C4)alkir označava metil, etil, n-propil i i-propil, n-butil, i-butil, s-butil i t-butil grupe.

Termin "(Ct-Cć) alkil"označava ugljovodonični radikal koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, kao na primer, metil, etil, n-propil i i-propil, n-butil, i-butil, s-butil, t-butil, n-pentil, i-pentil, neopentil, t-pentil, n-heksil, i-heksil, itd,

Termin "alkoksi" označava hidroksilnu grupu supstituisanu, jednom grupom (Ci-Ce)alkil, poželjno (Cj-C4)alkil,a još bolje (Ci-C3)alkil.

Kako X predstavlja fenil grupu, data nomenklatura za radikal bifenilil je ona koja je potvrđena prema IUPAC-ovim pravilima, i numacija položaja oba prstena je sledeća:

a radikali koji imaju ovu strukturu su Među jedinjenjima formule (I) gde X je grupa (c), preferentna grupa je predstavljena jedinjenjima gde je fenil susptituisan sa 1- do 3 halogena, 1 do 3 CF3,1 do 3 (C]-C4)alkil grupe, 1 do 3 (Ci-C4)alkoksi grupe, 1 do 3 cijano grupe, 1 do 3 amino grupe, 1 do 3 mono- ili di-(Ci-C4)alkilamino grupe, 1 do 3 (Ci-C4)acilamino grupe, 1 do 3 karboksi grupe, 1 do 3 (CrC4)alkoksikarbonil grupe, 1 do 3 amino karbonil grupe, 1 do 3 mono-ili di-(Ci-C4)alkilaminokarbonil grupe, 1 do 3 amino(Ci-C4)alkil grupe, 1 do 3 hidroksi(Ci-C4)alkil grupe ili 1 do 3 halogeno(Ci-C4) alkil grupe.

Draga preferentna grupa je sastavljena od jeđinjenja formule (I) gde je Y, -CH grupa i Ri je CF3.

Sledeća preferentoa grupa je sastavljena od jeđinjenja formule (I) gde je Y, atom azota, a Rije atom hlora.

Druga preferentna grupa je sastavljena od jeđinjenja formule (I) gde je X, (Ct-C6)alkil grupa, uglavnom etil.

Naročito podesna jeđinjenja su predstavljena formulom (F)

u kojoj je Ri', CF3, a Y' je CH ili bolje Ri'je Cl i Y<*>je N, R2i X su takvi kao što je prethodno definisano kao i njihove soli i solvati i kvatemame amonijumove soli.

Jedna druga preferentna grupa je sastavljena od jeđinjenja formule (!') gđe X je jedna (Ci-Ce)alkil grupa.

Naročito podesna jeđinjenja prema predmetnom pronalasku su: 1 -[2-(3,4-đietilfenil)etilj-4-(3-trifluorometilfenil)-1 ,2,3 ,6-tetra-hidropiridin, 1 -[2-(3-metil-4-pentilfenil)etil]-4-(3 -trifluorometilfenit)-1 ;2,3»6-tetra-hidropMdin, 1 -[2-(4-metil-3-pentilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-l ,2,3, 6~tetra-hidropMdin, l-[2-(3,4-<Ueulfeml)etil]-4-(6-Moropirid-2-il)-l ,2,3 ,6-tetra-hidropiridin i njihove soli, solvati i kvaternarne amonijumove soli.

Prema drugom aspekatu, predmetni pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje jeđinjenja formule (I), njihovih soli-ili solvata i kvatemarnih amonijumovih soli, koji je okaraketrisan time što:

a) aril-l,2,3,6-tetrahidropMdin formule (II)

u kojoj su Y i Ri kao stoje prethodno definisano,

reaguje sa jedinjenjem formule (III)

u kojoj su R2, R3, R4i X kao što je predhodno definisano, a L predstavlja odlazeću grupu, kao što je na primer atom hlora, atom broma, atom joda, metansulfoniloksi grupa, p-toluensulfoniloksi grupa, trifluorometansulfoniloksi grupa i b) izoluje se tako dobijeno jedinjenje formule (I), i po potrebi prevodi u jednu od svojih soli ili solvata ili u jednu od svojih kvatemarnih amonijumovih soli.

Reakcija se izvodi u organskom rastvaraču i na temperaturi koja između sobne t i temperature refluksovanja korišcenog rastvarača.

Kao preferentni organski rastvarač, koristi se alifatični alkohol koji ima od 1 đo 6 atoma ugljenika, kao što je metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, n-pentanol, ali podjednako mogu da se koriste i drugi rastvarači, kao što je heksan, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, sulfolan, acetonitril, piridin i slični.

Reakcija se podesno izvodi u prisustvu nekog baznog agensa, takvog kao što je alkalni karbonat ili trietilamin, naročito kada je L, atom halogena.

Temperatura reakcije može da varira od sobne temperature (oko 20°C) do temperature refluksa usled čega varira takođe i reakciono vreme. Uopsteno, posle 6 do 12 časova refluksovanja, reakcija se završava i tako đobijen krajnji proizvod može da bude izolovan prema uobičajenim tehnikama i to u obliku slobodne baze ili u obliku jedne od svojih soli; slobodna baza može po potrebi da se transformiše u jednu od svojih soli prostom salifikacijom u organskom rastvaraču kao što je alkohol, poželjno etanol ili izopropanol, etru kao što je recimo 1,2-dimetoksietan, etil acetat, aceton ili u ugljovodoniku kao što je heksan.

Dobijeno jedinjenje formule (I) se izoluje uobičajeni, tehnikama i po potrebi se prevodi u jednu od svojih adicionih kiselinskih soli ili, kada je prisutna kisela grupa, amfoterni karakter jeđinjenja dozvoljava izdvajanje soli recimo sa kiselinama, ali i sa bazama.

Kada se pripremaju soli jeđinjenja formule (I) za primene takve kao što je priprema medikamenata, korišćene kiseline ili baze treba da budu farmaceutski prihvatljive; ako se međutim pripremaju soli jeđinjenja formule (I) u druge svrhe, na primer da se bolje prečiste ili za izvođenje analitičkih ispitivanja, tada mogu da se koriste ona jeđinjenja koja ne nose kiselinu ih bazu.

Soli sa kiselinama koje su farmaceutski prihvatljive su, na primer, one sa mineralnim kiselinama, kao što su hidrohlorid, hidrobromid, borat, fosfat, sulfat, bisulfat, kiseli fosfat, đikiseli fosfat i one sa organskim kiselinama, kao što su citrat, benzoat, askorbat, metilsulfat, naftalen-2-sulfonat, pikrat, fumarat, maleat, malonat, oksalat, sukcinat, acetat, tartarat, mezilat, tozilat, izetionat, a-ketoglutarat, a-glicerolfosfat, glukoza-1-fosfat, itđ.

Soli sa bazama koje su farmaceutski prihvatljive jeđinjenja formule (I) gde supstituent X sadrži karboksilnu grupu su, na primer, one sa alkalnim ili zemno alkalnim metalima, kao što su natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum i one sa organskim bazama, kao što su amini, bazne aminske kiseline (lizin, arginin, histidin), trometamol, N-metilglukamin, itd.

Polazni amini formule (II) gde je Y, CH su poznata jeđinjenja ili se mogu dobiti prema postupcima koji su analogni onima koje se koriste za dobijanje poznatih jeđinjenja.

Polazni amini formule (II) gde Y je N mogu da se dobiju reakcijom odgovarajućeg 2-halogenopiridina formule (p): u kojoj je Ri, kao što je predhodno definisano, a Hal je atom halogena, sa l,2,3,6tetramQ^opiridinom formule (q)

gde P° predstavlja zaštitnu grupu kao što je, na primer, benzil grupa, a Z predstavlja supstituent koji dozvoljava nukleofilnu supstituciju piridin halogena. Takvi supstituenti su, na primer trialkilstanati, kao što je tributilstanat ili Grignard-ova jeđinjenja.

Zatim se 1,2,3,6-tetrahidropiridin oslobađa zaštite pomoću raskidanja zaštitne grupe u za to uobičajenim uslovima.

Jeđinjenja formule (III) mogu da se dobiju na sleđeći način:

- na primer, za dobijanje jeđinjenja formule (HI) u kojoj R3=R4=H, reakcijom odgovarajućeg benzena formule (r)

u kojoj su R2i X, kao što je predhodno definisano,

sa acil halogenidom formule L-CH2-CH-Hal u kojoj su L i Hal kao što je predhodno definisano, u prisustvu Lewis-ove kiseline, prema reakciji koja je dobro poznata kao Friedel-Craftso-ova reakcija, i redukcijom ovako đobijenog ketona formule (s)

prema operativnim postupcima opisanim u literaturi; - na primer, redukcijom kiseline formule (V)

gde su Ra, R3, R4i X takvi kao što je predhodno definisano, u alkoholu, što je praćeno transformacijom hidroksilne funkcije u odlazeću grupu.

Kiseline formule (V) su obično jeđinjenja opisana u literaturi ili se mogu dobiti na analogan način.

Primeri dobijanja su takođe dati u eksperimentalnom delu.

Aktivnost jeđinjenja formule (I) na nervni sistem je pokazana uin vitroiin vivoproučavanjima prema metodama koje su opisane u EP 0 458 696 i za procenu neuronalnog preživljavanja, pomoću testa preživljavanjain vitrokoji se izvodi uz korišćenje izolovanih neurona koji se dobijaju disekcijom septalnih regiona embriona pacova.

Prema ovom testu, izvadi se septalni region embriona pacova starosti 17-18 dana pod mikroskopom za disekciju u sterilnim uslovima, zatim se u sredini rastavlja tripsin-EDTA. Suspenzija ćelija je stavlja u flakon medijum kulture DME/Ham's FI2(v:v)(Dulbecco Modified Eagle Medium/ Nutrient Mixture Ham's FI2-R.G. Ham, Proc. Nat. Sci. 1965,53:288) koja sadrži 5% teleći serum i 5% konjski serum i koja se održava na 37°C tokom 90 minuta. Ovaj tretman obezbeduje eliminisanje neneuronolanih ćelija.

Neuroblasti su zatim zasejani u udubljenja titracione ploče u količini od 17 x IO<4>ćelija/cm<2>, u sredini kulture ne serijski sastavljene od sredine DME/Ham's F12 koja sadrži selen (30 nM) i transferin (1,25 fLM). Svako udubljenje je prethodno tretirano poli-L-lizinom. Zasejane ploče su stavljene u inkubator koji se nalazi u komori (37°C; 5 % C02),

Jeđinjenja koja se testiraju su rastvarena u DMSO i razblažena kao što je zahtevano za medij um kulture.

Neuroblasti su tokom 4 dana bez promene medijuma, održavani u pločama koje sadrže jedinjenje koje se testira ili odgovarajući rastvarač.

Posle 4 dana, medijum je zamenjen jednom soli tetrazoliuma koja je rastvorena u medijumu kulture (0,15 mg/ml). Ćelije su zatim stavljene u komoru na 37°C tokom 4 sata. Mitohondrijalne sukcinodeshidrogenaze živih ćelija redukuju so tetrazolijuma u plavi formazan koji se zatim rastvara u DMSO i meri se optička gustina na 540 nm. Ova gustina je linearno korelirana sa brojem živih ćelija (Manthorpe et al., Dev. Brain. Res., 1988,25:191-198).

Razlika među grupama koje sadrže jeđinjenja koja se testiraju je procenjivana pomoću statističke analize uz korišćenje bilateralnog Dunnett-ovog t-testa ("two-tailed Dunnett t-test").

U ovom poslednjem testu jeđinjenja formule (I) su se pokazala takođe kao aktivna ili jos aktivnija od jeđinjenja koja su opisana u EP 0 458 696, efikasnost izvesnih jeđinjenja formule (I) vis-a-vis neuronalnog preživljavanja je bila udvostručena u odnosu na jedinjenje A koje je opisano u EP 0 458 696.

Zahvaljujući ovoj jakoj neuroprotektivnoj aktivnosti, i njihovoj maloj toksičnosti koja je kompatibilna za primenu, kao Što je dobijanje medikamenata, jeđinjenja formule (I) kao i njihove farmaceutski prihvatljive ađicione soli, njihovi solvati i njihove kvaternarne amonijumske soli, mogu se primeniti za dobijanje naznačenih farmaceutskih preparata za tretiranje (lečenje) ili profilaksu svih obolenja koja obuhvataju neuronalnu degenerescenciju. Tačnije, jeđinjenja pronalaska su primenljiva, sama ili u kombinaciji sa drugim aktivnim principima koji deluju na SNC, kao što su na primer, inhibitori acetilholinesteraze, holinomimetiski MI selektivi, antagonisti NMDA, kao stoje piracetam, uglavnom u sledećim indikacijama: memorijski problemi (problemi pamćenja), vaskularna demencija, post-encefalitički problemi, post-apoplektični problemi, post-traurnatski sindromi kod traumatizma lobanje, problemi koje razvijaju cerebralne anoksije, Alzheimer-ovo obolenje, senilna demencija, subkortikalna demencija, kao što je Huntington-ov tremor i Parkinson-ova bolest, demencija koja je izazvana SJDA-om, neuropatija nastala usled smrtnosti ili oštećenja simpatičkih nerava ili sensoriela i cerebralna obolenja, kao Što su cerebralni edem i spinocerebralne degenerescence, degenerescence motoneurona, kao na primer amitroficna lateralna skleroza.

Primena jeđinjenja pronalaska može da bude oralna, parenteralna, sublingualna ili transdermalna. Količina aktivnog principa koji se primenjuje u tretiranju cerebralnih i neuronskih probelma prema metodi (postupku) predmetnog pronalaska, a zavisiće od prirode i ozbiljnosti stanja koje se tretira tako kao i ozbiljnosti bolesti. Pri tome, jedinične doze preferentno obuhvataju ođ 0,25 do 700 mg, bolje od 0,5 do 300 mg, a još bolje od 1 do 150 mg, na primer, između 2 i 50 mg, i to 2, 5,10,15,20, 25 ili 50 mg proizvoda. Ove jedinične doze se primenjuju normalno jednom ili više puta na dan, na primer, 2, 3, 4 ili 5 puta na dan, preferentno jednom do tri puta na dan, ukupna doza kod čoveka varira između 0,5 i 1400 mg na dan, preferentno između 1 i 900 mg na dan, na primer od 2 do 500 mg, još bolje od 2 do 200 mg na dan.

Prema drugim aspektima, predmetni pronalazak ima za predmet farmaceutski preparat koji sadrži, kao aktivne principe, prethodno dato jedinjenje formule (I) i naznačeno jedinjenje za simptomatsko tretiranje senilne demencije tipa Alzheimer (DAT) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Izraz "naznačeno jedinjenje za simptomatsko tretiranje senilne demencije Alzheimer-ovog tipa (DAT) " označava proizvod koji može da pobolša simptomatološku bazu pacijenta koji boluju ođ DAT-a bez intervenisanja na uzročnike obolenja.

Takva jeđinjenja su na primer inhibitori acetilholinesteraze, muskarinski agonisti Mi, nikotinski agonisti, agonisti receptoraNMDA, nutropici.

Poželjni inhibitori acetilholinesteraze su donepezil i takrin. Drugi inhibitori acetilholinesteraze koji mogu da budu korišćeni su, na primer, rivastigmin (SDZ-ENA-713), galantamin, metrifonat, eptastigmin, velnakrin, fisostigmin (Drugs, 1957, 53(5): 752-768; The Merck Index 12. ed).

Drugi inhibitor acetilholinesteraze je i 5,7 -dihidro-3-[2-[ l-(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-6H pirolo[3,2-fj-l ,2-benzisokzol-6-on koji se jos naziva takođe i ikopezil (1. Med. Chem., 1995, 38: 2802-2808), MDL-73,745 ili zifrosilon (Eur. J. Pharmacol., 1995,276: 93-99), TAK-147 (J. Med. Chem., 1994,37: 2292-2299).

Dragi inhibitori acetilholinesteraze su, na primer, oni koji su opisani u patentnim prijavama JP 09-095483, WO 97/13754, WO 97/21681, WO 97/19929, ZA 96-04565, US 5 455245, WO 9521822, EP 637 586, US 5 401 749, EP 742 207, US 5 547960, WO 96/20176, WO 96/02524, EP 677 516, JP 07-188177, JP 07-133274, EP 649846, EP 648 771, JP 07-048370, US 5 391 553, WO 94/29272, EP 627 400.

Prema j ednom ođ svojih aspekata, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži, kao aktivne principe, jedno jedinjenje formule (I) i jedan agonist receptora Mj, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Agonisti receptora Misu, na primer, milamelin, besipiridin, talsaklidin, ksanomelin, YM-796 iYM-954 (Eur. J. Pharmacol., 1990,187:479-486), 3-[N-(2-dietilarmno-2-metilpropil)-6-fenil-5propil]-piridazinamin, takođe nazvan i SR-46559 (Biorg. Med. Chem. Let., 1992, 2:, 833:838), AF-102, CI-979, L-689 660, LU 25-106, S-9977-2, SB 202 026, tiopilokarpin, WAL2014 (Pharmacol. Tpxicol., 1996, 78: 59-68).

Prema drugom aspektu, pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži, kao aktivne principe, jedno jedinjenje formule (I) i jedan nikotinski agonist ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Podesni nikotinski agonisti su na primer MKC-231 (Biorg. Med. Chern. Let., 1995, 5 (14): 1495-1500), T-588 (JapanJ. Pharmacol, 1993, 62: 81-86), ABT-418 (Br. J. Pharmacol., 1997,120: 429-438).

Prema narednom aspekatu, pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži, kao aktivne principe, jedno jedinjenje formule (I) ijedan antagonist NMDA ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Antagonist receptora NMDA podesno je, na primer, memantin (Arzneim. Forsch., 1991, 41: 773-780).

Prema drugom aspekatu, pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži, kao aktivne principe, jedno jedinjenje formule (I) ijedan nutropinski agens ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Nutropinski agensi koji mogu da budu korišćeni prema pronalasku su na primer netiracetam, nebracetam (Merck Index, 12. ed).

Doze dva povezana aktivna principa se biraju obično od doza koje bi bile administrirane za svaki medikament u tretiranju koje nije kombinovano.

Prema sledećem aspektu, predmetni pronalazak se takođe odnosi i na postupak za tečenje senilne demencije tipa Alzheimer koji se sastoji u administraciji obolelom pacijenta, jedne efikasne doze jeđinjenja formule (I) ili jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli i jedne efikasne doze jednog navedenog jeđinjenja za simptomatsko tretiranje DAT-a ili jedne od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, ove administracije mogu da budu istovremene, sekvencione ih vremenski razdvojene i efikasne doze aktivnih principa mogu da budu sadržane u posebnim jediničnim oblicima za administraciju ili kada se aktivni principi primenjuju istovremeno, oba aktivna principa su podesno sadržana u jediničnom farmaceutskom obliku.

U farmaceutskim preparatima predmetnog pronalaska za oralnu, sublingualnu, potkožnu, intramuskulamu, intravenoznu, tranasdermalnu ili rektalnu primenu, aktivni princip može da bude adminsitriran u jediničnim oblicima za ao^ninistraciju, kao što je, na primer, liofiliziran oblik, na primer smeša sa Idasičnim farrnaceutskim nosačima, za animalnu i humanu primenu za lečenje navedenih stanja. Jedinični oblici za administraciju podesno obuhvataju oblike za orlanu primenu, takve kao što su tablete po potrebi razdeljive, želatinozne kapsule, prahove, granule i rastvori ili oralne suspenzije, oblici za sublingualnu i bukalnu administraciju, oblici za potkožnu, intramuskulamu ili intravenoznu administraciju, oblici za lokalnu administraciju i oblici za rektalnu administraciju.

Kada se priprema čvrsti preparat u obliku tableta, meša se sastojak aktivnog principa sa farmaceutskim nosačem, takvim kao što su želatin, amidon, laktoza, magnezijum stearat, talk, gumi arabika ili njihovi analozi. Tablete mogu da se oblože saharozom ili sa drugim odgovarajućim materijama ili mogu da se tretiraju tako da postanu tablete sa produženom ili odloženom aktivnosti ili da postanu tablete sa kontunalnim oslobađanjem unapred određena količine aktivnog principa.

Radi dobijanja želatinoznih kapsula (gel kapsule) aktivni sastojak se meša sa razblaživačem i dobijena smeša se sipa u meke ili tvrđe gel kapsule.

Preparat u obliku sirupa ili eliksira može da sadrži aktivni sastojak zajedno sa zaslađivačem, preferentno nekaloričnim, metilparaben i propilparaben kao antiseptikom, kao i agensom koji daje ukus (aromat) i odgovarajuće bojilo.

Prahovi ili granule koji se mogu dispergovati u vodi mogu da sadrže aktivni sastojak u smeši sa đisperzibilnim agensima ili kvašljivim agensima ili agensima za građenje suspenzije, kao što je polivinilpirolidon, isto kao i sa zaslađivaČima ili korektorima ukusa.

Za rektalnu administraciju, pribegava se supozitorijama koje se pripremaju sa vezivima koji su topivi na rektalnoj temperaturi, na primer kakao buter ili polietilenglikoli.

Za parenteralnu administraciju, koriste se vođene suspenzije, slani rastvori ili sterilni rastvori i rastvori koji se mogu injektirati, a koji sadrže disperzione agense i/ili agense za kvašenje koji su farmakološki kompatibilni, na primer propilenglikol ili butilenglikol.

Aktivni princip može takođe da bude formulisan u oblik mikrokapsula, eventualno sa jednim ili više nosača ili aditiva.

U farmaceutskim preparatima prema predmetnom pronalasku, aktivni princip može da bude u obliku inkluzionog kompleksa u ciklođekstrinima, njihovim etrima ili njihovim estrima.

PRIMER 1

l-[2-(3,4-dietHfenU)etai-4-(3-triflnorometilfenil)-l, 2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorid

laJl- bromo- 2-( 3, 4- dietilfenU) etan

Na 0-5°C ohladi se smeša 4,4 g (0,033 mola) 3,4-dietilbenzena, 50 ml metilen hlorida, 8,8g (0,044 mola) bromoacetil bromida i doda se 5,0 g (0,037 mola) aluminijum trihlorida. Meša se na 0-5°C jedan sat, posle čega se ostavi preko noći na sobnoj temperaturi. Sipa se u smešu voda/led, ekstrahuje metilen hloridom, organska faza se osuši na natrijum sulfatu i rastvarač upari pod sniženim pritiskom. Pomeša se 2,9 g (0,011 mola) ovako dobivenog ulja sa 6 ml (0,079 mola) trifluorosirćetne kiseline i 6,7 ml (0,057 mola) trietilsilana i zagreva na 80°C tokom 4 sata. Zatim se doda zasićen vođeni rastvor natrijum bikarbonata do baznog pH, ekstrahuje u etil etru, organska faza se osuši na natrijum sulfatu i rastvarač upari pod sniženim pritiskom. Ovako đobijeno sirovo ulje se precišćava hromatografijom na koloni silka gela uz eluiranje sa cikloheksanom. Dobija se traženo jedinjenje.

lb/ l-[ 2^ 3t4^ ietafena) emW^ 3- trifluorometttfentt)- lf 2, 3, 6- tetrahidropiridin-

hidrohlorid

Tokom 5 sati, zagreva se na refluksu smeša 2,6 g (0,001 mola) 4-(3-trifluorometilfenil) 1,2,3,6^ 60 ml butanola, 4,1 g (0,025 mola) anhidrovanog isitnjenog kalijum karbonata i 2,6 g (0,00113 mola) proizvoda iz predhodnog stupnja. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, ponovo doda etil acetat, ispere u vođi, osuši na natrijum sulfatu i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Dobija se hidrohlorid ulja tako što se dobijeno ulje tretira sa zasićenim rastvorom hlorovodonične kiseline u izopropanolu. Dobija se 1,6 g traženog jeđinjenja. T.t. 220-222°C.

PRIMER 2 l-[2-(3-metil-4-pentilfenil)etil|-4-(3-trilfuorometilfenil )-l,2,3,6-teti ahidropiridin i l-[2-(4-metil-3-pentiIfenU)etiI]-4-(3-trifluorometilfenU)-l, 2,3,6-tetrabidropiridin i njihovi oksalati

2a/ l- metil- 2- pentUbenzen

U rastvor 50 ml (0,1 mola) 2M rastvora n-butilmagnezijum hlorida u THF pod atmosferom azota u kapima se doda 4,7 g (0,035 mola) ftalnog aldehiđa. Meša se na sobnoj temperaturi jedan sat, zatim sipa u zasićen rastvor amonijum hlorida. Ekstrahuje se u etil etru, ispere u vodi, osuši na natrijum sulfatu i rastvarač upari pod sniženim pritiskom. Tako dobijeno ulje se prečišćava hromatografijom na koloni od silika gela i eluira se smešom ciklohksan/etil acetat = 7/3. Izoluje se proizvod sa većom Rf vrednosti. Dobija se 2,0 g ulja. Sirovi proizvod reakcije se rastvori u 25 ml etanola i doda 1 ml koncentrovane sumporne kiseline i 0,15 g 10% Pd/C. Hidrogenizuje se na sobnoj temperaturi tokom 7 sata. Katalizator se ođfiltrira, rastvarač upari pod sniženim pritiskom, a ostatku doda etil acetat. Ispere se sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, prosuši se i rastvarač upari pod srnženim pritiskom. Dobija se 1,35 g traženog proizvoda.

2b/ l- bromo- 2-( 3- metU- 4- pentilfenil) etan i l- bromo- 2-( 4- metil- 3- pentilfenil) etan

Na 0-5°G ohladi se smeša 1,17 (0,0054 mola) proizvoda iz predhođnog stupnja, 0,62 ml (0,0072 mola) bromoacetil bromida i doda se 0,81 g (0,006 mola) aluminijum trihlorida. Meša se na 0-5°C jedan sat i zatim još 4 sata na sobnoj temperaturi. Sipa se u led, razdvoje se dve faze, organska faza se ispere u vodi, proceđi i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u 2,9 ml trifluorosirćetne kiseline i doda se 3,1 ml (0,0267 mola) trietilsilana i smeša se zagreva na 80°C tokom 5 sati. Sipa se u vodeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahuje u etil etru. Ispere se u vodi, osuši na natrijum sulfatu. Dobija se smeša traženog jeđinjenja.

2c/ I-[ 2-( 3- meM~ 4- penMfenil) effl]^-( 3- tni\ uorom 2, 3, 6- tetrakidropiridin i

l- i2^ 4- metil' 3' penMfenU) etU]- 4^ 3- trifluorometUfenU)- l, 2, 3, 6- tetrahidropiridin i

njihovi oksalati

Na refluksu tokom 6 sati zagreva se smeša 0,7 g (0,0031 mola) 4-trifluorometilfenil)-1,2,3,6- tetrahidropiridina, 16 ml butanola, 0,9 g (0,0065 mola) isitnjenog anhidrovanog kalijum karbonata i proizvoda koji je dobijen u pređhodnom stupnju (teorijski 0,0054 mola). Rastvarač se upari pođ smženim pritiskom, doda etil acetat, ispere u vodi, osuši na natrijum sulfatu i rastvarač upari pod sniženim pritiskom. Ovako dobijeno ulje se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni uz eluiranje sa smešom cikloheksan/etil acetat = 7/3. Izoloju se dva proizvoda koji imaju slične Rf vrednosti. Proizvod koji ima veću Rf vrednost odgovara l-[2-(3-metil-4-pentilfenil)etilj-4(3-trifluoromenlfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridinu. Oksalat se dobija acetonu. Dobija se 0,12 g proizvoda. T.t. 140-143°C. Proizvod koji ima nizu Rf vrednost odgovara l-[2-(4metil-3-pentilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3 ,6-tetrahidropiridinu. Oksalat se dobija u acetonu. Kristalizacija proizvoda se vrši se iz acetonu. Dobija se 0,08 g traženog proizvoda. T.t. 167-169°C.

PRIMER 3 l-[2-(3,4-dietil|eniI)etUl-4-(6-Moropirid-2-il)-l, 2,3,6-tetrahiđropiridln hidrohloriđ

3a/( ll- benzil- 1, 2, 3, 6- tetrahidropirid- 4- U) tributttstanat

Tri sata na sobnoj temperaturi mesa se smeša 15,85 g (0,0837 mola) l-benzil-4-piperidona u 140 ml anhidrovanog dimetoksietana i25g (0,0837mola) trisilidrazina u 140ml anhidrovanog dimetoksietana. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatku se dođa 420 ml anhidrovanog heksana i doda 420 ml anhidrovanog tetrametiletilendiamina. Smeša se ohladi na -78°C i doda se kap po kap 156 ml n-butillitijuma (0,25 mola) (1,6 M rastvor u heksanu). Posle oko 30 minuta ostavi se da dostigne temperaturu od 0°Ci meša 15 minuta. U reakcionu smesu se zatim doda 45 ml (0,167 mola) tributilstanat hlorida. Posle 1 sata pažljivo se dođa smeša voda/leđ. Ekstrahuje se u etil etru, organska faza se ispere u vođi, osuši na natrijum sulfatu i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Dobija se 70 g sirovog proizvoda koji se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni uz eluiranje sa smešom cikloheksan/etii acetat = 95/5.Dobija se traženo jedinjenje u obliku ulja.

<l>H-RMN (CDCi3) - d (ppm): 0,84(9H, m: CH3); 1,19-1,58(18H, m: CH2-lanac); 2,31 (2H, m); 2,53 (2H, m); 3,02 (2H, m); 3,56 (2H, s: metilen benzil); 5,76 (IH, m); 7.18-7,41 (5H, m, arom.).

♦satelitske trake<3>Jcis. (IH-1 nSn) i<3>J cis(IH -<119>Sn)

3b/ l- benztt- 4-( 6- hlorapirid- 2~ il)- l, 2, 3, 6- tetrahidropiridin

Rastvori se 18,5 g (0,04 mola) jeđinjenja iz predhodnog stupnja u 200 mi anhidrovanog dimetilformamidapođ atmosferom azota. Dođa se rastvor 11,8 g (0,08 mola) 2,6 dihloropiriđina, 0,64 g Pđ(II)(Ph3P)2Cl2,4,38 g (0,04 mola) tetrametilamonijum hlorida i 2,76 g (0,02 mola) kalijum karbonata. Zagreva se 6 sati na 110°C, posle čega se smeša se sipa u 100 ml, 5 % rastvora sumporne kiseline. Ekstrahuje se u etil etru, doda se amonijum hiđroksid u vodenu fazu do bazne pH vređnosti i ekstrahuje se u etil acetatu. Kombinovane organske faze se osuše na natrijum sulfatu i rastvarač upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela koja se eluira sa smešom cikloheksan/etil acetat = 1/1. Dobija se traženo jedinjenje. T.t. 100-102°C.

3c/ 4-( 6- hloropirid- 2- il)- l, 2, 3, 6- tetrahidropiridin hidrohloriđ

Na 0-5°C ohladi se rastvor 7,0 g (0,024 mola) jeđinjenja iz prethodnog stupnja u 110 ml dihloroetana i doda se 5,8 ml (0,054 mola) hloroetil hloroformiata. Meša se 5 minuta posle čega se zagreva na refluksu 1,5 sat. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, ostatku se dođa 100 ml metanola i zagreva na refluksu 1 sat. Rastvarač se upari, ostatku se doda izopropanol i čvrsti ostatak, profiltrira. Dobija se jedinjenje koje kristališe u 90% etanolu. T. t. 305-307°C.

3d/ l- f2^ 3, 4- dietilfenil) etttj- 4-( 6- hloropirid- 2~ il)- l, 2, 3, 6- tetrahidropiridin hidrohloriđ

Radi se kao što je opisano u primeru lb/, ali uz korišćenje proizvoda iz predhodnog stupnja umesto 4-(3-trifluorofenil)-l,2,3,6-teteWdropiridina radi dobijanja jeđinjenja iz naslova. t.t. 234-236°C.

PRJMERI4-13

Radi se kao što je opisano u Primeru 2, ali uz korišćenje odgovarajućeg magnezijum halogenida radi dobijanja sledećih jeđinjenja: l-[2-(3-etil-4-metilfenil)ehlj-4-(3-trifluorometilfenil)-l, 2,3,6-tetrahidropiriđin, Pr.4 l-[2-(4-etil-3-metilfenil)etilj-4-(3-trifluorometilfenil)-l, 2,3,6-tetrahiđropiridin, Pr.5 l-[2-(3-etil-4-propilfenil)etilj-4-(3-trifluorometilfenil)-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin, Pr.6 l-[2-(4-etil-3-propilfenil)etilj-4-(3-trifluorometilfenil)-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin, Pr.7 l-[2-(3-butil-4-metilfeml)etilj-4-(3-trifluorometilfenil)-l, 2,3,6-tetrahidropiridin, Pro 8 l-[2-(4-butil-3-metilfenil) etilj -4-(3-trifluorometilfenil) -1,2,3,6-tetrahidropiridin, Pr. 9 l-[2-(3-izobutil-4-metilfenil)etil3-4-(3-trilfuorometilfenil)-l ,2,3,6-tetrahidropiridin, Pr. 10 l-[2-(4-izobutil-3-metilfeml)etiij-4-(3-trifluorometilfenil)-l, 2,3,6-tetrahiđropiriđin, Pr.ll l-[2 -(3-izobutil-4-etilfenil) etU]^K3-trifluorometilfenil) -1,2,3,6-tetrahidropiriđiri, Pr.t2 l-[2-(4-izobutil-3-etilfenil)eul3-4-(3-trilfuorometilfe^ 2,3, 6-tetrahidropiridin, Pr.13.

PRIMER 14

l-[2-( 6-meta-3-bifenil)etU]-4-(3-trifluorometilfeail)-l, 2,3,6-tetrahidropiridin

Radi se kao što je opisano u primeru 2 uz korišćenje fenil-litijuma umesto n-butilmagnezijum hlorida, radi dobijanja traženog jeđinjenja.

PRIMER 15

l-[2-(3,4-dimetilfenil )etilH-(3-trifluorometilfenil)-l, 2,3,6-tetrahidropiridin

hidrohloriđ

15a/ l- brotno- 2-( 3t4- đimetUfenil) etan

Na 0-5°C, ohladi se 4,5 g (0,03 mola) 3,4-dimetilacetofenona u 12 ml metanola i u kapima doda 1,5 ml (0,09 mola) broma. Meša se na sobnoj temperaturi 24 sata, zatim se ostavi preko noći na sobnoj temperaturi. Metanol se upari i smeša se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela koja se eluira sa smešom cikloheksanletil acetat = 95/5. Meša se 5,3 g (0,013 mola) tako dobijenog proizvoda sa 12,5 ml (0,162 mola) trifluorosirćetne kiseline i 18,7 ml (0,011 mola) trietilsilana i zagreva jedan sat na 80°C. Doda se zatim zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata do baznog pH, ekstrahuje u etil etru, organska faza se osuši na natrijum sulfatu i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Dobija se 5,2 g traženog jeđinjenja.

15b/ l-[ 2-( 3, 4- dimetafenil) etilJ- 4-( 3- trifluorometUfenU)- l, 2, 3, 6- tetrahidropiridin

hidrohloriđ

Zagreva se 6 sati na refluksu smeša 1,8 g (0,0068 mola) 4-(3trifluorometiifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiriđina, 25 ml butanola, 2,4 g (0,017 mola) anhidrovanog isitnjenog kalijum karbonata i 2 g (0,0094 mola) proizvoda iz predhodnog stupnja. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, dođa se etil acetat, ispere se u vodi, osuši na natrijum sulfatu i rastvarač upari pod sniženim pritiskom. Proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gel koloni koja se eluira sa smešom cikloheksan/etil acetat. Priprema se hidrohloriđ ulja tako dobijenog proizvoda tretiranjem sa zasićenim rastvorom izopropanola u hlorovodonicnoj kiselini. Dobija se 1,1 g traženog jeđinjenja. T.t. 270-272°C.

PRIMER 16 l-[2-(3,4-dietilfeml)etU}-4-(2-triHuorometafenU)-l, 2,3,6-tetrahidropiridin hidrohloriđ

15a/ 4- hidroksi- 4-( 2- trifluorometilfenil) piperidin hidrohloriđ

Meša se 3,25 g (0,135 mola) Mg sa 12đođatim na vrhu špatule i u kapima se doda rastvor 30,4 g (0,235 mola) 2-bromo-l-trifluorometilbenzena u 125 ml THF. Jedan sat se meša na sobnoj temperaturi i doda se kap po kap 10,1 g (0,041 mola) benzilpiperidona. Meša se tokom jednog sata na sobnoj temperaturi i u smesu se doda zasićen rastvor amonijum hlorida. Ekstrahuje se u etil etru, organska faza se osuši i rastvarač upari pod sniženim pritiskom. Proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni od silika gela koja se eluira sa smešom cikloheksan/etil acetat. Dobija se 6,8 g l-benzil-4-aidroksi-4(2-trifluorometilfenil)piperiđina koji se hidrogenizuje u 75 ml 95% etanola na kiselom pH uz dodavanja hlorovodonične kiseline, dodatkom 0,7 g 10% Pd/C uz zagrevanje na 60°C tokom 8 sati. Katalizator se odfiltrira i tako se dobija 2,1 g proizvoda iz naslova. T.t. 247-251°C.

16b/ 4-( 2- trifluorometilfenU)- l, 2, 3, 6- tetrahidropiridin hidrohloriđ

Rastvori se 2,0 g (0,07 mola) proizvoda koji je dobijen u predhodnom stupnju u 12 ml glacijalne sirćetne kiseline. Doda se kap po kap 3 ml koncentrovane sumporne kiseline i zagreva se na 100°C tokom dva sata. Sipa se u led, doda se smeša koncentrovanog rastvora natrijum hidroksiđa do bazne vrednosti pH i ekstrahuje u metilen hloiridu. Organska faza se prosuši i upari rastvarač pod sniženim pritiskom. Proizvodu se dođa 15ml izopropanola i dobija se 4-(2-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridina. Priprema se njegov hidrohloriđ pomoću rastvora hlorovodonične kiseline u izopropanolu. Dobija se 0,9 g traženog jeđinjenja T.t. 213-21SOC.

Udl^ l^- dietafenUjetil^ lAnfltMrometafena}-!, 2, 3, 6- tetrahid-

ropiridinhidrohlorid

0,4 g (0,0015 mola) proizvoda koji je dobijen u predhodnoj etapi i 0,52 g (0,0037 mola) anhidrovanog kalijum karbonata u 12 ml butanola se zagreva 30 minuta na refluksu. Doda se zatim 0,41 g (0,0017 mola) proizvoda koji je dobijen u primeru la/ i zagreva šest sati na temperaturi refluksovanja. Rastvarač se upari, ostatku dođa etil cetat, ispere se u vodi, organska faza se osuši i rastvarač se upari pod sniženim prtiskom. Proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela koja se eluira sa smešom cikloheksan/etil acetat = 8/2. Tako se dobija l-[2-(3,4-đietilfenil)etilj-4-(2-trifluoromeitlferul)-l,2,3,64elxaMdropiridin. Njegov hidrohloriđ se dobija pomoću rastvora hlorovodonične kiseline u izopropanolu. Dobija se traženo jedinjenje. T.t. 184-185°C.

Farmaceutski podaci

Sledeći rezultati pokazuju da jeđinjenja predmetne prijave imaju navedene terapeutske efekte.

Ovu rezultati su izraženi u procentima preživljavanja neurona dobijeni prema uslovima kultivisanja, a koji su opisani u patentnoj prijavi kao što je podneta (videti stranu 7, redove 8-33 teksta na francuskom).

Ove vrednosti su date u koncentraciji od 250ul (optimalna) i izražene u odnosu na kontrolnu vrednost od 100%.

Za druga jeđinjenja pronalaska, procenat preživljavanja neurona od 164 do 195 je dobijen pod istim uslovma kultivisanja.

Primećeno je da za naveći broj jeđinjenja, procenat preživljavanja neurona iznosi oko 175.

Korišćenje test neuritogeneze koji omogućava procenu neurotropne/ neuroprotektivne aktivnosti.

Claims

1. Jedinjenje formule (I): gde Y predstavlja-CH- ili -N-; Ripredstavlja vodonik, halogen, CF3, (Ci-C4)alkil ili (Ci-C4)alkoksi grupu; R2predstavlja metil ili etil grupu; R3i R4svaki predstavlja vodonik ili (Ci-C3)alkil; i X predstavlja (a) (Ci-C6)alkil, (C,-C6)alkoksil; (C3-C7)karboksilalkil; (Ci-C4)alkoksikarbonil(Ci-C6)alkil; (C3-C7)karboksialkoksil ili (C1-C4)alkoksikarboniI(Ci-C^alkoksik(b) radikal odabran od (C3-C7)cikloalkila, (C3-C7)cikloalkiloksi; (C3-C7)cikloalkilmetil, (C3-C7)cikioalkilamino i cikloheksenii, gde dati radikal može da bude supstituisan halogenom, hidroksilom, (C1-C4) alkoksi, karboksiiom, (Ci-C4)alkoksikarbonilom, amino, mono-ili di (Ci-C4)alkilamino; (c) grupu odabranom od: fenil, fenoksi, fenilamino, N (Ci-C3)alkilfenilamino, fenilmetil, feniletil, fenilkarbonil, feniltio, fenilsulfonil, fenilsulfinil ili stiril, pomenuta grupa može da bude mono-ili polisupstituisana na fenil grupi, halogenom, CF3, (Q-C4)alkil, (CrC4)alkoksi, cijano, amino, mono-ili di-(Ci-C4)alkilammo) (Ci-C4)acilamino, karboksi, (Ci-C4)alkoksikarbonil, aminokarbonil, mono-ili di (Ci-C4)alkilaminokarbonil, amino-(Ci-C4) alkil, hidroksi(Ct-C4)alkil ili halogen(Ci-C4) alkil; kao i njegove soli i solvati i njegove kvatemarne amonijumove soli.

2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je Y, -CH- grupa i Rtje CF3.

3. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je Y, atom azota i Rije atom hlora.

4. Jedinjenje prema nekom ođ zahteva 1 do 3, naznačeno time, što je X, (Ci -Cfi)alkil grupa.

5. Jedinjenje prema zahtevu I, naznačeno time, što je X, (c) grupa, gde je fenil supstituisan sa 1 do 3 halogena, 1 do 3 CF3grupe, 1 do 3 (C1-C4) alkil grupe, 1 do 3( C\-C4) alkoksi grupe, 1 do 3 cijano grupe, 1 do 3 amino grupe, 1 do 3 mono-ili di- (Cj-C4)alkilammo grupe, 1 do 3 (C1-C4) acilamino grupe,l do 3 karboksi grupe, 1 do 3 (Ci-C4)alkoksikarbonil grupe, 1 do 3 amino karbonu" grupa, 1 do 3 mono-ili di-(Ci-C4)alkilaminokarbonil grupe, 1 do 3 amino(Ci-C4)alkil grupe, 1 do 3 hidroksi(Ci-C4) alkil grape ili 1 do 3 halogeno(Ci-C4)alkil grupe.

6. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule (T) naznačeno time , što je Rj \ CF3i Y' je CH ili Ri' je Cl i Y je N, a R2i X kao što je definisano za jeđinjenja (I) u zahtevu 1, kao i njegove soli i solvati i kvaternarne amonijumove soli.

7. Jedinjenje prema zahtevu 6, naznačeno time, što je X, (Ci-Cč) alkil grupa.

8. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što se bira od sledećih jeđinjenja: l-[2-(3 ,4-dietilfenil)etil3-4-(3-trifluorometilfenil)-l ,2,3 ,6-tetrahiđropiriđin, l-[2-(3-metil-4-pentilfenil)etil]-4-(3-trifluoro l_[2-(4-metil-3-pentilfenil )e$]-4<3-trifluorometilfem^ ^ l-[2-(3 ,4-metilferul)etil]-4-(6-Moropirid-2-il)-l,2,3,6-tetrahidorpiri(fo i njihove soli, solvati i kvaternarne amonijumove soli.

9. Postupak za dobijanje jeđinjenja formule (1), prema zahtevu 1, njihovih soli ili solvata i njihovih kvatemarnih amonijumovih soli, naznačen time, što: a) aril-l,2,3,6-tetrahidropiridin formule (H) u kojoj su Y i Rikao što je definisano za jeđinjenja (I) u zahtevu 1, reaguje sa jedinjenjem formule (III) u kojoj su R2, R3, R4 i X kao što je definisano za jeđinjenja (I) u zahtevu 1 i L predstavlja odlazeću grupu, i b) tako dobijeno jedinjenje formule (I) se izoluje, i po potrebi prevodi u jednu od svojih soli ili solvata ili u jednu ođ svojih kvatemarnih amonijumovih soli.

10. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži jedno jedinjenje prema jednom od zahteva 1-8 kao aktivni princip.

11. Farmaceutski preparatnaznačen time, što kao aktivne principe sadrži jedinjenje prema jednom od zahteva 1-8 i jedinjenje sa indikacijom u simptomatskom tretiranju senilne demencije Alzheimer-ovog tipa (DAT), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.