NO312720B1 - 1-fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiner, fremgangsmåte for fremstilling derav og farmasöytisk preparat - Google Patents

1-fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiner, fremgangsmåte for fremstilling derav og farmasöytisk preparat Download PDF

Info

Publication number
NO312720B1
NO312720B1 NO19992869A NO992869A NO312720B1 NO 312720 B1 NO312720 B1 NO 312720B1 NO 19992869 A NO19992869 A NO 19992869A NO 992869 A NO992869 A NO 992869A NO 312720 B1 NO312720 B1 NO 312720B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
ethyl
formula
compounds
salts
Prior art date
Application number
NO19992869A
Other languages
English (en)
Other versions
NO992869L (no
NO992869D0 (no
Inventor
Marco Baroni
Rosanna Cardamone
Jacqueline Fournier
Umberto Guzzi
Original Assignee
Sanofi Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo filed Critical Sanofi Synthelabo
Publication of NO992869L publication Critical patent/NO992869L/no
Publication of NO992869D0 publication Critical patent/NO992869D0/no
Publication of NO312720B1 publication Critical patent/NO312720B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye, 4-substituerte 1-fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiner med neurotropisk og neurobeskyttende aktivitet, en metode for fremstilling av dem og farmasøytiske preparater inneholdende dem.
EP-0 458 696 beskriver anvendelse av et l-(2-naftyletyl)-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin for fremstilling av medikamenter tilsiktet behandlingen av cerebrale og neuronale lidelser,
WO 93/11107 beskriver piperidiner og tetrahydropyridiner med beskyttende aktivitet mot skaden forårsaket av hypoksi/ischemiske tilstander.
Det er nå funnet at visse fenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridiner substituert med en fenyl- eller pyridylgruppe utøver en neurotropisk virkning på nervesystemet som ligner på virkningen av nervevekstfaktor (NGF), og kan gjenopprette funksjonen til skadede celler eller celler som har avvik i sine fysiologiske funksjoner.
I henhold til ett av sine aspekter, angår foreliggende oppfinnelse derfor forbindelsene med formel (I):
hvor:
Y er -CH- eller -N-;
Ri er et halogen eller en CF3-;
R-2 er en metyl- eller etylgruppe;
R3 og R4 er hver hydrogen; og
X er:
(a) (CrC6)alkyl; eller
(b) fenyl;
og dens salter og solvater og dens kvaternære ammoniumsalter.
Betegnelsen "(CrC6)alkyl" betyr en hydrokarbonrest inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer, for eksempel metyl, etyl, n-propyl, z-propyl, n-butyl, z-butyl, s-butyl, r-butyl, /z-pentyl, z-pentyl, neopentyl, f-pentyl, w-heksyl, z-heksyl, etc.
Hvis X er en fenylgruppe, er nomenklaturen anvendt for bifenylylresten i overensstemmelse med IUPAC-reglene, dvs. stillingene til de to ringene er nummerert som følger: og restene på denne strukturen har de følgende benevnelser:
En annen foretrukket gruppe består av forbindelsene med formel (I), hvor Y er en gruppe -CH- og Rj er CF3.
En annen foretrukket gruppe består av forbindelsene med formel (I), hvor Y er et nitrogenatom og R] er et kloratom.
En annen foretrukket gruppe består av forbindelsene med formel (I), hvor X er en (CrC6)alkylgruppe, spesielt etyl.
Spesielt fordelaktige forbindelser er representert ved formel (I'):
hvor Rj' er CF3 og Y' er CH eller R,' er Cl og Y' er N, idet R2 og X er som definert ovenfor, og deres salter, solvater og kvaternære ammoniumsalter.
En annen foretrukket gruppe består av forbindelsene med formel (I'), hvor X er en (CrC6)alkylgruppe.
Spesielt fordelaktige forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er som følger: l-[2-(3,4-dietylfenyl)etyl]-4-(3-to^ l-[2-(3-metyl-4-pentylfenyl)etyl]-4-(3 -trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 1 - [2-(4-metyl-3-pentylfenyl)etyl]-4-(3-trifluorm l-[2-(3,4-dietylfenyl)etyl]-4-(6-klorpyrid-2-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, og deres salter, solvater og kvaternære ammoniumsalter.
I henhold til et annet av dens aspekter, angår foreliggende oppfinnelse en metode for fremstilling av forbindelsene med formel (I), deres salter eller solvater og deres kvaternære ammoniumsalter, kjennetegnet ved at:
(a) et aryl-1,2,3,6-tetrahydropyridin med formel (II):
hvor Y og Ri er som definert ovenfor, blir omsatt med en forbindelse med formel (III): hvor R2, R3, R4 og X er som definert ovenfor og L er en utgående gruppe, for eksempel et klor-, brom- eller jodatom eller metansulfonyloksy-, p-toluen-sulfonyloksy- eller trifluormetansulfonyloksy-gruppen; og (b) den resulterende forbindelsen med formel (I) blir isolert og eventuelt omdannet til ett av dens salter eller solvater eller ett av dens kvaternære ammoniumsalter.
Reaksjonen blir utført i et organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen på oppløsningsmidlet anvendt.
En alifatisk alkohol som har fra 1 til 6 karbonatomer, så som metanol, etanol, isopropanol, n-butanol eller n-pentanol, er fortrinnsvis anvendt som det organiske oppløsningsmidlet, men det er også mulig å anvende andre oppløsningsmidler, så som heksan, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, sulfolan, acetonitril, pyridin og lignende.
Reaksjonen er fordelaktig utført i nærvær av et basisk middel så som et alkali-metallkarbonat eller trietylamin, spesielt hvis L er et halogenatom.
Reaksjonstemperaturen kan variere mellom romtemperatur (omtrent 20°C) og tilbakeløpstemperaturen, idet reaksjonstiden varierer i overensstemmelse med den. Generelt, etter tilbakeløpskoking i 6 til 12 timer, er reaksjonen avsluttet og det oppnådde sluttprodukt kan isoleres i henhold til konvensjonelle teknikker i form av den frie basen eller ett av dens salter, idet den frie basen eventuelt blir omdannet til ett av dens salter ved enkel saltdannelse i et organisk oppløsningsmiddel så som en alkohol, fortrinnsvis etanol eller isopropanol, en eter så som 1,2-dimetoksyetan, etylacetat, aceton eller et hydrokarbon så som heksan.
Forbindelsen med formel (I) oppnådd blir isolert i henhold til konvensjonelle teknikker og eventuelt omdannet til ett av dens syreaddisjonssalter; alternativt, hvis en syregruppe er til stede, gjør den amfotære karakter til forbindelsen saltene i stand til å bli separert enten med syrer eller med baser.
Hvis saltene av forbindelsen med formel (I) blir fremstilt for administrering som medikamenter, må syrene eller basene anvendt være farmasøytisk akseptable; hvis salter av forbindelsen med formel (I) blir fremstilt for et annet formål, for eksempel for å forbedre rensningen av produktet eller for å forbedre analytiske målinger, kan en hvilken som helst syre eller base anvendes.
Eksempler på saltene med farmasøytisk akseptable syrer er dem med mineral-syrer, så som hydrokloridet, hydrobromidet, boratet, fosfatet, sulfatet, hydrogensulfatet, hydrogenfosfatet og dihydrogenfosfatet, og dem med organiske syrer, så som citratet, benzoatet, askorbatet, metylsulfatet, naftalen-2-sulfonatet, pikratet, fumaratet, maleatet, malonatet, oksalatet, suksinatet, acetatet, tartratet, mesylatet, tosylatet, isetionatet, a-ketoglutaratet, ct-glycerofosfatet, glukose-1-fosfatet etc.
Eksempler på saltene med farmasøytisk akseptable baser av forbindelsene med formel (I), hvor substituenten X inneholder et karboksyl, er dem med alkalimetaller eller jordalkalimetaller så som natrium, kalium, kalsium og magnesium, og dem med organiske baser så som aminer, basiske aminosyrer (lysin, arginin, histidin), trometamol, N-metylglucamin etc.
Utgangsaminene med formel (II), hvor Y er CH, er kjente forbindelser, eller de kan fremstilles ved metoder analoge med dem anvendt for å fremstille de kjente forbindelser.
Utgangsaminene med formel (II), hvor Y er N, kan fremstilles ved omsetning av det passende 2-halogenpyridinet med formel (p): hvor Ki er som definert ovenfor og Hal er et halogenatom, med et 1,2,3,6-tetrahydropyridin med formel (q):
hvor P° er en beskyttelsesgruppe, for eksempel benzylgruppen, og Z er en substituent som tillater den nukleofile substitusjon av pyridinhalogenet. Eksempler på slike substituenter er trialkylstannaner så som tributylstannan eller Grignard-forbindelser.
1,2,3,6-tetrahydropyridinet blir deretter avbeskyttet ved spaltning av beskyttelsesgruppen under passende betingelser.
Forbindelsene med formel (III) kan fremstilles:
enten ved omsetning av det passende benzen med formel (r):
hvor R2 og X er som definert ovenfor, med et acylhalogenid med formelen L-CH2-CO-Hal, hvor L og Hal er som definert ovenfor, i nærvær av en Lewis-syre, i henhold til den velkjente Friedel-Crafts-reaksjonen, og ved å redusere det resulterende keton med formel (s):
i henhold til metodene vidt beskrevet i litteraturen, for å fremstille en forbindelse med formel (III) hvor R3 = R4 = H;
- eller ved å redusere syrene med formel (V):
hvor R2, R3, R4 og X er som definert ovenfor, til alkoholen, og deretter omdanne hydroksylgruppen til en utgående gruppe.
Syrene med formel (V) er generelt forbindelser som er beskrevet i litteraturen, eller de kan fremstilles analogt.
Fremstillingseksempler er også gitt i den eksperimentelle delen.
Aktiviteten til forbindelsene med formel (I) på nervesystemet ble påvist i in vitro- og in vzvo-undersøkelser i henhold til metodene beskrevet i EP-0 458 696 og, for evaluering av overlevelsen av neuronene, med hjelp av en in vzYro-overlevelsestest utført ved anvendelse av neuroner isolert fra dissekerte deler av skilleveggsområdet ("the septal region") på rotte-embryer.
I denne testen blir skilleveggsområdet på 17 til 18 dager gamle rotte-embryer fjernet under et dissekerings-mikroskop under sterile betingelser og deretter oppløst i et trypsin/EDTA-medium. Den cellulære suspensjon blir plassert i en dyrkningskolbe i et DME/Ham's F12 (v:v)-medium (Dulbecco Modified Eagle's medium/Ham's F12 næringsmiddelblanding - R.G. Ham, Proe. Nat. Sei., 1965, 53, 288) inneholdende 5% kalveserum og 5% hesteserum og holdes på 37°C i 90 minutter. Denne behandlingen gjør det mulig å fjerne cellene som ikke er neuron-celler.
Neuroblastene blir deretter inokulert i en hastighet på 17 x IO<4> celler/cm<2> i et ikke-serum-dyrkningsmedium bestående av DME/Ham's F12-medium inneholdende selen (30 nM) og transferrin (1,25 |iM) i brønnene på en titerplate. Hver brønn er blitt behandlet med poly-L-lysin på forhånd. De inokulerte platene blir plassert i en inkubator i ovnen (37°C; 5% C02).
Testforbindelsene oppløses i DMSO og fortynnes med dyrkningsmediet etter behov.
Neuroblastene holdes på plater inneholdende testforbindelsen eller det tilsvarende oppløsningsmiddel i 4 dager uten at mediet blir endret.
Etter 4 dager erstattes mediet med et tetrazoliumsalt oppløst i dyrkningsmediet (0,15 mg/ml). Cellene blir deretter plassert i ovnen ved 37°C i 4 timer. Mitokondrie-suksinatdehydrogenasene i de levende cellene reduseres tetrazoliumsaltet til formazan-blå, hvis optiske densitet blir målt ved 540 nm etter oppløsning i DMSO. Denne densitet har en lineær sammenheng med antallet levende celler (Manthorpe et al., Dev. Brain Res., 1988, 25, 191 - 198).
Forskjellen mellom gruppene inneholdende testforbindelsene og kontrollene ble vurdert ved statistisk analyse ved anvendelse av den to-halede ("the two-tailed") Dunnett t-test.
I nevnte test ble forbindelsene med formel (I) funnet å være så aktive som, eller mer aktive enn, forbindelsene beskrevet i EP-0 458 696, idet effektivitetet til visse forbindelser med formel (I) med hensyn til neuron-overlevelse er dobbelt så høy som den til forbindelse A beskrevet i EP-0 458 696.
I kraft av denne kraftige neurobeskyttende aktivitet og deres lave toksisitet som er forlikelig med anvendelse som medikamenter, kan forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter, deres solvater og deres kvaternære ammoniumsalter anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater indikert for behandling og/eller forebyggelse av alle sykdommer som innebærer neuron-nedbrytning. Mer spesielt kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes, enten alene eller ved samtidig administrering eller i forbindelse med andre aktive prinsipper som virker på SNS, for eksempel acetylcholinesterase-inhibitorer, selektive Ml-cholinomimetika, NMDA-antagonister og nootropiske midler så som piracetam, spesielt ved følgende indikasjoner: lidelser relatert til hukommelsen, vaskulær demens, postencephalitiske lidelser, postapoplektiske lidelser, post-traumatiske syndromer som skyldes traume mot kraniet, lidelser som skyldes cerebral anoksi, Alzheimer's sykdom, senil demens, subcortical demens så som Huntington's chorea og Parkinson's sykdom, demens forårsaket av AIDS, neuropatier som skyldes sykdom eller skade på de sympatiske eller sensoriske nerver og hjernesykdommer så som cerebralt ødem, spinocerebellum-degenerasjon og motorisk neuron-degenerasjon, for eksempel amyotrofisk lateralsklerose.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det inneholder en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7 som det aktive prinsipp.
Det er videre beskrevet faramsøytisk preparat, kjennetegnet ved at det som de aktive prinsipper inneholder en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7, og en forbindelse angitt for den symptomatiske behandling av senil demens av Alzheimer-typen (DAT), eller deres farmasøytisk akseptable salter.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan følgelig hensiktsmessig administreres oralt, parenteralt, sublingualt eller transdermalt. Mengden av aktivt prinsipp som skal administreres ved behandling av cerebrale og neuronale lidelser i henhold til metoden ifølge foreliggende oppfinnelse, avhenger av naturen til og alvorlighetsgraden av plagene som skal behandles og av vekten til pasientene. Uansett vil de foretrukne enhetsdoser generelt omfatte fra 0,25 til 700 mg, fordelaktig fra 0,5 til 300 mg og fortrinnsvis fra 1 til 150 mg, for eksempel mellom 2 og 50 mg, dvs. 2, 5,10, 15, 20, 25 eller 50 mg produkt. Disse enhetsdoser vil normalt administreres én eller flere ganger pr. dag, for eksempel 2,3,4 eller 5 ganger pr. dag og fortrinnsvis én til tre ganger pr. dag, idet den totale dose hos et menneske varierer mellom 0,5 og 1400 mg pr. dag, fordelaktig mellom 1 og 900 mg pr. dag, for eksempel fra 2 til 500 mg, og mer hensiktsmessig fra 2 til 200 mg pr. dag.
Uttrykket "forbindelse angitt for den symptomatiske behandling av senil demens av Alzheimer-typen (DAT)", indikerer et produkt som er i stand til å forbedre det symptomatologiske bilde hos pasienter som lider av DAT, uten at det virker på årsaken til sykdommen.
Eksempler på slike forbindelser er acetylcholinesterase-inhibitorer, Mi muscarin-agonister, nikotini-agonister, NMDA-reseptor-antagonister og nootropiske midler.
Foretrukne acetylcholinesterase-inhibitorer er donepezil og tacrine.
Eksempler på andre acetylcholinesterase-inhibitorer som kan anvendes er rivastigmine (SDZ-ENA-713), galanthamine, metrifonate, eptastigmine, velnacrine og physostigmine (Drugs, 1997, 53(5), 752 - 768; The Merck Index, 12. utgave).
Andre acetylcholinesterase-inhibitorer er 5,7-dihydro-3-[2-[l-(fenylmetyl)-4-piper<i>dinyl]etyl]-6H-pyrrolo[3,2-fJ-l,2-benzisoksazol-6-on, også kalt icopezil (J. Med. Chem., 1995, 38, 2802 - 2808), MDL-73,745 eller zifrosilone (Eur. J. Pharmacol., 1995, 276, 93 - 99) og TAK-147 (J. Med. Chem., 1994, 37, 2292 - 2299).
Eksempler på andre acetylcholinesterase-inhibitorer er dem beskrevet i patentsøknader JP 09-095483, WO 97/13754, WO 97/21681, WO 97/19929, ZA 96-04565, US 5,455,245, WO 95-21822, EP 637 586, US 5,401,749, EP 742 207,
US 5,547,960, WO 96/20176, WO 96/02524, EP 677 516, JP 07-188177, JP 07-133274, EP 649 846, EP 648 771, JP 07-048370, US 5,391,553, WO 94/29272 og EP 627 400.
Det farmasøytiske preperat kan tilsettes en Mrreseptor-agonist.
Eksempler på Mrreseptor-agonister er milameline, besipiridine, talsaclidine, xanomeline, YM-796 og YM-954 (Eur. J. Pharmacol., 1990, 187, 479 - 486), 3-[N-(2-dietylamino-2-metylpropyl)-6-fenyl-5-propyl]pyridazinamin, også kalt SR-46559 (Biorg. Med. Chem. Let., 1992,2, 833 - 838), AF-102, CI-979, L-689,660, LU 25-109, S-9977-2, SB 202,026, thiopilocarpine og WAL 2014 (Pharmacol. Toxicol., 1996, 78, 59 - 68).
Det farmasøytiske preparat kan tilsettes en nikotin-agonist.
Eksempler på fordelaktige nikotin-agonister er MKC-231 (Biorg. Med. Chem. Let., 1995, 5(14), 1495 - 1500), T-588 (Japan J. Pharmacol., 1993, 62, 81 - 86) og ABT-418 (Br. J. Pharmacol., 1997, 120, 429 - 438).
Det farmasøytiske preparat kan tilsettes en NMDA-reseptorantagonist.
Et eksempel på en fordelaktig NMDA-reseptor-antagonist er memantine (Arzneim. Forsch., 1991, 41, 773 - 780).
Det farmasøytiske preparat kan tilsettes et nootropisk middel.
Eksempler på nootropiske midler som kan anvendes ifølge oppfinnelsen er netiracetam og nebracetam (Merck Index, 12. utgave).
Dosene av de to forbundne aktive prinsipper er generelt valgt fra dosene av hvert medikament som ville administreres ved monoterapi.
Det er mulig å behandle senil demens av Alzheimer-typen ved administrering til en pasient som lider av denne sykdommen, en effektiv dose av en forbindelse med formel (I) eller ett av dens farmasøytisk akseptable salter og en effektiv dose av en forbindelse angitt for den symptomatiske behandling av DAT eller ett av dens farma-søytisk akseptable salter, idet nevnte forbindelser administreres samtidig, etter tur eller spredt over en tidsperiode, og idet det er mulig for de effektive doser av de aktive prinsipper å holdes i separate enhetsformer for administrering; alternativt, hvis de to aktive prinsipper blir administrert samtidig, er de fordelaktig holdt i én enkelt farmasøytisk form. . I de farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse for oral, sub-lingual, subkutan, intramuskulær, intravenøs, transdermal eller rektal administrering, kan det aktive prinsipp administreres til dyr og mennesker i enhetsformer for administrering, enten som sådan, for eksempel i lyofilisert form, eller blandet med konvensjonelle farmasøytiske bærere, for behandling av ovenfor nevnte plager. De passende enhetsformer for administrering omfatter orale former så som tabletter, som kan deles, gelatinkapsler, pulvere, granuler og løsninger eller suspensjoner som skal tas oralt, sublinguale og bukkale former for administrering, subkutane, intramuskulære eller intravenøse former for administrering, lokale former for administrering og rektale former for administrering.
Når et faststoffpreparat i form av tabletter blir fremstilt, blir den viktigste aktive bestanddel blandet med en farmasøytisk vehikkel så som gelatin, stivelse, laktose, magnesiumstearat, talkum, gummi arabicum eller lignende. Tabletten kan belegges med sukrose eller andre passende substanser eller de kan behandles slik at de far vedvarende eller forsinket aktivitet og for å frigjøre en forhåndsbestemt mengde av aktivt prinsipp kontinuerlig.
Et preparat i form av gelatinkapsler blir oppnådd ved å blande den aktive bestanddel med et fortynningsmiddel og helle den resulterende blanding i myke eller harde gelatinkapsler.
Et preparat i form av en sirup eller eliksir kan inneholde den aktive bestanddel sammen med et søtemiddel, som fortrinnsvis er kalorifri, metylparaben og propyl-paraben som antiseptiske midler, et smaksstoff og en passende farve.
Vann-dispergerbare pulvere eller granuler kan inneholde den aktive bestanddel blandet med dispergeirngsmidler eller fuktemidler eller med oppslemmingsmidler så som polyvinylpyrrolidon og med søtemidler eller smakskorreksjonsmidler.
Rektal administrering utføres ved anvendelse av suppositorier, som blir fremstilt med bindemidler som smelter ved rektaltemperatur, for eksempel kakaosmør eller polyetylenglykoler.
Parenteral administrering utføres ved anvendelse av vandige suspensjoner, saltvannsløsninger eller injiserbare sterile løsninger inneholdende farmakologisk forlikelige dispergeirngsmidler og/eller fuktemidler, for eksempel propylenglykol eller butylenglykol.
Det aktive prinsipp kan også formuleres som mikrokapsler, eventuelt med én eller flere bærere eller additiver.
I de farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse, kan det aktive prinsipp også være i form av et inklusjonskompleks i cyklodekstriner, deres etere eller deres estere.
Eksemplene som følger illustrerer oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
l-[2-(3,4-dietylfenyl)etyl]-4-(3-tirfluormety^
hydroklorid.
la/ 1 -brom-2-(3,4-dietylfenyl)etan.
En blanding av 4,4 g (0,033 mol).3,4-dietylbenzen, 50 ml metylenklorid og 8,8 g (0,044 mol) bromacetylbromid blir avkjølt til 0 - 5°C og 5,0 g (0,037 mol) aluminiumtriklorid blir tilsatt. Blandingen blir omrørt ved 0 - 5°C i én time og får deretter stå natten over ved romtemperatur. Den blir hellet i en vann/is-blanding og ekstrahert med metylenklorid, den organiske fasen blir tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. 2,9 g (0,011 mol) av den resulterende olje blir blandet med 6 ml (0,079 mol) trifluoreddiksyre og 6,7 ml (0,057 mol) trietylsilan, og blandingen blir oppvarmet ved 80°C i 4 timer. En mettet, vandig natriumbikarbonat-løsning blir deretter tilsatt inntil pH er basisk, blandingen blir ekstrahert med etyleter, den organiske fasen blir tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Den resulterende råolje blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av cykloheksan som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen.
lb/ l-[2-(3,4-dietylfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-l,2,3,6-tetra-hydropyri hydroklorid.
En blanding av 2,6 g (0,001 mol) 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 60 ml butanol, 4,1 g (0,025 mol) vannfrie kaliumkarbonat-chips og 2,6 g (0,00113 mol) av produktet fra forrige trinn, blir tilbakeløpskokt i 5 timer. Oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk, resten blir tatt opp med etylacetat, vasket med vann og tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Hydrokloridet av den resulterende olje blir fremstilt ved behandling med en mettet løsning av saltsyre i isopropanol, hvilket gir 1,6 g av tittelforbindelsen. Sm.p. 220 - 222°C.
EKSEMPEL 2 1 -[2-(3-meytl-4-pentylfenyl)e1yl]-4-(3-lTilfuormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin og l-[2-(4-meytl-3-pentylfenyl)etyl]-4-(3-trifm^ og deres oksalater.
2a/ l-metyl-2-pentylbenzen.
4,7 g (0,035 mol) ftalaldehyd blir satt dråpevis til en oppløsning av 50 ml (0,1 mol) av en 2 M løsning av n-butylmagnesiumklorid i THF under nitrogen-atmosfære. Blandingen oppvarmes spontant til 40 - 45°C. Den blir omrørt ved romtemperatur i én time og hellet i en mettet ammoniumkloridløsning. Blandingen blir ekstrahert med etyleter, vasket med vann og tørket over natriumsulfat, og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Den resulterende olje blir renset ved kromatografi på en silikakolonne ved anvendelse av en 7/3 cykloheksan/etylacetatblanding som elueringsmiddel. Produktet med den høyeste Rf blir isolert, hvilket gir 2,0 g av en olje. Det rå reaksjonsprodukt blir oppløst i 25 ml etanol og 1 ml konsentrert svovelsyre, og 0,15 g 10% Pd/C blir tilsatt. Blandingen blir hydrogenert ved romtemperatur i 7
-timer. Katalysatoren blir filtrert fra, oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk og resten blir tatt opp med etylacetat. Blandingen blir vasket med en vandig natriumbikarbonat-løsning og tørket og oppløsningsmidlet blir
avdampet under redusert trykk, hvilket gir 1,35 g av tittelproduktet.
2b/ l-brom-2-(3-metyl-4-pentylfenyl)etan og l-brom-2-(4-metyl-3-pentylfenyl)etan.
En blanding av 1,17 g (0,0054 mol) av produktet fra forrige trinn og 0,62 ml (0,0072 mol) bromacetylbromid blir avkjølt til 0 - 5°C og 0,81 g (0,006 mol) aluminiumtriklorid blir tilsatt. Blandingen blir omrørt ved 0 - 5°C i én time og deretter ved romtemperatur i 4 timer. Den blir hellet i is, de to faser blir separert, den organiske fasen blir vasket med vann og tørket og oppløsnings-midlet blir avdampet under redusert trykk. Resten blir oppløst i 2,9 ml trifluoreddiksyre, 3,1 ml (0,0267 mol) trietylsilan blir tilsatt og blandingen blir oppvarmet ved 80°C i 5 timer. Den blir hellet i en vandig natriumbikarbonat-løsning og ekstrahert med etyleter. Ekstrakten blir vasket med vann og tørket
over natriumsulfat, hvilket gir en blanding av tittelforbindelsene.
2c/ 1 -[2-(3-metyl-4-penytlfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin og
l-[2-(4-meytl-3-pentylfenyl)etyl]-4-(3-tri^ pyridin og deres oksalater. En blanding av 0,7 g (0,0031 mol) 4-(3-trifluormetylfenyl)-l,2,3,6-tetra-hydropyridin, 16 ml butanol, 0,9 g (0,0065 mol) vannfrie kaliumkarbonat-chips og produktet oppnådd i foregående trinn (teoretisk mengde 0,0054 mol) blir tilbakeløpskokt i 6 timer. Oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk, resten blir tatt opp med etylacetat, vasket med vann og tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Den resulterende olje blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av en 7/3 cykloheksan/etylacetatblanding som elueringsmiddel. To produkter med lignende Rf blir isolert. Produktet med den høyeste Rf tilsvarer l-[2-(3-metyl-4-pentylfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-l,2,3,6-teto^ pyridin. Oksalatet blir fremstilt i aceton, hvilket gir 0,12 g produkt. Sm.p. 140 - ■ 143°C. Produktet med den laveste Rf tilsvarer isomeren l-[2-(4-metyl-3-pentyl-fenyl)etyl]-4-(3-1xifluormetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin. Oksalatet blir fremstilt i aceton. Produktet blir krystallisert fra aceton, hvilket gir 0,08 g produkt. Sm.p. 167- 169°C. EKSEMPEL 3 1 - [2-(3,4-dietylfenyl)etyl]-4-(6-klorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-hydroklorid. 3a/ (1-benzyl-l ,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl)tirbutylstannan.
En blanding av 15,85 g (0,0837 mol) l-benzyl-4-piperidon i 140 ml vannfritt dimetoksyetan og 25 g (0,0837 mol) trisilidrazin i 140 ml vannfritt dimetoksyetan blir omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Resten blir tatt opp med 420 ml vannfritt heksan og 420 ml vannfritt tetrametyletylendiamin blir tilsatt. Blandingen blir avkjølt til -78°C og 156 ml n-butyllitium (0,25 mol) (1,6 M løsning i heksan) blir tilsatt dråpevis. Etter omtrent 30 minutter får temperaturen heves til 0°C og reaksjonsblandingen blir omrørt i 15 minutter. 45 ml (0,167 mol) tributyl-stannanklorid blir deretter tilsatt. Etter 1 time blir en vann/isblanding tilsatt ekstremt forsiktig. Etter ekstraksjon med etyleter blir den organiske fasen vasket med vann og tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk, hvilket gir 70 g av et råprodukt, som blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av en 95/5 cykloheksan/etylacetatblanding som elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen i form av en olje.
'H-NMR (CDC13) - d (ppm): 0,84 (9H; m: CH3); 1,19 - 1,58 (18H; m: CH2 - kjede); 2,31 (2H; m); 2,53 (2H; m); 3,02 (2H; m); 3,56 (2H; s: benzylmetylen);
5,76 (1H; m<*>); 7,18 - 7,41 (5H; m: arom.). ;<*> satelittbånd ^(^-"'Sn) og ^('H-<11>^).
3b/ 1 -benzyl-4-(6-klorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
18,5 g (0,04 mol) av forbindelsen fra forrige trinn oppløses i 200 ml vannfritt dimetylformamid under nitrogen-atmosfære. 11,8 g (0,08 mol) 2,6-diklor--pyridin, 0,64 g Pd(II)(Ph3P)2Cl2, 4,38 g (0,04 mol) tetrametylammoniumklorid og 2,76 g (0,02 mol) kaliumkarbonat blir satt til løsningen. Blandingen blir oppvarmet ved 110°C i 6 timer og deretter hellet i 100 ml 5% svovelsyre-løsning. Etter ekstraksjon med etyleter blir ammoniumhydroksyd satt til den vandige fasen inntil pH er basisk, og ekstraksjon blir utført med etylacetat. De samlede organiske faser blir tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Resten blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av en 1/1 cykloheksan/etylacetatblanding som
elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen. Sm.p. 100- 102°C.
3c/ 4-(6-klorpyrid-2-yl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid.
En oppløsning av 7,0 g (0,024 mol) av forbindelsen fra forrige trinn i 110 ml dikloretan blir avkjølt til 0 - 5°C og 5,8 ml (0,054 mol) kloretylklorformiat blir tilsatt. Blandingen blir omrørt i 5 minutter og deretter tilbakeløpskokt i 1,5 time. Oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk og resten blir tatt opp med 100 ml metanol og tilbakeløpskokt i 1 time. Oppløsningsmidlet blir avdampet, resten blir tatt opp med isopropanol og det faste stoffet blir filtrert fra, hvilket gir tittelforbindelsen, som blir krystallisert fra 90% etanol. Sm.p.
305 - 307°C.
3d/ 1 -[2-(3,4-dietylfenyl)etyl]-4-(6-klorpyrid-2-yl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid.
Tittelforbindelsen blir oppnådd ved metoden beskrevet i eksempel lb/, bortsett fra at produktet fra forrige trinn blir anvendt istedenfor 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin. Sm.p. 234 - 236°C.
EKSEMPLER 4- 13
De følgende forbindelser blir oppnådd ved metoden beskrevet i eksempel 2, bortsett fra at det passende magnesiumhalogenid blir anvendt: l-[2-(3-etyl-4-metylfenyl)etyl]-4-(3-trifluom^ pyridin - Eks. 4 l-[2-(4-etyl-3-metylfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahy pyridin - Eks. 5 1 -[2-(3-etyl-4-propylfenyl)etyl]-4-(3-rrifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin - Eks. 6 l-[2-(4-etyl-3-propylfenyl)etyl]-4-(3-t^fluoimetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin - Eks. 7 l-[2-(3-butyl-4-metylfenyl)eytl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin - Eks. 8 l-[2-(4-butyl-3-meytlfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahy pyridin - Eks. 9 l-[2-(3-wøbutyl-4-metylfenyl)etyl]-4-(3-t^ pyridin - Eks. 10 l-[2-(4-wøbutyl-3-metylfenyl)etyl]-4-(3-trifl^ pyridin - Eks. 11 1 -[2-(3-i5obutyl-4-etylfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin - Eks. 12 1 -[2-(4-i5obutyl-3-etylfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin - Eks. 13 EKSEMPEL 14 l-[2-(6-metylbifenyl-3-yl)etyl]-4-(3-tjifluormetylfenyl)-l, 2,3,6-tetra-hydropyridin Tittelforbindelsen blir oppnådd ved metoden beskrevet i eksempel 2, bortsett fra at fenyllitium blir anvendt istedenfor n-butylmagnesiumklorid. EKSEMPEL 15 1 -[2-(3,4-dimetylfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid.
15a/ 1 -brom-2-(3,4-dimetylfenyl)etan.
4,5 g (0,03 mol) 3,4-dimetylacetofenon i 12 ml metanol avkjøles til 0 - 5°C og 1,5 ml (0,09 mol) brom blir tilsatt dråpevis. Blandingen blir omrørt ved romtemperatur i 24 timer og får deretter stå natten over ved romtemperatur.
• Metanolen blir avdampet og blandingen blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av en 95/5 cyklohesan/etylacetatblanding som elueringsmiddel. 5,3 g (0,013 mol) av det resulterende produkt blir blandet med 12,5 ml (0,162 mol) trifluoreddiksyre og 18,7 ml (0,011 mol) trietylsilan og blandingen blir oppvarmet ved 80°C i 1 time. En mettet, vandig natriumbi-karbonat-løsning blir deretter tilsatt inntil pH er basisk, blandingen blir ekstrahert med etyleter, den organiske fasen blir tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk, hvilket gir 5,2 g av
tittelforbindelsen.
15b/ l-[2-(3,4-dimetylfenyl)etyl]-4-(3-tiifm^
hydroklorid.
En blanding av 1,8 g (0,0068 mol) 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 25 ml butanol, 2,4 g (0,017 mol) vannfrie kaliumkarbonat-chips og 2 g
(0,0094 mol) av produktet fra forrige trinn blir tilbakeløpskokt i 6 timer. Oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk, resten blir tatt opp med etylacetat, vasket med vann og tørket over natriumsulfat, og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Produktet blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av en 7/3 cykloheksan/etylacetatblanding som elueringsmiddel. Hydrokloridet av den resulterende olje blir fremstilt ved behandling med en mettet løsning av saltsyre i isopropanol, hvilket gir 1,1 g av tittelforbindelsen. Sm.p. 270 - 272°C.
EKSEMPEL 16 l-[2-(3,4-dietylfenyl)etyl]-4-(2-trifluoimetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid.
16a/ 4-hydroksy-4-(2-trifluormetylfenyl)piperidin-hydroklorid.
3,25 g (0,135 mol) Mg blir blandet med en toppet spateltupp av I2, og en oppløsning av 30,4 g (0,135 mol) 2-brom-l-trifluormetylbenzen i 125 ml THF blir tilsatt dråpevis. Blandingen blir omrørt i én time ved romtemperatur, og 10,1 g (0,041 mol) benzylpiperidon blir tilsatt dråpevis. Blandingen blir omrørt i 1 time ved romtemperatur bg en mettet ammoniumkloridløsning blir tilsatt.
Etter ekstraksjon med etyleter blir den organiske fasen tørket og oppløsnings-midlet avdampet under redusert trykk. Produktet blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av en cykloheksan/etylacetatblanding som elueringsmiddel, hvilket gir 6,8 g l-benzyl-4-hydroksy-4-(2-trifluormetylfenyl)-piperidin, som blir hydrogenert med 0,7 g 10% Pd/C i 75 ml 95% etanol som er blitt bragt til sur pH ved tilsetning av saltsyre, idet blandingen blir oppvarmet ved en temperatur på 60°C i 8 timer. Katalysatoren blir filtrert fra, hvilket gir
2,1 g av tittelproduktet. Sm.p. 247 - 251°C.
16b/ 4-(2-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid.
2,0 g (0,007 mol) av produktet fra forrige trinn oppløses i 12 ml iseddik. 3 ml konsentrert svovelsyre blir tilsatt dråpevis og blandingen blir oppvarmet ved 100°C i to timer. Den blir hellet i is, en konsentrert NaOH-løsning blir tilsatt
inntil pH er basisk, og blandingen blir ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fasen blir tørket og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Produktet blir tatt opp med 15 ml isopropanol, hvilket gir 4-(2-trifluor-metylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin. Hydrokloridet blir fremstilt med en oppløsning av saltsyre i isopropanol, hvilket gir 0,9 g av tittelforbindelsen.
Sm.p. 213-215°C.
16c/ l-[2-(3,4-dietylfenyl)etyl]-4-(2-triflu hydroklorid.
0,4 g (0,0015 mol) av produktet fra forrige trinn og 0,52 g (0,0037 mol) vannfritt K2C03 i 12 ml butanol blir tilbakeløpskokt i 30 minutter. 0,41 g (0,0017 mol) av produktet oppnådd i eksempel la/ blir deretter tilsatt og blandingen blir tilbakeløpskokt i 6 timer. Oppløsningsmidlet blir avdampet, resten blir tatt opp med etylacetat og vasket med vann, den organiske fasen blir tørket og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Produktet blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av en 8/2 cykloheksan/etylacetatblanding som elueringsmiddel, hvilket gir l-[2-(3,4-dietylfenyl)etyl]-4-(2-rirfluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin. Hydrokloridet blir fremstilt med en oppløsning av saltsyre i isopropanol, hvilket gir tittelforbindelsen. Sm.p. 184- 185°C.

Claims (10)

1. Forbindelse med formel (I): hvor: Y er -CH- eller -N-; Ri er et halogen eller en CF3-; R2 er en metyl- eller etylgruppe; R3 og R4 er hver hydrogen; og X er: (a) (C,-C6)alkyl; eller (b) fenyl; og dens salter og solvater og dens kvaternære ammoniumsalter.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor Y er en gruppe -CH- og Ri er CF3.
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvor Y er et nitrogenatom og Ri er et kloratom.
4. Forbindelse i henhold til ett av kravene 1 til 3, hvor X er en (Ci-Cé)alkyl-gruppe.
5. Forbindelse ifølge krav 1, med formel ( V) : hvor Ri' er CF3 og Y' er CH eller Rj' er Cl og Y' er N, idet R2 og X er som definert for forbindelsene (I) i krav 1, og dens salter, solvater og kvaternære ammoniumsalter.
6. Forbindelse ifølge krav 5, hvor X er en (Ci-C6)alkylgruppe.
7. Forbindelse ifølge krav 1, valgt fra l-[2-(3,4-dietylfenyl)etyl]-4-(3-tri-fluormetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(3-metyl-4-pentylfenyl)etyl]-4-(3-tjifluormetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(4-metyl-3-pentylfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-l,2,3,64etrahydropyridin, l-[2-(3,4-dietylfenyl)etyl]-4-(6-klor-pyrid-2-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin og deres salter, solvater eller kvaternære ammoniumsalter.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I) ifølge krav 1, deres salter eller solvater og deres kvaternære ammoniumsalter, karakterisert ved at: (a) et aryl-l,2,3,6-tetrahydropyridin med formel (II): hvor Y og R] er som definert for forbindelsene (I) i krav 1, blir omsatt med en forbindelse med formel (III): hvor R2, R3, R4 og X er som definert for forbindelsene (I) i krav 1 og L er en utgående gruppe; og (b) den resulterende forbindelsen med formel (I) blir isolert og eventuelt omdannet til ett av dens salter eller solvater eller ett av dens kvaternære ammoniumsalter.
9. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7 som det aktive prinsipp.
10. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som de aktive prinsipper inneholder en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7, og en forbindelse angitt for den symptomatiske behandling av senil demens av Alzheimer-typen (DAT), eller deres farmasøytisk akseptable salter.
NO19992869A 1996-12-13 1999-06-11 1-fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiner, fremgangsmåte for fremstilling derav og farmasöytisk preparat NO312720B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9615335A FR2757160B1 (fr) 1996-12-13 1996-12-13 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines
PCT/FR1997/002286 WO1998025903A1 (fr) 1996-12-13 1997-12-12 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines pour le traitement de la maladie d'alzheimer

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO992869L NO992869L (no) 1999-06-11
NO992869D0 NO992869D0 (no) 1999-06-11
NO312720B1 true NO312720B1 (no) 2002-06-24

Family

ID=9498641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19992869A NO312720B1 (no) 1996-12-13 1999-06-11 1-fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiner, fremgangsmåte for fremstilling derav og farmasöytisk preparat

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6034090A (no)
EP (1) EP0950048B1 (no)
JP (1) JP3881384B2 (no)
KR (1) KR100560358B1 (no)
CN (1) CN1129579C (no)
AT (1) ATE202561T1 (no)
AU (1) AU730143B2 (no)
BR (1) BR9713916A (no)
CA (1) CA2275353C (no)
CY (1) CY2274B1 (no)
CZ (1) CZ289789B6 (no)
DE (1) DE69705429T2 (no)
DK (1) DK0950048T3 (no)
EE (1) EE03763B1 (no)
ES (1) ES2160977T3 (no)
FR (1) FR2757160B1 (no)
GR (1) GR3036643T3 (no)
HK (1) HK1023997A1 (no)
HU (1) HU224347B1 (no)
IL (1) IL130003A (no)
IS (1) IS1969B (no)
NO (1) NO312720B1 (no)
NZ (1) NZ336033A (no)
PL (1) PL190789B1 (no)
PT (1) PT950048E (no)
RS (1) RS49807B (no)
RU (1) RU2189975C2 (no)
SI (1) SI0950048T1 (no)
SK (1) SK283331B6 (no)
TR (1) TR199901291T2 (no)
UA (1) UA52707C2 (no)
WO (1) WO1998025903A1 (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2763847B1 (fr) * 1997-05-28 2003-06-06 Sanofi Sa Utilisation de tetrahydropyridines 4-substituees pour fabriquer des medicaments agissant sur le tgf-beta-1
UA81749C2 (uk) * 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну
FR2832405B1 (fr) * 2001-11-19 2004-12-10 Sanofi Synthelabo Tetrahydropyridyl-alkyl-heterocycles azotes, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1321701A (en) * 1969-10-01 1973-06-27 Continental Pharma Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same
IE34545B1 (en) * 1969-10-01 1975-06-11 Continental Pharma Amino-alcohols,their salts and process for preparing the same
FR2650505B1 (fr) * 1989-08-07 1994-06-03 Midy Spa Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles de la motricite intestinale
FR2662355B1 (fr) * 1990-05-22 1994-11-10 Sanofi Sa Utilisation de la 1-[2-(2-naphtyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de troubles cerebraux et neuronaux.
HU211019B (en) * 1991-12-02 1995-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 1,2,3,6-tetrahydropyridine and piperidine derivatives substituted with n-(hydroxylalkyl) group and compositions comprising such compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP3881384B2 (ja) 2007-02-14
BR9713916A (pt) 2000-02-29
DE69705429D1 (de) 2001-08-02
PT950048E (pt) 2001-12-28
NO992869L (no) 1999-06-11
AU730143B2 (en) 2001-03-01
DK0950048T3 (da) 2001-09-24
NO992869D0 (no) 1999-06-11
HU224347B1 (hu) 2005-08-29
TR199901291T2 (xx) 1999-10-21
IL130003A (en) 2004-09-27
HUP0001185A3 (en) 2002-10-28
CZ211399A3 (cs) 2000-09-13
KR100560358B1 (ko) 2006-03-14
IL130003A0 (en) 2000-02-29
SK283331B6 (sk) 2003-06-03
CA2275353C (en) 2007-05-22
CY2274B1 (en) 2003-07-04
CN1129579C (zh) 2003-12-03
EE9900237A (et) 1999-12-15
HUP0001185A2 (hu) 2000-10-28
CZ289789B6 (cs) 2002-04-17
ES2160977T3 (es) 2001-11-16
WO1998025903A1 (fr) 1998-06-18
RU2189975C2 (ru) 2002-09-27
JP2001505902A (ja) 2001-05-08
US6034090A (en) 2000-03-07
YU24399A (sh) 2001-07-10
FR2757160A1 (fr) 1998-06-19
CA2275353A1 (en) 1998-06-18
IS1969B (is) 2004-12-15
NZ336033A (en) 2000-12-22
EP0950048A1 (fr) 1999-10-20
CN1240427A (zh) 2000-01-05
KR20000069422A (ko) 2000-11-25
EE03763B1 (et) 2002-06-17
UA52707C2 (uk) 2003-01-15
RS49807B (sr) 2008-08-07
GR3036643T3 (en) 2001-12-31
PL190789B1 (pl) 2006-01-31
AU5489398A (en) 1998-07-03
SK78699A3 (en) 2000-01-18
IS5075A (is) 1999-06-10
FR2757160B1 (fr) 1999-03-12
DE69705429T2 (de) 2002-05-16
PL334071A1 (en) 2000-01-31
ATE202561T1 (de) 2001-07-15
SI0950048T1 (en) 2001-10-31
EP0950048B1 (fr) 2001-06-27
HK1023997A1 (en) 2000-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2225746C (en) 4-aryl-1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines having neurotrophic and neuroprotective activity
JP3881384B2 (ja) アルツハイマー病処置用１−フェニルアルキル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
US6124318A (en) Diphenylalkyl-tetrahydropyridines, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US7151107B2 (en) Use of benzoylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines
MXPA99005108A (en) 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines for treating alzheimer&#39;s disease
MXPA99005651A (es) Uso de benzoilalquil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas