CN103896823A - 一种鲁拉西酮中间体的制备方法 - Google Patents
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- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
Abstract
本发明公开了鲁拉西酮中间体的制备方法。一种鲁拉西酮中间体3的制备方法，其包括下述步骤：（1）有机溶剂中，将尿素、氯化铵和有机酸铵中的一种或多种与式5所示的化合物进行氨解反应，即可；（2）在催化剂钯碳的作用下，将步骤（1）得到的化合物4与H2进行反应，即可。一种鲁拉西酮中间体4的制备方法，其包括下述步骤：有机溶剂中，将尿素、氯化铵和有机酸铵中的一种或多种与式5所示的化合物进行氨解反应，即可。本发明的制备方法不需要高温高压，制备工艺简便，收率高，适合放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成领域，尤其涉及一种鲁拉西酮中间体的制备方法。
背景技术
鲁拉西酮（lurasidone）为一新型非典型抗精神病药，2010年10月28日美国食品药品监督管理局（FDA）批准其上市，商品名为Latuda，用于治疗精神分裂症，以下是合成鲁拉西酮的路线：
化合物3（(3AR,4S,7R,7AS)4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮）是鲁拉西酮的主要中间体之一。有报到其合成的路线如下：
该合成工艺存在以下不足，第二步反应温度高达190℃以上，需要用到高压反应釜，反应条件较为苛刻，并且起始原料在高温下（160℃以上）容易发生构型翻转，从而使得第二步产物中有部分内型异构体产生（内型异构体产物为5~10%），加大纯化难度。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于为了克服现有的合成工艺反应条件苛刻，需要高温高压，存在安全隐患等缺陷，提供了一种鲁拉西酮中间体的制备方法。本发明的制备方法以顺-5-降冰片烯-外-2,3-二羧酸酐为起始原料，来源广泛，制备工艺简便，收率高，杂质少，适合放大生产。
本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：
本发明提供了一种鲁拉西酮中间体4的制备方法，其包括下述步骤：有机溶剂中，将尿素、氯化铵和有机酸铵中的一种或多种与式5所示的化合物进行氨解反应，即可；
其中，所述的有机溶剂可为本领域此类反应的常规溶剂，较佳地为二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜中的一种或多种。所述的有机溶剂的用量为不影响反应的正常进行即可，较佳地与化合物5的体积质量比为2~4ml/g。
其中，所述的有机酸铵较佳地为甲酸铵和/或乙酸铵。
其中，所述的尿素、氯化铵和有机酸铵中的一种或多种与化合物5的摩尔比较佳地为2:1~3:1。
其中，所述的氨解反应的温度较佳地为120~150℃，更佳地为135~140℃。所述的氨解反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以式5所示的化合物消失时作为反应的终点，所述的氨解反应的时间一般为6~7小时。
其中，所述的氨解反应结束后还可以进行后处理，进一步纯化化合物4。所述的后处理的方式可为本领域常规的后处理方式，优选包括如下步骤：①将反应体系冷却，减压蒸出有机溶剂；②重结晶，过滤，滤饼烘干，即可。其中，步骤②中，所述的重结晶的步骤和条件可参考本领域常规的重结晶的步骤和条件，较佳地为采用水和/或甲苯进行重结晶。所述的烘干的温度较佳地为65~70℃。
本发明还提供了一种鲁拉西酮中间体3的制备方法，其包括下述步骤：
（1）有机溶剂中，将尿素、氯化铵和有机酸铵中的一种或多种与式5所示的化合物进行氨解反应，即可；
（2）在催化剂钯碳的作用下，将步骤（1）得到的化合物4与H2进行反应，即可；
步骤（1）中，所述的有机溶剂可为本领域此类反应的常规溶剂，较佳地为二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜中的一种或多种。所述的有机溶剂的用量为不影响反应的正常进行即可，较佳地与化合物5的体积质量比为2~4ml/g。所述的有机酸铵较佳地为甲酸铵和/或乙酸铵。所述的尿素、氯化铵和有机酸铵中的一种或多种与化合物5的摩尔比较佳地为2:1~3:1。所述的氨解反应的温度较佳地为120~150℃，更佳地为135~140℃。所述的氨解反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以式5所示的化合物消失时作为反应的终点，所述的氨解反应的时间一般为6~7小时。所述的氨解反应结束后还可以进行后处理，进一步纯化化合物4。所述的后处理的方式可为本领域常规的后处理方式，优选包括如下步骤：①将反应体系冷却，减压蒸出有机溶剂；②重结晶，过滤，滤饼烘干，即可。其中，步骤②中，所述的重结晶的步骤和条件可参考本领域常规的重结晶的步骤和条件，较佳地为采用水和/或甲苯进行重结晶。所述的烘干的温度较佳地为65~70℃。
步骤（2）中，所述的催化剂钯碳可为本领域常规使用的催化剂钯碳，一般为钯的质量分数为0.3%-0.5%的钯碳。所述的催化剂钯碳的用量可为本领域此类反应的常规用量，较佳地与化合物4的质量比为5:100~10:100。
步骤（2）中，所述的反应的溶剂可为本领域此类反应的常规溶剂，较佳地为甲醇、乙醇和四氢呋喃中的一种或多种。所述的反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以式4所示的化合物消失时作为反应的终点，所述的反应的时间一般为3~4小时。
步骤（2）中，反应体系的压力一般为一到两个大气压。步骤（2）中，一般当反应达到终点时，停止向反应体系中继续通入H2。
步骤（2）后，如式3所示的化合物可通过本领域常规的后处理方式进行后处理，以得到纯的化合物3。所述的后处理可通过下述步骤进行：将反应体系过滤，滤液减压浓缩，再用甲苯重结晶，即可。在纯化化合物3的后处理过程中，所述的重结晶可按本领域常规的步骤和条件进行。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的鲁拉西酮中间体的制备方法不需要高温高压，制备工艺简便，收率高，杂质少，适合放大生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中的室温是指10~40℃。
实施例1
顺-5-降冰片烯-外-2,3-二甲酰亚胺（化合物4）的合成
往250ml三口瓶中先后加入30ml二甲苯，20g化合物顺-5-降冰片烯-外-2,3-二羧酸酐，14.6g尿素，加热至135℃搅拌6小时，冷却减压蒸出溶剂，用120ml水重结晶，过滤，滤饼70℃烘干得到17.2g化合物4，收率：86%，熔点：160-162℃，1H-NMR(CD3OD)δ:1.38(m,1H),1.51(m,1H),2.71(d,J=1.6Hz,2H),3.16(m,2H),6.29(m,2H)，HPLC纯度：99.1%，内型异构体产物0.3%，百分数为质量分数。
实施例2
顺-5-降冰片烯-外-2,3-二甲酰亚胺（化合物4）的合成
往250ml三口瓶中先后加入30ml N,N-二甲基甲酰胺，20g化合物顺-5-降冰片烯-外-2,3-二羧酸酐，15.3g甲酸铵，加热至140℃搅拌7小时，冷却减压蒸出溶剂，用120ml水重结晶，过滤，滤饼70℃烘干得到16.6g化合物4，收率：83%，内型异构体产物0.25%，百分数为质量分数。
实施例3
顺-5-降冰片烯-外-2,3-二甲酰亚胺（化合物4）的合成
往250ml三口瓶中先后加入30ml N,N-二甲基甲酰胺，20g化合物顺-5-降冰片烯-外-2,3-二羧酸酐，14.6g尿素，加热至135℃搅拌6小时，冷却减压蒸出溶剂，用120ml水重结晶，过滤，滤饼70℃烘干得到17.4g化合物4，收率：87%，内型异构体产物0.28%，百分数为质量分数。
实施例4
(3AR,4S,7R,7AS)4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的合成
室温先后加入100ml甲醇、10g化合物4（实施例1制得）、0.5g钯碳，通氢气常压搅拌3小时，过滤除去钯碳，减压浓缩滤液得到白色固体，用甲苯重结晶得到白色晶体。熔点：153-154℃，1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(m,4H),1.67(d,2H),2.66(s,2H),2.71(s,2H),8.56(b,H)，HPLC纯度：99.2%，内型异构体0.2%，百分数为质量分数，收率：91%，HPLC纯度：99.3%。
实施例5
(3AR,4S,7R,7AS)4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的合成
室温先后加入100ml乙醇、10g化合物4（实施例2制得）、0.5g钯碳，通氢气常压搅拌3小时，过滤除去钯碳，减压浓缩滤液得到白色固体，用甲苯重结晶得到白色晶体。收率：90%，HPLC纯度99.2%，内型异构体0.15%。
实施例6
(3AR,4S,7R,7AS)4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的合成
室温先后加入100ml四氢呋喃、10g化合物4（实施例3制得）、0.5g钯碳，通氢气常压搅拌3小时，过滤除去钯碳，减压浓缩滤液得到白色固体，用甲苯重结晶得到白色晶体。收率：88%，HPLC纯度99.4%，内型异构体017%。
Claims (10)
1.一种鲁拉西酮中间体4的制备方法，其包括下述步骤：有机溶剂中，将尿素、氯化铵和有机酸铵中的一种或多种与式5所示的化合物进行氨解反应，即可；
2.如权利要求1所述的鲁拉西酮中间体4的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的鲁拉西酮中间体4的制备方法，其特征在于，所述的有机酸铵为甲酸铵和/或乙酸铵。
4.如权利要求1所述的鲁拉西酮中间体4的制备方法，其特征在于，所述的尿素、氯化铵和有机酸铵中的一种或多种与化合物5的摩尔比为2:1~3:1。
5.如权利要求1所述的鲁拉西酮中间体4的制备方法，其特征在于，所述的氨解反应的温度为120~150℃。
6.如权利要求5所述的鲁拉西酮中间体4的制备方法，其特征在于，所述的氨解反应的温度为135~140℃。
7.如权利要求1所述的鲁拉西酮中间体4的制备方法，其特征在于，所述的氨解反应结束后还包括如下后处理步骤：①将反应体系冷却，减压蒸出有机溶剂；②重结晶，过滤，滤饼烘干，即可。
8.一种鲁拉西酮中间体3的制备方法，其包括下述步骤：
（1）有机溶剂中，将尿素、氯化铵和有机酸铵中的一种或多种与式5所示的化合物进行氨解反应，即可；
其中，步骤（1）中各反应方法和条件均如权利要求1~7中任一项所述；
（2）在催化剂钯碳的作用下，将步骤（1）得到的化合物4与H2进行反应，即可；
9.如权利要求8所述的鲁拉西酮中间体3的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的反应的溶剂为甲醇、乙醇和四氢呋喃中的一种或多种。
10.如权利要求8所述的鲁拉西酮中间体3的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的反应结束后还包括如下后处理步骤：将反应体系过滤，滤液减压浓缩，再用甲苯重结晶，即可。
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| CN114685349A (zh) * | 2020-12-28 | 2022-07-01 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺的制备方法 |
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