CN111606862A - 一种5-乙基-5-异戊基丙二酰脲的制备纯化方法 - Google Patents
一种5-乙基-5-异戊基丙二酰脲的制备纯化方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种制备5‑乙基‑5‑异戊基丙二酰脲的制备纯化方法，该工艺稳定，对甲醇钠浓度无特殊要求，工业品直接用于反应过程，反应条件易于控制，反应时间短，操作简单，三废少，产品质量好，收率高，有效地降低杂质含量，提高了目标产品的质量，生产成本低，更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备催眠、镇静和抗惊厥药5-乙基-5-异戊基丙二酰脲(Ⅰ)的制备纯化方法。
背景技术
5-乙基-5-异戊基丙二酰脲，主要用于催眠。亦用于麻醉前给药与抗惊厥。现有制备工艺，其步骤是将α-乙基-α-异戊基丙二酸二乙酯是在大过量的乙醇钠的乙醇溶液中，与尿素作用得化合物(Ⅰ)。该工艺对乙醇钠反应浓度要求控制在一定的范围内，操作繁琐。反应时间长，能耗高，并且反应不能完全进行，导致后处理过程还要将未反应完全中间产物(油状物)进行分离，所得产品外观差，收率低，需大量活性炭脱色，三废多，成本高。
发明内容
本发明提供了一种5-乙基-5-异戊基丙二酰脲的制备纯化方法，该方法包括两个步骤：
A、在甲醇钠的甲醇溶液中，加入适量的乙酸乙酯升温至回流消除其中的游离碱，再加入尿素和α-乙基-α-异戊基丙二酸二乙酯反应，制得5-乙基-5-异戊基巴比妥酸钠反应液，经浓缩、加水溶解，活性炭脱色，压滤，滤液经酸化析晶、离心、制得5-乙基-5-异戊基丙二酰脲的湿粗品；
B、将步骤A得到5-乙基-5-异戊基丙二酰脲湿粗品经重结晶后制得5-乙基-5-异戊基丙二酰脲精品。
所述的步骤A的方法是在甲醇钠的甲醇溶液中，首先甲醇钠含量为重量比为29％～31％；α-乙基-α-异戊基丙二酸二乙酯与甲醇钠和尿素的摩尔比为＝1：2.0～2.5：1.5～2.0；反应是在蒸馏过程中完成，温度为80～100℃，时间为2～3小时；蒸醇结束降温至20～30℃，加入0～5℃冷水溶解，α-乙基-α-异戊基丙二酸二乙酯与0～5℃冷水质量比＝1：4～6；酸化析晶PH为3～4；结晶离心温度为10～15℃。
所述的步骤B的方法是，5-乙基-5-异戊基丙二酰脲湿粗品的重结晶过程所用的溶剂为40～50％乙醇水溶液，5-乙基-5-异戊基丙二酰脲湿粗品与重结晶溶剂的质量为：1：4～6；溶解脱色温度78±2℃，时间30min，压滤、滤液降温至0～5℃结晶、离心、真空干燥得5-乙基-5-异戊基丙二酰脲精品。
本发明的目的是提供了一种制备5-乙基-5-异戊基丙二酰脲化合物(Ⅰ)的制备纯化方法，该工艺稳定，对甲醇钠浓度无特殊要求，工业品直接用于反应过程，反应条件易于控制，反应时间短，操作简单，三废少，产品质量好，收率高，生产成本低，更适合工业化生产。
本发明的目的是这样实现的：
由α-乙基-α-异戊基丙二酸二乙酯化合物(Ⅲ)，在甲醇钠的甲醇溶液存在下，与尿素作用，反应是在蒸醇浓缩过程中完成，浓缩结束后，加水溶解，酸化得粗品，再用乙醇水溶液重结晶制得5-乙基-5-异戊基丙二酰脲化合物(Ⅰ)的制备纯化方法。其反应如下：
步骤A、是在甲醇钠的甲醇溶液中，首先甲醇钠含量为29％～31％(w/w)；α-乙基-α-异戊基丙二酸二乙酯化合物(Ⅲ)与甲醇钠和尿素的摩尔比为＝1：2.0～2.5：1.5～2.0；反应是在蒸馏过程中完成，温度为80～100℃，时间为2～3小时；蒸醇结束降温至20～30℃，加入0～5℃冷水溶解，α-乙基-α-异戊基丙二酸二乙酯化合物(Ⅲ)与0～5℃冷水质量比＝1：4～6；酸化析晶PH为3～4；结晶离心温度为10～15℃。
步骤B、是将步骤A得到5-乙基-5-异戊基丙二酰脲化合物(Ⅰ)湿粗品的用40～50％乙醇水溶液，5-乙基-5-异戊基丙二酰脲化合物(Ⅰ)湿粗品与重结晶溶剂的质量为：1：4～6；溶解脱色温度78±2℃，时间30min，压滤、滤液降温至0～5℃结晶、离心、真空干燥得5-乙基-5-异戊基丙二酰脲化合物(Ⅰ)精品。
本发明化合物(Ⅰ)的制备纯化方法优点是：有效地降低杂质含量，提高了目标产品的质量，该工艺稳定，产品质量好，收率高，生产成本低，操作简单，三废少，适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步阐述：
实施例1：
步骤A：将含量29％甲醇钠甲醇溶液744.8kg加入到反应釜中，搅拌下再加入配量的乙酸乙酯升温至60～65℃，反应30分钟，消除游离碱后。再加入181.7kg尿素和516.7kgα-乙基-α-异戊基丙二酸二乙酯，升温蒸馏回收甲、乙醇至内温由80℃升至100℃(约2～3小时)，再减压蒸醇至尽。降温至20～30℃，加入0～5℃冷水2067kg搅拌溶解，再加入精制废炭，压滤，用工业盐酸酸化析晶至PH3～4，于15℃离心，得化合物(Ⅰ)的粗品443.7kg。
步骤B：在精制釜中，加入50％乙醇水溶液1774.8kg和443.7kg化合物(Ⅰ)的粗品，升温溶解，加入活性碳，控制温度78±2℃脱色30min，压滤，滤液降温结晶，5℃放料离心，洗涤、真空干燥得401.9kg5-乙基-5-异戊基丙二酰脲化合物(Ⅰ)精品。
实施例2：
步骤A：将含量31％甲醇钠甲醇溶液696.8kg加入到反应釜中，搅拌下再加入配量的乙酸乙酯升温至60～65℃，反应30分钟，消除游离碱后。再加入242.2kg尿素和516.7kgα-乙基-α-异戊基丙二酸二乙酯，升温蒸馏回收甲、乙醇至内温由80℃升至100℃(约2～3小时)，再减压蒸醇至尽。降温至20～30℃，加入0～5℃冷水2583.5kg搅拌溶解，再加入精制废炭，压滤，用工业盐酸酸化析晶至PH3～4，于12℃离心，得化合物(Ⅰ)的粗品447.3kg。
步骤B：在精制釜中，加入45％乙醇水溶液2236.5kg和447.3kg化合物(Ⅰ)的粗品，升温溶解，加入活性碳，控制温度78±2℃脱色30min，压滤，滤液降温结晶，2℃放料离心，洗涤、真空干燥得416.4kg5-乙基-5-异戊基丙二酰脲化合物(Ⅰ)精品。
实施例3：
步骤A：将含量31％甲醇钠甲醇溶液871kg加入到反应釜中，搅拌下再加入配量的乙酸乙酯升温至60～65℃，反应30分钟，消除游离碱后。再加入181.7kg尿素和516.7kgα-乙基-α-异戊基丙二酸二乙酯，升温蒸馏回收甲、乙醇至内温由80℃升至100℃(约2～3小时)，再减压蒸醇至尽。降温至20～30℃，加入0～5℃冷水2583.5kg搅拌溶解，再加入精制废炭，压滤，用工业盐酸酸化析晶至PH3～4，于13℃离心，得化合物(Ⅰ)的粗品439.8kg。
步骤B：在精制釜中，加入45％乙醇水溶液2199kg和439.8kg化合物(Ⅰ)的粗品，升温溶解，加入活性碳，控制温度78±2℃脱色30min，压滤，滤液降温结晶，3℃放料离心，洗涤、真空干燥得408.6kg5-乙基-5-异戊基丙二酰脲化合物(Ⅰ)精品。
实施例4：
步骤A：将含量29％甲醇钠甲醇溶液879.3kg加入到反应釜中，搅拌下再加入配量的乙酸乙酯升温至60～65℃，反应30分钟，消除游离碱后。再加入242.2kg尿素和516.7kgα-乙基-α-异戊基丙二酸二乙酯，升温蒸馏回收甲、乙醇至内温由80℃升至100℃(约2～3小时)，再减压蒸醇至尽。降温至20～30℃，加入0～5℃冷水3100.2kg搅拌溶解，再加入精制废炭，压滤，用工业盐酸酸化析晶至PH3～4，于10℃离心，得化合物(Ⅰ)的粗品444.9kg。
步骤B：在精制釜中，加入40％乙醇水溶液2669.4kg和444.9kg化合物(Ⅰ)的粗品，升温溶解，加入活性碳，控制温度78±2℃脱色30min，压滤，滤液降温结晶，0℃放料离心，洗涤、真空干燥得406.2kg5-乙基-5-异戊基丙二酰脲化合物(Ⅰ)精品。
Claims (3)
1.一种5-乙基-5-异戊基丙二酰脲的制备纯化方法，其特征是：该方法包括两个步骤：
A、在甲醇钠的甲醇溶液中，加入适量的乙酸乙酯升温至回流消除其中的游离碱，再加入尿素和α-乙基-α-异戊基丙二酸二乙酯反应，制得5-乙基-5-异戊基巴比妥酸钠反应液，经浓缩、加水溶解，活性炭脱色，压滤，滤液经酸化析晶、离心、制得5-乙基-5-异戊基丙二酰脲的湿粗品；
B、将步骤A得到5-乙基-5-异戊基丙二酰脲湿粗品经重结晶后制得5-乙基-5-异戊基丙二酰脲精品。
2.根据权利要求1所述的一种5-乙基-5-异戊基丙二酰脲的制备纯化方法，其特征是：步骤A所述的方法是在甲醇钠的甲醇溶液中，首先甲醇钠含量为重量比为29％～31％；α-乙基-α-异戊基丙二酸二乙酯与甲醇钠和尿素的摩尔比为＝1：2.0～2.5：1.5～2.0；反应是在蒸馏过程中完成，温度为80～100℃，时间为2～3小时；蒸醇结束降温至20～30℃，加入0～5℃冷水溶解，α-乙基-α-异戊基丙二酸二乙酯与0～5℃冷水质量比＝1：4～6；酸化析晶PH为3～4；结晶离心温度为10～15℃。
3.根据权利要求1所述的一种5-乙基-5-异戊基丙二酰脲的制备纯化方法，其特征是：步骤B所述的方法是，5-乙基-5-异戊基丙二酰脲湿粗品的重结晶过程所用的溶剂为40～50％乙醇水溶液，5-乙基-5-异戊基丙二酰脲湿粗品与重结晶溶剂的质量为：1：4～6；溶解脱色温度78±2℃，时间30min，压滤、滤液降温至0～5℃结晶、离心、真空干燥得5-乙基-5-异戊基丙二酰脲精品。
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