CN101318936A - 5-乙基-5-异戊基丙二酰脲的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备5－乙基－5－异戊基丙二酰脲化合物的新工艺，由α－乙基－α－异戊基丙二酸酯，在醇钠的醇溶液存在下，与尿素作用，整个反应是在浓缩过程完成，浓缩结束后，加水或(母液)溶解，酸化得粗品，乙醇水溶液重结晶制备5－乙基－5－异戊基丙二酰脲化合物，该工艺稳定，对醇钠浓度无特殊要求，反应条件易于控制，反应时间短，操作简单，三废少，产品质量好，收率高，生产成本低，更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备催眠、镇静和抗惊厥药5-乙基-5-异戊基丙二酰脲化合物的制备方法。
背景技术
5-乙基-5-异戊基丙二酰脲(下称化合物I)，主要用于催眠。亦用于麻醉前给药与抗惊厥。
现有制备工艺，其步骤是将α-乙基-α-异戊基丙二酸二乙酯是在大过量的乙醇钠的乙醇溶液中，与尿素作用得化合物I。该工艺对乙醇钠反应浓度要求控制在一定的范围内，操作繁琐。反应时间长，能耗高，所得产品外观差，需大量活性炭脱色，粗母不能套用，三废多，成本高。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备5-乙基-5-异戊基丙二酰脲化合物的新工艺，该工艺稳定，对醇钠浓度无特殊要求，反应条件易于控制，反应时间短，操作简单，三废少，产品质量好，收率高，生产成本低，更适合工业化生产。
本发明的目的是这样实现的：
一种5-乙基-5-异戊基丙二酰脲的制备方法，其特征是该方法包括两个步骤：
A、先将α-乙基-α-异戊基丙二酸酯(化合物II)在醇钠的醇溶液存在下，与尿素进行反应得5-乙基-5-异戊基丙二酰脲钠，然后盐酸酸化制得5-乙基-5-异戊基丙二酰脲(化合物I)的粗品。
B、再将上述得到5-乙基-5-异戊基丙二酰脲粗品用醇的水溶液升温溶解，脱色，过滤，滤液冷却结晶，过滤、洗涤、干燥得5-乙基-5-异戊基丙二酰脲成品。
其反应如下：
(式中：R；R1＝-CH3，-C2H5，-C3H7)
其中，反应物的摩尔比是：化合物(II)∶醇钠∶尿素＝1∶(1.5～3.0)∶(1.0～4.0)；最好是：1∶(1.8～2.5)∶(1.5～3.0)。
化合物(II)为α-乙基-α-异戊基丙二酸二甲酯、α-乙基-α-异戊基丙二酸二乙酯、α-乙基-α-异戊基丙二酸二丙酯或α-乙基-α-异戊基丙二酸二异丙酯。最好是α-乙基-α-异戊基丙二酸二甲酯、α-乙基-α-异戊基丙二酸二乙酯。
醇钠的醇溶液为甲醇钠的甲醇熔液、乙醇钠的乙醇溶液或异丙醇钠的异丙醇溶液，优选甲醇钠的甲醇溶液或乙醇钠的乙醇溶液。醇钠质量含量＝10～35％，最好是：乙醇钠为15～25％；甲醇钠为25～31％。
本发明优选的具体制备方法为：
A步骤α-乙基-α-异戊基丙二酸酯与尿素的反应是在浓缩过程完成，反应时间为1～4小时，最好为2～3小时，反应温度为50～120℃，优选60～100℃。浓缩结束后，得到的5-乙基-5-异戊基丙二酰脲钠加水或母液溶解，再用盐酸酸化得5-乙基-5-异戊基丙二酰脲粗品。
其中：5-乙基-5-异戊基丙二酰脲钠加水或母液溶解，以重量比计，α-乙基-α-异戊基丙二酸酯∶水或母液＝1∶(3～6)，最好为1∶(4～5)。盐酸酸化时调PH为3～4析出结晶。
B步骤的精制过程中，以重量比计，5-乙基-5-异戊基丙二酰脲粗品∶醇的水溶液＝1∶(4～8)，最好是1∶5；所述醇为乙醇或甲醇，醇与水的体积比为：1∶(1～2)，最好是1∶(1.0～1.2)。
本发明的优点是：该工艺稳定，反应条件温和，易于控制，所得产品纯度高，收率高，转化率几乎达到100％。后处理简便，三废少，母液可连续使用，生产成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步阐述：
实施例1：
步骤A：将含有18.8g甲醇钠甲醇溶液(质量含量30％)和乙酸乙酯加入到反应瓶中，升温60～65℃，反应30分钟。加入17.6g尿素和50g二乙基丙二酸二乙酯，升温蒸馏回收甲、乙醇至内温90℃，减压蒸干(约2～3小时)。降温至40℃以下，加入200g水(或母液)溶解。加入精制废炭脱色，过滤，盐酸酸化至PH3～4，过滤得化合物(I)的粗品42.9g。
步骤B：在反应瓶中，加入214.5ml乙醇水溶液(97.5ml乙醇+117ml纯化水)和42.9g化合物(I)的粗品，升温溶解，加入活性碳回流脱色30min，压滤，降温结晶，过滤，洗涤、干燥得38.5g 5，5-二乙基丙二酰脲(I)成品。
实施例2：
步骤A：将含有23.7g乙醇钠乙醇溶液(质量含量25％)和乙酸乙酯加入到反应瓶中，升温60～65℃，反应30分钟。加入17.6g尿素和50g二乙基丙二酸二乙酯，升温蒸馏回收乙醇至内温90℃，减压蒸干(约2～3小时)。降温至40℃以下，加入200g水(或母液)溶解。加入精制废炭脱色，过滤，盐酸酸化至PH3～4，过滤得化合物(I)的粗品42.1g。
步骤B：在反应瓶中，加入210ml乙醇水溶液(105ml乙醇+105ml纯化水)和42.1g化合物(I)的粗品，升温溶解，加入活性碳回流脱色30min，压滤，降温结晶，过滤，洗涤、干燥得37.6g 5，5-二乙基丙二酰脲(I)成品。
实施例3：
步骤A：将含有23.5g甲醇钠甲醇溶液(质量含量25％)和乙酸乙酯加入到反应瓶中，升温60～65℃，反应30分钟。加入23.4g尿素和50g二乙基丙二酸二乙酯，升温蒸馏回收甲、乙醇至内温95℃，减压蒸干(约2～3小时)。降温至40℃以下，加入200g水(或母液)溶解。加入精制废炭脱色，过滤，盐酸酸化至PH3～4，过滤得化合物(I)的粗品43.4g。
步骤B：同实施例1或2步骤B。
实施例4：
步骤A：将含有27.7g乙醇钠乙醇溶液(质量含量20％)和乙酸乙酯加入到反应瓶中，升温60～65℃，反应30分钟。加入26.4g尿素和50g二乙基丙二酸二乙酯，反应30min，升温蒸馏回收乙醇至内温90℃，减压蒸干(约2～3小时)。降温至40℃以下，加入200g水(或母液)溶解。加入精制废炭脱色，过滤，盐酸酸化至PH3～4，过滤得化合物(I)的粗品42.8g。
步骤B：同实施例1或2步骤B。
实施例5：
步骤A：将含有26.1g甲醇钠甲醇溶液(质量含量31％)和乙酸乙酯加入到反应瓶中，升温60～65℃，反应30分钟。加入35.1g尿素和50g二乙基丙二酸二乙酯，反应30min，升温蒸馏回收甲、乙醇至内温100℃，减压蒸干(约2～3小时)。降温至40℃以下，加入200g水(或母液)溶解。加入精制废炭脱色，过滤，盐酸酸化至PH3～4，过滤得化合物(I)的粗品43.5g。
步骤B：同实施例1或2步骤B。
实施例6：
步骤A：将含有32.9g乙醇钠乙醇溶液(质量含量15％)和乙酸乙酯加入到反应瓶中，升温60～65℃，反应30分钟。加入35.1g尿素和50g二乙基丙二酸二乙酯，反应30min，升温蒸馏回收乙醇至内温100℃，减压蒸干(约2～3小时)。降温至40℃以下，加入200g水(或母液)溶解。加入精制废炭脱色，过滤，盐酸酸化至PH3～4，过滤得化合物(I)的粗品42.8g。
步骤B：同实施例1或2步骤B。
实施例7：
步骤A：将含有25.2g甲醇钠甲醇溶液(质量含量27.5％)和乙酸乙酯加入到反应瓶中，升温60～65℃，反应30分钟。加入19.7g尿素和50g二乙基丙二酸二甲酯，升温蒸馏回收甲醇至内温95℃，减压蒸干(约2～3小时)。降温至40℃以下，加入200g水(或母液)溶解。加入精制废炭脱色，过滤，盐酸酸化至PH3～4，过滤得化合物(I)的粗品47.1g。
步骤B：同实施例1或2步骤B。
实施例8：
步骤A：将含有31.7g乙醇钠乙醇溶液(质量含量18％)和乙酸乙酯加入到反应瓶中，升温60～65℃，反应30分钟。加入35.1g尿素和50g二乙基丙二酸二甲酯，反应30min，升温蒸馏回收甲、乙醇至内温100℃，减压蒸干(约2～3小时)。降温至40℃以下，加入200g水(或母液)溶解。加入精制废炭脱色，过滤，盐酸酸化至PH3～4，过滤得化合物(I)的粗品46.8g。
步骤B：同实施例1或2步骤B。
实施例9：
步骤A：将含有23.4g甲醇钠甲醇溶液(质量含量29％)和乙酸乙酯加入到反应瓶中，升温60～65℃，反应30分钟。加入26.28g尿素和50g二乙基丙二酸二甲酯，反应30min，升温蒸馏回收甲醇至内温95℃，减压蒸干(约2～3小时)。降温至40℃以下，加入200g水(或母液)溶解。加入精制废炭脱色，过滤，盐酸酸化至PH3～4，过滤得化合物(I)的粗品47.3g。
步骤B：同实施例1或2步骤B。
实施例10：
步骤A：将含有26.6g乙醇钠乙醇溶液(质量含量18％)和乙酸乙酯加入到反应瓶中，升温60～65℃，反应30分钟。加入19.7g尿素和50g二乙基丙二酸二甲酯，升温蒸馏回收甲、乙醇至内温100℃，减压蒸干(约2～3小时)。降温至40℃以下，加入200g水(或母液)溶解。加入精制废炭脱色，过滤，盐酸酸化至PH3～4，过滤得化合物(I)的粗品47.0g。
步骤B：同实施例1或2步骤B。
Claims (8)
1、一种5-乙基-5-异戊基丙二酰脲的制备方法，其特征是该方法包括两个步骤：
A、先将α-乙基-α-异戊基丙二酸酯在醇钠的醇溶液存在下，与尿素进行反应得5-乙基-5-异戊基丙二酰脲钠，然后盐酸酸化制得5-乙基-5-异戊基丙二酰脲的粗品。
B、再将上述得到5-乙基-5-异戊基丙二酰脲粗品用醇的水溶液升温溶解，脱色，过滤，滤液冷却结晶，过滤、洗涤、干燥得5-乙基-5-异戊基丙二酰脲成品。
2、按照权利要求1所述的制备方法，其特征是：A步骤所述α-乙基-α-异戊基丙二酸酯为α-乙基-α-异戊基丙二酸二甲酯、α-乙基-α-异戊基丙二酸二乙酯、α-乙基-α-异戊基丙二酸二丙酯或α-乙基-α-异戊基丙二酸二异丙酯。
3、按照权利要求1所述的制备方法，其特征是：A步骤中醇钠的醇溶液为(C1～C3)醇钠的醇溶液，一种或两种混合使用，醇钠质量含量为：10～35％。
4、按照权利要求1所述的制备方法，其特征是：A步骤α-乙基-α-异戊基丙二酸酯与尿素的反应是在浓缩过程完成，反应时间为1～4小时，反应温度为50～120℃，浓缩结束后，得到的5-乙基-5-异戊基丙二酰脲钠加水或母液溶解，再用盐酸酸化得5-乙基-5-异戊基丙二酰脲粗品。
5、按照权利要求1所述的制备方法，其特征是：
A步骤各物质的摩尔比为：α-乙基-α-异戊基丙二酸酯∶醇钠∶尿素＝1∶(1.5～3.0)∶(1.0～4.0)，醇钠质量含量为10～35％。
6、按照权利要求4所述的制备方法，其特征是：所述浓缩结束后，5-乙基-5-异戊基丙二酰脲钠加水或母液溶解，以重量比计，α-乙基-α-异戊基丙二酸酯∶水或母液＝1∶(3～6)。
7、按照权利要求4所述的制备方法，其特征是：盐酸酸化时调PH为3～4。
8、按照权利要求1所述的制备方法，其特征是：
B步骤中，以重量比计，5-乙基-5-异戊基丙二酰脲粗品∶醇的水溶液＝1∶(4～8)，所述醇为乙醇或甲醇，醇与水的体积比为：1∶(1～2)。
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