CN117700449A - 一种4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种4‑(羟基甲基膦酰基)‑2‑羰基丁酸的制备方法，包括以下步骤：a)在甲基亚膦酸二烷酯中滴加4‑卤代‑2‑羰基丁酸酯并控制温度为‑30～40℃，在真空条件下进行反应，得到中间体料液；b)将步骤a)得到的中间体料液与酸混合，进行水解反应，再经纯化处理，得到4‑(羟基甲基膦酰基)‑2‑羰基丁酸。与现有技术相比，本发明提供的制备方法以甲基亚膦酸二烷酯和4‑卤代‑2‑羰基丁酸酯为原料，利用SN2分子内重排机理，可实现P‑C键的高效构建，Arbuzov反应单步收率可达95％以上，此骨架结构再经过后续酸性水解即可得到最终目标产物4‑(羟基甲基膦酰基)‑2‑羰基丁酸，整体收率可接近90％；相较其他方法，本发明提供的制备方法步骤简单，反应副产物少，收率有较大提升。
Description
技术领域
本发明涉及精细化工技术领域，更具体地说，是涉及一种农药中间体4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的制备方法。
背景技术
4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸(简称PPO或酮酸)，是草铵膦合成过程的重要中间体，以此化合物为原料通过氨化还原等步骤即可得到外消旋草铵膦，通过不对称还原或者生物酶催化等方法即可得到L-草铵膦。
1980年，FBC公司在专利US4399287A中报道了制备酮酸中间体的方法，以3-(乙氧基甲基膦酰基)丙酸酯经克莱森缩合反应延伸碳链得到酮酸中间体4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸，4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的分离收率约为30％。
1991年，Hoechst公司报道了4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的化学合成法(J.Org.Chem.,1991,56,1783-1788)，利用甲基亚膦酸单乙酯与丙烯酸乙酯在乙醇钠的作用下发生迈克尔加成反应制备得到3-(乙氧基甲基膦酰基)-丙酸乙酯，然后在-50℃与草酸二乙酯在乙醇钠作用下发生克莱森酯缩合反应，再利用盐酸水解脱羧后制得4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸；但是该方法需要在-50℃下进行反应，且整体收率较低，有大量的废水产生，同时产物析晶时间长达48h，反应式如下所示：
此外，公开号为CN101641363A的中国专利公开了一种含磷的α-酮酸的制造方法，采用3-(羟基(甲基)氧膦基)-丙酸为原料在酸性条件下与醇进行酯化反应得到3-(羟基(甲基)氧膦基)-丙酸酯，并进一步与草酸二酯于醇钠存在条件下反应得到缩合产物，进一步水解后获得酮酸产物，总收率约50％。
因此，如何提供一种收率高、纯化简单，并且原料易得的4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的制备方法，成为目前亟待解决的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的制备方法，反应步骤短，选择性高，副产物少，收率较克莱森缩合等方法有较大提升。
本发明提供了一种4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的制备方法，包括以下步骤：
a)在甲基亚膦酸二烷酯中滴加4-卤代-2-羰基丁酸酯并控制温度为-30～40℃，在真空条件下进行反应，得到中间体料液；
b)将步骤a)得到的中间体料液与酸混合，进行水解反应，再经纯化处理，得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸。
优选的，步骤a)中所述甲基亚膦酸二烷酯选自甲基亚膦酸二甲酯、甲基亚膦酸二乙酯、甲基亚膦酸二丁酯和甲基亚膦酸二苯酯中的一种或多种。
优选的，步骤a)中所述甲基亚膦酸二烷酯和4-卤代-2-羰基丁酸酯的摩尔比为(0.9～2)：1。
优选的，步骤a)中所述滴加的时间为0.5h～4h。
优选的，步骤a)中所述真空条件的真空度为-0.01MPa～-0.1MPa。
优选的，步骤a)中所述反应的时间为0.5h～12h。
优选的，步骤b)中所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸和磷酸中的一种或多种。
优选的，步骤b)中所述酸与步骤a)中所述甲基亚膦酸二烷酯的摩尔比为(1～10)：1。
优选的，步骤b)中所述水解反应的温度为50℃～130℃，时间为1h～24h。
优选的，步骤b)中所述纯化处理的过程具体为：
将水解反应得到的产物在50℃～150℃下进行减压蒸馏，再加入有机溶剂溶解后静置，过滤除去不溶的无机盐，分离的有机相旋干后，加入甲基异丁基甲酮进行重结晶，过滤得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸。
本发明提供了一种4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的制备方法，包括以下步骤：a)在甲基亚膦酸二烷酯中滴加4-卤代-2-羰基丁酸酯并控制温度为-30～40℃，在真空条件下进行反应，得到中间体料液；b)将步骤a)得到的中间体料液与酸混合，进行水解反应，再经纯化处理，得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸。与现有技术相比，本发明提供的制备方法以甲基亚膦酸二烷酯和4-卤代-2-羰基丁酸酯为原料，利用SN2分子内重排机理，可实现P-C键的高效构建，Arbuzov反应单步收率可达95％以上，此骨架结构再经过后续酸性水解即可得到最终目标产物4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸，整体收率可接近90％；相较其他方法，本发明提供的制备方法步骤简单，反应副产物少，收率有较大提升。
附图说明
图1为本发明实施例1得到的4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的HPLC谱图；
图2为4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸标样的HPLC谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的制备方法，包括以下步骤：
a)在甲基亚膦酸二烷酯中滴加4-卤代-2-羰基丁酸酯并控制温度为-30～40℃，在真空条件下进行反应，得到中间体料液；
b)将步骤a)得到的中间体料液与酸混合，进行水解反应，再经纯化处理，得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸。
本发明提供一种4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的制备方法，以甲基亚膦酸二烷酯(下式I)和4-卤代-2-羰基丁酸酯(下式II)为原料，利用SN2分子内重排机理，可实现P-C键的高效构建，得到中间体(下式III)料液，Arbuzov反应单步收率可达95％以上，此骨架结构再经过后续酸性水解即可得到最终目标产物4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸(下式IV)，整体收率可接近90％。相较其他方法来说，此方法使用卤代酯与三价膦的亚膦酸酯arbuzov反应，反应步骤短，选择性高，副产物少，收率较Claisen缩合等方法有较大提升。
本发明提供的4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的制备方法反应式如下：
本发明首先在甲基亚膦酸二烷酯中滴加4-卤代-2-羰基丁酸酯并控制温度为-30～40℃，在真空条件下进行反应，得到中间体料液；优选具体为：
向反应器中加入甲基亚膦酸二烷酯，然后逐渐滴加4-卤代-2-羰基丁酸酯，反应过程中控制温度防止温度过高，并控制真空度脱除反应生成的卤代烷；滴加完成后继续保温反应一段时间，得到中间体料液，即完成Arbuzov反应。
在本发明中，所述甲基亚膦酸二烷酯优选选自甲基亚膦酸二甲酯、甲基亚膦酸二乙酯、甲基亚膦酸二丁酯和甲基亚膦酸二苯酯中的一种或多种，更优选为甲基亚膦酸二乙酯或甲基亚膦酸二甲酯。本发明对所述甲基亚膦酸二烷酯的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。
在本发明中，所述4-卤代-2-羰基丁酸酯具有式II所示结构，其中，卤原子X可为Cl、Br、I原子中的一种，R3基可为H或C1～C10的烷基，优选为4-溴-2-羰基丁酸乙酯或4-氯-2-羰基丁酸乙酯。本发明对所述4-卤代-2-羰基丁酸酯的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。
在本发明中，所述甲基亚膦酸二烷酯和4-卤代-2-羰基丁酸酯的摩尔比优选为(0.9～2)：1，更优选为(1～1.1)：1。
在本发明中，所述滴加的时间优选为0.5h～4h，更优选为1h～2h；滴加过程中控制温度为-30～40℃，防止温度过高，优选为-5℃～10℃；滴加过程中同样进行反应。
在本发明中，所述真空条件的真空度优选为-0.01MPa～-0.1MPa，更优选为-0.05MPa～-0.09MPa；上述真空条件下脱除反应生成的卤代烷。
在本发明中，所述反应的时间优选为0.5h～12h，更优选为1h～3h。
得到所述中间体料液后，本发明将得到的中间体料液与酸混合，进行水解反应，再经纯化处理，得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸。
在本发明中，所述酸优选选自盐酸、硫酸、硝酸和磷酸中的一种或多种，更优选为盐酸。本发明对所述酸的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。
在本发明中，所述酸与所述甲基亚膦酸二烷酯的摩尔比优选为(1～10)：1，更优选为(2～4)：1。
在本发明中，所述水解反应的温度优选为50℃～130℃，更优选为70℃～100℃；所述水解反应的时间优选为1h～24h，更优选为3h～10h。
在本发明中，所述纯化处理的过程优选具体为：
将水解反应得到的产物在50℃～150℃下进行减压蒸馏，再加入有机溶剂溶解后静置，过滤除去不溶的无机盐，分离的有机相旋干后，加入甲基异丁基甲酮进行重结晶，过滤得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸；
更优选为：
将水解反应得到的产物在80℃～100℃下进行减压蒸馏，脱除多余的酸和醇水，得到料液；再加入有机溶剂充分溶解后静置，过滤除去不溶的无机盐，分离的有机相旋干后，加入甲基异丁基甲酮进行重结晶，过滤得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸。
在本发明中，所述有机溶剂优选选自甲苯、丙酮、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种，更优选为甲苯。本发明对所述有机溶剂的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。
在本发明中，所述有机溶剂与多余的酸和醇水后料液的体积比优选为(1～10)：1，更优选(2～6)：1。
本发明提供了一种4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的制备方法，包括以下步骤：a)在甲基亚膦酸二烷酯中滴加4-卤代-2-羰基丁酸酯并控制温度为-30～40℃，在真空条件下进行反应，得到中间体料液；b)将步骤a)得到的中间体料液与酸混合，进行水解反应，再经纯化处理，得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸。与现有技术相比，本发明提供的制备方法以甲基亚膦酸二烷酯和4-卤代-2-羰基丁酸酯为原料，利用SN2分子内重排机理，可实现P-C键的高效构建，Arbuzov反应单步收率可达95％以上，此骨架结构再经过后续酸性水解即可得到最终目标产物4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸，整体收率可接近90％；相较其他方法，本发明提供的制备方法步骤简单，反应副产物少，收率有较大提升。
为了进一步说明本发明，下面通过以下实施例进行详细说明。本发明以下实施例中所用的原料均为市售商品。
实施例1
在500ml四口烧瓶中加入甲基亚膦酸二乙酯71.6g(95％，0.5mol)，然后预先搅拌冷却控温至0℃，随后开始缓慢滴加80.3g 4-氯-2-羰基丁酸乙酯(95％，0.5mol)，滴加过程中控制反应温度始终在-5～5℃，约2h滴完。同时反应过程中保证真空度为-0.05MPa，从而脱除反应过程中生成的氯乙烷等组分。滴加结束后继续保温反应3h，得到中间产物4-(乙氧基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸乙酯粗料液112.8g。
称取30％盐酸121.7g(1.0mol)滴加至上述料液中，然后搅拌升温至95℃充分水解反应8h，接着采用减压蒸馏的方式，脱除多余的酸和醇水，终点温度控制在90℃，得到料液106.2g。然后加入甲苯250.0g，充分振荡溶解，静置1h后，过滤除去不溶的无机盐，分离的有机相进一步旋蒸旋干，加入甲基异丁基甲酮100.0g进行重结晶，最终过滤得到产物4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸82.7g，纯度97.5％，收率89.6％(0.447mol)；液相结果参见图1所示。
实施例2
在500ml四口烧瓶中加入甲基亚膦酸二甲酯56.8g(95％，0.5mol)，然后预先搅拌冷却控温至0℃，随后开随后开始缓慢滴加80.3g 4-氯-2-羰基丁酸乙酯(95％，0.5mol)，滴加过程中控制反应温度始终在-5～5℃，约2h滴完。同时反应过程中保证真空度为-0.05MPa，从而脱除反应过程中生成的氯甲烷等组分。滴加结束后继续保温反应3h，得到中间产物4-(甲氧基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸乙酯粗料液108.6g。
称取30％盐酸121.7g(1.0mol)滴加至上述料液中，然后搅拌升温至95℃充分水解反应8h，接着采用减压蒸馏的方式，脱除多余的酸和醇水，终点温度控制在90℃，得到料液105.4g。然后加入甲苯250.0g，充分振荡溶解，静置1h后，过滤除去不溶的无机盐，分离的有机相进一步旋蒸旋干，加入甲基异丁基甲酮100.0g进行重结晶，最终过滤得到产物4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸79.5g，纯度97.6％，收率86.2％(0.431mol)。
实施例3
在500ml四口烧瓶中加入甲基亚膦酸二乙酯71.6g(95％，0.5mol)，然后预先搅拌冷却控温至0℃，随后开始缓慢滴加110g 4-溴-2-羰基丁酸乙酯(95％，0.5mol)，滴加过程中控制反应温度始终在-5～5℃，约2h滴完。同时反应过程中保证真空度为-0.05MPa，从而脱除反应过程中生成的溴乙烷等组分。滴加结束后继续保温反应3h，得到中间产物4-(乙氧基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸乙酯粗料液112.1g。
称取30％盐酸121.7g(1.0mol)滴加至上述料液中，然后搅拌升温至95℃充分水解反应8h，接着采用减压蒸馏的方式，脱除多余的酸和醇水，终点温度控制在90℃，得到料液108.5g。然后加入甲苯250.0g，充分振荡溶解，静置1h后，过滤除去不溶的无机盐，分离的有机相进一步旋蒸旋干，加入甲基异丁基甲酮100.0g进行重结晶，最终过滤得到产物4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸83.1g，纯度97.3％，收率89.8％(0.449mol)。
实施例4
在500ml四口烧瓶中加入甲基亚膦酸二乙酯78.8g(95％，0.55mol)，然后预先搅拌冷却控温至0℃，随后开始缓慢滴加80.3g 4-氯-2-羰基丁酸乙酯(95％，0.5mol)，滴加过程中控制反应温度始终在-5～5℃，约2h滴完。同时反应过程中保证真空度为-0.05MPa，从而脱除反应过程中生成的氯乙烷等组分。滴加结束后缓慢升温至5℃继续保温反应3h，得到中间产物4-(乙氧基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸乙酯粗料液118.5g。
称取30％盐酸121.7g(1.0mol)滴加至上述料液中，然后搅拌升温至95℃充分水解反应8h，接着采用减压蒸馏的方式，脱除多余的酸和醇水，终点温度控制在90℃，得到料液106.8g。然后加入甲苯250.0g，充分振荡溶解，静置1h后，过滤除去不溶的无机盐，分离的有机相进一步旋蒸旋干，加入甲基异丁基甲酮100.0g进行重结晶，最终过滤得到产物4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸84.0g，纯度96.9％，收率90.4％(0.452mol)。
实施例5
在500ml四口烧瓶中加入甲基亚膦酸二乙酯71.6g(95％，0.5mol)，然后预先搅拌冷却控温至0℃，随后开始缓慢滴加80.3g 4-氯-2-羰基丁酸乙酯(95％，0.5mol)，滴加过程中控制反应温度始终在-30～-20℃，约2h滴完。滴加结束后缓慢升温至5℃并保温反应3h，过程中真空度控制为-0.05MPa，从而脱除生成的氯乙烷等组分。得到中间产物4-(乙氧基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸乙酯粗料液110.0g。
称取30％盐酸121.7g(1.0mol)滴加至上述料液中，然后搅拌升温至95℃充分水解反应8h，接着采用减压蒸馏的方式，脱除多余的酸和醇水，终点温度控制在90℃，得到料液106.2g。然后加入甲苯250.0g，充分振荡溶解，静置1h后，过滤除去不溶的无机盐，分离的有机相进一步旋蒸旋干，加入甲基异丁基甲酮100.0g进行重结晶，最终过滤得到产物4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸82.4g，纯度97.5％，收率89.3％(0.446mol)。
实施例6
在500ml四口烧瓶中加入甲基亚膦酸二乙酯71.6g(95％，0.5mol)，然后预先搅拌冷却控温至0℃，随后开始缓慢滴加80.3g 4-氯-2-羰基丁酸乙酯(95％，0.5mol)，滴加过程中控制反应温度始终在-5～5℃，约2h滴完。同时反应过程中保证真空度为-0.1MPa，从而脱除反应过程中生成的氯乙烷等组分。滴加结束后继续保温反应3h，得到中间产物4-(乙氧基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸乙酯粗料液105.9g。
称取30％盐酸121.7g(1.0mol)滴加至上述料液中，然后搅拌升温至95℃充分水解反应8h，接着采用减压蒸馏的方式，脱除多余的酸和醇水，终点温度控制在90℃，得到料液102.1g。然后加入甲苯250.0g，充分振荡溶解，静置1h后，过滤除去不溶的无机盐，分离的有机相进一步旋蒸旋干，加入甲基异丁基甲酮100.0g进行重结晶，最终过滤得到产物4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸80.1g，纯度98.0％，收率87.3％(0.436mol)。
实施例7
在500ml四口烧瓶中加入甲基亚膦酸二乙酯71.6g(95％，0.5mol)，然后预先搅拌冷却控温至0℃，随后开始缓慢滴加80.3g 4-氯-2-羰基丁酸乙酯(95％，0.5mol)，滴加过程中控制反应温度始终在-5～5℃，约4h滴完。同时反应过程中保证真空度为-0.05MPa，从而脱除反应过程中生成的氯乙烷等组分。滴加结束后继续保温反应3h，得到中间产物4-(乙氧基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸乙酯粗料液112.2g。
称取30％盐酸121.7g(1.0mol)滴加至上述料液中，然后搅拌升温至95℃充分水解反应8h，接着采用减压蒸馏的方式，脱除多余的酸和醇水，终点温度控制在90℃，得到料液106.2g。然后加入甲苯250.0g，充分振荡溶解，静置1h后，过滤除去不溶的无机盐，分离的有机相进一步旋蒸旋干，加入甲基异丁基甲酮100.0g进行重结晶，最终过滤得到产物4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸82.5g，纯度97.5％，收率89.4％(0.447mol)。
实施例8
在500ml四口烧瓶中加入甲基亚膦酸二乙酯71.6g(95％，0.5mol)，然后预先搅拌冷却控温至0℃，随后开始缓慢滴加80.3g 4-氯-2-羰基丁酸乙酯(95％，0.5mol)，滴加过程中控制反应温度始终在-5～5℃，约2h滴完。同时反应过程中保证真空度为-0.05MPa，从而脱除反应过程中生成的氯乙烷等组分。滴加结束后继续保温反应12h，得到中间产物4-(乙氧基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸乙酯粗料液112.2g。
称取30％盐酸121.7g(1.0mol)滴加至上述料液中，然后搅拌升温至95℃充分水解反应8h，接着采用减压蒸馏的方式，脱除多余的酸和醇水，终点温度控制在90℃，得到料液106.2g。然后加入甲苯250.0g，充分振荡溶解，静置1h后，过滤除去不溶的无机盐，分离的有机相进一步旋蒸旋干，加入甲基异丁基甲酮100.0g进行重结晶，最终过滤得到产物4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸82.5g，纯度97.5％，收率89.4％(0.447mol)。
实施例9
在500ml四口烧瓶中加入甲基亚膦酸二乙酯71.6g(95％，0.5mol)，然后预先搅拌冷却控温至0℃，随后开始缓慢滴加80.3g 4-氯-2-羰基丁酸乙酯(95％，0.5mol)，滴加过程中控制反应温度始终在-5～5℃，约2h滴完。同时反应过程中保证真空度为-0.05MPa，从而脱除反应过程中生成的氯乙烷等组分。滴加结束后继续保温反应3h，得到中间产物4-(乙氧基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸乙酯粗料液112.8g。
称取50％硫酸196.0g(1.0mol)滴加至上述料液中，然后搅拌升温至95℃充分水解反应8h，加入30％氢氧化钠溶液中和至pH为7.0。接着采用减压蒸馏的方式，脱除多余的醇水，终点温度控制在90℃，得到料液186.5g。然后加入丙酮250.0g，充分振荡溶解，然后过滤去除不溶的无机盐，滤液静置1h后，过滤除去不溶的无机盐，进行分离得到的有机相进一步用旋蒸旋干后，加入甲基异丁基甲酮100g进行重结晶，最终过滤得到产物4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸90.6g，纯度83.5％，收率84.1％(0.420mol)。
实施例10
在500ml四口烧瓶中加入甲基亚膦酸二乙酯71.6g(95％，0.5mol)，然后预先搅拌冷却控温至0℃，随后开始缓慢滴加80.3g 4-氯-2-羰基丁酸乙酯(95％，0.5mol)，滴加过程中控制反应温度始终在-5～5℃，约2h滴完。同时反应过程中保证真空度为-0.05MPa，从而脱除反应过程中生成的氯乙烷等组分。滴加结束后继续保温反应3h，得到中间产物4-(乙氧基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸乙酯粗料液112.8g。
称取30％盐酸243.4g(2.0mol)滴加至上述料液中，然后搅拌升温至95℃充分水解反应8h，接着采用减压蒸馏的方式，脱除多余的酸和醇水，终点温度控制在90℃，得到料液126.8g。然后加入甲苯250.0g，充分振荡溶解，静置1h后，过滤除去不溶的无机盐，分离的有机相进一步旋蒸旋干，加入甲基异丁基甲酮100.0g进行重结晶，最终过滤得到产物4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸91.8g，纯度87.8％，收率89.6％(0.448mol)。
实施例11
在500ml四口烧瓶中加入甲基亚膦酸二乙酯71.6g(95％，0.5mol)，然后预先搅拌冷却控温至0℃，随后开始缓慢滴加80.3g 4-氯-2-羰基丁酸乙酯(95％，0.5mol)，滴加过程中控制反应温度始终在-5～5℃，约2h滴完。同时反应过程中保证真空度为-0.05MPa，从而脱除反应过程中生成的氯乙烷等组分。滴加结束后继续保温反应3h，得到中间产物4-(乙氧基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸乙酯粗料液112.8g。
称取30％盐酸121.7g(1.0mol)滴加至上述料液中，然后搅拌升温至95℃充分水解反应12h，接着采用减压蒸馏的方式，脱除多余的酸和醇水，终点温度控制在90℃，得到料液106.2g。然后加入甲苯250.0g，充分振荡溶解，静置1h后，过滤除去不溶的无机盐，分离的有机相进一步旋蒸旋干，加入甲基异丁基甲酮100.0g进行重结晶，最终过滤得到产物4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸82.8g，纯度97.4％，收率89.6％(0.448mol)。
实施例12
在500ml四口烧瓶中加入甲基亚膦酸二乙酯71.6g(95％，0.5mol)，然后预先搅拌冷却控温至0℃，随后开始缓慢滴加80.3g 4-氯-2-羰基丁酸乙酯(95％，0.5mol)，滴加过程中控制反应温度始终在-5～5℃，约2h滴完。同时反应过程中保证真空度为-0.05MPa，从而脱除反应过程中生成的氯乙烷等组分。滴加结束后继续保温反应3h，得到中间产物4-(乙氧基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸乙酯粗料液112.8g。
称取30％盐酸121.7g(1.0mol)滴加至上述料液中，然后搅拌升温至105℃充分水解反应8h，接着采用减压蒸馏的方式，脱除多余的酸和醇水，终点温度控制在90℃，得到料液105.3g。然后加入甲苯250.0g，充分振荡溶解，静置1h后，过滤除去不溶的无机盐，分离的有机相进一步旋蒸旋干，加入甲基异丁基甲酮100.0g进行重结晶，最终过滤得到产物4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸83.0g，纯度97.0％，收率89.5％(0.447mol)。
实施例13
在500ml四口烧瓶中加入甲基亚膦酸二乙酯71.6g(95％，0.5mol)，然后预先搅拌冷却控温至0℃，随后开始缓慢滴加80.3g 4-氯-2-羰基丁酸乙酯(95％，0.5mol)，滴加过程中控制反应温度始终在-5～5℃，约2h滴完。同时反应过程中保证真空度为-0.05MPa，从而脱除反应过程中生成的氯乙烷等组分。滴加结束后继续保温反应3h，得到中间产物4-(乙氧基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸乙酯粗料液112.8g。
称取30％盐酸121.7g(1.0mol)滴加至上述料液中，然后搅拌升温至95℃充分水解反应8h，接着采用减压蒸馏的方式，脱除多余的酸和醇水，终点温度控制在100℃，得到料液100.4g。然后加入甲苯250.0g，充分振荡溶解，静置1h后，过滤除去不溶的无机盐，分离的有机相进一步旋蒸旋干，加入甲基异丁基甲酮100.0g进行重结晶，最终过滤得到产物4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸77.5g，纯度97.9％，收率84.3％(0.422mol)。
所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.一种4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的制备方法，包括以下步骤：
a)在甲基亚膦酸二烷酯中滴加4-卤代-2-羰基丁酸酯并控制温度为-30～40℃，在真空条件下进行反应，得到中间体料液；
b)将步骤a)得到的中间体料液与酸混合，进行水解反应，再经纯化处理，得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述甲基亚膦酸二烷酯选自甲基亚膦酸二甲酯、甲基亚膦酸二乙酯、甲基亚膦酸二丁酯和甲基亚膦酸二苯酯中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述甲基亚膦酸二烷酯和4-卤代-2-羰基丁酸酯的摩尔比为(0.9～2)：1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述滴加的时间为0.5h～4h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述真空条件的真空度为-0.01MPa～-0.1MPa。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述反应的时间为0.5h～12h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸和磷酸中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述酸与步骤a)中所述甲基亚膦酸二烷酯的摩尔比为(1～10)：1。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述水解反应的温度为50℃～130℃，时间为1h～24h。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述纯化处理的过程具体为：
将水解反应得到的产物在50℃～150℃下进行减压蒸馏，再加入有机溶剂溶解后静置，过滤除去不溶的无机盐，分离的有机相旋干后，加入甲基异丁基甲酮进行重结晶，过滤得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸。
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