ES2199596T3 - Procedimiento para la preparacion de acidos alfa-arilalcanoicos. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de acidos alfa-arilalcanoicos.Info
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Abstract
Un procedimiento para preparar ácidos - arilalcanoicos meta o para sustituidos de la fórmula (I): en la que: R es hidrógeno, alquilo C1-C6; R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, fenilo, p-nitrofenilo, un catión de un metal alcalino o un catión de un metal alcalinotérreo o de una sal de amonio farmacéuticamente aceptable; A es alquilo C1-C4, arilo, ariloxi, arilocarbonilo, un 2-, 3- o 4-piridocarbonilo, un arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi; A se encuentra en las posiciones meta o para; procedimiento que comprende las siguientes etapas: a) transformación de los compuestos de la fórmula (II) en la que P es alquilo C1-C6 lineal o ramificado, fenilo, p-nitrofenilo, en compuestos de la fórmula (III) en la que Ra y Rb son radicales alquilo C1-C6 b) transposición térmica del compuesto (III) para formar el compuesto (IIIb) c) hidrogenación catalítica del compuesto (IIIb) para formar el compuesto (IIIc) d) transformación de (IIIc) en (I).
Description
Un procedimiento para la preparación de ácidos
alfa-arilalcanoicos.
La presente invención trata de un procedimiento
para preparar ácidos \alpha-arilalcanoicos meta o
para-sustituidos.
Más particularmente, la invención trata de un
procedimiento para preparar compuestos de la fórmula (I)
en la
que:
R es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}; R_{1} es hidrógeno, un alquilo
C_{1}-C_{6}lineal o ramificado, fenilo,
p-nitrofenilo, un catión de un metal alcalino o un
catión de un metal alcalinotérreo o de una sal de amonio
farmacéuticamente aceptable; A es alquilo
C_{1}-C_{4}, arilo, ariloxi, arilcarbonilo, un
2-, 3- o 4-piridocarbonilo, un arilo opcionalmente
sustituido con uno o más grupos alquilo, hidroxi, amino, ciano,
nitro, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi; A se encuentra en las
posiciones meta o para; a partir de los compuestos de la fórmula
(II)
en la que P es un alquilo
C_{1}-C_{6}lineal o ramificado, fenilo,
p-nitrofenilo.
En la actualidad se usan diferentes estrategias
para eliminar el hidroxilo fenólico de los derivados de ácidos
arilalcanoicos en función de la producción de derivados y la
consiguiente eliminación del derivado mediante reducción; sin
embargo, en la mayoría de los casos, tales procedimientos tienen
desventajas tales como el elevado coste de los reactivos o la
ausencia de selectividad.
La patente británica 2025397 (Chinoin) describe
el uso de varios derivados del hidroxilo fenólico, tales como
fenilaminocarbonilo,
1-fenil-5-tetrazolilo,
2-benzoxazolilo, -SO_{2}OMe y la reducción del
derivado con hidrógeno en un catalizador Pd/C.
La solicitud WO 98/05632, en nombre del
solicitante, describe el uso de perfluoroalcanosulfonatos, en
particular trifluoromesilato, seguido de la reducción con ácido
fórmico y trietilamina en presencia del complejo acetato de
paladio/trifenilfosfina.
Ahora, se ha descubierto un procedimiento para
preparar ácidos arilpropiónicos a partir de los correspondientes
derivados \alpha-hidroxilados, usando reactivos
baratos y manteniendo intacto cualquier grupo susceptible de
reducción, tales como ésteres o cetonas, presente en las cadenas
laterales de las moléculas de partida.
Según el procedimiento de la invención, los
compuestos de la fórmula (I) se preparan siguiendo las siguientes
etapas:
\newpage
a) transformación de los compuestos de la fórmula
(II) en compuestos de la fórmula (III):
en la que R_{a} y R_{b} son alquilos
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
metilo;
b) transposición térmica del compuesto (III) para
dar lugar al compuesto (IIIb)
c) hidrogenación catalítica de (IIIb) para
producir
(IIIc)
d) transformación de (IIIc) en
(I).
Los compuestos de la fórmula (II) pueden
prepararse de la forma descrita en el documento WO 98/05623.
Brevemente, a partir de arilolefinas de la fórmula (IV)
en la que A y R tienen el mismo significado, como
se ha definido anteriormente en la transposición de Claisen, se
obtiene el compuesto
(V)
que posteriormente puede ser susceptible de
fragmentación oxidativa, por ejemplo mediante ozonolisis o con
permanganato potásico en condiciones de transferencia de fase,
dando lugar, por tanto, al correspondiente ácido carboxílico como
producto. Éste puede transformarse en el compuesto (II) mediante
esterificación con un alcohol
adecuado.
La etapa a) se puede llevar a cabo de dos
formas.
En el primer caso, el compuesto de la fórmula
(II) reacciona con
en la que R_{a} y R_{b} son como se define
anteriormente, en presencia de una base inorgánica como un
carbonato alcalino o alcalinotérreo, o una orgánica, como por
ejemplo trietilamina o
piridina.
Por otra parte, el compuesto de la fórmula (II)
reacciona primero con tiofosgeno,
para obtener el compuesto
(IIIa)
que posteriormente reacciona con
HNR_{a}R_{b}, donde R_{a} y R_{b} son como se ha definido
anteriormente.
La conversión del fenol en
O-aril-dialquiltiocarbamato mediante
la reacción con R_{b}R_{a}NCSCl y la posterior transposición
térmica (etapa b) del O-arildialquiltiocarbamato
para producir el compuesto (IIIb), se describen en Newman y Karnes,
"The conversion of phenols", en J. Org. Chemistry, Vol.31,
1996, 3980-3982.
Por otro lado, en cuanto a la preparación del
O-aril-dialquiltiocarbamato
haciendo reaccionar el fenol con tiofosgeno y, posteriormente, el
producto resultante con la amina R_{a}R_{b}NH, se puede seguir
el procedimiento descrito en Can. J. Chem., 38,
2042-52 (1960).
En la etapa c), la hidrogenación catalítica del
compuesto S-arildialquiltiocarbamato (IIIb) que
produce el compuesto (IIIc) se puede llevar a cabo con
Níquel-Raney como catalizador.
El compuesto (IIIc) se puede convertir fácilmente
en el compuesto (I) mediante procedimientos convencionales para la
hidrólisis del grupo éster y la posterior reesterificación opcional
o salificación del grupo carboxílico.
El procedimiento de la invención probó ser
particularmente ventajoso cuando el grupo A en la fórmula general
(I) es un grupo aroílo opcionalmente sustituido, en el que la
función carbonilo se ha mantenido durante la reducción del derivado
tiocarbamoílo. Por ejemplo, cuando A es benzoílo, no se observa
reducción de la cetona en las condiciones experimentales usadas. Es
más, como ya se ha mencionado, el procedimiento de la invención se
basa en el uso de reactivos de bajo coste, proporciona buenos
rendimientos, no requiere la purificación de los productos
intermedios y tiene un bajo impacto sobre el medio ambiente.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención con
gran detalle.
Ejemplo de
referencia
Una solución de ácido
2-(3'-benzoil-2'-hidroxifenil)-propiónico
(1) (6,2 g) en metanol (35 ml) se añadió con H_{2}SO_{4}
concentrado (0,3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 15 horas hasta la desaparición (1) de los productos
intermedios de la reacción. El disolvente se evaporó al vacío y el
residuo se disolvió en acetato de etilo (30 ml) y se lavó con agua.
La capa orgánica se trató con una solución de NaOH (100 ml) y la
fase básica se acidificó con HCl 4N, y su extracción se llevó a
cabo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Las capas orgánicas
recogidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporaron al vacío. El producto bruto (4,3 g)
se disolvió en éter de isopropilo (5 ml) y el precipitado
ligeramente amarillo se filtró. Al residuo se añadió
n-hexano (25 ml) y la mezcla se agitó durante la
noche. Después de la filtración, se obtuvieron 3,2 g de (2) (0,11
moles; rendimiento del 70% a partir de 4) en forma de un sólido
blanquecino (punto de fusión 108ºC-111ºC).
TLC (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1 Rf=0,45).
Análisis elemental calculado para
C_{17}H_{16}O_{3}: C-71,81,
H-5,67.
Encontrado: C-71,16,
H-5,63.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) d 8,4
(s, OH, 1H); 7,85-7,3 (m, 7H); 7,0 (d, 1H, J=7 Hz);
3,95 (q, 1H, 8 Hz); 3,8 (s, 3H); 1,6(d, 3H, J=8 Hz).
Una solución de (2) (3,2 g, 0,011 moles) en
acetona (25 ml) se añadió con carbonato potásico (1,65 g, 0,012
moles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15
minutos. Una solución de cloruro de
N,N-dimetilcarbamoílo (1,51 g, 0,012 moles) en
acetona (5 ml) se añadió durante 2 horas, gota a gota, a la mezcla
en reflujo. Después de enfriar a temperatura ambiente, las sales
inorgánicas precipitadas se filtraron y el solvente se evaporó al
vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (25 ml) y se lavó
con agua (2 x 10 ml) y salmuera (2 x 10 ml). La fase orgánica se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío, para obtener
3,45 g de (3) en forma de un aceite oscuro lo suficientemente puro
como par ser usado en la siguiente etapa.
TLC (n-hexano/EtOAc 8:2)
Rf=0,25.
Análisis elemental calculado para
C_{20}H_{22}NO_{4}S: C\sim64,49, H-5,95,
N-3,76, S-8,61.
Encontrado: C-64,17,
H-5,92, N-3,82,
S-8,60.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) d
7,95-7,8 (m, 4H); 7,6-7,4 (m, 3H);
7,2 (d, 1H, J=7 Hz); 3,9 (q, 1H, J=8 Hz); 3,7 (s, 3H);
3,6(s, 3H); 3,4 (s, 3H) 1,6 (d, 3H, J=8 Hz).
El compuesto (3) (3,45 g) se calentó en un matraz
a T=210ºC (temperatura del baño de aceite externo) durante 2 horas
en condiciones de agitación. Después de enfriar a temperatura
ambiente y de la evaporación al vacío, se obtuvieron 3,45 g del
compuesto (4) (0,0054 moles) lo bastante puros como para usarse sin
tener que realizar posteriores purificaciones.
TLC (n-hexano/acetato de etilo
8:2 Rf=0,2).
Análisis elemental calculado para
C_{20}H_{22}NO_{4}S: C\sim64,49, H- 5,95,
N-3,76, S-8,61.
Encontrado: C-64,17,
H-5,92, N-3,82,
S-8,60.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) d
7,9-7,8 (m, 3H); 7,7-7,3 (m, 5H);
4,4 (q, 1H, J=8 Hz); 3,65 (s, 3H); 3,2-2,9 (d
ancho, 6H); 1,6(d, 3H, J=8 Hz).
A una solución Níquel-Raney (50%
en agua, 20 ml) se añadió acetona (50 ml) y se retiró la mezcla
agua/acetona.
El tratamiento de repitió 3 veces.
Posteriormente, se procedió a la suspensión del catalizador en
acetona (30 ml) y se sometió a reflujo durante 30 horas.
Gota a gota se añadió una solución del compuesto
(4) (3,45 g) en acetona (4 ml) y la mezcla se sometió a reflujo
durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, el
catalizador se filtró y lavó con acetona (10 ml). El filtrado se
evaporó al vacío y se obtuvieron 2,4 g del compuesto (5) en forma de
un aceite ligeramente marrón.
TLC (n-hexano/acetato de etilo
9:1 Rf=0,7).
Análisis elemental calculado para
C_{17}H_{16}O_{3}: C-76,10,
H-6,01.
Encontrado: C-75,99,
H-6,03.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) d
7,9-7,4 (m, 8H); 3,8 (q, 1H, J=8 Hz); 3,65 (s, 3H);
1,6 (d, 3H, J=8 Hz)
\newpage
A la solución de (5) (2,4 g, 0,009 moles) en
alcohol metílico (25 ml) se añadió NaOH 1N (13,5 ml) y se procedió
a la agitación de la mezcla durante 8 horas a temperatura ambiente.
Después de la evaporación del solvente, el producto residual se
diluyó con agua y a la mezcla se añadió gota a gota fosfato sódico
monobásico al 5% para ajustar el pH a un valor de 5. A continuación
se procedió a la extracción de la capa acuosa con acetato de metilo
(2 x 100 ml). Los extractos orgánicos recogidos se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporaron el vacío, a continuación se
cristalizaron en una mezcla de benceno/éter de petróleo en una
proporción de 6:20 para obtener 2,05 g de (6) (0,0081 moles;
rendimiento 90%) en forma de un sólido blanco (punto de fusión
92-92ºC) después de la cristalización.
TLC (CHCl_{3}/CH_{3}OH 95:5) Rf=0,2.
Análisis elemental calculado para
C_{16}H_{14}O_{3}: C-75,57,
H-5,55.
Encontrado: C-75,19,
H-5,53.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) d
7,91-7,75 (d, 3H); 7,74-7,51 (m,
2H), 7,50-7,35 (m, 4H), 3,85 (q, 1H, J= 10 Hz),
1,58 (d, 3H, J=10 Hz).
Claims (8)
1. Un procedimiento para preparar ácidos
\alpha-arilalcanoicos meta o para sustituidos de
la fórmula (I):
en la
que:
R es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}; R_{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, fenilo,
p-nitrofenilo, un catión de un metal alcalino o un
catión de un metal alcalinotérreo o de una sal de amonio
farmacéuticamente aceptable; A es alquilo
C_{1}-C_{4}, arilo, ariloxi, arilocarbonilo, un
2-, 3- o 4-piridocarbonilo, un arilo opcionalmente
sustituido con uno o más grupos alquilo, hidroxi, amino, ciano,
nitro, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi; A se encuentra en las
posiciones meta o para; procedimiento que comprende las siguientes
etapas:
a) transformación de los compuestos de la fórmula
(II)
en la que P es alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, fenilo,
p-nitrofenilo, en compuestos de la fórmula
(III)
en la
que
R_{a} y R_{b} son radicales alquilo
C_{1}-C_{6}
\newpage
b) transposición térmica del compuesto (III) para
formar el compuesto (IIIb)
c) hidrogenación catalítica del compuesto (IIIb)
para formar el compuesto
(IIIc)
d) transformación de (IIIc) en
(I).
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la transformación de la etapa a) se lleva a cabo mediante la
reacción del compuesto (II) con
en la que R_{a} y R_{b} son como se ha
definido en la reivindicación 1, en presencia de una base orgánica
o
inorgánica.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2, en
el que dicha base orgánica se selecciona entre trietilamina y
piridina, y dicha base inorgánica se selecciona entre carbonatos
alcalinos o alcalinotérreos.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la transformación de la etapa a) se lleva a cabo mediante la
reacción del compuesto (II) con tiofosgeno
y la posterior reacción del producto resultante
con HNR_{a}R_{b}, en la que R_{a} y R_{b} son como se ha
definido en la reivindicación
1.
5. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la hidrogenación de la etapa c) se lleva a cabo con
Níquel-Raney.
6. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el grupo A de la fórmula
(I) es meta-benzoílo y R es un grupo metilo.
7. El compuesto de fórmula general
en la
que:
R es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}; A es alquilo
C_{1}-C_{4}, arilo, ariloxi, arilo
opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo, hidroxi,
amino, ciano, nitro, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, A está en las
posiciones meta o para; P es alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, fenilo,
p-nitrofenilo; R_{a} y R_{b} son un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}.
8. El compuesto de fórmula general
en la que A, R, P, R_{a} y R_{b} son como se
ha definido en la reivindicación
7.
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