MXPA01004185A - Un procedimiento para la preparacion de acidos alfa-arilalcanoicos. - Google Patents
Un procedimiento para la preparacion de acidos alfa-arilalcanoicos.Info
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Abstract
Un procedimiento para la preparacion de acidos alfa-arilalcanoicos meta o para sustituidos de formula (1) (ver formula) en donde R y R1, son como se definieron en la descripcion.
Description
UN PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE ÁCIDOS ALFA- ARILALCANOICOS
MEMORIA DESCRIPTIVA
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de ácidos a-arilalcanoicos meta o para-sustituidos. Más particularmente, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (I)
(O en donde: R es hidrógeno, alquilo de Ci-Cß; Ri es hidrógeno, alquilo de Ci-Cß recto o ramificado, fenilo, p-nitrofenilo, un catión de un metal alcalino o un catión de un metal alcalinotérreo o de una sal de amonio farmacéuticamente aceptable; A es alquilo de C1-C4, arilo, ariloxi, arilcarbonilo, 2-, 3- ó 4-piridocarbonilo, arilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi; A se encuentra en las posiciones meta o para; partiendo desde los compuestos de la fórmula (II)
en donde P es un alquilo de C-i-Cß recto o ramificado, fenilo, p-nitrofenilo. En la actualidad se utilizan diferentes estrategias para remover el hidroxilo fenólico de derivados de ácidos arilalcanoicos, basándose en la derivatización y eliminación subsecuente del derivado mediante reducción,
10 pero en la mayoría de los casos, dichos procedimientos tienen inconvenientes, tales como, reactivos de costo elevado o falta de selectividad. La patente británica No. 2025397 (Chinoin), describe el uso de varios derivados del hidroxilo fenólico, tales como, fenilaminocarbonilo, 1 -fenil- 5-tetrazolilo, 2-benzoxazolilo, -SOaOMe, y la reducción del derivado con 15 hidrógeno en un catalizador de Pd/C. La solicitud WO 98/05632, a nombre del solicitante, describe el uso de perfluoroalcanosulfonatos, en particular, trifluoromesilato, además de la reducción con ácido fórmico y trietilamina en presencia de un complejo de acetato de paladio/trifenilfosfina. 20 Se ha encontrado un procedimiento para la preparación de ácidos arilpropiónicos partiendo desde los derivados -hidroxilados correspondientes, utilizando reactivos económicos y manteniendo intacto
^s^^tt^ml^ cualquier grupo reducible, tal como esteres o cetonas, presentes en las cadenas laterales de las moléculas de partida. De acuerdo con el procedimiento de la invención, los compuestos de la fórmula (I) se preparan mediante los siguientes pasos: a) transformación de los compuestos de fórmula (II) en compuestos de fórmula (lll):
(lll)
en donde Ra y Rb son alquilo de C Cß, preferiblemente metilo; 15 b) redisposición térmica del compuesto (lll) para dar (lllb)
(lllb)
c) hidrogenación catalítica de (lllb) para dar (lile)
(Ule)
d) transformación de (lile) en (I). Los compuestos de la fórmula (II) pueden prepararse como se describe en WO 98/05623. Brevemente, comenzando desde las arilolefinas de la fórmula (IV)
(IV) en donde A y R tienen el mismo significado como se definió anteriormente, mediante la redisposición de Claisen, se obtiene el compuesto (V)
(V) que puede someterse subsecuentemente a descomposición oxidativa, por ejemplo mediante ozonólisis o con permanganato de potasio en condiciones de transferencia de fase, produciendo así el producto de ácido carboxílico correspondiente. Lo último puede trasformarse en el compuesto (II) mediante esterificación con un alcohol adecuado. El paso a) puede llevarse a cabo de dos formas. En el primer caso, el compuesto de fórmula (II) se hace reaccionar con
en donde Ra y Rb son como se definieron anteriormente, en presencia de una base inorgánica tal como un carbonato alcalino o alcalinotérreo, o una base orgánica, tal como trietilamina o piridina. De manera alternativa, el compuesto de fórmula (II) se hace reaccionar primero con tiofosgeno,
- f ?? - *- • ' 't í S
CI^^CI para obtener el compuesto (Illa)
(Illa)
que se hace reaccionar subsecuentemente con HNRaRb en donde Ra y Rb son como se definieron anteriormente. La conversión del fenol en O-aril-dialquiltiocarbamato mediante reacción con RbRaNCSCI, y la redisposición térmica subsecuente (paso b) del O-aril-dialquiltiocarbamato para dar el compuesto (lllb), se describen en Newman y Karnes, "The conversión of phenols", J. Org. Chemistry, vol. 31 , 1996, 3980-3982. Por otro lado, por lo que respecta a la preparación del O-aril-dialquiltiocarbamato al hacer reaccionar el fenol con tiofosgeno y subsecuentemente el producto resultante con amina RaRbNH, puede seguirse el método que se menciona en Can. J. Chem., 38, 2042-52 (1960).
^^^^^¡^ En el paso c), la hidrogenación catalítica de S-aril-dialquiltiocarbamato (lllb) para dar (lile) puede llevarse a cabo con Ni de Raney como catalizador. El compuesto (lile) se convierte fácilmente al (I) por medio de procedimientos convencionales para la hidrólisis del grupo éster y reesterificación subsecuente opcional o salificación del grupo carboxílico. El procedimiento de la invención demostró ser particularmente útil cuando el grupo A, en la fórmula general (I), es un grupo aroilo opcionalmente sustituido, en el que la función del carbonilo se conserva durante la reducción del derivado de tiocarbamoilo. Por ejemplo, cuando A es benzoilo, no se observa ninguna reducción de la cetona bajo las condiciones experimentales utilizadas. Además, como se mencionó anteriormente, el procedimiento de la invención que se basa en el uso de reactivos económicos, provee buenos rendimientos, no requiere purificaciones de los intermediarios, y tiene un impacto ambiental bajo. Los siguientes ejemplos ilustran la invención con mayor detalle.
EJEMPLO 1 Preparación del éster metílico del ácido 2-(3'-benzoil-2'-hidroxifenil)- propiónico (2)
Se agregó una solución de ácido 2-(3'-benzoil-2'-acetoxi penil) propiónico (1 ) (6.2 g) en metanol (35 ml) con H2SO concentrado (0.3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas hasta la desaparición de (1 ) y de los intermediarios de la reacción. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (30 ml) y se lavó con agua. La capa orgánica se trató con una solución de NaOH (100 ml), y la fase básica se acidificó con HCl 4N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Las capas orgánicas recolectadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 y se evaporaron al vacío. El producto crudo (4.3 g) se disolvió en éter isopropílico (5 ml) y se filtró el precipitado ligeramente amarillo. Se agregó n-Hexano (25 ml) a residuo y la mezcla se agitó durante toda la noche, Después de la filtración, se obtuvieron 3.2 gramos del (2) (0.11 moles; producción al 70% iniciando desde 4) como un sólido de color blanco. (Punto de fusión 108-111° C). CDD (CH2CI2= /MeOH 9:1 Rf=0.45) Análisis elemental calculado para C-i7H?6O3: C-71.81 , H-5.67. Encontrado C-71.16, H-5.63. 1H-RMN (CDCI3) d 8.4 (s, OH, 1 H); 7.85-7.3 (m, 7H); 7.0 (d, 1 H, J=7 Hz); 3.95 (q, 1 H, 8 Hz); 3.8 (s, 3H); 1.6 (d. 3H, J=8 Hz).
EJEMPLO 2 Preparación del éster metílico del ácido 2-(3'-benzoil-2'-O- dimetiltiocarbamoilfeniD-propiónico (3)
5 Se agregó una solución de (2) (3.2 g, 0.011 moles) en acetona
(25 ml) con carbonato de potasio (1.65 g, 0.0.12 moles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó gota a gota una solución de cloruro de N,N-dimetilcarbamoilo (1.51 g, 0.012 moles) en acetona (5 ml) a la mezcla en reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a 10 temperatura ambiente, las sales inorgánicas precipitadas se separaron por filtración y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (25 ml) y se lavó con agua (2 x 10 ml) y salmuera (2 x 10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó al vacío, para obtener 3.45 g de (3) como un aceite obscuro suficientemente puro para utilizarse en el paso 15 subsecuente. CDD (n-hexano/EtOAc 8:2) Rf=0.25 Análisis elemental calculado para C20H22NO4S: C-64.49, H-5.95, N-3.76, S-8.61. Encontrado: C-64.17, H-5.92, N-3.82, S-8.60. 20 1H-RMN (CDCI3) d 7.95-7.8 (m, 4H); 7.6-7.4 (m, 3H); 7.2 (d, 1 H,
J= 7 Hz); 3.9 (q, 1H, J= 8 Hz); 3.7 (s, 3H); 3.6 (s, 3H); 3.4 (s, 3H) 1.6 (d, 3H, J=8 Hz).
^a ^g»lgjM&|*«jj^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^jÉj^^^^yfc^yj|¡^L EJEMPLO 3 Preparación del éster metílico del ácido 2-(3'-benzoil-2'-S- dimetiltiocarbamoilfenil) propiónico (4)
Se calentó el compuesto (3) (3.45 g) en un matraz a una temperatura de 210°C (temperatura del baño de aceite exterior) durante 2 horas bajo agitación. Después de enfriar a temperatura ambiente y evaporar al vacío, se obtuvieron 3.45 g de (4) (0.0054 moles) suficientemente puros para utilizarse sin purificaciones adicionales. CDD (n-hexano/acetato de etilo 8:2 Rf=0.2). Análisis elemental calculado para C20H22NO4S: C-64.49, H-5.95, N-3.76, S-8.61. Encontrado: C-64.17, H-5.92, N-3.82, S-8.60. 1H-RMN (CDCI3) d 7.9-7.8 (m, 3H); 7.7-7.3 (m, 5H); 4.4 (q, 1 H, J=8 Hz); 3.65 (s, 3H); 3.2-2.9 (d amplio, 6H); 1.6 (d, 3H, J= 8Hz).
EJEMPLO 4 Preparación del éster metílico del ácido 2-(3'-benzo¡lfenil)-propiónico (5)
Se agregó acetona (50 ml) a Ni de Raney (50% en agua, 20 ml) y se removió la mezcla de agua/acetona. El tratamiento se repitió tres veces. Subsecuentemente se suspendió el catalizador en acetona (30 ml) y se puso bajo reflujo durante 30 horas.
Éfa»^! t t i . 1 .i 1 ni - mUÉ- iinLnr i Se agregó gota a gota una solución de (4) (3.45 g) en acetona (4 ml) y la mezcla se puso bajo reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, el catalizador se separó por filtración y se lavó con acetona (10 ml). El filtrado se evaporó al vació, para obtener 2.4 g de (5) como un aceite ligeramente café. CDD (n-hexano/acetato de etilo 9:1 Rf= 0.7) Análisis elemental calculado para C? H-i6?3: C-76.10, H-6.01. Encontrado: C-75.99, H-6.03. 1H-RMN (CDCI3) d 7.9-7.4 (m, 8H); 3.8 (q, 1 H, J=8 Hz); 3.65 (s, 3H); 1.6 (d, 3H, J=8 Hz)
EJEMPLO 5 Preparación del ácido 2-(3'-benzoilfenil) propiónico (6)
Se agregó la solución de (5) (2.4 g, 0.009 moles) en alcohol metílico (25 ml) con NaOH 1 N (13.5 ml) y la mezcla se dejó bajo agitación durante 8 horas. Después de evaporar el solvente, el residuo se diluyó con agua y se agregó gota a gota a la mezcla, 5% de fosfato de sodio monobásico para ajustar el pH a 5. La capa acuosa posteriormente se extrajo con acetato de metilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos recolectados se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron al vacío, posteriormente se cristalizaron a partir de una mezcla de 6:20 de benceno/éter de petróleo para obtener 2.05 g de (6)
(0.0081 moles; producción al 90%) como un sólido blanco (punto de fusión 92- 92° C) después de la cristalización. CDD (CHCI3/CH3OH 95:5) Rf=0.2 Análisis elemental calculado para C-i6H14O3: C-75.57, H-5.55. 5 Encontrado: C-75.19, H-5.53. 1H-RMN (CDCI3) d 7.91-7.75 (d, 3H), 7.74-7.51 (m, 2H), 7.50- 7.35 (m, 4H), 3.85 (q, 1 H, J=10 Hz), 1.58 (d, 3H, J=10 Hz).
Claims (7)
1.- Un procedimiento para la preparación de ácidos a- arilalcanoicos meta o para-sustituidos de fórmula (I): ( en donde: R es hidrógeno, alquilo de CrC6; Ri es hidrógeno, alquilo de C C6 recto o ramificado, fenilo, p-nitrofenilo, un catión de un metal alcalino o un catión de metal alcalinotérreo o de una sal de amonio farmacéuticamente 15 aceptable; A es alquilo de C C4, ariio, ariloxi, arilcarbonilo, 2-, 3- ó 4- piridocarbonilo, arilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi; A se encuentra en las posiciones meta o para; cuyo procedimiento comprende los siguientes pasos: a) transformación de los compuestos de fórmula (II) M?fcadÉfeaaaa^MM^ .. ,.,-,. r . fl „ en donde p es alquilo de C-i-Cß recto o ramificado, fenilo, p-nitrofenilo, en compuestos de fórmula (lll) (lll) en donde Ra y Rb son alquilo de C Cß; b) redisposición térmica del compuesto (lll) para dar (lllb) (lllb) c) hidrogenación catalítica de (lllb) para dar (lile) (lile) d) transformación de (lile) en (I).
2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la transformación del paso a) se lleva a cabo mediante reacción del compuesto (II) con en donde Ra y Rb son como se definieron en la reivindicación 1 , en presencia de una base orgánica o inorgánica.
3.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque dicha base orgánica se selecciona a partir de tietilamina y piridina, y dicha base inorgánica se selecciona a partir de carbonatos alcalinos o alcalinotérreos.
4.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la transformación del paso a) se lleva a cabo mediante reacción del compuesto (II) con tiofosgeno y reacción subsecuente del producto resultante con HNRaRb, en donde Ra y Rb son como se definieron en la reivindicación 1.
5.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la hidrogenación del paso (c) se lleva a cabo con Ni de Raney. ^^MA— • un,
6.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el grupo A de fórmula (I) es meta-benzoílo y R es metilo. 7 '.- Como un intermediario de reacción el compuesto (lll) en donde: R es hidrógeno, alquilo de C-i-Cß; A es un alquilo de C1-C4, arilo, ariloxi, arilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, A se encuentra en las posiciones meta o para; P es alquilo de C?-C6 recto o ramificado, fenilo, p-nitrofenilo; Ra y Rb son alquilo de C-i-Cß. 8.- Como un intermediario de reacción, el compuesto (lllb) en donde A, R, P, Ra y Rb son como se definieron en la reivindicación
7. . 4 . .. , .. ^... . ,, .. ... ... RESUM EN DE LA INVENCIÓN Un procedimiento para la preparación de ácidos a-arilalcanoicos meta o para sustituidos de fórmula (I) en donde R y Ri son como se definieron en la descripción. PM/flu*jrg*jtr* P01/597F " -tiá ?, b. rnraHya°*fc""g*
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