PL102951B1

PL102951B1 - Sposob wytwarzania kwasu 5-fluoro-2-metylo-1-/p-metylosulfinylobenzylideno/-indeno-3-octowego

Info

Publication number: PL102951B1
Application number: PL1975193985A
Authority: PL
Priority date: 1974-02-28
Filing date: 1975-02-26
Publication date: 1979-05-31
Also published as: FI750366A; DD118867A5; ES435073A1; SE7501517L; DK50275A; NO750465L; CH615418A5; JPS50123651A

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu 5-fluoro-2-metylo-l-/p-mety- losuIfinylobenzylideno/indeno-3-octowego.Kwas 5-fluoro-2-metylo-l-p/-metylosulfinyloben- zylodeno/-indeno-3-octowy jest waznym srodkiem przeciwzapalnym, przedstawionym w opisie paten¬ towym St. Zjedn. Am. nr 3654349. W opisie przedstawiono równiez sposób wytwarzania kwa¬ su indenylooctowego w wyniku reakcji 2-metylo- ^6-fluoroindanonu-l z estrem kwasu -chlorowco- ctowego. W procesie tym, prowadzonym w warun¬ kach reakcji Reformatskiego, nastepuje wprowa¬ dzenie bocznego lancucha estru kwasu alifatycz¬ nego do czasteczki. Nastepnie do pochodnej in¬ denowej wprowadza sie podstawnik 1-p-metylo- sulfinylobenzylidenowy poprzez bezposrednia reak¬ cje zwiazku indenowego z aldehydem p-metylosul- finylobenzoesowym w obecnosci katalizatora za¬ sadowego. Wreszcie, ester indenowy poddaje sie hydrolizie, uzyskujac pozadany zwiazek.W publikacji zamieszczonej w Journal of the American Chemical Society, z dnia 2 maja 1973, na str. 3050 opisano zastosowanie litowej pochod¬ nej octanu III-rzedowego butylu w procesach typu reakcji Reformatskiego, przebiegajacych z udzia¬ lem grupy karbonylowej. W porównaniu ze sposo¬ bem przedstawionym w opisie patentowym St.Zjedn. Am. nr 3054349 uzycie pochodnej litowej prowadzi do zwiekszenia wydajnosci pozadanego produktu; bedacego kwasem indenylooctowym.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze 2-etylo-6-fluoroindanon-l o wzorze 1 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem litowym, otrzymujac kwas 2nmetylo-5-fluoro-3^indenylooctowy, badz ester, amid, nitryl albo sól tego kwasu; nastepnie pro¬ dukt tej reakcji poddaje sie odwodnieniu z utwo¬ rzeniem pochodnej indenowej, która z kolei kon- densuje sie z aldehydem p-metylosulfinylobenzoe- sowym lub aldehydem metylotiobenzoesowym i przeprowadza sie podstawnik boczny do postaci wolnego kwasu na drodze hydrolizy lub pirolizy, a w przypadku obecnosci grupy metylotiolowej — utlenia sie w dowolnym etapie procesu.Zwiazek litowy stosowany w pierwszym etapie powyzszego procesu odpowiada wzorowi 2, w któ¬ rym X oznacza grupe COOR, grupe CN lub gru¬ pe CONRiH2, gdzie R oznacza atom wodoru, rod¬ nik alkilowy, korzystnie o 1—5 atomach C, atom metalu alkaliczego lub atom metalu ziem alka¬ licznych, badz rodnik aryloalkilowy, korzystnie rodnik alkilowy o l1—5 atomach C podstawiony rodnikiem fenylowym, a zwlaszcza rodnik benzy¬ lowy, zas Ri i R2 oznaczaja kazdy osobno rodnik alkilowy, korzystnie o 1—5 atomach C, rodnik arylowy, rodnik aryloalkilowy, korzystnie rodnik alkilowy o 1—5 atomach C podstawiony rodni¬ kiem fenylowym, badz podstawiony rodnik alkilo¬ wy, arylowy lub aryloalkilowy, natomiast lacz¬ nie Rt i R2 oznaczaja rodnik cykloalkilowy korzy¬ stnie o 4—6 atomach C; Y oznacza atom wodoru, 102951102951 grupe —P—(OR^g lub grupe —Si(R4)3, gdzie R4 II 0 oznacza rodnik alkilowy o 1—5 atomach C, rod- • nik fenylowy albo rodnik bezylowy, badz pod¬ stawiony rodnik alkilowy, fenylowy lub benzylo¬ wy, a szczególnie rodnik metylowy. Korzystnie Y oznacza atom wodoru, X ma wyzej podane zna¬ czenie, a szczególnie oznacza grupe COOR, zas R oznacza rodnik alkilowy o 1—5 atomach C, atom metalu alkalicznego lub atom metalu ziem alka¬ licznych, a zwlaszcza III-rzedowy rodnik butylo¬ wy, atom sodu lub atom litu. Gdy Y oznacza gru¬ pe —P—(ORJj. wówczas X oznacza grupe COOM, II 0* ¦-- .—;,t , gdzie* M oznacza atom wodoru, atom metalu al¬ kalicznego lub atom metalu ziem alkalicznych, a uwlaszcza atom litu; gdy Y oznacza grupe —Si(R4)3, wówczas X oznacza COO(alkil), a zwlaszcza COOCH3 lub COOC^.Zwiazki litowe latwo otrzymuje sie w sposób przedstawiony w ponizszych publikacjach.J.A.C.S. t. 89. str. 2500—2501 <1967); J.Org.Chem., t. 36, str. 1151 (il971) J.A.C.S., t. 92, str. 1396—1397; J.A.C.S., t. &5} str. 3050; * Tetrahedron Letters, nr 9, str. 711—713 (1974) oraz J.A.C.S., t. 96 : 5, 6 marzec 1974.Sposób otrzymywania zwiazków typu Li—CH^ —X mozna np. opisac nastepujaco: Do zawiesiny wodorku (lub amidku) sodowego (badz potasowego lub litowego) w czterowodorofuranie dodaje sie Jeden równowaznik kwasu octowego i ogrzewa sie mieszanine do temperatury 40°C. Nastepnie mie¬ szanine chlodzi sie i w temperaturze okolo 10°C dodaje sie jeden równowaznik butylolitu, co po¬ woduje utworzenie anolanuv litu. Do reakcji z po¬ chodna indanonowa mozna zastosowac uzyskana zawiesine zwiazku litowego bezposrednio, bez do¬ datkowego wyodrebniania. W podobny sposób, wprowadzajac do naczynia reakcyjnego roztwór n-butylojitu w heksanie i dwuizopropyloamine, umieszczajac to naczynie w Jazni zawierajacej su¬ chy lód i aceton, dodajac odpowiednia pochodna kwasu octowego oraz mieszajac mieszanine reak¬ cyjna w ciagu okolo 30 minut, mozna otrzymac litowa pochodna octanu III-redowego butylu, li¬ towa pochodna octanu metylu, litowa pochodna octanu benzylu, litowa pochodna acetonitrylu lub litowa pochodna dwumetyloacetamidu. Do reak¬ cji z pochodna indenonowa mozna zastosowac uzyskany produkt bezposrednio, bez dodatkowego wyodrebniania. Zwiazek, w którym Y oznacza gru¬ pe —P—(ORa)2, a X oznacza grupe COOH mozna otrzymac w reakcji podstawionego lub niepodsta- wionego fosforynu dwualkilowego albo dwubenzy- lowego,: a. szczególnie fosforynu duwbenzylowego, z metylolitem. Reakcje prowadzi sie w czterowo- diototui^nie.w^temperaturze —80°C. Nastepnie do¬ daje sie jodek metylu, zadaje, mieszanine reakcyj¬ na imetylolitem w czterowodorofuranie w tempe¬ raturze —60°C i wprowadza sie dwutlenek wegla, uzyskujac kwas -dwu-benzylofosfonooctowy.Zwiazek, w którym Y oznacza grupe —Si(R4)3, a X oznacza grupe COO(alkil) otrzymuje sie w wyniku prowadzonej w srodowisku bezwodnego nzterowodorofuranu w temperaturze — 70°C reak¬ cji litowej pochodnej dwucykloheksyloamidu z trójalkilo-, trójfenylo- lub trójbenzylosiliiooctanem alkilowym, a korzystnie z trójmetylosililooctanem Kondensacje pochodnej indanonowej z pochod¬ na litowa dogodnie przeprowadza sie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak rozpusz¬ czalnik aromatyczny o 6—12 atomach C, rozpusz- czalnik weglowodorowy o 5—15 atomach,C (ben¬ zen, toluen, heksan, heptan, nonan ,itp.) lub eter zawierajacy do 10 atomów C, taki jak czterowo- dorofuran, eter dwuetylowy, dwumetoksjretan i dioksan; mozna tez uzyc rozpuszczalniki stoso- wane przy otrzymywaniu pochodnej enolowej. Ko¬ rzystny sposób f prowadzenia procesu polega na mieszaniu w obojetnym rozpuszczalniku mieszani¬ ny reakcyjnej zlozonej z pochodnej litowej i po¬ chodnej indanonowej. Temperatura reakcji zawar- ta jest w zakresie od —80°C dó +€0°C, a korzyst¬ nie ód — 10°C do +40°C. Taka temperature utrzy- .muje sie az do momentu calkowitego zakonczenia reakcji. Wartosc molowego stosunku pochodnej li¬ towej do pochodnej indanonowej nie ma decyduja- cego znaczenia, korzystne jest jednak prowadzenie reakcji przy niewielkim nadmiarze 'pochodnej li¬ towej, a szczególnie przy stosunku okolo 1,2 :1.W przypadku zastosowania do reakcji zwiazku typu Li—CH2—COOH, po. zakonczeniu poczatko¬ wego etapu procesu wprowadza sie silna zasade w celu calkowitego odwodnienia utworzonej wo¬ dorotlenowej pochodnej indonu. Mozna np. sto¬ sowac takie zasady, jak wodorotlenki metali alka¬ licznych i metali ziem alkalicznych (NaOH, KOH), 40 alkoholany tych metali, zawierajace w rodniku alkoholanowym 1^5 atomów C (NaOCH3, III-rze¬ dowy butanolan potasowy), wodorotlenki cztero- alkiloamoniowe, zawierajace w rodniku alkilowym 1—6 atomów C lub wodorotlenki benzylotrójalki- loamoniowe, zawierajace, w rodniku alkilowym 1—5 atomów C (wodorotlenek benzylotrójmetylo- amoniowy). Korzystne jest zastosowanie wodoro¬ tlenku czteroalkiloamoniowego lub wodorotlenku benzylotrójalkiloamoniowego. Stezenie zasady nie 50 ma decydujacego znaczenia. Ilosc moli uzytej za¬ sady moze wynosic od 0,1 do 2 na mol pochodnej indanonowej, a korzystnie od 0,5 do 1 mola na mol pochodnej. Odwodnienie, prowadzi sie w tempera¬ turach od 2&°C do 100°C, a korzystnie od 50°C do 75°C. Taka temperature, utrzymuje sie az do momentu calkowitego zakonczenia reakcji.Wprowadzenie podstawnika benzylidenowego do zwiazku typu kwasu. indenooctowego odbywa sie korzystnie w wyniku reakcji z aldehydem p-mety- 60 laosulfinylobenzoesowym lub aldehydem metylotio- benzoesowym. Reakcje prowadzi sie w obecnosci silnej zasady w zakresie temperatur 0°C—100°C, a korzystnie 20°—80°C w srodowisku rozpuszczal¬ nika. Wlasciwy stosunek aldehydu do pochodne} 65 indenowej zawarty jest w zakresie 1 :1—2 :1, a ko- 55102951 Tzystnie 1,5:1, ilosciowy stosunek zasady do po¬ chodnej indenowej moze wahac sie od ilosci ka¬ talitycznych do równomolowej, a nawet przekro¬ czyc te ostatnia. Jako silne zasady korzystnie sto¬ suje sie takie, jak wodorotlenki lub alkoholany, zawierajace w rodniku ajkoholanowym 1—5 ato¬ mów C, metali alkalicznych i metali ziem alkalicz¬ nych, jak np. NaOH, KOCH3, KO—Ill.rz.—C4H9, wodorotlenki czteroalkiloamoniowe zawierajace w rodniku alkilowym 1—6 atomów C oraz wodoro¬ tlenki benzylotrójalkiloamoniowe zawierajace w rodniku alkilowym 1—5 atomów C, jak np. wodo¬ rotlenek benzylotrójmetyloaminowy. Wlasciwymi rozpuszczalnikami sa rozpuszczalniki polarne, ta¬ kie jak dwumetoksyetan, metanol, pirydyna, dwu- metyloformamid itp. oraz rozpuszczalniki niepo- larne, takie jak benzen, toluen, ksylen itp.Tak otrzymano pochodne kwasu benzylidenoin- denooctowego typu estru, amidu, nitrylu lub soli (normalnie przerabianej na wolny kwas) w wyni¬ ku typowej hydrolizy przeprowadza sie w postac odpowiedniej pochodnej wolnego kwasu octowego.W przypadku estru Ill-rzedowego butylu mozna tez zastosowac pirolize, a w przypadku estru ben¬ zylowego — uwodornianie. Hydrolize prowadzi sie w znanych warunkach kwasowych, to jest w obec¬ nosci silnego kwasu organicznego, jak kwas p-to- luenosulfonowy, kwas dwinitrobenzenosulfonowy, kwas metanosulfonowy, kwas trójfluorooctowy lub kwasu nieorganicznego jak solny, siarkowy, a szczególnie w obecnosci kwasu solnego. Inny spo¬ sób polega na przeprowadzeniu hydrolizy w typo¬ wych warunkach zasadowych, to jest poprzez wprowadzenie wody lub wodnego roztworu zasa¬ dy i nastepnie zakwaszenie z utworzeniem wolne¬ go kwasu.Utlenienie grupy metylotiolowej na pozadana grupe metylosulfinylowa moze byc przeprowadzo¬ ne w dowolnym etapie procesu, a korzystnie — po utworzeniu wolnego kwasu. Utlenienie prowa- di sie w dowolny sposród typowych sposobów, takich jak utlenianie za pomoca H2Os, zasadowych nadjodanów i podhalogenków (korzystnie za po¬ moca nadjodanów i podhalogenów metali alka¬ licznych lub metali ziem alkalicznych), badz za pomoca nadkwasów organicznych, takich jak kwas nadoctowy lub kwas jednonadftalowy, a szczegól¬ nie za pomoca H202. Korzystne jest prowadzenie reakcji w obecnosci rozpuszczalnika. Do tego celu mozna stosowac kwasy alkanokarboksylowe za¬ wierajace 1—5 atomów C (kwas octowy); chlorow¬ cowane weglowodory (chloroform, 1—2-dwuchlo- róetan), etery (dioksan), alkohole zawierajace 1—5 atomów C (inzopropanol) lub mieszaniny tych roz¬ puszczalników. Stosunek molowy srodka utlenia¬ jacego do pochodnej kwasu indenooctowego moze wynosic 0,5—10, korzystnie 0,8—1,5. Czas trwania reakcji i temperatura nie maja decydujacego zna¬ czenia, a reakcje prowadzi sie az do jej calkowi¬ tego zakonczenia. Korzystnie, czas reakcji wynosi 1—18 godzin, a szczególnie 2—6 godzin, zas tem¬ peratura zawarta jest w zakresie 10°C—80°C, a szczególnie 25°C—50°C.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku: Przyklad I. Wytwarzanie litowej pochodnej octanu sodowego.Zawiesine 300 moli bezwodnego octanu sodowe¬ go w 500 ml czterowodorofuranu, zawierajaca 500 milimoli dwuizopropyloaminy, chlodzi sie w tem¬ peratur se —20°C, dodaje 300 milimoli n-butylolitu i miesza w ciagu 2 godzin w temperaturze oto¬ czenia. Otrzymana mieszanina poreakcyjna zawie¬ ra litowa pochodna octanu sodowego, nadajaca sie do uzycia w reakcji kondensacji.Przyklad II. Wytwarzanie dwulitowej po¬ chodnej octanu.Do 300 milimoli kwasu octowego w 500 ml czte¬ rowodorofuranu wprowadza sie w temperaturze 0°C 600 milimoli litowej pochodnej dwuizopropy- loamidu i miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 3 godzin. Mieszanina poreakcyjna zawiera dwulitowa pochodna octanu.Przyklad III, Wytwarzanie litowej pochodnej acetonitrylu.Do 300 milimoli acetonitrylu w 500 ml cztero¬ wodorofuranu dodaje sie w temperaturze 0°C— —5°C 300 milimoli litowej pochodnej dwuizopro- pyloamidu. Po samorzutnym doprowadzeniu tem- peratury ukladu do temperatury pokojowej i wy¬ mieszaniu go w ciagu 3 godzin, uzyskuje sie mie¬ szanine poreakcyjna zawierajaca litowa pochodna acetonitrylu.Przyklad IV. Wytwarzanie octanu III-rzedo- 3Q wego butylo-5fluoro-2-metyloindenylu-3.Jeden mol 6-fluoro-2-.metyloindanonu rozpuszcza sie w 10 objetosciach toluenu i do otrzymanego roztworu dodaje sie 1,1 mola litowej pochodnej octanu Ill-rzedowego butylu w postaci jednomo- larnego roztworu w toluenie. Mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, dodaje 0,5 mola Tritonu B (wodorotlenku benzylo- trójmetyloamoniowego) i ogrzewa przez 2 godziny w temperaturze 65°C. Mieszanine poreakcyjna 40 przemywa sie nastepnie woda i zateza, otrzymujac ester III-rzedowy butylowy kwasu 5-fluoro-2-me- tyloindenylo-3-octowego.Przyklad V. Wytwarzanie kwasu 5-fluoro-2- -metyloindenylo-3-octowego. 45 Do wytworzonej wedlug sposobu opisanego w przykladzie I litowej pochodnej octanu sodowego dodaje sie w temperaturze 0°C—20°C 300 milimoli 6-fluoro-2Hnetyloindanonu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze po- 50 kojowej, dodaje 150 milimoli Tritonu B i ogrzewa do temperatury 65°C. Zawierajaca sól mieszanine poreakcyjna zakwasza sie nastepnie za pomoca rozcienczonego kwasu solnego i zateza w celu usu¬ niecia rozpuszczalnika. Pozostalosc ekstrahuje sie 55 chloroformem i po odparowaniu cnloroformu uzy¬ skuje sie pozadany produkt.Gdy, zamiast litowej pochodnej octanu sodowego uzyje sie w powyzszym przykladzie dwulitowa po¬ chodna octanu wytworzona wedlug sposobu opisa¬ no nego w przykladzie II, litowa pochodna acetoni¬ trylu, litowa pochodna dwumetyloacetamidu lub litowa pochodna octanu metylu, wytworzone we¬ dlug sposobu opisanego w przykladzie III, tó otrzymuje sie odpowiednio kwas 5-fluoro-2-mety- 55 loindenylo-3-octowy, 5-fluoro-2-metylo-indenylo-3-102951 -acetonitryl, N,N-dwumetylo-5-fluoro-2-metyloin- denylo-3-acetamid lub 5-fluoro-2-metyloindenylo-3- -octan metylu.Przyklad VI. Wytwarzanie 5-lluoro-2-metylo- -l-(p-metylotiobenzylideno)-indenylo-3-octanu III- -rzedowego butylu.Do rcztworu mieszaniny 0,002 mola 5-fluoro-2- metyloindeno-3-octanu III-rzedowego butylu i 0,004 mola ladehydu p^metylotiobenzoesowego w 3 ml bezwodnej pirydyny dodaje sie 1,63 g 40%-owego roztworu Tritonu B w metanolu. Otrzymany roz¬ twór miesza sie przez noc w temperaturze pokojo¬ wej.Nastepnie mieszanine reakcyjna wprowadza sie do mieszaniny wody z lodem, zakwasza za pomoca 2,5 N HC1 i ekstrahuje eterem. Roztwór eterowy przemywa sie za pomoca 2,5 N HC1, a nastepnie za pomoca wody az do uzyskania odczynu obojet¬ nego, suszy nad Na2S04 i zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Gdy zamiast 5-fluoro-2-metyloindeno-3-octano III-rzedowego butylu uzyje sie w powyzszym przy¬ kladzie 5-fluoro-2-metyloindenylo-3-octan metylu, -fluoro-2-metyloindenylo-3-acetonitryl lub N,N- -dwumetylo-5-fluoro-2-metyloindenylo-3-acetamid, to otrzymuje sie odpowiednia pochodna benzylide- nowa estru metylowego, acetonitrylu lub acetami¬ du.Przyklad VII. Wytwarzanie kwasu 5-fluoro- -2-metylo-l-(p-metylosuIfinylobenzylideno)-indeny- lo-3-octowego.Mieszanine 0,1 mola 5-fluoro-2-metylo-l-(p-me- tylosulfinylobenzylideno7-indenylo-3-octowego me¬ tylu i 200 ml 1 N roztworu wodorotlenku sodowe¬ go ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w atmosferze azotu przez 30 minut.Nastepnie mieszanine chlodzi sie, rozciencza woda, zakwasza za pomoca 50°/o-owego kwasu octowego, saczy, przemywa osad woda i suszy go na powie¬ trzu w temperaturze 25°C.Gdy zamiast 5-fluoro-2-metylo-l-(p-metylosulfi- nylobenzyIideno)-indenylo-3-octanu metylu uzyje sie w powyzszym przykladzie 5-fluoro-2-metylo-l- -(p^metylotiobenzylideno)-indenylo-3-octan metylu, to otrzymuje sie kwas 5-fluoro-2-metylo-l-(p-me- tylotiobenzylideno)-indenylo-3-ostowy.Przyklad VIII. Wytwarzanie kwasu 5-fluoro- -2^metylo-l-(p-metylosulfinylobenzylideno)-indeny- lo-3-octowego. 0,0422 mola trójwodzianuma metanadjodanu so¬ dowego w 8,5 ml wody dodaje sie w pokojowej temperaturze do 0,01 mola kwasu 5-fluoro-2-me- tylo-l-(p-metylotiobenzylideno)-indenylo-3-octowe- go w 240 ml metanolu i 10 ml actonu. Mieszanine miesza sie; przez noc, zateza do malej objetosci, rozciencza woda i saczy. Osad przemywa sie woda i suszy na powietrzu.Przyklad IX. Wytwarzanie kwasu 5-fluoro-2- -metylo-l-(pHmetylosuUinylobenzylideno)-indenylo- -3-octowego. 0,01 mola 5-fluoro-2-metylo-l-(p-metylosulfinylo- benzylideno)-indenylo-3-octanu III-rzedowego bu¬ tylu w 30 ml toluenu ogrzewa sie z 3 minimplami kwasu toluenosulfonowego w temperaturze 90°C w ciagu 3 godzjn. Goracy roztwór przemywa sie 8 woda i odparowuje pod zmiejszonym cinsieniem, uzyskujac pozadanyprodukt. ; Przyklad X. Wytwarzanie kwasu 5-fluoro-2- -metylo-Mp-metylosulfiny^obenzylidenoHndenylo- -3-octowego. 0,1 mola N,N-dwumetylo-5-fluoro-2-metylo-l-(p- -metylosulfinylobenzylideno)-indenylo-3-acetamidu w 100 ml metanolu wraz z 15 g wodorotlenku so¬ dowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod lQ chlodnica zwrotna az do ustania wydzielania sie dwumetyloaminy. Nastepnie mieszanine chlodzi sie, rozciencza woda, zakwasza za pomoca HCI i odsacza utworzony kwas 5-fluoro-2-metylo-l-(p- -metylosulfinylobenzylideno)-indenylo-3-octowy.Gdy zamiast N,N-dwumetylo-5-fluoro-2-metylo-l -(p^metylosulfinylobenzylideno)-indenylo-3-aceta- midu uzyje sie w powyzszym przykladzie N,N- -dwumetylo-5-fluoro-2-metylo-l-(pHmetylotiobenzy- lideno)-indenylo-3-acetamid, 5-fluoro-2-metylo-l- (pHmetylotiobenzylideno)-indenylo-3-acetonitryl lub -fluoro-2-metylo-l-(p-metylosulfinylobenzylideno)- -indenylo-3-acetonitryl, to otrzymuje sie odpo¬ wiednie kwasy indenylooctowe.Przyklad XI. Wytwarzanie kwasu 5-fluoro-2- -metylo-l-(p-metylosulfinylobenzylideno)-indenylo- -3-octowego.Do roztworu 40 milimoli litowej pochodnej dwu- izopropyloamidu w 150 ml czterowodorofuranu do¬ daje sie w temperaturze —78°C 40 milimoli trój- metylosilolooctanu etylu w ciagu 15 minut. W tej samej temperaturze dodaje sie nastepnie przy mieszaniu 40 milimoli 6-fluoro-2-metylo-3-(p-me- tylosulfinylobenzylideno)-indanonu-l w postaci °/o-ego roztworu w czterowodorofuranie. Po sa- morzutnym doprowadzeniu temperatury mieszani¬ ny do temperatury otoczenia, ogrzewa sie ja w temperaturze 40°C przez 6 godzin, dodaje 50 ml wody i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu dalszych 2 godzin. Na- 40 stepnie za pomoca dodatku kwasu solnego dopro¬ wadza sie pH mieszaniny do wartosci 2, oddesty- lowuje czterowodórofuran pod zmniejszonym cis¬ nieniem, odsacza produkt, przemywa go na lejku i suszy. 45 Gdy zamiast 6-fluoro-2-metylo-3-(p-metylosulfi- nylobenzylideno)-indanonu-l uzyje sie w powyz¬ szym przykladzie 6-fluoro-2-metylo-3-(p-metylotio- benzylideno)-indanor*-l lub 6-fluoro-2^metyloinda- . non-1, to otrzyma sie odpowiednie kwasy 3-inde- nylooctpwe.Przyklad XII. Wytwarzanie kwasu 5-fluoro- r2^metylo-3-indenylooctowego.Do roztworu jednego równowaznika kwasu a- 55 -dwubenzylofosfonooctowego w 200 ml czterowo¬ dorofuranu dodaje sie w temperaturze —80°C roz¬ twór dwu równowazników litowej pochodnej dwu- izopropyloamidu w 100 ml czterowodorofuranu.Mieszanine miesza sie w ciagu 20 minut, a nastep¬ co nie utrzymujac temperature nizsza od —70°C, do¬ daje sie jeden równowaznik 6-fluoro-2-metyloin- danonu-1. Po uplywie pól godziny stopniowo ogrzewa sie mieszanine, doprowadzajac jej tem¬ perature do 40°C. Temperature te utrzymuje sie c5 przez noc, nastepnie dodaje sie wode i odparo-^102951 9 PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 10 1. Sposób wytwarzania kwasu 5-fluoro-2-mety- lo-l-(p-metylosulfinylobenzylideno)-indeno-3-octo- wego, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji in- danon o wzorze 1, ze zwiazkiem litowym o wzo¬ rze 2, w którym X oznacza grupe COOR, grupe CN lub grupe CONRiR2, gdzie Rx i R2 oznaczaja kazdy z osobna rodnik alkilowy, rodnik arylowy lub rodnik aralkilowy, badz podstawiony rodnik alkilowy, arylowy lub alkiloarylowy, natomiast lacznie Ri i R$ oznaczaja rodnik cykloalkilowy, R oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, atom metalu alkalicznego lub atom metalu ziem alka¬ licznych, Y oznacza atom wodoru, grupe —Si(R4)3 lub grupe —P—(OR^, gdzie R4 oznacza rodnik II 0 alkilowy, fenylowy lub rodnik benzylowy, albo podstawiony rodnik alkilowy, fenylowy lub ben¬ zylowy, po czym produkt reakcji poddaje sie od¬ wodnieniu, za pomoca dodatku silnej zasady w temperaturze 2i5—100°C z utworzeniem pochodnej indenowej, a nastepnie wprowadza sie grupe p- wuje czterowodorofuran pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Wodny roztwór surowego produktu ekstrahu- 10 15 20 25 je sie toluenem i odrzuca toluen. Produkt krysta¬ lizuje sie poprzez ostrozne dodawanie kwasu sol¬ nego do osiagniecia wartosci pH 2, odsacza sie gor przemywa woda i suszy. -metylosulfinylobenzylidenowa lub grupe p-mety- lotiobenzylidenowa do polozenia 1 w wyzej wy¬ mienionej pochodnej indenowej za pomoca jej reakcji z p-metylosulfinylo- lub metylotiobenzal- dehydem w obecnosci silnej zasady w tempera¬ turze 0—100°C, przy czym otrzymany produkt, w przypadku gdy R qznacza rodnik alkilowy, atom metalu alkalicznego lub atom metalu ziem alka¬ licznych poddaje sie hydrolizie, albo w razie po¬ trzeby, pirolizie, wówczas, gdy R oznacza III-rze- dowy rodnik butylowy oraz w przypadku, gdy wprowadzono grupe metylobenzylidenowa do polo- zenia.l pochodnej inden^jP^^kjt^ddaje sie utlenianiu przed lub po *eYapie Hydrolizy lub pi¬ rolizy.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym X ozna¬ cza grupe COOR, gdzie R oznacza Ill-rzedowy rodnik butylowy.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze«3, w którym R ozna- - cza Ill-rzedowy rodnik butylowy. Wzór 1 Y .© Li — CH — X 0 Wzór 2 Li—CH2—COOR Wzór 3 PL PL