NO750465L - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte ved f rems ti 1.1 ing av 5-f luor-2-methyl-i-(p-methylsulfinylbenzyliden)-inden-3-eddiksyre.

Foreliggende oppfinnelse angår en forbedret fremgangsmåte ved fremstilling av 5-fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-inden-3-eddiksyre ved omsetning av 2-methyl-6-fluor-1.-indanon med en lithiumforbindeise for å danne en 2-methyl-5~fluor-3-indenyl-eddiksyre, -ester, -amid, -nitril eller -syresalt, med påfølgende kondensasjon av den nevnte forbindelse med p-methylsulfinyl-(eller methylthio)-benzaldehyd, overføring av sidekjeden til den frie syre, og når methyltbiogruppen er tilstede, oxydasjon pa et hvilket som helst trinn. Alternativt kan 2-methyl-3~[p-methylsulfinyl-(eller methylthio )-benzyl iden ]-6-f luor indanon omsettes med I*ithiumf orbindelsen med påfølgende overføring av sidekjeden til den frie syre, og når methylthiogruppen er tilstede, oxydasjon.

5-fluor-2-methy1-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-inden-3-eddiksyre er en viktig antiinfiammatorisk forbindelse som er beskrevet i US patent nr. 3•654•349• Dette patent angir også en fremgangsmåte for fremstilling av denne indenyleddiksyre ved omsetning av 2-methyl - 6-fluor-1-indanon med en a-halogeneddiksyreester under Reformatsky-betingelser for å innføre den alifatiske syre-ester-sidekjede. Derpå innføres 1-p-methylsulfinylbenzyliden-substituenten på indenfor-bindelsen ved direkte omsetning av indenet med p-raethylsulfiny1-benzaldehyd under anvendelse av base som katalysator. Indenesteren hydrolyseres så for å danne den ønskede forbindelse.

IJournal of the American Chemical Society for 2. mai 1973, side 3050, er det publisert å anvende lithium-t-butylacetat for ut-førelse av reaksjoner av Reformatsky-typen på en carbonylgruppe, I motsetning til fremgangsmåten angitt i US patent nr. 3.654-349 ville anvendelsen av en lithiumforbindelse føre til høyere totalutbytter av det ønskede indenyleddiksyreprodukt.

5-fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-inden-3-eddiksyre kan fremstilles i høyt utbytte ved å anvende 2-methyl-6-fluor-

1-indanon eller 2-methyl-~3~[p-methylsulfinyl-(eller methylthio)-benzyliden]-6-fluor-1-indanon som utgangsmateriale. Fortrinnsvis utføres fremgangsmåten ved først å omsette 2-methyl-6-fluor-1-indanon med den ønskede lithiumforbindelse fulgt av kondensasjon med p-methylsulfinylbenzaldehyd eller p-methylthiobenzaldehyd, overføring til den frie syre og oxydasjon av methylthiogruppen når p-methylthiobenzaldehyd anvendes i kondensasjonen. Alternativt omsettes benzylidenindanonforbindelsen med lithiumforbindelsen, fulgt av over-føring av syre-sidekjeden til den frie syre, og når nødvendig, oxydasjon før eller efter overføringen til den frie syre.

Lithiumforbindelsen som anvendes i det første trinn av reaksjonen, har formelen:

hvor X er COOR, CN eller hvor R er hydrogen, alkyl (fortrinnsvis C1_^-alkyl) , alkali- eller jordalkalimetall eller aralkyl (fortrinnsvis fenyl-C^ ^-alkyl og særlig benzyl), og R^ og R^ er hver alkyl (fortrinnsvis ^-alkyl), a ryi, aralkyl (fortrinnsvis fenyl-C^-^-alkyl) eller substituert alkyl, aryl eller aralkyl eller R^og R^ kan sammen være cycloalkyl (fortrinnsvis^); og Y er hydrogen, -P-(OR1)2eller -Si(R^)^hvor R^er -alkyl, fenyl eller benzyl 0 eller substituert alkyl, substituert fenyl eller substituert benzyl, og særlig methyl. Fortrinnsvis når Y er hydrogen, er X som angitt, og særlig COOR og R er C. ~-alkyl, alkali- eller jordalkalimetall, og særlig t-butyl, natrium eller lithium; når Y er

er X COOM, og M er hydrogen, alkali- eller jordalkalimetall og særlig lithium; og når Y er -S^R^)^, er X COO-alkyl, særlig COOMe og COOEt.

Lithiumforbindelsene kan lett fremstilles som-beskrevet i de følgende artikler: J.A.C.S., bind 89 (1967), sider 2500-2501;

J. Org. Chem., bind 36 (1971), side 1151;

J.A.C.S. bind 92, sider 1396-1397;

J.A.C.S., bind 95, side 3050;

Tetrahedron Letters No. 9, sider 711-713, (19?//+); og J.A.C.S., bind 96:5, 6. mars 1974.

For fremstillingen av Li-CI-L, ~X-f orbindelser ville et eksempel være som følger: Til en suspensjon av natrium-(eller kalium- eller lithium-)hydrid (eller -amid) i tetrahydrofuran tilsettes.en ekvivalent eddiksyre, og blandingen oppvarmes ved 40°C. Suspensjonen av-kjøles så, og en ekvivalent buty1lithium tilsettes ved ca. 10°C for å danne lithiumenolatet. Suspensjonen av lithiumforbindelse kan anvendes "som den er" (dvs. uten isolering) i reaksjonen med indanonforbindelsen. På lignende måte kan lithio-t-butylacetat, lithio-methylacetat, litbio-benzylacetat, lithio-acetonitril eller lithio-dimethylacetamid fremstilles ved å innføre i et reaksjonskar n-butyllithium oppløst i hexan og diisopropylamin, anbringe reaksjonskaret i et tørris-acetonbad, tilsette den passende eddiksyreforbindelse og omrøre reaksjonsblandingen i ca. 30 minutter . Det således dannede produkt kan anvendes "som det er" (dvs. uten isolering) i reaksjonen

med indanonet. Forbindelsen hvor Y er

(0R1)2og X er COOH, kan

fremstilles ved å behandle et substituert eller usubstituert dialkyl-eller dibenzylfosfit, og særlig dibenzylfosfit, med methyllithiura i tetrahydrofuran,ved~80°C fulgt av tilsetning av methyljodid, hvilken reaksjonsblanding så behandles med methyllithium i tetrahydrofuran ved -80°C fulgt av carbondioxyd for å få a-dibenzylfosfono-eddiksyre.

Forbindelsen hvor Y er -S^R^)^og X er COO-alkyl, fremstilles ved å behandle et alkyl-[tri-(alkyl, fenyl eller benzyl)]-silyl-acetat (fortrinnsvis ethyl-trimethylsilylacetat) med lithium-dicyclo-hexylamid i tørt tet rahydrof uran ved -70°C.

Kondensasjonen av indanonforbindelsen med lithiumforbindelsen utføres passende i nærvær av et inert oppløsningsmiddel som Cg aromatiske eller C^_1^-hydrocarbon-oppløsningsmidler (benzen, toluen, hexan, heptan, nonan og lignende) eller ether (inneholdende opptil 10 carbonatomer) som tetrahydrofuran, diethylether, dimethoxyethan og dioxan, såvel som oppløsningsmidlene anvendt ved fremstilling av enolatforbindelsen. Fortrinnsvis utføres reaksjonen ved å blande reaksjonsblandingen av lithiumforbindelsen og indanonet i et inert oppløsningsmiddel. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer fra -80° til 6o°C, men fortrinnsvis fra -10° til 40°C inntil reaksjonen er i det vesentlige fullstendig. Skjønt det molare forhold av lithiumforbindelse til indanon ikke er kritisk, foretrekkes det å utføre reaksjonen med et svakt overskudd av lithiumforbindelse, fortrinnsvis ca. 1,2 til 1. Når reaksjonen utføres med Li-CH2-C00R-forbindelsen, tilsettes en sterk base efter begynnelsesreaksjonen for å fullstendig- gjøre dehydratiseringen av det således dannede hydroxyinden. Eks-empelvis kan baser som alkali- og jordalkalimetallhydroxyder (NaOH, KOH) eller^-alkoxyder (NaOCH^j K-t-butoxyd), tetra-C^g-alkyl-ammoniumhydroxyd eller benzyl-tri-C^ ^-alkyl-ammoniumhydroxyder (benzyltrimethyl-ammoniumhydroxyd) anvendes. Fortrinnsvis anvendes alkyl-ammoniumhydroxyd eller benzyltrialkyl-ammoniumhydroxyd. Kon-sentrasjonen av base er ikke kritisk, og følgelig kan der anvendes fra ca. 0,1:1 til 2:1 mol base til indanon, men fortrinnsvis fra 0,5:1 til 1:1. Dehydratiseringen utføres ved en temperatur på fra 25° til 100°C, og fortrinnsvis fra 50° til 75°C inntil reaksjonen er i det vesentlige fullstendig.

Innføringen av benzylidensubstituenten på inden-eddiksyreforbindelsen (når utgangsmaterialet er 6-fluor-2-methyl-l-indanon) ut-føres bekvemt ved omsetning med p-methylsulfinyl-(eller methylthio)-benzaldehyd i nærvær av en sterk base ved en temperatur fra 0° til 100 C, og fortrinnsvis fra 20 til 80 C i nærvær av et oppløsnxngs-middei. Forholdet av aldehyd til inden er passende ca. 1:1 til 2:1, men fortrinnsvis ca. 1,5:1, og forholdet av base.' til inden kan variere fra en katalytisk mengde til ekvimolar mengde eller mere. Sterke baser som alkali- og jordalkalimetallhydroxyd eller -C-j ^-alkoxyder som natriumhydroxyd, kaliummethoxyd, kalium-t-butoxyd, tetra-C^ ^-alkyl-ammoniumhydroxyder eller benzyl4ri-C^ --alkyl-ammoniumhydroxyder som benzyltrimethyl-ammoniumhydroxyd, kan passende anvendes. Passende oppløsningsmidler er polare oppløsningsmidler som dimethoxyethan, methanol, pyridin, dimethylformamid og lignende, og ikke-polare oppløsningsmidler som benzen, toluen, xylen og lignende.

Den således fremstilte benzyliden-inden-eddiksyreester, -amid, -nit ril eller -syresalt (som vanligvis overføres til den frie syre under opparbeidelsen) overføres til den tilsvarende frie eddiksyre ved vanlig hydrolyse. I tilfelle av t-butylesteren, kan pyrrolyse også anvendes. Med benzylesteren kan hydrogenering også anvendes. Hydrolysen kan utføres under vanlige kjente syrebetingelser som i nærvær av sterke organiske syrer (p-toluensulfonsyre, dinitrobenzen-sulfonsyre, methansulfonsyre, trifluoreddiksyre) eller mineralsyrer (saltsyre, svovelsyre), og særlig saltsyre. Alternativt kan hydrolysen utføres under vanlige basiske betingelser som ved tilsetning av vann eller vandige baser fulgt av syring for å danne den frie syre.

Oxydasjonen av methyIthiogruppen til den ønskede methylsulfinyl-gruppe kan utføres på et hvilket som helst trinn i reaksjonsprosessen, men fortrinnsvis efter dannelsen av den frie syre. Oxydasjonen kan utføres ved en rekke standardmetoder som oxydasjon med hydrogenperoxyd, basiske perjodater og hypobalogenitter (fortrinnsvis alkali-metall- eller jordalkalimetall-perjodater og -hypohalogenitter) eller organiske persyrer som pereddiksyre og monoperfthalsyre, men særlig hydrogenperoxyd. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av et opp-løsningsmiddel. Til slike formål kan^-alkansyrer (eddiksyre), halogenerte hydrocarboner (kloroform, 1,2-diklorethan), ethere (dioxan), ^-alkanoler (isopropanol) eller blandinger derav, anvendes. Molforholdet av oxydasjonsmiddel til inden-eddiksyreforbindelse kan være fra 0,5 til 10, men er fortrinnsvis fra 0,8 til .1,5. Reaksjonstiden og temperaturen er ikke kritisk, idet reaksjonen utføres inntil den er i 'det vesentlige fullstendig. Fortrinnsvis er imidler-tid reaksjonstiden fra 1 til 18 timer, og særlig 2 til 6 timer, ved en temperatur på 10 til 80°C, og særlig 25 til 50°C.

De følgende eksempler er gitt for å belyse oppfinnelsen ytterligere..

Eksempel 1

Lithio- nat riumacet at

En suspensjon av 300 mmol vannfritt natriumacetat i 500 ml tetrahydrofuran- inneholdende 500 mmol diisopropylamin avkjøles til -20~C, og til dette tilsettes 300 mmol n-butyllithium. Efter omrør-ing av blandingen ved værelsetemperat ur i 2 timer, inneholder den lithio-natriumacetatet egnet for anvendelse i kondensasjonsreaksjonen.

Eksempel 2

Dilithioacetat

600 mmol lithium-diisopropylamid tilsettes til 300 mmol eddiksyre i 500 ml tetrahydrofuran ved 0°C. Reaksjonsblandingen inneholder, efter omrøring ved værelsetemperatur i 3 timer, dilithioacetat .

Eksempel 3

Lithio - aceton it ril

300 mmol lithium-diisopropylamid tilsettes til 300 mmol acetonitril i 500 ml tetrahydrofuran ved 0 - 5°C. Efter at blandingen har fått lov til å oppvarmes til værelsetemperatur og er omrørt i 3 timer, inneholder reaksjonsblandingen lithio-acetonitrilet.

På lignende måte fåes når dimethylacetamid eller methylacetat anvendes istedenfor acetonitril i ovenstående eksempel, lithio-dimethylacetamidet eller lithio-acetonitrilet.

Eksempel 4

6- fluor- 2- methyl- 3-( p- roeth ylthiobehzyliden)- indanon

Til 0,01 mol 6-fluor-2-methylindanon og 0,01 mol p-methylthiobenzaldehyd tilsettes to ekvivalenter 25%-ig methanolisk natrium-methoxyd. Blandingen kokes under tilbakeløp i 2 timer, avkjøles og nøytraliseres med eddiksyre og fortynnes med vann. Reaksjonsblandingen ekstraheres i ethylacetat som vaskes med vann og inndampes, hvorved man får råproduktet.

På tilsvarende måte fåes når p-met.hylsulfinylbenzaldehyd anvendes istedenfor p-methylthiobenzaldehyd i ovenstående eksempel, p-methylsulfinyIbenzylidenforbindelsen.

Eksempel 5

t- butyl- 5- fluor- 2- methyl- indenyl- 3- acetat

1 mol 6-fluor-2-methylindanon oppløses i 10 volum toluen og til dette tilsettes 1,1 mol av en molar oppløsning av lithio-1: -butylacetat i toluen. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved værelsetemperatur, derpå tilsettes 0,5 mol av "Triton B", og blandingen oppvarmes i 2 timer ved 65°C. Reaksjonsblandingen vaskes så med vann og inndampes, hvorved man får t-butylesteren av 5-fluor-2-methyl-indenyl-3-eddiksyre.

På tilsvarende måte fåes, når 6-fluof-2-methyl-3-(p-methylsulf inylbenzyliden)-indanon eller 6-fluor-2-methyl-3-(p-methylthiobenzyliden)-indanon anvendes istedenfor 6-fluor-2-methyl-indanonet i ovenstående eksempel, den tilsvarende t-butylacetatforbindelse.

Eksempel 6

5- fluor- 2- methyl- indenyl- 3- eddiksyre

Til lithio-natriumacetatreagenset fra eksempel 1 tilsettes

300 mmol 6-fluor-2-methylindanon ved 0 - 20°C. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved værelsetemperatur, derpå tilsettes 150 mmol "Triton B", og blandingen oppvarmes ved 65°C Reaksjonsblandingen inneholdende saltet syres så med fortynnet saltsyre og inndampes for å fjerne oppløsningsmiddel. Det ønskede produkt ekstraheres i kloroform, og kloroformen fordampes for å få produktet.

Når 6-f luor-2-methy.1-3- (p-methylsulf inylbenzyliden) -indanon eller 6-fluor-2-methyl-3-(p-methylthiobenzyliden)-indanon anvendes

istedenfor 6-fluor-2-methy.lindanon i ovenstående eksempel, fåes på lignende måte den tilsvarende inoenyleddiksyreforbindelse.

Når dilithioacetat erholdt fra eksempel 2, lithio-acetonitril, lithio-dimethylacetamid eller lithio-methylacetat erholdt fra eksempel 35anvendes istedenfor lithio-natriumacetat i ovenstående eksempel, fåes 5-fluor-2-methyl-indenyl-3-eddiksyre, 5-fluor-2-methyl-indenyl-3-acetonitril, N,N-dimethyl-5-fluor-2-methyl-indenyl-3-acetamid hhv. methyl-5-fluor-2-methyl-indenyl-3-acetat.

Eksempel 7

t- butyl- 5- fluor- 2- methyl- 1 -( p- roethylthiobenzyliden)- indenyl- 3- acetat Til en oppløsning av 0,002 mol 5-butyl-5-fluor-2-methylinden-3-acetat og 0,00/+ mol p-methylthiobenzaldehyd i 3 ml vannfri pyridin tilsettes 1,639av en 40%-ig oppløsning av benzyltrimethyl-ammoniumhydroxyd ("Triton B") i methanol. Den dannede oppløsning omrøres ved værelsetemperatur over natten.

Reaksjonsblandingen helles i en blanding av is og vann, syres med 2,5 N saltsyre og ekstraheres med ether. Etheroppløsningen vaskes så med 2,5 N saltsyre, derpå med vann inntil nøytral, tørres over natriumsulfat og inndampes i vakuum.

Når methyl-5-fluor-2-methyl-indenyl-3-acetat, 5-fluor-2-methyl-indenyl-3-aceton.it ril eller N ,N-dimethyl -5-f luor-2-methyl-indenyl - 3-acetamid anvendes istedenfor t-butyl-5-fluor-2-methyl-inden-3-acetat i ovenstående eksempel, fåes på lignende måte den tilsvarende benzyliden-methylester, -acetonitril eller -acetamid.

Eksempel 8

5- f luor - 2 - met, hy 1- 1 - ( p- methylsulf inylbenzyliden) - indenyl - 3 - eddiksyre

En blanding av 0,1 mol methyl-5-fluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-acetat og 200 ml IN natriumhydroxyd oppvarmes under tilbakeløp under nitrogen under omrøring i 30 minutter. Blandingen avkjøles, fortynnes med vann og syres med 50%-ig eddiksyre. Blandingen filtreres, og bunnfallet vaskes med vann og tørres i luft ved 25°C.

Når methyl-5-fluor-2-methyl-l-(p-methylthiobenzyliden)-indenyl-3-acetat anvendes istedenfor indenylforbindelsen i ovenstående eksempel , fåes 5-fluor-2-methyl-l-(p-methylthiobenzyliden)~indenyl-3-eddiksy-re.

Eksempel 9

5- fluor- 2- methyl- 1-( p- methyl sulf inyl b en z y1iden)- in deny1- 3- ed diks yre

0,0422 mol natriummetaperjodat-trihydrat i S, 5 ml vann tilsettes til 0,01 mol 5-fluor-2-methyl-l-(p-methylthiobenzyliden)-indenyl-3-eddiksyre i 2tø ml methanol og 10 ml aceton ved værelsetemperatur. Blandingen omrøres over natten og inndampes så til lite volum, fortynnes med vann og filtreres. Bunnfallet vaskes med vann og tørres i luft.

Eksempel 10

5- fluor- 2- methyl- 1-( p- methylsulf inylbenzyliden)- indenyl- 3- eddiksyre

0,01 mol t-buty1-5-fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-acetat i 30 ml toluen oppvarmes ved 90°C i 3 timer med 3 mmol toluensulfonsyre. Oppløsningen vaskes med vann mens varm, og inndampes så i vakuum for å produktet.

Eksempel 11

5- fluor- 2- methyl- 1-( p- met hylsulfinylbenzyliden) rindenyl- 3- eddiksyre

0,1 mol N,N-dimethyl-5-fluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden) -indenyl-3-acetamid oppvarmes under tilbakeløp i 100 ml methanol med 15' g nat riumhydroxyd inntil utviklingen av dimethylamin i det vesentlige opphører. Blandingen avkjøles, fortynnes med vann og syres med saltsyre, hvorved man får 5-fluor-2-methyl-1-(p-methylsulf inylbenzyliden)-indenyl-3~eddiksyre som frafiltreres.

Når N,N-dimethyl-5-fluor-2-methyl-l-(p-methylthiobenzyliden)-indenyl-3-acetamid, 5-fluor-2-methyl-1-(p-methylthiobenzyliden)-indenyl-3-acetonitril eller 5-fluor-2-methy1-1-(p-methylsulfinylbenzyliden) -indenyl-3-acetonitril anvendes istedenfor acetamidforbind-elsen i ovenstående eksempel, fåes de tilsvarende indenyleddiksyrer.

Eksempel 12

5- fluor- 2- methyl- 1-( p- methylsulfinylbenzyliden)- indenyl-3- eddiksyre

Til en oppløsning av 40 mmol lithium-diisopropylamid i 150 ml tetrahydrofuran ved -78°C tilsettes 40 mmol ethyl-trimethylsilylacetat i løpet av 15 minutter. Mens den samme temperatur opprett-holdes, tilsettes 40 mmol 6-fluor-2-methyl-3-(p-methylsulfinylbenzyliden) -indan-1-on under omrøring som en 20%-ig oppløsning i tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen får lov til å anta den omgivende temperatur, varmes så ved 4o°C i 6 timer. Efter 6 timer tilsettes 50 ml vann, og reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløp i ytterligere 2 timer. Efter tilsetning av tilstrekkelig saltsyre til a bringe pH til 2, avclestillcres tet rahydrof uranet i vakuum, og produktet oppsamles og vaskes på en trakt med vann og tørres.

Når 6-fluor-2-methyl-3-(p-methylthiobenzyliden)-indan-l-on eller 6-fluor-2-methyl-l-indanon anvendes istedenfor 6-fluor-2-methyl-3-(p-methylsulfinylbenzyliden)~indan-l-on i ovenstående eksempel, fåes de tilsvarende 3-indenyleddiksyrer.

Eksempel 13

5- fluor- 2- met hyl- 3- indenyleddi ksyre

Til en oppløsning av en ekvivalent a-dibenzylfosfonoeddiksyre

i 200 ml tetrahydrofuran tilsettes ved -80°C en oppløsning av to ekvivalenter lithium-diisopropylamid i 100 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres i 20 minutter, derpå tilsettes en ekvivalent 6-fluor-2-methyl-1-indanon, idet temperaturen holdes under -70°C.

Efter ytterligere 1/2 time heves reaksjonstemperaturen gradvis og holdes ved 40°C over natten. Vann tilsettes, og tetrahydrofuranet fjernes i vakuum. Den vandige oppløsning ekstraheres med toluen, og toluenet kastes. Det ønskede produkt krystalliseres ved forsiktig tilsetning av saltsyre til pH 2. Det oppsamles ved filtrering og vaskes med vann og tørres så.

Når 6-fluor-2-methyl-3-(p-methylthiobenzyliden)-indanon eller 6- fluor-2-met hy1-3-(p-methylsulf inylbenzy1 iden)-indan-1-on anvendes istedenfor 6-f luor-.2-methyl-l-indanon, fåes de tilsvarende 3-indenyleddiksyrer.

Claims (11)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 5 -f luor -2 -methyl -1 -(p-met hyl-sulf in <y> lb enz <y> lid en)-inden-3-eddiksyre, karakterisert ved trinnene at:(a) et indanon med formelen:

hvor R 3 er methylthio eller methylsulfiny1, omsettes med en lithiumforbindelse med' formelen:

hvor X er COOR, CN eller CON hvor R1 og R2 hver er alkyl, aryl, <R>l<R>2 aralkyl eller substituert alkyl, substituert aryl eller substituert aralkyl; eller R^ og R2 kan sammen være cycloalkyl og R er hydrogen, alkyl, alkali- eller jordalkalimetall; og Y er hydrogen, -Si(R^ )^ eller ~ jj5 ~ (OR) 2 hvor R^ er alkyl, fenyl eller benzyl, eller substi-0 tuert alkyl, substituert fenyl eller substituert benzyl, fulgt av dehydratisering for å danne en indenforbindelse; (b) i tilfellet av forbindelse (I) innføres p-methylsulfinyl-eller p-methylthio-benzylidengruppen i I-stillingen av indenet; (c) og når R er alkyl, alkali- eller jordalkalimetall, hydrolyseres produktet, eller, om ønskes, pyrrolyseres når R er t-butyl, forbindelsen fra trinn (a) når indanonet er forbindelse (II) eller produktet fra trinn (b); og

(d) når R^ er methylthio, oxyderes der før eller efter trinnene (b) eller (c).

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at der anvendes en forbindelse hvor X er COOR og R er t-butyl eller alkali- eller jordalkalimetall.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at R er t-butyl.

4- Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at R er alkali- eller jordalkalimetall .

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at i trinn (b) kondenseres indenet med p-methylsulf inylbenzaldeh3'd under basiske betingelser.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 2-4, karakterisert ved at der anvendes et indanon med formel (I) og at i trinn (b) indenet kondenseres med p-raethylsulfinyl-benzaldehyd under basiske betingelser.

7- Fremgangsmåte ved fremstilling av 5~f luor-2-methyl-l-(p-methylsulf inylbenzyliden)-inden-3-eddiksyre, karakterisert ved trinnene at: (a) 6-fluor-2-methyl-1-indanon omsettes med en lithiumenolat-forbindelse med formelen: Li - CH2 - COOR hvor R er alkyl, aralkyl eller alkali- eller jordalkalimetall, for å danne en hydroxyindenforbindelse som dehydratiseres til det tilsvarende inden; (b) det erholdte inden kondenseres med p-methylthiobenzaldehyd for å danne 1-p-methylthiobenzyliden-inden-eddiksyreforbindelsen; (c) den erholdte inden-eddiksyreforbindelse hydrolyseres når R i trinn (a) er alkyl eller aralkyl, og syres når R er alkali- eller jordalkalimetall, for å danne den frie inden-eddiksyreforbindelse, og (d) den erholdte inden-eddiksyreforbindelse oxyderes til det ønskede produkt eller inden-eddiksyreforbindelsen oxyderes før trinn (c) .

8- Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at R er t-butyl eller alkali-eller jordalkalimetall.

9- Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at Y er -P-(OR1 )2 og X er COOM, O hvor M er hydrogen, alkali- eller jordalkalimetall.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at Y er -Si^^)^ hvor R^ er C1 ^-alkyl, fenyl eller benzyl, og X er COO-alkyl.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R 3 er p-methylthio, og oxydasjonen utføres som det siste trinn.