PL101276B1 - Sposob wytwarzania kwasu 5-dluoro-2-metylo-1-(p-metylosulfinylobenzylideno)-indeno-3-octowego - Google Patents

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzainia kwas u 5-fluoiro- 2^metylo -1 -(p-motylo- sulfinylobenzylideno)-indeno-3-oot.oiweg o.Kwas 5-fluoro-2-metylo-l-(ip-metylosulfmyloben- .zylideno)-indeno-3-octolwy jest waznym srodkiem 5 przeciwzapalnym, przedstawionym w opisie pa¬ tentowym Sit. Zjedn. Am. nr 3654349. W opisie przedstawiono równiez sposób wytwarzania kwasu indenylooctowego w wyniku 'reakcji 2-metylo-6- -fluoroindanonu-l z esitrem kwasu a-chlorowco- 10 octowego. W procesie tym, prowadzonym w wa¬ runkach reakcji Reformatskiego, nastepuje wpro¬ wadzenie bocznego lancucha estru kwasu alifa¬ tycznego do czasteczki. Nastepnie do pochodnej indenowej wprowadza sie podstawnik lnp-metyio- 15 sulfinylobenzylidenowy poprzez bezposrednia reak¬ cje zwiazku iindenowego z aldehydem p-metylosul- finylobenzoesowym w obecnosci katalizatora zasa¬ dowego. Wreszcie, ester indenowy poddaje sie hydrolizie, uzyskujac pozadany zwiazek. 20 W publikacji zamieszczonej w Journal of the American Ghemical Society, z dnia 2 maja 1973, na str. 3050 opisano zastosowanie litowej pochod¬ nej octanu Ill-rzedóiwego butylu w procesach typu reakcji Reformatskiego, przebiegajacych z udzia- 25 lem grupy karboinylowej. W porównaniu ze spo¬ sobem przedstawionym w opisie patentowym St.Zjedn. Am. nr 3654349 uzycie pochodnej litowej prowadzi do zwiekszenia wydajnosci pozadanego produktu, bedacego kwasem indenyloootowym. 30 Sposób wedlug wynalazku polega na reakcji zwiazku litowego o wzorze 2, w którym wszystkie symbole maja nizej podane znaczenie z 2-metylo- -3-(p-metylosu]lfinylobenzylideino)-6-fluoroindano- inem lub z 2Hmetylo-3-(p^metyloitiobenizylideno)-6- -fluoroindanonem o wzorze 1, w którym R3 ozna¬ cza grupe metyloisulfinylowa lub metylotiolowa i na nastepnym przeprowadzeniu podstawnika bocznego do postaci wolnego kwasu, a w przy¬ padku obecnosci grupy metylotioilowej — na do¬ datkowym utlenianiu.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku produkt reakcji zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze 1 (etap a) poddaje sie odwodnieniu z wytworze¬ niem pochodnej indenowej, przy czym, w przy¬ padku gdy X oznacza grupe -CN, -CONR^, w której Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie oraz -COOR, w której R oznacza rodnik alkilowy, atom metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, otrzymany produkt poddaje sie hydrolizie, przy czym gdy R oznacza III-rzed. rodnik butylowy, zamiast hydrolizy stosuje sie pirolize (etap b), oraz, w przypadku gdy R8 oznacza grupe metylo¬ tiolowa, produkt poddaje sie utlenianiu przed lub po etapie b (etap c).Zwiazek litowy stosowany w pierwszym. etapie powyzszego procesu odpowiada wzorowi 2, w któ¬ rym X oznacza grupe COOR, grupe CN lub grupe CONRiRg, gdzie R oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, korzystnie o 1—5 atomach C, atom me-101276 3 taliu alkalicznego 1-uib atom metalu ziem alkalicz¬ nych — badz rodnik aryloalikilowy, korzystnie rodnik alkilowy o 1—5 atomach C podstawiony rodnikiem fenylowym, a zwlaszcza rodnik benzy¬ lowy, zas R± i R2 oznaczaja kazdy osobno rodnik alkilowy, korzystnie o 1—5 atomach C, rodnik ary- lowy, rodnik aryloalkiJlowy, korzystnie rodnik alki¬ lowy o 1—5 atomach C podstawiony rodnikiem fenylowym badz podstawiony rodnik alkilowy, aryIowy lub aryloalkiilowy natomiast lacznie R4 i R2 oznaczaja rodnik cykLoalkilowy, korzystnie o 4—6 atomach C; Y oznacza atom wodoru, grupe -P-CORi), lub grupe -,S:i(R4)3, gdzie R4 oznacza II O rodnik alkilowy o 1—5 atomach C, rodnik fenylo- wy albo rodnik benzylowy, badz podstawiony rodnik alkilowy, fenylowy llub benzylowy, a szcze¬ gólnie .rodnik metylowy. Korzystnie Y oznacza atom wodoru, X ma wyzej podane znaczenie, a szczególnie oznacza grupe COOR, zas R oznacza ¦ rodnik alkilowy o 1—5 atomach C, atom metalu •alkalicznego lub atom metalu ziem alkalicznych, a zwlaszcza Ul-rzedowy rodnik butylowy, atom sodu lub atom litu. Gdy Y. oznacza grupe -P-tOR^ O wówczas X oznacza grupe COOM, gdzie M ozna¬ cza atom wodoru, atom metalu alkalicznego lub atom metalu ziem alkalicznych, a zwlaszcza atom litu; gdy Y oznacza grupe -Si(R4)3, wówczas X ozna¬ cza COO(afllkil), a zwlaszcza COOCH3 lub COOC^Hg.Zwiazki litowe latwo otrzymuje sie w sposób przedstawiony w ponizszych publikacjach: J.A.CJS., t. 89, str. 2500—2501 (1967); J.Org.Chem., t. 36, str. 1150. (19711); J.A.C.S., t. 92, str. 1396-^1307; J.A.CJS., t. 95, str. 3050; Tetrahedron Letters, nr 9, str. 711—713 (1974) oraz J.A.C.S., t. 96:5,6 marzec 1974.Sposób otrzymywania zwiazków typu Ii-CH2-X mozna np. opisac nastepujaco: Do zawiesiny wo¬ dorku (lub amidku) sodowego (badz potasowego lub litowego) w czterowodorafuranie dodaje sie jeden równowaznik kwasu octowego i ogrzewa sie mieszanine do temperatury 40°C. Nastepnie mie¬ szanine chlodzi sie i w temperaturze okolo 10°C dodaje sie jeden równowaznik butyMitu, co po¬ woduje utworzenie anolanu litu. Do reakcji z po¬ chodna indanoinowa mozna zastosowac uzyskana zawiesine zwiazku litowego bezposrednio, bez do¬ datkowego wyodrebniania.W podobny sposób, wprowadzajac do naczynia reakcyjnego roztwór n-butylolitu w heksanie i dwuizopnopyloamine, umieszczajac to naczynie w lazni zawierajacej suchy lód i aceton, dodajac odpowiednia pochodna kwasu octowego oraz mie¬ szajac mieszanine reakcyjna w ciagu okolo 30 mi¬ nut, mozna otrzymac litowa pochodna octanu III- nrzedowego butylu, litowa pochodna octanu me¬ tylu, litowa pochodna octanu benzylu, litowa pochodna acetonitrylu lub litowa pochodna ~dwu- metyloacetamidiu. Do reakcji z pochodna indanowa mozna zastosowac uzyskany produkt bezposrednio, bez dodatkowego wyodrebniania. Zwiazek, w któ¬ rym Y oznacza grupe -P-COR^g, a X oznacza O grupe COOH mozna otrzymac w reakcji podsta¬ wionego lub niepodsitawionego fosforynu dwualki- lowego albo dwubenzylowego, a szczególnie fosfo¬ rynu dwubenzylowego, z metylolitem. Reakcje prowadzi sie w czterowodorofuranie w temperatu¬ rze —80°C. Nastepnie dodaje sie jodek metylu, zadaje mieszanine reakcyjna metyloliitem w czte- rowodorofuranie w temperaturze —80°C i wpro¬ wadza sie dwutlenek wegla, uzyskujac kwas cudwubenzylofosfonooetowy.Zwiazek, w którym Y oznacza grupe -Si(R4)3, a X oznacza grupe COOi(alkil) otrzymuje sie w wyniku prowadzonej w srodowisku bezwodnego czterowo- dorofuranu w temperaturze —70°C reakcja litowej pochodnej dwucykloheksyloamidu 7 trójalkilo-, trójfenylo-, lub trójbenzylosililooctanem alkilowym, a korzystnie z trójmetylosililooetanem etylu.Kondensacje pochodnej indanonowej z pochodna litowa dogodnie przeprowadza sie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak rozpusz¬ czalnik aromatyczny o 6—12 atomach C, rozpusz¬ czalnik weglowodorowy o 5—(15 atomach C (ben¬ zen, toluen, heksan, heptan, nonan itp.) lub eter zawierajacy do 10 atomów C, taki jak czterowo- dorofuran, eter dwuetylowy, dwumetoksyetan i dioksan; mozna tez uzyc rozpuszczalniki stoso¬ wane przy otrzymywaniu pochodnej enolowej.Korzystny sposób prowadzenia proce*siu polega na mieszaniu w obojetnym rozpuszczalniku mieszaniny reakcyjnej zlozonej z pochodnej litowej i pochod¬ nej indanonowej. Temperatura reakcji zawarta jest w zakresie od —80CC do -h60°C, korzystnie od —lO^C do +40°C. Taka temperature utrzymuje sie az do momentu calkowitego zakonczenia reakcji.Wartosc molowego stosunku pochodnej litowej do pochodnej indanonowej nie ma decydujacego zna¬ czenia, korzystne jest jednak prowadzenie reakcji przy niewielkim nadmiarze pochodnej litowej, a szczególnie przy stosunku okolo 1,2:1.W przypadku zastosowania do reakcji zwiazku typu Li-CH2-COOR, po zakonczeniu poczatkowego etapu procesu wprowadza sie silna zasade w celu calkowitego odwodnienia utworzonej wodorotleno¬ wej pochodnej indenu. Mozna np. stosowac takie zasady, jak wodorotlenki metali alkalicznych i me¬ tali ziem alkalicznych (NaOH, KOH), alkoholany tych 'metali, zawierajace w rodniku alkoholano- wym 1—5 atomów C (NaOCH3, Ill-rzedowy buta- nolan potasowy), wodorotlenki czteroalikiloamonio- we zawierajace w rodniku alkilowym 1—6 atomów C lub wodorotlenki benzylotrójalkiloamoniowe, za¬ wierajace w rodniku alkilowym 1—5 atomów C (wodorotlenek benzylotrójmetyiloamoniowy). Ko¬ rzystne jest zastosowanie wodorotlenku czteroal- kiloamonioiwego lub wodorotlenku benzylotrójalki- loamoniowego. Stezenie zasady nie ma decyduja¬ cego znaczenia. Ilosc moli uzytej zasady moze wynosic od 0,1 do 2 ma mol pochodnej indanowej, a koirzystnie od 0,5 do 1 mola na mol tej pochodnej.Odwodnienie prowadzi sie w temperaturach od 25QC do lOO^C, a korzystnie od 50°C do 75°C. Taka temperature utrzymuje sie az do momentu calko- 65 witego zakonczenia reakcji. 45 50 605 Tak otrzymane pochodne kwasu benzylidenoin- denooctowego typu estru, amidu, nitrylu lub soli (normalnie przerabianej na wolny kwas) w wyniku typowej hydrolizy przeprowadza sie w postac od¬ powiedniej pochodnej wodnego kwasu octowego.W przypadku estru Ill-rzedowego butylu mozna tez zastosowac pirolize, a w przypadku estru ben¬ zylowego — uwodornianie. Hydrolize prowadza sie w znanych warunkach kwasowych, to jest w obec¬ nosci silnego kwasu organicznego, jak kwas p-to- lueinosuilfonowy, kwas dwuinitrobenzenosulfonowy, kwas metanosulfonowy, kwas trójfluoroootowy lub kwasu nieorganicznego jak solny, siarkowy, a szcze¬ gólnie w obecnosci kwasu solnego. Inny sposób polega na przeprowadzeniu hydrolizy w typowych warunkach zasadowych, to jest poprzez wprowa¬ dzenie wody lub wodnego roztworu zasady i na¬ stepne zakwaszenie z utworzeniem wolnego kwasu.Utlenianie grupy metylotiolowej na pozadana grupe metylosulfinylowa moze byc przeprowadzone w dowolnym etapie procesu, a korzystnie — po utworzeni/u wolnego kwasu. Utlenianie pro%adzi sie w dowolny sposród typowych sposobów, takich jak utlenianie za pomoca H202, zasadowych mad- jodanów i podhalogenków (korzystnie za pomoca nadjodanów i podhalogenków metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych), badz za pomoca nadkwasów organicznych, takich jak kwas nad¬ octowy lub kwas jednonadftalowy, a szczególnie za pomoca H202. Korzystne jest prowadzenie reakcji w obecnosci rozpuszczalnika. Do tego celu mozna stosowac kwasy alikanokarboksylowe zawierajace 1—5 atomów C (kwas octowy), chlorowcowane we¬ glowodory (chloroform, il-2-dwuchloroetan), etery (dioksan), alkanole zawierajace 1—5 atomów C (izopropanol) lub mieszaniny tych rozpuszczalni¬ ków. Stosunek molowy srodka utleniajacego do pochodnej kwasu indenooctowego moze wynosic 0,5—10, a korzystnie 0,8—1,5. Czas trwania reakcji i temperatura nie maja' decydujacego znaczenia, a reakcje prowadzi sie az do jej calkowitego za¬ konczenia. Korzystnie, czas reakcji wynosi 1—18 godzin, a szczególnie 2—6 godzin, zas temperatura zawarta jest w zakresie 10°C—80°C, a szczególnie °C—50°C.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku:.Przyklad I. Wytwarzanie litowej pochodnej octanu sodowego.Zawiesine 300 mimoli bezwodnego octanu sodo¬ wego w 500 ml czterowodorofuranu, zawierajaca 500 milimoli dwuizopropyloaminy, chlodzi sie w temperaturze —20°C, dodaje 300 milimoli n-buty- lolitu i miesza w ciagu 2 godzin w temperaturze otoczenia. Otrzymana mieszainiina poreakcyjna za¬ wiera litowa pochodna octanu sodowego, nadajaca sie do uzycia w reakcji kondensacji.Przyklad II. Wytwarzanie dwulitowej po¬ chodnej octanu Do 300 milimoli kwasu octowego w '500 ml czte- rowodorofuranu wprowadza sie w temperaturze 0°C 600 milimoli litowej pochodnej dwuizopropy- lamidu i miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 1276 6 3 godzin. Mieszanina poreakcyjna zawiera dwuli- towa pochodna octanu.Przyklad III. Wytwarzanie litowej pochodnej acetoniitrylu Do 300 milimoli acetoniitrylu w 500 ml cztero- wodorofuranu dodaje sie w temperaturze 0°—5°C 300 milimoli litowej pochodnej dwuizopropyloaimi- du. Po samorzutnym doprowadzeniu 'temperatury ukladu do temperatury pokojowej i wymieszaniu go w ciagu 3 godzin, uzyskuje sie mieszanine po¬ reakcyjna zawierajaca litowa pochodna aceto- nitrylu.Przyklad IV. Wytwarzanie 6-fluoro-2-meitylo- -3-(p-metylo!tiobenzylideno)-indanOinu Do mieszaniny 0,01 mola 6-fluoro-2Hmetyloinda- nonu i 0,01 mola aldehydu p^metylotkwbenzoesowego dodaje sie dwa równowazniki metanolami sodo¬ wego w postaci 25%-awego roztworu w metanolu.Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, chlodzi, zobojetnia za pomoca kwasu octowego i rozciencza woda. Nastepnie mieszanine ekstrahuje sie octa¬ nem etylu, ekstrakt przemywa woda i zateza, uzyskujac surowy produkt.Gdy zamiast aldehydu p-metylotiobenzoesowego uzyje sie w powyzszym przykladzie aldehyd p^me- tylosulfinylobenzoesowy, to otrzymuje sie pochodna p-metylosiulfinyloibenzylidenowa.Przyklad V. Wytwarzanie octanu III-rzedo- weigo butylo-5-£luoro-2Hmetyloindenylu-3 Jeden mol 6-fluoro-2-metylo-3H(p^metylosul£iny- lobenzylideno)-indanonu rozpuszcza sie w 10 obje- tosciach toluenu i do otrzymanego roztworu dodaje sie 1,1 mola litowej pochodnej octanu Ill-rzedo- wego butylu w postaci jednomolamego roztworu w toluenie. Mieszanine miesza sie w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze pokojowej, dodaje 0,5 mola Tritonu B (wodorotlenku benzylotrójmetyloambinio- 40 wego) i ogrzewa przez 2 godziny w temperaturze 65°C. Mieszanine poreakcyjna przemywa sie na¬ stepnie woda i zateza, otrzymujac ester III-rzedo- wy butylowy kwasu 5-fluoro-2Hmetyloindenylo-3- -oictoweigo. 45 Gdy uzyje sie w powyzszym przykladzie zamiast 6-fluoro-2jmetylo-3-:(p-metylosulfinylobenzylideno)- -Lndanonu 6-fluóro-2-metylo-3-(p-metylotioibenzyli- deno)-inda;non, to otrzymuje sie estry III-rzedowe butylowe odpowiednich pochodnych kwasu octo- 50 weS°- Przyklad VI. Wytwarzanie kwasu 5-fluoro- -2-metyk)iindenylo^3^ctowego Do wytworzonej wedlug sposobu opisanego w przykladzie I litowej pochodnej octanu sodowego 55 dodaje sie w temperaturze 0°C—20°C 300 milimoli 6-fluoro-2-metylo-3-(p-metylosulfinyiobenzylideno)- -indanonu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w cia¬ gu 1 godziny w temperaturze pokojowej, dodaje 150 milimoli Tritonu B i ogrzewa do temperatury 60 65°C. Zawierajaca sól mieszanine poreakcyjna za¬ kwasza sie nastepnie za pomoca rozcienczonego kwasu solnego i zateza w celu usuniecia rozpusz¬ czalnika. Pozostalosc ekstrahuje sie dhloroformem i ipo odparowaniu chloroformu uzyskuje sie poza- 65 dany produkt.101276 8 Gdy uzyje sie w powyzszym przykladzie zamiast 6-fluoro-2^metylo-3-i(p-metylo:sulfiiinylobenzylideno)- -indanon, :to otrzymuje sie odpowiednie pochodne kwasu ilhdenylooctowego.Podobnie, gdy zamiast litowej pochodnej octanu sodowego uzyje sie w powyzszym przykladzie dwu- liltowa pochodna octanu wytworzona wedlug spo¬ sobu opisanego w przykladzie II, litowa pochodna acetonitrylu, litowa pochodna dwumetyloacetamidu lub litowa pochodna octanu metylu, wytworzone wedlug sposobu opisanego w przykladzie III, to otrzymuje sie odpowiednio kwas 5-fluoro-2-metylo- -indenylo-3^octowy, 5^fluoro-2-metylo-indenylo-3- -acetonitryl, N,N,dwumetylo-5-fLuoro-2-metyloiinde- nylo-3^aoetamid lub 5-fluoro-2-metyloindenylo-3- -actan metylu.Przyklad VII. Wytwarzanie kwasu 5-ifluoro- -2-metylo-l-(p-metylosulfinylobenzylideno)-indeny- lo-3^octowego Mieszanine 0^1 mola 5-fliuoiro-2^metylo-l-(p-me- tylosul£inylobenzyl!ideno)-indenylo-3-octanu metylu i 200 ml 1 N roztworu wodorotlenku sodowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu przez 30 minut. Na¬ stepnie mieszanine chlodzi sie, rozciencza woda, zakwasza za pomoca 50%-owego kwasu octowego, saczy, przemywa osad woda i suszy go na powietrzu w temperaturze 25°C.Gdy zamiast 5-fluoro^2-metylo-l^(p-metylosulfi- nylobenzylideno)-indenylo-3^ctanu metylu uzyje sie w powyzszym przykladzie 5-fluoro-2-metylo- -l-(p-metylotiobenzylideno)-indenylo-3-octan me¬ tylu, ito otrzymuje sie kwas 5n£luoro-2^metylo-il-(p- -metylotiobenzylideno)-i;ndenylo-8-octowy.Przyklad VIII. Wytwarzanie kwasu 5-fluoro- -2Hmetylo-lH(p-metylosulfiinylobenzylideno)-indeny- lo-3-ootowego 0,0422 mola trójwodzianu metanadjodanu sodo¬ wego w 8,5 iml wody dodaje sie w pokojowej tem¬ peraturze do 0,01 mola kwasu 5-fluoro-2-metylo-l- -(pHmetylotiobenzylideno)^indenylo-3-ootowego w 240 ml metanolu i 10 ml acetonu. Mieszanine mie¬ sza sie przez noc, zateza do malej objetosci, roz¬ ciencza woda i saczy. Osad przemywa sie woda i suszy ma powietrzu.Przyklad IX. Wytwarzanie kwasu 5-fluoro-2- -metylo-l^p-mnetyloisuMinylobenzylideno)-indenylo- -3-octowego' 0,01 mola 5-fluoiro-2-metylo-l-(p-metylosulfinylo- benzylideno)-iindeinyQo-3HOicitowe!go-octanu Ill-rzedo- wego butylu w 30 ml toluenu ogrzewa sie z 3 miinimolami kwasu toluenosuilfonoiwego w tempe¬ raturze 90°C w ciagu 3 godzin. Goracy roztwór przemywa sie woda i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, uzyskujac pozadany produikt.Przyklad X. Wytwarzanie kwasu 5-fluoro-2- -metylo^l-(p-(metylosulfinylobenzyiideino)-indenylo- -3-octowego. 0,1 mola N,N-dwumetylo-57fluoro-2-metylo-l^(p- -metylosuili!nylobeinzylideno)- w 100 ml metanolu wraz z 15 g wodorotlenku so¬ dowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod 40 45 85 60 65 chlodnica zwrotna az do ustania wydzielania sie dwumetyloaminy. Nastepnie mieszanine chlodzi sie, rozciencza woda, zakwasza za pomoca HC1 i od¬ sacza utworzony kwas 5-fluoro-2-metylio-l-(p-me- tylosulfiinylobenzylideno)-indenylo-3-o.ctowy.Gdy zamiast N,N-dwuanetylo-5-fluoro-2-metylo-l- -(p-imetylosulfmylobenzylLde)no)-indenylo-3-aceta- midu uzyje sie w powyzszym przykladzie N,N- -dwumetylo-5-ffluoro-2-metylo-l-(p-metylotioibenzy- lideno)-,iindenylo-3-acetamid, 5-fluoro-2-metylo-1-(p- -1metylotiobenzylideno)-iodenylo-3-aceto1niitryl * lub -fluoiro-2-metylio-l-i(p-metylosulfinyloben,zyaideino)- -indenylo-3-acetoinitryl, to otrzymuje sie odpo¬ wiednie kwasy indenylooctowe.Przyklad XI. Wytwarzanie kwasu 5-fluoro-2- -metyao-l-(pHmetylosulfinylobenzylideno)-i)ndenylo- -3-octowego Do roztworu.40 miliimoli litowej pochodnej dwu- izopropyloamidu w 150 ml czterowodorofuraniu do¬ daje sie w temperaturze —78°C 40 milimoli trój- metyloisiilillooetanu etylu w ciagu 15 minut. W tej samej, temperaturze dodaje sie nastepnie przy mieszaniu 40 milimoli 6-fluoro-i2^metylo-3^(p-mety- losiulfinylobenzylideno)-i)ndanOinu-l w postaci 20%- -wego roztworu w czterowodorofuranie. Po sa¬ morzutnym doprowadzeniu temperatury mieszaniny do temperatury otoczenia, ogrzewa sie ja w tem¬ peraturze 40°C przez 6 godzin, dodaje 50 ml wody i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu dalszych 2 godzin. Nastepnie za pomoca dodatku kwasu solnego doprowadza sie pH mieszaniny do wartosci 2, oddestylowuje czte- rowodorofuran pod zmniejszonym cisnieniem, od¬ sacza produkt, przemywa go na lejku i suszy.Gdy zamiast 6-filuoro-2^metylo-3-(p-metylosulfi- ' fnylobenzylideno)-indanonu-l uzyje sie w powyz¬ szym przykladzie (5-fluoro-2-metylo-3-(p-metylotio- benzyUdeno)-indanon-l lub 6-£luoro-2-metyloinda- non-1, to otrzyma sie odpowiednie kwasy 3-inde- nylooctowe.Przyklad XII. Wytwarzanie kwasu 5-fluoro- -2-metylo-3-kudenyloootowego Do roztworu jednego równowaznika kwasu a- -dwubenzylofosfonooctowego w 200 ml czterowodo- rofuranu dodaje sie w temperaturze —80°C roz¬ twór dwu równowazników litowej pochodnej dwiu- izopropyloamidu w 100 ml czterowodórofuiranu.Mieszanine miesza sie w ciagu 20 minut, a na¬ stepnie utrzymujac temperature nizsza od —70°C, dodaje sie jeden równowaznik 6-fluoro-2-metylo-3- -(pHmetylotiobenzylideno)-indanon-l. Po uplywie pól godziny stopniowo ogrzewa sie mieszanine, doprowadzajac jej temperature do 40°C. Tempe¬ rature te utrzymuje sie przez noc, nastepnie do¬ daje sie wode i odparowuje czterowodorofuran pod zmniejszonym cisnieniem. Wodny roztwór surowe¬ go produktu ekstrahuje sie toluenem i odrzuca toluen. Produkt krystalizuje sie poprzez ostrozne dodawanie kwasu solnego do osiagniecia wartosci pH 2, odsacza sie go, przemywa woda i suszy.Gdy zamiast 6-fluoro-2-metylo-3-(p-metylotioben- zylideno)-indanonu-l zastosuje sie 6-fluoro-2-me- tylo-3-"(pHrnetylosuLfinylóbenzylideno)-indanon-l, to otrzyma sie odpowiedni kwas 3-indenylooctowy.101 276 PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kwasu 5-fluoro-2-metylo- -l-(p-metylosulfinylotaenzyl;ideno)-indeino-3-ootowe- go, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji indanon o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe metylotio- lowa lub metylosulfinylowa ze zwiazkiem litowym o wzorze 2, w którym X oznacza grupe -COOR, -CN lub -CONRjRg, gdzie Rj i R2 oznaczaja kazdy z osobna rodnik alkilowy, rodnik aryIowy lub rod¬ nik aryloalkilowy, lub podstawiony rodnik alkilo¬ wy, arylowy lub aryloalkilowy natomiast lacznie Ri i R2 oznaczaja rodnik cykloalkilowy, R oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, atom metalu alka¬ licznego lub atom metalu ziem alkalicznych, a Y oznacza atom wodoru, grupe -Si(R4)3 lub grupe -P-CORj),, gdzie R4 oznacza rodnik alkilowy, feny- lowy lub benzylowy, albo podstawiony rodnik al- 15 10 kilowy, fenylowy lub benzylowy, po czym produkt reakcji poddaje sie odwodnieniu za pomoca do¬ datku silnej zasady w temperaturze 25—100°C z utworzeniem pochodnej indenowej, przy czym 5 otrzymany produkt w przypadku gdy X oznacza grupe -CN, -CONR^, w której Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie loraz -COOR, w której R oznacza rodnik alkilowy, atom metalu alkalicz¬ nego lub atom metalu ziem alkalicznych poddaje io sie hydrolizie, przy czym gdy R oznacza III-rzed. rodnik butylowy, zamiast hydrolizy stosuje sie pirolize, oraz w przypadku, gdy R3 oznacza grupe metylotiolowa, produkt poddaje sie utlenianiu przed lub po etapie hydrolizy lub pirolizy.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie 'zwiazek o wzorze 2, w którym X ozna¬ cza grupe COOR, gdzie R oznacza III-rzedowy rod¬ nik butylowy. Wzór 1 Y © I Li-CH 0 -X Wzór 2 PL PL