ITMI982332A1 - Procedimento per la preparazione di acidi alfa-arilalcanoici - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI ACIDI ALFA-ARILALCANOICI"
La presente invenzione si riferisce ad un procedimento per la preparazione di acidi α-arilalcanoici meta o para-sostituiti.
In particolare, l'invenzione si riferisce ad un procedimento per la sintesi di composti di formula (I)
dove:
R è idrogeno, alchile; è idrogeno, alchile lineare o ramificato, fenile, p-nitrofenile, un catione di metallo alcalino ed alcalino terroso o di un sale d'ammonio farmaceuticamente accettabile;A è un alchile ,.arile, arilossi, arile eventualmente sostituito da uno o più alchile, idrossi, animino, ciano, nitro, alcossi, alogenoalchile,alogenoalcossi;A è in posizione meta o para;
a partire da composti di formula (II
in cui P è alchile lineare o ramificato, fenile,p-nitrofenile.
Diverse strategie vengono attualmente adottate per l'eliminazione dell'idrossile fenolico di derivati acidi arilalcanoici, basate sulla derivatizzazione e successiva eliminazione dèi derivato per riduzione, ma nella maggior parte dei casi le procedure descritte presentano inconvenienti quali il costo dei reagenti utilizzati o la mancanza di selettività.
La pubblicazione di brevetto GB 2025397, a nome Chinoin, descrive l'uso di vari gruppi di derivatizzazione dell'idrossile fenolico quali fenilamminocarbonil, l-fenil-5-tetrazolil, 2-benzossazolil, e la riduzione del derivato con idrogeno su catalizzatore Pd/C.
La domanda WO 98/05632, a nome dello stesso richiedente, descrive l'uso di perfluoroalcansolfonati, in particolare di trifluoromesilato, seguito da riduzione con acido formico e trietilammina in presenza di complesso palladio acetato / trifenilfosfina.
Si è ora trovato un procedimento che consente di preparare acidi arilpropionici a partire dai corrispondenti derivati α-idrossilati, utilizzando reagenti a basso costo e preservando l'integrità degli eventuali gruppi riducibili, quali esteri o chetoni, presenti sulle catene laterali delle molecole di partenza.
Secondo il procedimento dell'invenzione, i composti di formula (I) vengono preparati attraverso i seguenti passaggi:
a) trasformazione dei composti di formula (II) nei composti di formula (Ili):
dove Ra e sono alchile preferibilmente metile;
b)riarrangiamento termico del composto (III)a dare (Illb)
c) idrogenazione catalitica di (Illb)a dare (IIIc)
d) trasformazione di (IIle) in (I)
I composti di formula (II) possono essere preparati come descritto nella domanda intemazionale WO 98/05623. In breve, a partire da arilolefine di formula (IV)
( )
dove A ed R hanno i significati visti in precedenza, per riarrangiamento di Claisen si ottiene (V)
che può essere successivamente sottoposto a rottura ossidativa, per esempio mediante ozonolisi o con permanganato di potassio in condizioni di trasferimento di fase, dando così il prodotto acido carbossilico corrispondente. Quest'ultimo può essere trasformato nel composto (II) mediante esterificazione con un opportuno alcol.
Il passaggio a)può essere effettuato in due modi.
Nel primo caso, il composto di formula (II)viene fatto reagire con
dove Ra e Rb sono come definiti in precedenza, in presenza di una base inorganica come carbonato elicalino o alcalino-terroso, organica come trietilammina o piridina.
In alternativa, il composto di formula (II) viene fatto reagire dapprima con tiofosgene
ottenendo il composto (Illa)
che,successivamente,viene fatto reagire con in cui Ra e 3⁄4>sono come sopra definiti.
La conversione del fenolo in O-aril-dialchiltiocarbammato per reazione con e il successivo riarrangiamento termico (passaggio b) dell'O-aril dialchiltiocarbammato a dare il composto (Illb), viene descritto in Newman and Karnes, "The conversion of phenols",J.Org.Chemistry,Voi.31, 1966, 3980-3982.
Per quanto riguarda invece la preparazione dell*O-arildialchiltiocarbammato per reazione del fenolo con tiofosgene e successivamente del prodotto così ottenuto con l'ammina può essere adottato il metodo riportato in Can. J. Chem., 38, 2042-52 (I960).
Nel passaggio c), l'idrogenazione catalitica del S-arildialchiltiocarbammato (Illb) a dare (IIle) può essere condotta con Ni-Raney come catalizzatore.
Il composto (IIIc) viene facilmente convertito in (I) attraverso procedure convenzionali di idrolisi del gruppo estereo ed eventuale successiva riesterificazione o salificazione del gruppo carbossilico.
Il procedimento qui descritto, si è rivelato particolarmente vantaggioso nei casi in cui il gruppo indicato nella formula generale (I)come A,rappresenta un aroile, eventualmente sostituito, dal momento che ne viene preservata l'integrità della funzione carbonilica al momento della riduzione del derivato tiocarbamoile. Per esempio, quando A è benzoile, non si osserva riduzione del chetohe nelle condizioni sperimentali adottate. Inoltre, come già accennato, il procedimento dell'invenzione si basa sull'uso di reagenti a basso costo, dà buone rese, non necessita di purificazione degli intermedi ed ha un ridotto impatto ambientale.
Gli esempi che seguono illustrano l'invenzione in maggior dettaglio.
Esempio 1
Preparazione del metil estere dell'acido 2-(3'-benzoil-2'-idrossifenilloropionico (2)
A una soluzione di acido 2r(3'-benzoil-2'-acetossifenil)propionico (1) (6,2 g) in alcol metilico (35 mi), è stato aggiunto
concentrato (0,3 mi). La miscela è stata agitata a temperatura ambiente per 15 ore fino a esaurimento di 1 e degli intermedi di reazione. Il solvente è stato evaporato sotto vuoto e il residuo disciolto in etilacetato (30 mi) e lavato con acqua. Lo strato.organico è stato trattato con una soluzione di NaOH (100 mi), e la fase basica è stata acidificata con HC14N ed estratta con etilacetato (2 x 25 mi). Gli strati organici raccolti sono stati lavati con soluzione salina satura, essiccati su ed evaporati sotto vuoto. Il prodotto grezzo (4,3 g) è stato disciolto in isoprqpiletere (5 mi).e il precipitato leggermente giallo è stato filtrato. E1stato aggiunto n-esano (25 mi) al residuo e la miscela è stata agitata per una notte. Dopo filtrazione, sono stati ottenuti 3,2 g di 2 (0,11 mol; 70% di resa a partire da 4) come solido biancastro (punto di fusione 108-111“C).
Analisi elementare calcolata per
Trovato:C-71,16,H-5,63.
Esempio 2
Preparazione dell'estere metilico dell'acido 2-(31-benzoil-21-0-dimetiltiocarbammoilfenil)propionico (3)
A una soluzione di 2 (3,2 g, 0,011 mol) in acetone (25 mi) è stato aggiunto potassio carbonato (1,65 g, 0,012 mol) e la miscela è stata agitata a temperatura ambiente per 15 min. Una soluzione di N,N-dimetilcarbammoil cloruro (1,51 g, 0,012 mol) in acetone (5 mi) è stata aggiunta a gocce alla miscela a riflusso per 2 ore. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente i sali inorganici precipitati sono stati filtrati e il solvente evaporato sotto vuoto. Il residuo è stato disciolto in etilacetato (25 mi) e lavato con acqua (2 x 10 mi) e soluzione salina satura (2 x 10 mi). Dopo che la fase organica è stata essiccata su
ed evaporata sotto vuoto, 3,45 g di 3 sono stati ottenuti come
olio scuro abbastanza puro da poter essere impiegato nella fase successiva.
TLC (n-esano/EtOAc 8:2)Rf = 0,25
Analisi elementare calcolata per : C-64,49, H-5,95, N-3,76, S-8,61.
Esempio 3
Preparazione dell'estere metilico dell’acido 2-131-benzoil-2'-S-dimetiltiocarbammoilfenil)propionico (4)
3 (3,45 g) è stato scaldato in una beuta a T = 210°C (temperatura del bagno di olio esterno) per 2 ore sotto agitazione. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente ed evaporazione sotto vuoto sono stati ottenuti 3,45 g di 4 (0,0054 mol) abbastanza puro da essere usato senza ulteriore purificazione.
TLC (n-esano/etilacetato 8:2 Rf = 0,2).
Analisi elementare calcolata per
S-8,61.
Trovato:C-64,17,H-5,92,N-3,82,S-8,60.
Esempio 4
Preparazione dell’estere metilico dell'acido 2-(3'-benzoilfenil)-prepionico .,(5)
Acetone (50 mi)è stato aggiunto a Ni-Raney (50% in acqua, 20 mi)e la miscela acqua/acetone è stata rimossa. Il trattamento è stato ripetuto 3 volte.
Successivamente il catalizzatore è stato sospeso in acetone (30 mi) e messo a riflusso per 30 ore.
Una soluzione di 4 (3,45 g) in acetone (4 mi) è stata aggiunta a gocce e la miscela messa a riflusso per una notte.Dopo raffreddamento a temperatura ambiente il catalizzatore è stato filtrato via e lavato con acetone (10 mi). Dopo evaporazione del filtrato sotto vuoto, sono stati ottenuti 2,4 g di 5 come olio leggermente marrone.
TLC (n-esano/etilacetato 9:1 Rf = 0,7)
Esempio 5
Preparazione dell'acido 2-(3'-benzoilfenilIpropionico (6)
Alla soluzione di 5 (2,4 g·, 0,009 mol) in alcool metilico (25 mi)è stata aggiunta NaOH IN (13,5 mi) e la miscela è stata lasciata sotto agitazione per 8 ore a temperatura ambiente. Dopo aver evaporato il solvente, il residuo è stato diluito con acqua e fosfato di sodio monobasico al 5% è stato aggiunto a gocce alla miscela per arrivare a un valore di pH di 5. Lo strato acquoso è stato quindi estratto con metilacetato (2 x 100 mi).Dopo che gli estratti organici raccolti sono stati essiccati su ed evaporati sotto vuoto, si sono ottenuti 2,05 g di 6 (0,0081 mol; resa 90%) come solido bianco (punto di fusione 92-92°C)a seguito di cristallizzazione da una miscela di benzene/etere di petrolio 6:20.
Claims (8)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di acidi α-aril alcanoici meta o para-sostituiti di formula (I):dove: R è idrogeno, alchile; R1 è idrogeno, alchile lineare o ramificato, fenile, p-nitrofenile, un catione di metallo alcalino ed alcalino terroso o di un sale d’ammonio farmaceuticamente accettabile; A è un alchile arile, arilossi, arile eventualmente sostituito da uno o più alchile, idrossi, armino, ciano, nitro, alcossi, alogenoalchile, alogenoalcossi;A è in posizione meta o para; caratterizzato dal fatto di comprendere i seguenti passaggi: a) trasformazione dei composti di formula (II)(II) in cui in cui P è alchile lineare o ramificato, fenile, pnitrofenile, in composti di formula (III)dove sono alchile preferibilmente metile; b) riarrangiamento termico del conposto (III)a dare (Illb)c) idrogenazione catalitica di (Illb)a dare (IIIc)d)trasformazione di (IIIc) in (I).
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che la trasformazione del punto a) viene attuata per reazione del composto (II) condove sono come definiti nella rivendicazione 1, in presenza di una base organica o inorganica.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che detta base organica è scelta tra trietilammina e piridina, e detta base inorganica è scelta,tra i carbonati alcalini o alcalino-terrosi.
- 4. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che la trasformazione del punto a) viene condotta per reazione del composto (II),con tiofosgenee successiva reazione del prodotto così ottenuto con dove Ra e 3⁄4 sono come definiti nella rivendicazione 1.
- 5. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che 1'idrogenazione del punto c)viene condotta con Ni-Raney.
- 6. Procedimento secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che il gruppo A di formula (I) è meta-benzoile ed R è metile.
- 7. Come intermedio di reazione, il compostodove R è idrogeno, alchile; A è un alchile arile, arilossi, arile eventualmente sostituito da uno o più alchile, idrossi, animino, ciano, nitro, alcossi, alogenoalchile, alogenoalcossi, A è in posizione meta o para; P è alchile lineare o ramificato, fenile, pnitrofenile; sono alchile
- 8. Come intermedio di reazione, il compostodove A,R,P, Ra e Rb sono come nella rivendicazione precedente.
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