RU2252932C2 - Способ получения альфа-арилалканкарбоновых кислот - Google Patents

Способ получения альфа-арилалканкарбоновых кислот Download PDF

Info

Publication number
RU2252932C2
RU2252932C2 RU2001114507/04A RU2001114507A RU2252932C2 RU 2252932 C2 RU2252932 C2 RU 2252932C2 RU 2001114507/04 A RU2001114507/04 A RU 2001114507/04A RU 2001114507 A RU2001114507 A RU 2001114507A RU 2252932 C2 RU2252932 C2 RU 2252932C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
branched
linear
Prior art date
Application number
RU2001114507/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2001114507A (ru
Inventor
Марчелло АЛЛЕГРЕТТИ (IT)
Марчелло Аллегретти
Мари Кандида ЧЕСТА (IT)
Мария Кандида ЧЕСТА
Марко МАНТОВАНИНИ (IT)
Марко МАНТОВАНИНИ
Лука НИКОЛИНИ (IT)
Лука НИКОЛИНИ
Original Assignee
Домпе` С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Домпе` С.П.А. filed Critical Домпе` С.П.А.
Publication of RU2001114507A publication Critical patent/RU2001114507A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2252932C2 publication Critical patent/RU2252932C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/317—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новому способу получения мета- или пара-замещенных α-арилалканкарбоновых кислот формулы (I) исходя из соответствующих α-гидроксилированных производных с использованием недорогих реагентов, не затрагивающему никакие восстанавливаемые группы, такие как сложноэфирные или кетонные, находящиеся в боковых цепях исходных молекул
Figure 00000001
где R представляет водород, C1-С6 алкил; R1 представляет водород, линейный или разветвленный C1-С6 алкил, фенил, п-нитрофенил, катион щелочного или катион щелочноземельного металла, или фармацевтически приемлемой аммониевой соли; А представляет C1-C4 алкил, арил, арилокси, арилкарбонил, арил, необязательно замещенный одним или более алкилом, гидрокси-, амино-, циано-, нитро-, алкоксигруппами, галогеналкилом, галогеналкоксигруппой; А находится в мета- или пара-положениях; Р представляет линейный или разветвленный C1-C6 алкил, фенил, нитрофенил, причем способ включает в себя следующие стадии:
а) превращение соединения формулы (II)
Figure 00000002
в соединение формулы (III)
Figure 00000003
либо реакцией соединения формулы (II) с соединением
Figure 00000004
в присутствии органического или неорганического основания; либо реакцией соединения (II) с тиофосгеном
Figure 00000005
и последующей реакцией полученного продукта с HNRaRb, где Ra и Rb определены выше;
в) термическую перегруппировку соединения (III) с образованием (IIIb)
Figure 00000006
с) каталитическое гидрирование (IIIb) с образованием (IIIс)
Figure 00000007
d) с последующим, при необходимости, гидролизом превращением (IIIс) для получения соединения формулы (I). А также изобретение относится к новым соединениям формулы (III) и (IIIb). 3 с. и 3 з.п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения мета- или пара-замещенных α-арилалканкарбоновых кислот.
Более конкретно, изобретение относится к способу получения соединений формулы (I):
Figure 00000008
где:
R представляет водород, C1-C6 алкил; R1 представляет водород, линейный или разветвленный C1-C6 алкил, фенил, п-нитрофенил, катион щелочного или катион щелочноземельного металла, или фармацевтически приемлемой аммониевой соли; А представляет C1-C4 алкил, арил, арилокси, арилкарбонил, 2-, 3- или 4-пиридокарбонил, арил, необязательно замещенный одним или более алкилом, гидрокси-, амино-, циано-, нитро-, алкоксигруппой, галогеналкилом, галогеналкоксигруппой; А находится в мета- или пара-положениях исходя из соединений формулы (II):
Figure 00000009
где Р представляет линейный или разветвленный C1-C6 алкил, фенил, п-нитрофенил.
В настоящее время для удаления фенольного гидроксила производных арилалкилкарбоновых кислот используют различные стратегии, основанные на получении производного и последующем элиминировании этого производного при восстановлении, но в большинстве случаев подобные методики имеют ряд недостатков, таких как дорогостоящие реагенты или недостаточная селективность.
В британском патенте 2025397 (Chinoin) описано использование различных производных фенольного гидроксила, таких как фениламинокарбонил, 1-фенил-5-тетразолил, 2-бензо-ксазолил, -SO2OMe, и восстановление данного производного водородом на Pd/C катализаторе.
В заявке WO 98/05632 в названии заявителя описано использование перфторалкансульфонатов, в частности трифтормезилата, с последующим восстановлением муравьиной кислотой и триэтиламином в присутствии комплекса ацетата палладия/трифенилфосфина.
В настоящее время был найден способ получения арил-пропионовых кислот исходя из соответствующих α-гидроксилированных производных с использованием недорогих реагентов, не затрагивающий никакие восстанавливаемые группы, такие как сложноэфирные или кетонные, находящиеся в боковых цепях исходных молекул.
В соответствии со способом изобретения соединения формулы (I) получают по следующим стадиям:
a) превращение соединений формулы (II) в соединения формулы (III):
Figure 00000010
где Ra и Rb представляют C1-С6 алкил, предпочтительно метил;
b) термическую перегруппировку соединения (III) с образованием (IIIb)
Figure 00000011
c) каталитическое гидрирование (IIIb) с образованием (IIIc)
Figure 00000012
d) превращение (IIIc) в (I).
Соединения формулы (II) можно получить как описано в WO 98/05623. Короче говоря, исходя из арилолефинов формулы (IV)
Figure 00000013
где А и R имеют те же значения, что и описанные выше, посредством перегрупировки Кляйзена получают соединение (V)
Figure 00000014
которое впоследствии можно подвергнуть окислительному расщеплению, например, путем озонолиза или при помощи перманганата калия в межфазных условиях, получив при этом продукт соответствующей карбоновой кислоты. Последнюю можно перевести в соединение (II) этерификацией соответствующим спиртом.
Стадию (а) можно осуществить двумя путями.
В первом случае соединение формулы (II) вводят во взаимодействие с
Figure 00000015
где Ra и Rb аналогичны определенным выше, в присутствии неорганического основания, такого как карбонат щелочного или щелочноземельного металла, или органического основания, такого как триэтиламин или пиридин,
В альтернативном случае соединение формулы (II) вводят во взаимодействие с тиофосгеном,
Figure 00000016
получая соединение (IIIa)
Figure 00000017
которое затем вводят во взаимодействие с HNRaRb, в котором Ra и Rb аналогичны определенным выше.
Превращение фенола в 0-арил-диалкилтиокарбамат реакцией с RaRbNCSCl и последующая термическая перегрупировка (стадия b) 0-арил-диалкилтиокарбамата с образованием соединения (IIIb) описаны у Newman and Karnes, “The conversion of phenols” J. Org. Chemistry, Vol.31, 1966, 3980-3982.
С другой стороны, что касается получения 0-арил-диалкилтиокарбамата при взаимодействии фенола с тиофосгеном и затем полученного продукта с амином RaRbNH, можно следовать способу, о котором сообщено в Can. J. Chem., 38, 2042-52 (1960).
На стадии с) каталитическое гидрирование S-арил-диалкилтиокарбамата (IIIb) с образованием (IIIс) можно осуществить с Ni Ренея в качестве катализатора.
Соединение (IIIc) легко перевести в (I) обычными методиками гидролиза сложноэфирной группы и необязательной последующей повторной этерификации или получения соли карбоксильной группы.
Способ изобретения оказался особенно полезным в том случае, когда группа А в общей формуле (I) представляет собой необязательно замещенную ароильную группу, в том, что карбонильная функция сохраняется при восстановлении тиокарбамоильного производного. Например, когда А представляет собой бензоил, в используемых условиях эксперимента не наблюдается восстановления кетона. Более того, как уже отмечалось, способ изобретения основан на использовании реагентов низкой стоимости, обеспечивает хорошие выходы, не требует очистки промежуточных соединений и оказывает небольшое воздействие на окружающую среду.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение более подробно.
Пример 1
Получение метилового эфира 2-(3’-бензоил-2’-гидрокси-фенил)-пропионовой кислоты (2)
К раствору 2-(3’-бeнзоил-2’-ацетоксифенил)-пропионовой кислоты (1) (6,2 г) в метаноле (35 мл) прибавили концентрированную H2SO4 (0,3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов до исчезновения (1) и промежуточных соединений реакции. Растворитель упарили в вакууме, а остаток растворили в этилацетате (30 мл) и промыли водой. Органический слой обработали раствором NaOH (100 мл), а основную фазу подкислили 4 N НСl и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным раствором соли, высушили над Na2SO4 и упарили в вакууме. Сырой продукт (4,3 г) растворили в изопропиловом эфире (5 мл) и отфильтровали желтоватый осадок. К остатку прибавили н-гексан (25 мл) и перемешивали данную смесь в течение ночи. После фильтрования получили 3,2 г (2) (0,11 моль; выход 70% из расчета на 4) в виде белесоватого осадка (температура плавления 108-111°С).
ТСХ (CH2Cl2/MeOH 9:1 Rf=0,45)
Элементный анализ, вычисленный для С17Н16О3: С 71,81, Н 5,67.
Найдено: С 71,16, Н 5,63.
ЯМР 1H (CDCl3) δ 8,4 (с, ОН, 1Н); 7,85-7,3 (м, 7Н); 7,0 (д, 1Н, J=7 Гц); 3,95 (кв, 1H, J=8 Гц); 3,8 (с, 3Н); 1,6 (д, 3Н, J=8 Гц).
Пример 2
Получение метилового эфира 2-(3’-бензоил-2’-О-диметилтиокарбамоилфенил)-пропионовой кислоты (3)
К раствору (2) (3,2 г, 0,011 моль) в ацетоне (25 мл) прибавили карбонат калия (1,65 г, 0,012 моль) и перемешивали данную смесь при комнатной температуре в течение 15 мин. К кипящей смеси в течение 2 часов по каплям прибавляли раствор N,N-диметилтиокарбамоил хлорида (1,51 г, 0,012 моль) в ацетоне (5 мл). После охлаждения до комнатной температуры выпавшие неорганические соли отфильтровали, а растворитель упарили в вакууме. Остаток растворили в этилацетате (25 мл) и промыли водой (2×10 мл) и насыщенным раствором соли (2×10 мл). Органическую фазу высушили над Na2SO4 и упарили в вакууме, получив 3,45 г (3) в виде темного масла, достаточно чистого для использования на следующей стадии.
ТСХ (н-гексан/EtOAc 8:2 Rf=0,25)
Элементный анализ, вычисленный для C20H22NO4S: С 64,49, Н 5,95, N 3,76, S 8,61.
Найдено: С 64,17, Н 5,92, N 3,82, S 8,60.
ЯМР 1H (СDСl3) δ 7,95-7,8 (м, 4Н); 7,6-7,4 (м, 3Н); 7,2 (д, 1H, J=7 Гц); 3,9 (кв, 1H, J=8 Гц); 3,7 (с, 3Н); 3,6 (с, 3Н); 3,4 (с, 3Н); 1,6 (д, 3Н, J=8 Гц).
Пример 3
Получение метилового эфира 2-(3’-бензоил-2’-S-диметилтиокарбамоилфенил)-пропионовой кислоты (4)
Соединение (3) (3,45 г) нагревали в колбе при 210°С (температура внешней масляной бани) в течение 2 часов при перемешивании. После охлаждения до комнатной температуры и упаривания в вакууме получили 3,45 г 4) (0,0054 моль), достаточно чистого для использования без дальнейшей очистки.
ТСХ (н-гексан/этилацетат 8:2 Rf=0,2)
Элементный анализ, вычисленный для C20H22NO4S: С 64,49, Н 5,95, N 3,76, S 8,61.
Найдено: С 64,17, Н 5,92, N 3,82, S 8,60.
ЯМР 1H (СDCl3) δ 7,9-7,8 (м, 3Н); 7,7-7,3 (м, 5Н); 4,4 (кв, 1Н, J=8 Гц); 3,65 (с, 3Н); 3,2-2,9 (широкий д, 6Н); 1,6 (д, 3Н, J=8 Гц).
Пример 4
Получение метилового эфира 2-(3’-бензоилфенил)-пропионовой кислоты (5)
К Ni-Ренея (50% в воде, 20 мл) прибавили ацетон (50 мл) и удалили смесь вода/ацетон. Указанную обработку проводили 3 раза. После этого катализатор суспендировали в ацетоне (30 мл) и кипятили 30 часов.
Прибавили по каплям раствор (4) (3,45 г) в ацетоне (4 мл) и кипятили смесь в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры катализатор отфильтровали и промыли ацетоном (15 мл). Фильтрат упарили в вакууме, получив 2,4 г (5) в виде коричневатого масла.
ТСХ (н-гексан/этилацетат 9:1 Rf=0,7)
Элементный анализ, вычисленный для С17Н16О3: С 76,10, Н 6,01.
Найдено: С 75,99, Н 6,03.
ЯМР 1H (СDСl3) δ 7,9-7,4 (м, 8Н); 3,8 (кв, 1Н, J=8 Гц); 3,65 (с, 3Н); 1,6 (д, 3Н, J=8 Гц).
Пример 5
Получение 2-(3’-бензоилфенил)-пропионовой кислоты (6)
К раствору (5) (2,4 г, 0,009 моль) в метиловом спирте (25 мл) прибавили 1 N NaOH (13,5 мл) и оставили смесь при перемешивании на 8 часов при комнатной температуре. После упаривания растворителя остаток разбавили водой и прибавляли к данной смеси по каплям 5%-ный моноосновный фосфат натрия для доведения рН до 5. Затем водный слой экстрагировали метилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические экстракты высушили над Na2SO4 и упарили в вакууме, после чего кристаллизовали из смеси бензол/петролейный эфир 6:20, получив 2,05 г (6) (0,0081 моль; выход 90%) в виде белого осадка (температура плавления 92-92°С) после кристаллизации.
ТСХ (СНСl3/СН3ОН 95:5 Rf=0,2)
Элементный анализ, вычисленный для С16Н14О3: С 75,57, Н 5,55.
Найдено: С 75,19, Н 5,53.
ЯМР 1H (СDСl3) δ 7,91-7,75 (д, 3Н); 7,74-7,51 (м, 2Н); 7,50-7,35 (м, 4Н); 3,85 (кв, 1Н, J=10 Гц); 1,58 (д, 3Н, J=10 Гц).

Claims (6)

1. Способ получения мета- или паразамещенных α-арилалканкарбоновых кислот формулы (I)
Figure 00000018
где
R представляет водород, C1-С6 алкил; R1 представляет водород, линейный или разветвленный C1-С6 алкил, фенил, п-нитрофенил, катион щелочного или катион щелочноземельного металла, или фармацевтически приемлемой аммониевой соли; А представляет C1-C4 алкил, арил, арилокси, арилкарбонил, арил, необязательно замещенный одним или более алкилом, гидрокси-, амино-, циано-, нитро-, алкоксигруппами, галогеналкилом, галогеналкоксигруппой; А находится в мета- или параположениях; Р представляет линейный или разветвленный C1-C6 алкил, фенил, нитрофенил, отличающийся тем, что способ включает в себя следующие стадии:
а) превращение соединения формулы (II)
Figure 00000019
где Р представляет линейный или разветвленный C1-С6 алкил в соединение формулы (III)
Figure 00000020
где Ra и Rb представляют C1-С6 алкил;
либо реакцией соединения формулы (II) с соединением
Figure 00000021
в присутствии органического или неорганического основания; либо реакцией соединения (II) с тиофосгеном
Figure 00000022
и последующей реакцией полученного продукта с HNRaRb, где Ra и Rb определены выше;
в) термическую перегруппировку соединения (III) с образованием (IIIb)
Figure 00000023
с) каталитическое гидрирование (IIIb) с образованием (IIIс)
Figure 00000024
d) с последующим, при необходимости, гидролизом превращением (IIIс) для получения соединения формулы (I), в котором R1 означает водород, которое, при необходимости, может быть повторно проэтерифицировано для получения соответствующего сложного эфира или превращено в соответствующую соль щелочного или щелочноземельного металла или фармацевтически приемлемую аммониевую соль.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное органическое основание выбирают из триэтиламина и пиридина, а указанное неорганическое основание выбирают из карбонатов щелочных или щелочноземельных металлов.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что гидрирование на стадии с) осуществляют с использованием Ni-Ренея.
4. Способ по любому из вышеуказанных пунктов, отличающийся тем, что группа А формулы (I) представляет собой мета-бензоил, a R является метилом.
5. Соединение формулы
Figure 00000025
где
R представляет водород, C1-C6 алкил; А представляет C1-C4 алкил, арилокси, арилкарбонил, арил, необязательно замещенный одним, или более алкилом, нитро-, алкоксигруппами, А находится в мета-, или параположениях; Р представляет линейный или разветвленный C1-С6 алкил, фенил, нитрофенил; Ra и Rb представляют C1-C6 алкил в качестве промежуточного соединения.
6. Соединение формулы
Figure 00000026
где R представляет водород, C1-C6 алкил; А представляет C1-C4 алкил, арилокси, арилкарбонил, арил, необязательно замещенный одним, или более алкилом, нитро-, алкоксигруппами, А находится в мета-, или параположениях; Р представляет линейный или разветвленный C1-C6 алкил, фенил, нитрофенил; Ra и Rb представляют C1-C6 алкил, в качестве промежуточного соединения.
RU2001114507/04A 1998-10-30 1999-10-18 Способ получения альфа-арилалканкарбоновых кислот RU2252932C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1998MI002332A IT1303685B1 (it) 1998-10-30 1998-10-30 Procedimento per la preparazione di acidi alfa-arilalcanoici
ITMI98A002332 1998-10-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2001114507A RU2001114507A (ru) 2003-05-20
RU2252932C2 true RU2252932C2 (ru) 2005-05-27

Family

ID=11380971

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001114507/04A RU2252932C2 (ru) 1998-10-30 1999-10-18 Способ получения альфа-арилалканкарбоновых кислот

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6770781B1 (ru)
EP (1) EP1124785B1 (ru)
JP (1) JP4401027B2 (ru)
KR (1) KR100635115B1 (ru)
CN (1) CN1217913C (ru)
AT (1) ATE240933T1 (ru)
AU (1) AU765927B2 (ru)
BR (1) BR9914846A (ru)
CA (1) CA2348412C (ru)
CZ (1) CZ296311B6 (ru)
DE (1) DE69908169T2 (ru)
DK (1) DK1124785T3 (ru)
EE (1) EE04369B1 (ru)
ES (1) ES2199596T3 (ru)
HK (1) HK1043356B (ru)
HU (1) HU229392B1 (ru)
IL (2) IL142833A0 (ru)
IT (1) IT1303685B1 (ru)
MX (1) MXPA01004185A (ru)
NO (1) NO326841B1 (ru)
NZ (1) NZ511369A (ru)
PL (1) PL197732B1 (ru)
PT (1) PT1124785E (ru)
RU (1) RU2252932C2 (ru)
SK (1) SK284949B6 (ru)
TR (1) TR200101165T2 (ru)
WO (1) WO2000026176A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1318466B1 (it) * 2000-04-14 2003-08-25 Dompe Spa Ammidi di acidi r-2-(amminoaril)-propionici, utili nella prevenzionedell'attivazione leucocitaria.

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB971700A (en) * 1961-02-02 1964-09-30 Boots Pure Drug Co Ltd Anti-Inflammatory Agents
HU180811B (en) * 1976-11-23 1983-04-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing phenyl-alkyl-carboxylic acids
HU182472B (en) 1978-05-23 1984-01-30 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing 2-phenyl-alkancarboxylic acid derivatives
US4605758A (en) * 1981-12-11 1986-08-12 Syntex Pharmaceuticals International Ltd. Preparation of α-arylalkanoic acids
US5061629A (en) * 1988-01-26 1991-10-29 Hoffman-La Roche Inc. Production of 2-hydroxy substituted arylalkanoic acids and esters by enzymatic hydrolysis
US4910337A (en) * 1989-01-27 1990-03-20 Mine Safety Appliances Company Process for the preparation of α-arylalkanoic acids
IT1283649B1 (it) 1996-08-02 1998-04-23 Dompe Spa Procedimento per la preparazione di acidi 2-aril-propionici e 2-aril-acetici a partire da aril-olefine

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A.F. McKay et al. The preparation of substituted Thionocarbamates.Can. J. Chem., 1960, vol. 38, p. 2042-2052. *
Newman and Karnes "The conversion of phenols to thiophenols via dialkylthiocarbamates". The journal organic chemistry. 1966, vol. 31, no. 12, p. 3980-3984. *

Also Published As

Publication number Publication date
EE04369B1 (et) 2004-10-15
US6770781B1 (en) 2004-08-03
EP1124785B1 (en) 2003-05-21
AU1040200A (en) 2000-05-22
EP1124785A1 (en) 2001-08-22
IL142833A (en) 2006-12-10
ITMI982332A1 (it) 2000-04-30
SK5702001A3 (en) 2001-12-03
CA2348412A1 (en) 2000-05-11
IT1303685B1 (it) 2001-02-23
HK1043356A1 (en) 2002-09-13
HUP0104120A3 (en) 2004-07-28
PL347425A1 (en) 2002-04-08
TR200101165T2 (tr) 2001-09-21
KR20010092425A (ko) 2001-10-24
EE200100242A (et) 2002-08-15
HK1043356B (zh) 2006-04-07
AU765927B2 (en) 2003-10-02
NZ511369A (en) 2002-08-28
NO20012101L (no) 2001-04-27
CZ296311B6 (cs) 2006-02-15
JP2002528526A (ja) 2002-09-03
MXPA01004185A (es) 2002-06-04
CZ20011520A3 (cs) 2001-10-17
NO326841B1 (no) 2009-03-02
DE69908169T2 (de) 2003-12-11
HU229392B1 (en) 2013-11-28
WO2000026176A1 (en) 2000-05-11
BR9914846A (pt) 2001-07-10
IL142833A0 (en) 2002-03-10
CA2348412C (en) 2009-03-10
JP4401027B2 (ja) 2010-01-20
PL197732B1 (pl) 2008-04-30
NO20012101D0 (no) 2001-04-27
DE69908169D1 (de) 2003-06-26
HUP0104120A2 (hu) 2002-03-28
KR100635115B1 (ko) 2006-10-18
CN1217913C (zh) 2005-09-07
SK284949B6 (sk) 2006-03-02
ES2199596T3 (es) 2004-02-16
PT1124785E (pt) 2003-09-30
CN1324342A (zh) 2001-11-28
ATE240933T1 (de) 2003-06-15
DK1124785T3 (da) 2003-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4739101A (en) Method for the preparation of fibrates
RU2252932C2 (ru) Способ получения альфа-арилалканкарбоновых кислот
CA2758631A1 (en) Process for the preparation of 2,4,6-octatriene-1-oic acid and 2,4,6-octatriene-1-ol
AU2002349354B2 (en) Synthesis of oxygen-substituted benzocycloheptenes, used as valuable intermediate products for producing tissue-selective oestrogens
JP4592158B2 (ja) カルボン酸アリールエステルの製造方法
RU2056403C1 (ru) Способ получения 2,2-диметил-5-(2,5-диметилфенокси)-пентановой кислоты
EP1732899B1 (en) Process for preparing cyclohexanediacetic acid monoamide
AU711450B2 (en) A process of making 3-phenyl-1-methylenedioxyphenyl-indane-2-carboxylic acid derivatives
JPH0124782B2 (ru)
EP0955287A1 (en) Propynyl compounds
JP2815988B2 (ja) ３―ｎ―シクロヘキシルアミノフェノール誘導体の製造法
JP3787866B2 (ja) ｐ−クレゾールの２核体ジメチロール化合物の製造方法
KR920006783B1 (ko) 항혈액응고성 살서제인 4-하이드록시쿠마린 유도체의 제조방법
CN115215896A (zh) 一种1,5-二氮八元杂环烷类化合物的制备方法
US4713471A (en) Method for the preparation of benzyloxyphenoxy pentanoates
JPS58134059A (ja) α−アミノメチルベンジルアルコ−ル誘導体の製造法
FR2772757A1 (fr) Procede de preparation de thiols aromatiques, reactifs, produits intermediaires et leur procede d'obtention
EP0152003A1 (en) Process for the preparation of alpha-hydroxyaryl-alkanoic acids
ZA200403593B (en) Synthesis of oxygen-substituted benzocycloheptenes, used as a valuable intermediate products for producing tissue-selective oestrogens.

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Invention patent assignment

Effective date: 20061215

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20131019