NO326841B1 - Fremgangsmate for fremstilling av α-arylalkansyrer - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av α-arylalkansyrer Download PDFInfo
- Publication number
- NO326841B1 NO326841B1 NO20012101A NO20012101A NO326841B1 NO 326841 B1 NO326841 B1 NO 326841B1 NO 20012101 A NO20012101 A NO 20012101A NO 20012101 A NO20012101 A NO 20012101A NO 326841 B1 NO326841 B1 NO 326841B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- meta
- reaction
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- -1 alkaline earth metal cation Chemical class 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- XVPIMWZPJQNXSS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-acetyloxy-3-benzoylphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1OC(C)=O XVPIMWZPJQNXSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AWVZCWVKSMGNQC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-benzoyl-2-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1O AWVZCWVKSMGNQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIOCOYIPJQMGTN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-benzoylphenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 BIOCOYIPJQMGTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005821 Claisen rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylcarbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=S PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/317—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Fremqancrsmåte for fremstilling av meta- eller para-substituerte a-arylalkansyrer med formel (I) hvori R og Ri er som definert i beskrivelsen.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstillingen av meta- eller para-substituerte a-arylalkansyrer.
Mer spesielt vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelser med formel (I)
hvori:
R er hydrogen, Ci-C6alkyl; Ri er hydrogen, rett eller forgrenet Ci-C6alkyl, fenyl, p-nitrofenyl, et kation av et alkalisk eller jordalkalisk metallkation eller av et farma-søytisk akseptabelt ammoniumsalt; A er Ci~C4alkyl, aryl, aryloksy, arylkarbonyl, 2-, 3- eller 4-pyridokarbonyl, aryl valgfritt substituert med ett eller flere alkyl, hydroksy, amino, cyano, nitro, alkoksy, haloalkyl, haloalkoksy; A er ved meta- eller para-posisjonene;
som går utfra forbindelser med formel (II)
hvori P er rett eller forgrenet Ci-C6alkyl, fenyl, p-nitrofenyl.
Forskjellige strategier benyttes nåværende for å fjerne fenolhydroksylet av arylalkansyrer-derivater, basert på derivatiseringen og påfølgende eliminering av derivatet ved reduksjon, men i de fleste tilfeller lider slike fremgangsmåter fra ulemper slik som dyre reagenser eller mangel på selektivitet.
GB patent 2025397 (Chinoin) beskriver anvendelsen av forskjellige derivater av fenolhydroksylet, slik som fenylaminokarbonyl, 1-fenyl-5-tetrazolyl, 2-benzoksazolyl, -S020Me, og reduksjonen av derivatet med hydrogen på Pd/C-katalysator.
WO 98/05632, i søkerens navn, beskriver anvendelsen av perfluoralkansulfonater, spesielt trifluormesylat, etterfulgt av reduksjon med maursyre og trietylamin i nærvær av palladiumacetat/trifenylfosfinkompleks.
Det har nå funnet en fremgangsmåte for fremstilling av arylpropionsyrer som går utfra de tilsvarende a-hydroksyl-erte derivater, anvendende rimelige reagenser og som beholder reduserbare grupper intakt, slik som estere eller ketoner, til stede på sidekjedene av utgangsmolekylene.
I henhold til fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelsene med formel (I) gjennom de følgende trinn:
a) transformasjon av forbindelser med formel (II)
ved reaksjon med i nærvær av en organisk eller uorganisk base, eller ved reaksjon med tiofosgen
og påfølgende reaksjon av det resulterende produkt med HNRaRb,
til forbindelser med formel (III)
hvori Ra og Rb er Ci-C6alkyl, fortrinnsvis metyl; b) termisk omordning av forbindelse (III) for å gi (Illb) c) katalytisk hydrogenering av (Illb) for å gi (Ille)
d) transformasjon av (Ille) til (I)
Forbindelsene med formel (II) kan fremstilles som beskrevet
i WO 98/05623. Kort, ved å starte fra arylolefiner med formel (IV)
hvori A og R har de samme betydningene som definert over, ved Claisen-omordning, oppnås forbindelse (V)
som kan påfølgende utsettes for oksidativ deling, for eksempel ved ozonolyse eller med kaliumpermanganat i fase-overgangstilstander, som derved gir de tilsvarende karbok-sylsyreprodukt. Det sistnevnte kan transformeres til forbindelse (II) ved esterifisering med en egnet alkohol.
Trinn a) kan utføres på to måter.
I det første tilfelle reageres forbindelse med formel (II) med
hvori Ra og Rb er som definert over, i tilstedeværelsen av en uorganisk base slik som et alkali eller jordalkali-karbonat, eller en organisk en, slik som trietylamin eller pyridin. Alternativt reageres forbindelse med formel (II) først med tiofosgen, for å oppnå forbindelse (Illa)
som påfølgende reageres med HNRaRb hvori Ra og Rb er som definert over.
Konverteringen av fenolen i O-aryl-dialkyltiokarbamat ved reaksjon med RbRaNCSCL, og den påfølgende termiske omordning (trinn b) av O-aryl-dialkyltiokarbamatet for å gi forbindelse (Illb), er beskrevet i Newman og Kårnes, "The conversion of phenols", J. Org. Chemistry, Vol. 31, 1966, 3980-3982.
På den andre side, når det gjelder fremstillingen av 0-aryl-dialkyltiokarbamatet ved å reagere fenolet med tiofosgen og påfølgende det resulterende produkt med amin RaRbNH, kan fremgangsmåten rapportert i Can. J. Chem., 38, 2042-52 (1960) bli fulgt.
I trinn c) kan den katalytiske hydrogenering av S-aryl-dialkyltiokarbamat (Illb) for å gi (Ille) utføres med Ni-Raney som katalysator.
Forbindelse (Ille) konverteres lett til (I) gjennom kon-vensjonelle fremgangsmåter for hydrolysen av estergruppe og valgfritt påfølgende reesterifisering eller saltdanning av karboksylgruppen.
Fremgangsmåten av oppfinnelsen viste å være spesielt for-delaktig når gruppe A i den generelle formel (I) er en valgfritt substituert aroylgruppe, ved at karbonylfunk-sjonen beholdes under reduksjonen av tiokarbamoylderivatet. For eksempel, når A er benzoyl, observeres ingen reduksjon av ketonet under de anvendte eksperimentelle betingelser. Videre som allerede nevnt, er fremgangsmåten av oppfinnelsen basert på anvendelsen av rimelige reagenser, gir gode utbytter, krever ingen rensing av intermediatene og har en lav miljøinnvirkning.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen i mer detalj.
Referanseeksempel
Fremstilling av 2-( 3'- benzoyl- 2'- hydroksyfenyl)- propionsyre metylester ( 2)
En løsning av 2-(3'-benzoyl-2'-acetoksyfenyl)propionsyre (1) (6,2 g) i metanol (35 ml) ble tilsatt med konsentrert H2S04 (0,3 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 timer inntil forsvinning av (1) og reaksjonsintermediatene. Løsemidlet ble fordampet av under vakuum og fordampings-resten ble løst i etylacetat (30 ml) og vasket med vann. Det organiske lag ble behandlet med en NaOH-løsning (100 ml), og den basiske fase ble surgjort med 4N HC1 og ekstrahert med etylacetat (2 x 25 ml). De oppsamlede organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørket over Na2S04 og fordampet under vakuum. Råproduktet (4,3 g) ble løst i isopropyleter (5 ml) og det svært gule bunnfall ble filtrert, n-heksan (25 ml) ble tilsatt til resten og blandingen ble omrørt over natten. Etter filtrering ble 3,2 g av (2) oppnådd (0,11 mol; 70% utbytte utgående fra 4) som et hvitaktig faststoff, (smeltepunkt 108-111°C).
TLC (CH2Cl2/MeOH 9:1 Rf = 0,45)
Elementær analyse kalkulert for Ci7Hi603 : C-71,81, H-5,67. Funnet: C-71,16, H-5,63.
<X>H-NMR (CDC13) d 8,4 (s, OH, 1H); 7,85-7,3 (m, 7H); 7,0 (d, 1H, J = 7 Hz); 3,95 (q, 1H, 8 Hz); 3,8 (s, 3H); 1,6 (d, 3H, J = 8 Hz).
Eksempel 1
Trinn a: Fremstilling av 2-( 3'- benzoyl- 2'- O- dimetyltio-karbamoylfenyl) propionsyremetylester ( 3)
En løsning av (2) (3,2 g, 0,011 mol) i aceton (25 ml) ble tilsatt med kaliumkarbonat (1,65 g, 0,012 mol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. En løsning av N,N-dimetyltiokarbamoylklorid (1,51 g, 0,012 mol) i aceton (5 ml) ble tilsatt dråpe for dråpe til den refluks behandlede blanding i 2 timer. Etter avkjøling ved romtemperatur ble de utfelte uorganiske salter filtrert av og løsemidlet ble fordampet under vakuum. Resten ble løst i etylacetat (25 ml) og vasket med vann (2 x 10 ml) og salt-oppløsning (2 x 10 ml). Den organiske fase ble tørket over Na2S04 og fordampet under vakuum, for å oppnå 3,45 g av (3) som en mørk olje tilstrekkelig rent for å bli anvendt i det påfølgende trinn.
TLC (n-heksan/EtOAc 8:2) Rf = 0,25
Elementær analyse kalkulert for C20H22NO4S : C-64, 49, H-5,95, N-3,76, S-8,61.
Funnet: C-64,17, H-5,92, N-3,82, S-8,60.
■""H-NMR (CDCI3) d 7,95-7,8 (m, 4H) ; 7,6-7,4 (m, 3H) ; 7,2 (d, 1H, J = 7 Hz); 3,9 (q, 1H, J = 8 Hz); 3,7 (s, 3H); 3,6 (s, 3H); 3,4 (s, 3H) 1,6 (d, 3H, J = 8 Hz).
Trinn b: Fremstilling av 2-( 3'- benzoyl- 2'- S- dimetyl-tiokarbamoylfenyl) propionsyremetylester ( 4)
Forbindelse (3) (3,45 g) ble oppvarmet i en flaske ved
T = 210°C (temperatur av det ytre oljebad) i 2 timer under omrøring. Etter avkjøling ved romtemperatur og fordamping under vakuum, ble 3,45 g av (4) oppnådd (0,0054 mol) tilstrekkelig rent til å bli anvendt uten videre rensing.
TLC (n-heksan/etylacetat 8:2 Rf = 0,2)
Elementær analyse kalkulert for C20H22NO4S : C-64, 49, H-5,95, N-3,76, S-8,61.
Funnet: C-64,17, H-5,92, N-3,82, S-8,60.
■""H-NMR (CDCI3) d 7,9-7,8 (m, 3H) ; 7,7-7,3 (m, 5H) ; 4,4 (q, 1H, J = 8 Hz); 3,65 (s, 3H); 3,2-2,9 (d bred, 6H); 1,6 (d, 3H, J = 8 Hz).
Trinn c: Fremstilling av 2-( 3'- benzoylfenyl) propionsyre-metylester ( 5)
Aceton (50 ml) ble tilsatt til Ni-Raney (50% i vann, 20 ml) og vann/acetonblandingen ble fjernet. Behandlingen ble gjentatt 3 ganger. Påfølgende ble katalysatoren suspendert i aceton (30 ml) og refluksbehandlet i 30 timer.
En løsning av (4) (3,45 g) i aceton (4 ml) ble tilsatt dråpe for dråpe og blandingen ble refluksbehandlet over natten. Etter avkjøling ved romtemperatur ble katalysatoren filtrert av og vasket med aceton (10 ml). Filtratet ble fordampet under vakuum for å oppnå 2,4 g av (5) som en svært brun olje.
TLC (n-heksan/etylacetat 9:1 Rf = 0,7)
Elementær analyse kalkulert for Ci7Hi603 : C-76,10, H-6,01. Funnet: C-75,99, H-6,03.
<1>H-NMR (CDC13) d 7,9-7,4 (m, 8H) ; 3,8 (q, 1H, 8 Hz); 3,65 (s, 3H); 1,6 (d, 3H, J = 8 Hz).
Trinn d: Fremstilling av 2-( 3'- benzoylfenyl) propionsyre ( 6)
Løsningen av (5) (2,4 g, 0,009 mol) i metylalkohol (25 ml) ble tilsatt med IN NaOH (13,5 ml) og blandingen ble stående under omrøring i 8 timer ved romtemperatur. Etter fordamping av løsemidlet, ble resten fortynnet med vann og 5% monobasisk natriumfosfat ble tilsatt dråpe for dråpe til blandingen for å justere pH til 5. Det vandige lag ble deretter ekstrahert med metylacetat (2 x 100 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket over Na2S04 og fordampet under vakuum, deretter krystallisert fra benzen/- petroleumeter 6:20 blanding for å oppnå 2,05 g av (6)
(0,0081 mol; utbytte 90%) som et hvitt faststoff (smeltepunkt 92-92°C) etterfølgende krystallisering.
TLC (CHCI3/CH3OH 95:5) Rf = 0,2
Elementær analyse kalkulert for C16H14O3 : C-75,57, H-5,55.
Funnet: C-75,19, H-5,53.
<1>H-NMR (CDCI3) d 7,91-7,75 (d, 3H) ; 7,74-7,51 (m, 2H) ; 7,50-7,35 (m, 2H); 7,50-7,35 (m, 4H), 3,85 (q, 1H, J = 10 Hz); 1,58 (d, 3H, J = 10 Hz).
Claims (6)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av meta- eller para-substituerte a-arylalkansyrer med formel (I):
hvori: R er hydrogen, Ci-C6alkyl; Ri er hydrogen, rett eller forgrenet Ci-C6alkyl, fenyl, p-nitrofenyl, et kation av et alkalisk eller jordalkalisk metallkation eller av et far-masøytisk akseptabelt ammoniumsalt; A er Ci-C4alkyl, aryl, aryloksy, arylkarbonyl, 2-, 3- eller 4-pyridokarbonyl, aryl valgfritt substituert med ett eller flere alkyl, hydroksy, amino, cyano, nitro, alkoksy, haloalkyl, haloalkoksy; A er ved meta- eller para-posisjonene; hvilken fremgangsmåte omfatter de følgende trinn: a) transformasjon av forbindelser med formel (II) hvori P er rett eller forgrenet Ci-C6alkyl, fenyl, p-nitrofenyl, ved reaksjon med i nærvær av en organisk eller uorganisk base, eller ved reaksjon med tiofosgen og påfølgende reaksjon av det resulterende produkt med HNRaRb, til forbindelser med formel (III) nvori Ra og Rb er d-C6alkyl, b) termisk omordning av forbindelse (III) for å gi (Illb) c) katalytisk hydrogenering av (Illb) for å gi (Ille) d) transformasjon av (Ille) til (I).
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori den organiske base er valgt fra trietylamin og pyridin, og den uorganiske base er valgt fra alkali eller jordalkalikarbonater.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori hydrogeneringen av trinn c) utføres med Ni-Raney.
4. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de ovennevnte krav, hvori gruppen A med formel (I) er meta-benzoyl og R er metyl.
5. Reaksjonsintermediat, forbindelsen
hvori: R er hydrogen, Ci-C6alkyl; A er et Ci-C4alkyl, aryl, aryloksy, aryl valgfritt substituert med ett eller flere alkyl, hydroksy, amino, cyano, nitro, alkoksy, haloalkyl, haloalkoksy, A er ved meta- eller para-posisjonene; P er rett eller forgrenet Ci-C6alkyl, fenyl, p-nitrofenyl; Ra og Rb er Ci-C6alkyl.
6. Reaksjonsintermediat, forbindelse
hvori A, R, P, Ra og Rb er som definert i krav 5.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1998MI002332A IT1303685B1 (it) | 1998-10-30 | 1998-10-30 | Procedimento per la preparazione di acidi alfa-arilalcanoici |
| PCT/EP1999/007887 WO2000026176A1 (en) | 1998-10-30 | 1999-10-18 | A process for the preparation of alpha-arylalkanoic acids |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20012101L NO20012101L (no) | 2001-04-27 |
| NO20012101D0 NO20012101D0 (no) | 2001-04-27 |
| NO326841B1 true NO326841B1 (no) | 2009-03-02 |
Family
ID=11380971
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20012101A NO326841B1 (no) | 1998-10-30 | 2001-04-27 | Fremgangsmate for fremstilling av α-arylalkansyrer |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6770781B1 (no) |
| EP (1) | EP1124785B1 (no) |
| JP (1) | JP4401027B2 (no) |
| KR (1) | KR100635115B1 (no) |
| CN (1) | CN1217913C (no) |
| AT (1) | ATE240933T1 (no) |
| AU (1) | AU765927B2 (no) |
| BR (1) | BR9914846A (no) |
| CA (1) | CA2348412C (no) |
| CZ (1) | CZ296311B6 (no) |
| DE (1) | DE69908169T2 (no) |
| DK (1) | DK1124785T3 (no) |
| EE (1) | EE04369B1 (no) |
| ES (1) | ES2199596T3 (no) |
| HK (1) | HK1043356B (no) |
| HU (1) | HU229392B1 (no) |
| IL (2) | IL142833A0 (no) |
| IT (1) | IT1303685B1 (no) |
| MX (1) | MXPA01004185A (no) |
| NO (1) | NO326841B1 (no) |
| NZ (1) | NZ511369A (no) |
| PL (1) | PL197732B1 (no) |
| PT (1) | PT1124785E (no) |
| RU (1) | RU2252932C2 (no) |
| SK (1) | SK284949B6 (no) |
| TR (1) | TR200101165T2 (no) |
| WO (1) | WO2000026176A1 (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1318466B1 (it) * | 2000-04-14 | 2003-08-25 | Dompe Spa | Ammidi di acidi r-2-(amminoaril)-propionici, utili nella prevenzionedell'attivazione leucocitaria. |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB971700A (en) * | 1961-02-02 | 1964-09-30 | Boots Pure Drug Co Ltd | Anti-Inflammatory Agents |
| HU180811B (en) * | 1976-11-23 | 1983-04-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing phenyl-alkyl-carboxylic acids |
| HU182472B (en) | 1978-05-23 | 1984-01-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 2-phenyl-alkancarboxylic acid derivatives |
| US4605758A (en) * | 1981-12-11 | 1986-08-12 | Syntex Pharmaceuticals International Ltd. | Preparation of α-arylalkanoic acids |
| US5061629A (en) * | 1988-01-26 | 1991-10-29 | Hoffman-La Roche Inc. | Production of 2-hydroxy substituted arylalkanoic acids and esters by enzymatic hydrolysis |
| US4910337A (en) * | 1989-01-27 | 1990-03-20 | Mine Safety Appliances Company | Process for the preparation of α-arylalkanoic acids |
| IT1283649B1 (it) | 1996-08-02 | 1998-04-23 | Dompe Spa | Procedimento per la preparazione di acidi 2-aril-propionici e 2-aril-acetici a partire da aril-olefine |
-
1998
- 1998-10-30 IT IT1998MI002332A patent/IT1303685B1/it active
-
1999
- 1999-10-18 TR TR2001/01165T patent/TR200101165T2/xx unknown
- 1999-10-18 EP EP99953873A patent/EP1124785B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-18 SK SK570-2001A patent/SK284949B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-18 CZ CZ20011520A patent/CZ296311B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-10-18 AU AU10402/00A patent/AU765927B2/en not_active Ceased
- 1999-10-18 CN CN998127442A patent/CN1217913C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-18 PT PT99953873T patent/PT1124785E/pt unknown
- 1999-10-18 EE EEP200100242A patent/EE04369B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-18 RU RU2001114507/04A patent/RU2252932C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-18 IL IL14283399A patent/IL142833A0/xx active IP Right Grant
- 1999-10-18 AT AT99953873T patent/ATE240933T1/de active
- 1999-10-18 US US09/830,449 patent/US6770781B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-18 MX MXPA01004185A patent/MXPA01004185A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-10-18 HU HU0104120A patent/HU229392B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-10-18 BR BR9914846-3A patent/BR9914846A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-10-18 KR KR1020017005305A patent/KR100635115B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-10-18 JP JP2000579566A patent/JP4401027B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-18 CA CA002348412A patent/CA2348412C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-18 DK DK99953873T patent/DK1124785T3/da active
- 1999-10-18 NZ NZ511369A patent/NZ511369A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-18 WO PCT/EP1999/007887 patent/WO2000026176A1/en active IP Right Grant
- 1999-10-18 ES ES99953873T patent/ES2199596T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-18 DE DE69908169T patent/DE69908169T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-18 PL PL347425A patent/PL197732B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-27 NO NO20012101A patent/NO326841B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-04-27 IL IL142833A patent/IL142833A/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-03-14 HK HK02101970.0A patent/HK1043356B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1945605B1 (en) | Process for preparing substituted anisidines | |
| NO326841B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av α-arylalkansyrer | |
| US7321044B2 (en) | Synthesis of oxygen-substituted benzocycloheptenes as valuable intermediate products for the production of tissue-selective estrogens | |
| CA2758631A1 (en) | Process for the preparation of 2,4,6-octatriene-1-oic acid and 2,4,6-octatriene-1-ol | |
| US4831190A (en) | Trifluorohydroxyaromatic acid and preparation thereof | |
| US4393008A (en) | 2-Cyano-2-(3-phenoxy-phenyl)-propionic acid amide and preparation thereof | |
| CN111704559A (zh) | 一种制备2,3-二氢-1-氧代-1h-茚-4-甲腈的方法 | |
| EP1732899B1 (en) | Process for preparing cyclohexanediacetic acid monoamide | |
| SU1075971A3 (ru) | Способ получени 5-(2,4-дифторфенил)-салициловой кислоты | |
| SU793379A3 (ru) | Способ получени производных -нафтилпропионовой кислоты | |
| EP0955287A1 (en) | Propynyl compounds | |
| CZ25494A3 (en) | Process for preparing phenylbenzamide derivatives | |
| JPH0124782B2 (no) | ||
| KR920006783B1 (ko) | 항혈액응고성 살서제인 4-하이드록시쿠마린 유도체의 제조방법 | |
| NO751362L (no) | ||
| JP2893883B2 (ja) | アセチレンジカルボン酸エステルの製造方法 | |
| EP1632485A1 (en) | Method of producing 3,4,5,7,8,9-hexahydro-2h-dibenzofuran-1-one | |
| PL114148B1 (en) | Process for preparing derivatives of alpha-naphtylopropionic aldehyde | |
| DK163428B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-methylpyridin-5-propionsyrealkylestere | |
| JPH0242826B2 (no) | ||
| KR20050011020A (ko) | 3,4,5,7,8,9-헥사히드로-2수소-디벤조퓨란-1-온, 및 이를중간체로 하는 1-히드록시디벤조퓨란, 4-히드록시카바졸의제조 방법 | |
| EP2289867A2 (en) | A process for producing 4-(4-halo-1-oxybutyl)-alpha,alpha-dimethylbenzene acetic acid or alkyl esters thereof | |
| ZA200403593B (en) | Synthesis of oxygen-substituted benzocycloheptenes, used as a valuable intermediate products for producing tissue-selective oestrogens. | |
| JPH05140028A (ja) | ２−（４−ヨードフエニル）−プロピオン酸及びそのエステルの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |