CN113527360B - 膦氮配体及其络合物在催化不对称反应中的应用 - Google Patents

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Abstract

一类膦氮配体及其络合物在催化不对称反应中的应用，膦氮配体含有通式(I)、(II)所示结构中的至少一种。本发明提供的膦氮配体可以用于制备络合物，制得的络合物可以作为催化剂，催化合成含手性碳的烯醇内酯类化合物，该络合物催化的反应具有区域选择性和对映选择性高、反应效率高等特点。

Description

膦氮配体及其络合物在催化不对称反应中的应用
技术领域
本发明涉及化学领域，具体涉及一种膦氮配体及其络合物在催化不对称反应中的应用。
背景技术
过去二十年，金催化领域飞速发展，提供了多种合成方法并应用于药物和天然产物的合成中，然而不对称金催化仍然有很大的发展空间。由于一价金的直线型配位属性，手性配体远离反应位点不能实现手性控制，所以有各种各样的手性配体被应用到金催化反应中，包括双膦配体、亚磷酰胺配体和卡宾配体等等。自2013年，张立明课题组基于联苯骨架单膦配体JohnPhos进行修饰，引入远程的酰胺基团，极大地提高了TON(Wang,Y.,Wang,Z.,Li,Y.,Wu, G.,Cao,Z.&Zhang,L.Nat.Commun.2014,5,3470)。其将同样的理念应用到手性联萘骨架中，利用次级相互作用加速其中一个前手性面的环化反应，从而实现高的对映选择性(Wang,Z., Nicolini,C.,Hervieu,C.,Wong,Y.-F.,Zanoni,G.&Zhang,L.J.Am.Chem.Soc.2017,139, 16064-16067)。2019年，Echavarren课题组同样基于JohnPhos引入一个远程的C2对称手性元素，形成的手性口袋困住底物分子(Zuccarello,G.,Mayans,J.G.,Escofet,I.,Scharnagel,D.,Kirillova,M.S.,Perez-Jimeno,A.H.,Calleja,P.,Boothe,J.R.&Echavarren,A.M.J.Am.Chem. Soc.2019,141,11858-11863)。手性口袋的设计和金属与次级相互作用的协同催化在不对称金催化中发挥重要作用，手性膦氮配体的设计是两个理念相互碰撞的结果，具有非常重要的意义。
内酯结构在药物和天然产物中普遍存在。炔酸的内酯化反应是一种高效的合成内酯的方法，但是目前为止不对称反应仅局限于联烯酸的环化反应和双炔基羧酸的去对称化反应，还没有炔基双羧酸的去对称化反应的报道。
发明内容
根据第一方面，在一实施例中，提供一种一种膦氮配体，含有以下结构中的至少一种：
通式(I)、(II)中：
R1、R2独立地为烷烃、烷氧基、芳基、芳氧基或者氢，R1、R2、R3和R4可成环或不成环；R5、R6独立地为烷基、芳基或者氢；R7为烷基、苄基或者芳基；R8为烷基、苄基、芳基或者氢。
根据第二方面，在一实施例中，提供第一方面所述膦氮配体的合成方法，包括：使用化合物S1合成得到化合物S2，然后使用化合物S2合成得到所述膦氮配体L；
所述化合物S1的结构如下：
所述化合物S2的结构如下：
所述膦氮配体L的结构如下：
其中，Ar独立地选自烷基、苄基、芳基，R独立地选自烷基、苄基、芳基、氢。
根据第三方面，一种实施例中提供一种络合物，所述络合物是由第一方面所述膦氮配体与金属络合得到。
根据第四方面，在一实施例中，提供第一方面所述膦氮配体或第三方面所述络合物在催化不对称反应中的应用。
根据第五方面，在一实施例中，提供一种合成含手性碳的烯醇内酯的方法，包括：使炔酸底物与第三方面所述络合物接触，反应得到所述含手性碳的烯醇内酯。
根据第六方面，在一实施例中，提供第五方面所述方法合成得到的产物。
依据上述实施例的膦氮配体及其在不对称反应中的应用，本发明提供的膦氮配体可以用于制备金络合物、钯络合物等络合物，制得的络合物作为催化剂，催化合成含手性碳(尤其是手性季碳)的烯醇内酯类化合物，该络合物催化的反应具有区域选择性和对映选择性高、反应效率高等特点。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围显然不限于下述的实施例，其他类似的结构骨架核心片段同样可以由本发明所述的方法合成。
另外，说明书中所描述的特点、操作或者特征可以以任意适当的方式结合形成各种实施方式。同时，方法描述中的各步骤或者动作也可以按照本领域技术人员所能显而易见的方式进行顺序调换或调整。因此，说明书中的各种顺序只是为了清楚描述某一个实施例，并不意味着是必须的顺序，除非另有说明其中某个顺序是必须遵循的。
本文中为部件所编序号本身，例如“第一”、“第二”等，仅用于区分所描述的对象，不具有任何顺序或技术含义。而本申请所说“连接”、“联接”，如无特别说明，均包括直接和间接连接(联接)。
本文中，“-DTB”是指3，5-二叔丁基苯基，“-DTBM”是指3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基。
本文中，“烷基”包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基等等。
本文中，“烷氧基”包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等等。
本文中，“芳基”包括但不限于被烷基或者烷氧基取代或者未取代的苯基等等，烷基和烷氧基如上定义。
本文中，“芳氧基”包括但不限于甲氧苯基、乙氧苯基等等。
本文中，“手性”是指一个手性分子与其镜像不重合，分子的手性通常是由不对称碳引起，即一个碳上的四个基团互不相同。
本文中，“室温”通常是指23℃±2℃。
本文中，“炔酸”是指含有炔基的羧酸。
本文中，烯醇(Enol)是指既含有碳碳双键又含有羟基的一类化合物，其与羰基化合物成互变异构。
本文中，内酯(lactones)是指在同一分子中既含有羧基，又含有羟基，二者脱水生成的有机物。
本文中，季碳原子(又称为四级碳原子)指与四个碳原子直接相连的碳原子。
本文中，“络合物”亦称“配位化合物”，为一类具有特征化学结构的化合物，由中心原子(或离子，统称中心原子)和围绕它的分子或离子(称为配位体/配体)完全或部分通过配位键结合而形成。
本文中，“卤素”可以为F、Cl、Br或I。
根据第一方面，在一实施例中，提供一种膦氮配体，含有以下结构中的至少一种：
通式(I)、(II)中：
R1、R2独立地选自烷烃、烷氧基、芳基、芳氧基、氢，R1、R2、R3和R4可成环或不成环；R5、R6独立地选自烷基、芳基或者氢；R7独立地选自烷基、苄基、芳基；R8独立地选自烷基、苄基、芳基或者氢。
在一实施例中，烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基等等。
在一实施例中，烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等等。
在一实施例中，芳基包括但不限于未取代的苯基、被烷基或者烷氧基取代的苯基等等，烷基和烷氧基如上定义。
在一实施例中，芳氧基包括但不限于甲氧苯基、乙氧苯基等等。
在一实施例中，R1、R2、R3、R4、R5和R6同时为氢。
在一实施例中，所述膦氮配体为(rac)-膦氮配体、(R)-膦氮配体或者(S)-膦氮配体。
(rac)表示外消旋体，(R)表示右旋手性碳，(S)表示左旋手性碳。
在一实施例中，所述膦氮配体含有下式化合物中的至少一种：
上述通式(III)、通式(IV)中，Ar独立地选自烷基、苄基、芳基，R独立地选自烷基、苄基、芳基或者氢。以纸面作为中心碳原子所在位置为例，通式(III)中，楔形实线表示该化学键在纸面以上，楔形虚线表示该化学键在纸面以下；通式(IV)中，萘环上的加粗线表示该化学键在纸面以上。
在一实施例中，Ar独立地选自苯基、烷基或者烷氧基取代的苯基。
其中，烷基和烷氧基如前述定义。
在一实施例中，Ar独立地选自苯基、3，5-二叔丁基苯基、3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基。
在一实施例中，连接至同一个P(磷)原子的两个Ar基团是相同的。
在一实施例中，R独立地选自苄基(Bn)、氢、甲基、 其中，-DTB是指3，5-二叔丁基苯基，-DTBM是指3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基，是指金刚烷基。金刚烷的分子式为C10H16，其少掉一个氢原子所形成的基团即为金刚烷基，金刚烷基的结构式如下：/>
在一实施例中，所述膦氮配体选自如下化合物中的至少一种：
-DTB是指3，5-二叔丁基苯基，-DTBM是指3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基，-Ad是指金刚烷基，-Ph是指苯基，-Bn是指苄基(即苯甲基)。
根据第二方面，在一实施例中，提供第一方面所述膦氮配体的合成方法，包括：使用化合物S1合成得到化合物S2，然后使用化合物S2合成得到所述膦氮配体L；
所述化合物S1的结构如下：
所述化合物S2的结构如下：
所述膦氮配体L的结构如下：
其中，Ar、R基团如前文定义。
在一实施例中，合成所述膦氮配体L的反应式如下：
其中，DPPA是指叠氮磷酸二苯酯，TEA是指三乙醇胺，toluene是指甲苯，DCE是指1，2-二氯乙烷。
“rt/heat”表示反应条件为室温或者加热，室温通常是指23℃±2℃，加热可以是40℃。
根据第三方面，在一实施例中，提供一种络合物，所述络合物是由第一方面所述膦氮配体与金属络合得到。
在一些实施例中，所述络合物的化学式包括但不限于如下化学式中的至少一种：LAuX、 LAuNTf、LAu(NCMe)、LPdX2，X为卤素，NTf为双三氟甲烷磺酰亚胺根，NCMe(即MeCN)为乙腈，L为第一方面所述膦氮配体。卤素可以为F、Cl、Br或I。
第一方面所述膦氮配体还可与钯或其化合物络合催化烯丙基取代，化合物L2、L10、L11 也可以作为合成配体的中间体。
在一些实施例中，所述络合物包括但不限于LAuCl、LPdCl2中的至少一种，L为第一方面所述膦氮配体。
在一些实施例中，所述络合物是由第一方面所述膦氮配体与包含所述金属的前体反应，得到络合有所述金属化合物的膦氮配体。
在一些实施例中，包含所述金属化合物的前体包括但不限于二甲基硫醚氯化金、四氢噻吩氯化金中的至少一种。
二甲基硫醚氯化金的化学式为(DMS)AuCl，四氢噻吩氯化金的化学式为(THT)AuCl， THT即为四氢噻吩。
在一些实施例中，所述络合物含有如下结构中的至少一种：
其中，Ar、R如前述定义。P与Au之间为配位键，不提供电子，自身配位饱和。Au与 Cl之间为共价键，Au的6s轨道提供一个电子，与Cl形成σ键，共用一对电子，配位饱和。催化过程需要加银盐拔Cl，生成AgCl，金正离子催化反应。
在一些实施例中，所述络合物含有如下络合物中的至少一种：
根据第四方面，在一实施例中，提供第一方面所述膦氮配体或第三方面所述络合物在催化不对称反应中的应用。
不对称反应(asymmetric reaction)又称不对称合成(asymmetric synthesis)，是生成有旋光性产物的反应。
在一实施例中，所述络合物作为不对称反应的催化剂，催化不对称反应的进行。
在一实施例中，所述不对称反应包括但不限于不对称内酯化反应。
在一实施例中，所述不对称反应包括但不限于炔酸不对称内酯化反应。
在一实施例中，所述不对称反应包括但不限于如下反应中的至少一种：
其中，R1独立地选自烷基、烷氧基、苄基、卤素，R2独立地选自烷基、芳基、氢，R3独立地选自烷基、烷氧基、酯基、芳基。卤素可以为F、Cl、Br或I。
在一实施例中，所述烷基可以为C1至C8烷基，烷氧基可以为C1至C8烷氧基。
在一实施例中，所述烷基独立地选自甲基、乙基、丙基、丁基。
在一实施例中，膦氮配体(尤其指手性膦氮配体)预先与金的前体反应，生成金络合物，用于催化不对称反应。
根据第五方面，在一实施例中，提供一种合成含手性碳的烯醇内酯的方法，包括：使炔酸底物与第三方面所述络合物接触，反应得到所述含手性碳的烯醇内酯。
在一实施例中，所述炔酸底物选自如下化合物中的至少一种：
其中，R1独立地选自烷基、烷氧基、苄基、卤素，R2选自烷基、芳基、氢，R3选自烷基、烷氧基、酯基、芳基。
在一实施例中，所述烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基等等。
在一实施例中，合成所述炔酸底物的反应式包括但不限于如下反应式中的至少一种：
R1独立地选自烷基、烷氧基、苄基、卤素，R2选自烷基、芳基、氢，R3独立地选自烷基、烷氧基、酯基、芳基，X表示卤素。反应式(A)为合成化合物1的一种方法，反应式(B) 为合成化合物1’的一种方法，反应式(C)为合成化合物4的一种方法。
在一实施例中，合成所述炔酸底物的反应式包括但不限于如下反应式中的至少一种：
其中，R1独立地选自烷基、烷氧基、苄基、卤素；R2独立地选自烷基、芳基、氢，R3选自烷基、烷氧基、酯基、芳基；R独立地选自烷基。反应式(D)为合成化合物1的一种方法，反应式(E)为合成化合物1’的一种方法，反应式(F)为合成化合物4的一种方法。
Me表示甲基；X表示卤素，卤素可以为F、Cl、Br或I；Et表示乙基；THF表示四氢呋喃，rt表示室温。
在一实施例中，所述含手性碳的烯醇内酯选自如下化合物中的至少一种：
其中，R1、R2、R3如前文定义。化合物2中，当R2为氢时，该氢原子所连接的碳为叔碳，当R2非氢原子时，该基团所连接的碳为季碳。化合物2’中，R3基团非氢，所连接的碳为季碳。化合物5中，两个五元环相交的碳原子为季碳。
在一实施例中，所述方法的反应式包括如下反应式中的至少一种：
其中，R1独立地选自烷基、苄基、卤素；R2独立地选自烷基、芳基、氢，R3选自烷基、烷氧基、酯基或者芳基。
根据第六方面，在一实施例中，提供第五方面所述方法合成得到的产物。该产物通常包含两种产物，其中主要为内环化产物，少量为外环化产物。
根据第七方面，在一实施例中，提供第三方面所述络合物的合成方法，包括：
将第一方面所述膦氮配体与包含待络合化合物的前体络合，反应得到所述络合物。
在一实施例中，所述包括待络合化合物的前体包括但不限于二甲基硫醚氯化金、四氢噻吩氯化金接触等等中的至少一种。二甲基硫醚氯化金的化学式为(DMS)AuCl，四氢噻吩氯化金的化学式为(THT)AuCl。
在一实施例中，反应体系中还含有四氢呋喃。
在一实施例中，所述合成方法通常是在室温下进行。
在一实施例中，本发明提供的膦氮配体作为催化剂，在有机溶剂中对炔酸的不对称内酯化反应具有很高的区域选择性和对映选择性，内环化产物与外环化产物的比例大于25：1，所得产物中内环化产物的光学纯度(ee值)高达99％。
在一实施例中，本发明提供了一类膦氮配体及其制备方法，以及膦氮配体在金催化的炔酸的不对称环异构化反应中的应用。
在一实施例中，手性膦氮配体与金形成络合物，于有机溶剂中催化炔酸合成含手性季碳的烯醇内酯类化合物(如化合物2)。
在一实施例中，本发明提供的合成含手性碳(尤其是手性季碳)的烯醇内酯类化合物的方法具有区域选择性和对映选择性高、反应效率高等特点。
实施例1
本实施例提供化合物L8的制备方法，反应式如下：
“-DTBM”是指3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基。
在氩气氛围下，向一个反应釜中依次加入化合物S1c(736mg,1.0mmol)、甲苯(10mL，英文名为toluene)、叠氮磷酸二苯酯(302mg，1.1mmol，英文简称DPPA)、三乙胺(152mg， 1.5mol，英文简称TEA)。反应混合物在室温下搅拌20分钟后，升温至90℃搅拌30分钟。然后加入甲醇(2mL)淬灭，在减压条件下除去混合液中的溶剂甲苯。残渣重新溶解在KOH水溶液中(4.0mol/L，4.0mL)并添加EtOH(5.0mL，即乙醇)，加热回流条件下搅拌过夜。反应混合物冷却至室温后，加入二氯甲烷(30mL*2)萃取两次。有机相经无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂，然后通过柱层析得到化合物L8，该化合物为白色的固体(274mg，收率 37％)。收率＝(目的产物实际生成量/目的产物的理论生成量)×100％。
化合物L8的核磁共振氢谱数据如下：1H NMR(仪器频率：400MHz，溶剂：CDCl3)δ7.21(t,J＝7.8Hz,1H),6.93–6.79(m,6H),6.66–6.59(m,1H),6.28(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),5.73(d, J＝7.9Hz,1H),5.09–5.01(m,1H),4.67(d,J＝9.3Hz,1H),4.61(dd,J＝9.1,1.2Hz,1H),4.54(d,J＝9.4Hz,1H),3.65(d,J＝9.9Hz,6H),1.27(dd,J＝8.7,1.0Hz,36H).13C NMR(101MHz, CDCl3)δ161.30(d,J＝1.9Hz),160.24,159.94(d,J＝42.1Hz),143.18(d,J＝6.5Hz),142.99(d, J＝7.4Hz),136.96(d,J＝21.4Hz),131.99(dd,J＝21.4,18.3Hz),130.44,129.50,128.80(d,J＝6.8Hz),127.57(d,J＝2.1Hz),113.91,110.54,108.62,100.38,82.94(d,J＝6.5Hz),80.67,64.28 (d,J＝21.6Hz),56.13(d,J＝2.6Hz),35.73(d,J＝3.8Hz),31.96(d,J＝1.9Hz),26.90.31P NMR (162MHz,CDCl3)δ-22.44.HRMS(ESI)calcd.for C45H59NO4P+[M+H]+:708.4176,Found: 708.4179,[α]25 D＝-68.8(c＝0.5,丙酮).
实施例2
本实施例提供化合物L9的制备方法，反应式如下：
“-DTBM”是指3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基。
在氩气条件下，向一个史莱克管依次加入化合物L8(35.4mg，0.05mmol)、3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯甲醛(16.1mg,0.065mmol)、氰基硼氢化钠(18.0mg,0.3mmol，化学式为NaBH3CN)和1,2-二氯乙烷(1.0mL，简称DCE)。反应混合物在40℃下搅拌过夜直至反应完全。待冷却至室温后，添加适量硼氢化钠搅拌5分钟，反应液通过硅藻土过滤，滤液在减压条件下除去溶剂(即1,2-二氯乙烷)，然后通过柱层析得到化合物L9，该化合物为白色固体(36.3mg，收率77％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23–7.13(m,1H),6.97(dd,J＝15.8,8.1Hz,3H),6.91(s,2H),6.80(t,J＝7.3Hz,3H),6.71(ddd,J＝7.7,4.0,1.0Hz,1H),6.29(d,J＝7.9Hz,1H),5.94(d,J＝8.1Hz,1H),4.81(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),4.70(d,J＝9.2Hz,1H),4.63–4.51(m,2H),3.68 (s,3H),3.63(d,J＝4.4Hz,6H),1.34(s,18H),1.26(d,J＝6.4Hz,36H).13C NMR(101MHz, CDCl3)δ161.12(d,J＝1.8Hz),160.19,160.08,158.95(d,J＝146.2Hz),145.27(d,J＝1.8Hz), 143.46,143.17(dd,J＝6.9,5.4Hz),137.08(d,J＝22.0Hz),132.48(d,J＝31.2Hz),132.21–131.56(m),130.93(d,J＝8.2Hz),130.04(d,J＝115.1Hz),129.11(d,J＝8.7Hz),127.60,125.93 (d,J＝86.0Hz),124.49,112.29(d,J＝3.4Hz),110.71,104.26,99.85,82.73(d,J＝5.5Hz),79.93,64.56–63.95(m),56.44(d,J＝3.1Hz),47.20,36.81–34.67(m),32.31–31.51(m),30.31,26.90.31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-22.90.HRMS(ESI)calcd.for C61H83NO5P+[M+H]+:940.6003, Found:940.6004,[α]24.8 D＝-215.8(c＝0.5,丙酮).
实施例3
本实施例提供化合物L5的制备方法，反应式如下：
“-DTB”是指3，5-二叔丁基苯基。“rt”表示室温。
在氩气条件下，向一个史莱克管依次加入化合物L2(化合物L2的合成路线参考Chen, G.-Q.,Lin,B.-J.,Huang,J.-M.,Zhao,L.-Y.,Chen,Q.-S.,Jia,S.-P.,Yin,Q.&Zhang,X.Design and Synthesis of Chiral oxa-Spirocyclic Ligands for Ir-Catalyzed Direct Asymmetric Reduction of Bringmann's Lactones with MolecularH2.J.Am.Chem.Soc.2018,140,8064-8068.)(64.7mg，0.1 mmol)、3,5-二叔丁基苯甲醛(32.7mg，0.15mmol)、醋酸硼氢化钠(106.0mg，0.5mmol，化学式为NaBH(OAc)3，即C6H10BNaO6)和1,2-二氯乙烷(2.0mL，简称DCE)。反应混合物在室温条件下搅拌过夜直至反应完全。待冷却至室温后，添加适量硼氢化钠搅拌5分钟，反应液通过硅藻土过滤，滤液在减压条件下除去溶剂，然后通过柱层析得到化合物L5，该化合物为白色固体(64.0mg，收率75％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.34(t,J＝1.9Hz,1H),7.22(d,J＝2.0Hz,1H),7.17(t,J＝ 7.8Hz,1H),6.99(t,J＝8.0Hz,1H),6.94(dd,J＝8.5,1.8Hz,2H),6.87(d,J＝1.9Hz,2H),6.84–6.78(m,3H),6.75(dd,J＝7.7,3.9Hz,1H),6.32(d,J＝7.9Hz,1H),5.93(d,J＝8.1Hz,1H),4.81 (dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),4.72(d,J＝9.2Hz,1H),4.62(d,J＝9.1Hz,1H),4.57(d,J＝9.3Hz,1H),3.75(d,J＝15.0Hz,1H),3.62(d,J＝15.0Hz,1H),1.24(s,18H),1.17(d,J＝5.9Hz,36H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ161.19,160.18(d,J＝9.8Hz),150.69,150.19(dd,J＝12.1,6.6Hz), 145.40,138.16,130.07(d,J＝165.1Hz),128.24–126.76(m),122.41(d,J＝174.4Hz),120.70,120.41,112.29(d,J＝3.6Hz),110.75,104.40,99.80,82.99(d,J＝5.5Hz),79.97,56.50(d,J＝3.2 Hz),47.56,36.50–33.89(m),31.48–31.13(m).31P NMR(243MHz,CDCl3)δ-20.88.HRMS (ESI)calcd.for C58H77NO2P+[M-H]-:850.5686,Found:850.5686,[α]25 D＝-171.6(c＝0.5,丙酮).
实施例4
本实施例提供络合物L5AuCl的制备方法，反应式如下：
“-DTB”是指3，5-二叔丁基苯基。
上述反应式中，DMS表示二甲基硫醚，THF表示四氢呋喃，“rt”表示室温。(DMS)AuCl是指二甲基硫醚氯化金，具体是由二甲基硫醚和KAuCl4在甲醇中搅拌反应得到，该合成方法为常规方法。
在避光氩气条件下，向一个用锡纸包裹的棕色的4mL反应瓶中加入化合物L5(0.042 mmol,36.0mg)、二甲基硫醚氯化金(0.042mmol,12.5mg)和四氢呋喃(1.0mL，简称THF)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用0.22μm滤膜过滤得到澄清溶液，减压除去溶剂，避光条件下通过柱层析得到白色的金络合物L5AuCl(45.0mg,收率99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(q,J＝1.8Hz,1H),7.47(q,J＝1.7Hz,1H),7.33(dd,J＝ 14.3,1.8Hz,2H),7.28(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.21(t,J＝1.8Hz,1H),7.12(t,J＝8.1Hz,1H),7.05(dt,J＝8.1,1.2Hz,1H),6.94(d,J＝1.8Hz,1H),6.90(d,J＝1.8Hz,1H),6.83(d,J＝1.8Hz, 2H),6.73(ddd,J＝11.9,7.8,1.0Hz,1H),6.37(d,J＝8.0Hz,1H),6.00(d,J＝8.2Hz,1H),5.03–4.94(m,1H),4.68(dd,J＝9.2,1.1Hz,1H),4.58(dd,J＝19.7,9.3Hz,2H),3.72(d,J＝15.4Hz, 1H),3.54(d,J＝15.4Hz,1H),2.74(s,1H),1.23(d,J＝0.9Hz,36H),1.19(s,19H).31P NMR(162 MHz,CDCl3)δ21.89.
实施例5
本实施例提供络合物L11AuCl的制备方法，反应式如下：
其中亚氨基上所连接的苯甲基亦可表示为“Bn”，即苄基。“rt”是指室温。(DMS)AuCl 是指二甲基硫醚氯化金。
在避光氩气条件下，向一个用锡纸包裹的棕色的4mL反应瓶中加入化合物L11(0.5mmol， 413mg)、二甲基硫醚氯化金(0.5mmol，147mg)和四氢呋喃(5mL，简称THF)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用0.22μm滤膜过滤得到澄清溶液，减压除去溶剂(即四氢呋喃)，避光条件下通过柱层析，得到黄色的金络合物L11AuCl(430mg,收率81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.96(d,J＝8.6Hz,2H),7.63(d, J＝8.5Hz,1H),7.59(dd,J＝8.2,4.1Hz,1H),7.42(t,J＝8.9Hz,1H),7.38–7.32(m,2H),7.26–7.06(m,10H),6.90(ddd,J＝8.0,6.8,1.1Hz,1H),6.51(ddd,J＝8.1,6.7,1.3Hz,1H),5.97(d,J＝ 8.4Hz,1H),4.54(s,2H),3.68(d,J＝22.8Hz,6H),1.30(s,18H),1.21(s,18H).31P NMR(162 MHz,CDCl3)δ24.31.HRMS(ESI)calcd.for C57H66AuNO2P+[M-Cl]+:1024.4497,Found: 1024.4487.
实施例6
本实施例提供双羧酸炔基底物1a的制备方法，反应式如下：
上述反应式中，MeI表示碘甲烷，NaH表示氢化钠，Pd(PPh3)2Cl2表示双三苯基磷二氯化钯，CuI表示碘化亚铜，TEA表示三乙胺，THF表示四氢呋喃，KOH表示氢氧化钾，MeOH 表示甲醇，H2O表示水，“rt”表示室温，“equiv”表示当量。
化合物S3a的制备：在氩气条件下，将炔丙基丙二酸二甲酯(50mmol,8.50g)溶于四氢呋喃(50mL)中，0℃下搅拌15分钟，然后逐滴加入碘甲烷(60mmol,8.52g)，升至室温搅拌过夜。反应混合液通过硅藻土过滤，滤液在减压条件下浓缩，然后通过柱层析分离得到无色油状产物(7.76g，收率为70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.75(s,6H),2.80(d,J＝2.7 Hz,2H),2.03(s,1H),1.56(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.26,79.04,71.28,53.12,52.82,25.90,19.81.
化合物S4a的制备：在氩气条件下，将化合物S3a(10mmol,1.84g)和碘苯(12mmol,2.44 g)溶于四氢呋喃(15mL)中，加入双三苯基磷二氯化钯(0.1mmol,70mg)、碘化亚铜(0.2mmol,38mg)和三乙胺(15mL)，室温下搅拌过夜。反应液通过硅藻土过滤，滤液在减压下浓缩，然后通过柱层析得到淡黄色油状物(1.95g，收率75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.33 (m,2H),7.33-7.24(m,3H),3.77(s,6H),3.01(s,2H),1.62(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 171.43,131.61,128.17,127.96,123.14,84.48,83.41,53.52,52.82,26.85,20.06.
化合物1a的制备：将化合物S4a(7.5mmol，1.95g)溶于15mL四氢呋喃/甲醇/水(三者体积比为1:1:1)中，加入氢氧化钾(37.5mmol,2.10g)，在40℃下搅拌过夜。反应液在减压下浓缩，加入15mL水，先用甲基叔丁基醚萃取三次，保留水相，往水相中加入1.0mol/L 盐酸水溶液中和。然后用乙酸乙酯萃取三次，有机相加入无水硫酸钠干燥，减压下除去溶剂，得到白色固体(1.64g，收率为94％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,2H),7.35(s,5H),2.89(s,2H),1.45(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ172.27,131.29,128.63,128.27,122.74,86.39,82.55,52.61,26.17,19.70.HRMS(ESI)calcd.for C13H11O4 -[M-H]-:231.0663, Found:231.0654.
实施例7
本实施例提供双羧酸炔基底物1’s的制备方法，反应式如下：
上述反应式中，Pd(PPh3)2Cl2表示双三苯基磷二氯化钯，CuI表示碘化亚铜，TEA表示三乙胺，THF表示四氢呋喃，KOH表示氢氧化钾，MeOH表示甲醇，“rt”表示室温。
化合物1’s的制备：在氩气条件下，将二炔丙基丙二酸二甲酯(10mmol,2.0g)和碘苯(24 mmol,4.88g)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入双三苯基磷二氯化钯(0.1mmol,70mg)、碘化亚铜(0.2mmol,38mg)和三乙胺(10mL)，室温下搅拌过夜。反应液通过硅藻土过滤，滤液在减压下浓缩，然后通过柱层析得到淡黄色油状物S1’s(3.10g，收率86％)。将S1’s(0.95mmol，342g)溶于5mL甲醇中，加入氢氧化钾(1.01mmol,58g)，在室温下搅拌过夜。反应液在减压下浓缩，加入15mL水，先用甲基叔丁基醚萃取三次，保留水相，往水相中加入1.0mol/L盐酸水溶液中和。然后用二氯甲烷萃取三次，有机相加入无水硫酸钠干燥，减压下除去溶剂得到淡黄色油状物(213mg,收率为65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.33(m, 4H),7.33-7.21(m,6H),3.81(s,3H),3.34-3.25(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.02, 169.38,131.70,128.20,128.11,122.94,84.04,83.53,57.14,53.27,23.94.
实施例8
本实施例提供双羧酸炔基底物5b的制备方法，反应式如下：
化合物5b的制备：将化合物S1’s(4mmol，1.44g)溶于15mL四氢呋喃/甲醇/水(三者体积比为1:1:1)中，加入氢氧化钾(20mmol,1.12g)，在40℃下搅拌过夜。反应液在减压下浓缩，加入15mL水，先用甲基叔丁基醚萃取三次，保留水相，往水相中加入1.0mol/L盐酸水溶液中和。然后用乙酸乙酯萃取三次，有机相加入无水硫酸钠干燥，减压下除去溶剂，得到白色固体(983g，收率为74％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.37(s,2H),7.36(s,10H), 3.10(s,4H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ170.24,131.35,128.61,128.39,122.45,85.36,82.99,56.26,23.23.HRMS(ESI)calcd.for C21H15O4 -[M-H]-:331.0976,Found:331.0975.
实施例9
实施例5合成的催化剂L11AuCl应用于(R，Z)-5-亚苄基-3-甲基-2-氧代四氢呋喃-3- 羧酸(化合物2a)的制备，反应式如下：
“rt”表示室温。“1mol％”表示络合物L11AuCl的摩尔用量为化合物1a的摩尔量的1％，“4mol％”表示AgSbF6的摩尔用量为化合物1a的摩尔量的4％，后续实施例中的摩尔百分比含义与此相同。
络合物L11AuCl溶于甲苯(toluene)配成0.1mol/L的溶液，避光保存在1.5mL棕色样品瓶中备用。在避光氩气条件下，向一个4mL的棕色反应瓶依次加入六氟锑酸银(0.004mmol， 1.37mg，即AgSbF6)、化合物1a(0.1mmol，23.2mg)和含0.055mol/L叔丁醇(即tBuOH) 的甲苯(1mL)，然后用微量注射器注射金催化剂L11AuCl的甲苯溶液(0.1mol/L，10μL)。反应混合物在室温下搅拌1小时反应完全后，加入2滴二甲基硫醚淬灭。反应悬浊液加二氯甲烷(2mL)，然后用0.22μm滤膜过滤。反应液减压旋干得到白色的固体(2a/3a>25:1，23.1mg，产物2a、3a的总收率大于99％，产物2a的ee值为96％)。[α]25 D＝+35.6(c＝0.5,CHCl3).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.59–7.51(m,2H),7.37–7.30(m,2H),7.25–7.20(m,1H),5.73 (s,1H),5.63(s,1H),3.57(dd,J＝16.4,1.7Hz,1H),2.95(dd,J＝16.4,1.7Hz,1H),1.64(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ174.35,173.18,144.33,133.25,128.51,127.16,106.23,49.88, 39.35,20.45.HRMS(ESI)calcd.for C12H11O2 -[M-H-CO2]-:187.0765,Found:187.0756.HPLC条件：Chiralpak AD-3，hexane(0.1％HCOOH)/IPA＝80/20，流速＝1.0mL/min,λ＝254nm,tR＝ 5.3min(major),6.0min(minor).
实施例10
实施例4合成的催化剂L5AuCl应用于(R，Z)-5-亚苄基-3-甲基-2-氧代四氢呋喃-3-羧酸(化合物2a)的制备，反应式如下：
络合物L5AuCl溶于甲苯配成0.1mol/L的溶液，避光保存在1.5mL棕色样品瓶中备用。在避光氩气条件下，向一个4mL的棕色反应瓶依次加入六氟锑酸银(0.004mmol，1.37mg)、化合物1a(0.1mmol，23.2mg)和含0.055mol/L叔丁醇的甲苯(1mL，toluene)，然后用微量注射器注射金催化剂L5AuCl的甲苯溶液(0.1mol/L，10μL)。反应混合物在室温下搅拌1 小时反应完全后，加入2滴二甲基硫醚淬灭。反应悬浊液加二氯甲烷(2mL)，然后用0.22μm 滤膜过滤。反应液减压旋干得到白色的固体(2a/3a>25:1，产物总质量为23.1mg，产物2a、 3a的总收率大于99％，产物2a的ee值为90％)。
实施例11
实施例5合成的催化剂L11AuCl应用于化合物2’s的制备，反应式如下：
在避光氩气条件下，向一个4mL的棕色反应瓶依次加入六氟锑酸银(0.004mmol，1.37 mg)、化合物1’s(0.1mmol，34.6mg)和含0.055mol/L叔丁醇的甲苯(1mL)，然后用微量注射器注射金催化剂L11AuCl的甲苯溶液(0.1mol/L，10μL)。反应混合物在室温下搅拌1 小时反应完全后，加入2滴二甲基硫醚淬灭。反应悬浊液用0.22μm滤膜过滤，减压旋干，然后通过柱层析得到黄色的油状液体(2’s/3’s>25:1，产物总质量为33.2mg，产物2’s、3’s的总收率为96％，产物2’s的ee值为91％)。
[α]25 D＝-113.5(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝7.7Hz,2H),7.39 –7.27(m,4H),7.27–7.15(m,4H),5.64(s,1H),3.82(s,3H),3.53(d,J＝16.7Hz,1H),3.45(d,J＝16.8Hz,1H),3.18(q,J＝17.1Hz,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ171.72,168.62,144.96, 133.47,131.71,128.48,128.45,128.32,128.17,126.98,122.34,105.60,84.43,82.58,53.72,53.69,36.28,25.07.HPLC条件：Chiralpak AD-H，hexane/IPA＝95/5,流速＝1.0mL/min,λ＝254nm, tR＝10.3min(major),11.0min(minor).
实施例12
实施例5合成的催化剂L11AuCl应用于化合物5b的制备，反应式如下：
/>
在避光氩气条件下，向一个4mL的棕色反应瓶依次加入六氟锑酸银(0.004mmol，1.37 mg)、化合物4b(0.1mmol，33.2mg)和含0.055mol/L叔丁醇的甲苯(1mL)，然后用微量注射器注射金催化剂L11AuCl的甲苯溶液(0.1mol/L,10μL)。反应混合物在室温下搅拌1 小时反应完全后，加入2滴二甲基硫醚淬灭。反应悬浊液用0.22μm滤膜过滤，减压旋干得到白色固体(5b/6b＝24:1，产物总质量为33.2mg，产物5b、6b的总收率99％，产物5b的ee 值为90％)。
HPLC条件：Chiralpak AD-H，hexane/IPA＝95/5,流速＝1.0mL/min,λ＝254nm,tR＝10.3 min(major),11.0min(minor).
实施例13
实施例5合成的L11AuCl可应用于多种物质的转化，本实施例应用于如下化合物：
以上述化合物作为炔酸底物，使用实施例5合成的L11AuCl作为催化剂，合成如下化合物：
其中，exo表示内环化产物，endo表示外环化产物。yield是指收率。ee值是指内环化产物的ee值。1a反应得到2a，1b反应得到2b，以此类推。
反应条件参照实施例7。
实施例14
本实施例分别合成以下膦氮配体L1～L11：
其中，Ph是指苯基，Bn是指苄基(即苯甲基)，Ad是指金刚烷基。
膦氮配体L1～L9是参照实施例1～3的方法合成，膦氮配体L10是参照文献[Botman,P.N. M.,David,O.,Amore,A.,Dinkelaar,J.,Vlaar,M.,Goubitz,K.,Fraanje,J.,Schenk,H.,Hiemstra,H.&van Maarseveen,J.H.A Staudinger approach towardsBINOL-derived MAP-type bidentate P,N ligands.Angew.Chem.,Int.Ed.2004,43,3471-3473]中的方法合成，膦氮配体L11是参照文献[You,C.,Li,S.,Li,X.,Lv,H.&Zhang,X.Enantioselective Rh-Catalyzed Anti-Markovnikov Hydroformylation of 1,1-Disubstituted Allylic Alcohols and Amines:An Efficient Route to ChiralLactones and Lactams.ACS Catal.2019,9,8529-8533]中的方法合成。
然后制备上述配体L1-L11相应的LAuCl络合物(络合物的制备方法参照实施例4进行)，催化以下反应：
表1
/>
a反应条件：1a(0.1mmol)，金络合物(1mol％)，AgSbF6(3mol％)，氯仿(1mL)，25℃。
b反应条件：1a(0.1mmol)，金络合物(1mol％)，AgSbF6(4mol％)，甲苯(1mL)，添加剂为叔丁醇(0.055mmol)，25℃。
在一实施例中，本发明成功开发出合适的膦氮配体(尤其是手性膦氮配体)来实现金催化的炔酸的去对称化反应。
以上应用了具体个例对本发明进行阐述，只是用于帮助理解本发明，并不用以限制本发明。对于本发明所属技术领域的技术人员，依据本发明的思想，还可以做出若干简单推演、变形或替换。

Claims (5)

1.一种膦氮配体，其特征在于，所述膦氮配体选自如下通式Ⅲ所示的化合物：
所述通式Ⅲ所示的化合物选自如下化合物中的至少一种：
-DTB是指3，5-二叔丁基苯基，-DTBM是指3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基，-Ad是指金刚烷基，-Ph是指苯基，-Bn是指苄基。
2.一种络合物，其特征在于，所述络合物是由权利要求1所述膦氮配体与所述金属的前体络合得到，所述金属的前体选自二甲基硫醚氯化金、四氢噻吩氯化金中的至少一种；
所述络合物选自如下结构：
Ar、R如权利要求1中所定义。
3.如权利要求2所述的络合物，其特征在于，所述络合物选自如下结构：
4.权利要求3所述络合物在催化不对称反应中的应用，其特征在于，所述不对称反应选自如下反应：
5.一种合成含手性碳的烯醇内酯的方法，其特征在于，包括：使炔酸底物与权利要求3所述络合物接触，反应得到所述含手性碳的烯醇内酯；所述炔酸底物具有如下化学式：
所述含手性碳的烯醇内酯选自如下化合物：
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