CN102584835B - 一种含吲哚结构的螺杂环化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，公开了一种含吲哚结构的螺杂环化合物及其制备方法。本发明所述化合物为式I所示3’-氨基螺[二氢吲哚-3，1’-吡唑并[1，2-b]酞嗪]-2，5’10’-三酮类化合物，其中，R1为-H或-CH3，R2为-H、-CH3、-F、-Cl或-Br，X为-CN或-CO2C2H5，其制备方法为丙二腈或氰乙酸乙酯与靛红类化合物和邻苯二甲酰肼溶于溶剂，以有机碱或无机碱为催化剂，在超声波作用下，反应生成式I所示化合物。本发明所述化合物是一种性质稳定的含吲哚结构的螺杂环化合物，所述制备方法反应时间短，反应条件简单，常温下反应0.5～2h即完成，并且反应终产物产率高，后处理简单。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体的说是涉及一种含吲哚结构的螺杂环化合物及其制备方法。
背景技术
吲哚类衍生物广泛存在于自然界中，如在许多具有重要生理和药理活性的天然产物、人体内的必需氨基酸色氨酸，植物生长激素吲哚-3-乙酸，以及从深海软体动物体内提取的海洋生物碱Meridianins A-E，Nortopsentins A-C及Aplysinopsins中都含有吲哚结构。许多含吲哚结构的生物碱因其特有的抗细菌，抗真菌，抗炎及抗肿瘤活性而受到广泛关注。
吲哚和二氢吲哚片段是大多数具有天然生物活性化合物的重要结构片段，尤其是吲哚环三位上含有螺杂环结构的显示出极高的生物活性(Da-Silva，J.F.M.；Garden，S.J.；Pinto，A.C.J.Braz.Chem.Soc.2001，12，273-324.)。其含吲哚结构的螺杂环结构单元为：
许多医药及天然生物碱都具有吲哚螺环结构(Abdel-Rahman，A.H.；Keshk，E.M.；Hanna，M.A.；El-Bady，Sh.M.Bioorg.Med.Chem.2006，12，2483)。含有吲哚结构的螺杂环结构化合物可以作为醛糖的还原酶，脊髓灰质炎病毒鼻病毒3C-蛋白酶抑制剂，如从一种被烟曲霉菌发酵的肉汤中分离得到的吲哚结构的螺杂环结构化合物Spirotryprostatin A，它是细胞微管组装的抑制剂(Usui，T.；Kondoh，M.；Cui，C.B.；Mayumi，T.；Osada，H.Biochem.J.1998，333.543)；一种由钩藤茎干上的树皮中分离得到的生物碱pteropodine，具有吲哚螺杂环结构，是一种血清素受体调节剂。因此，近年来通过有机合成的方法，将吲哚基团引入各种螺环体系，合成具有一定的生理及药理活性含吲哚结构的螺环化合物，成为了人们研究的热点。
据报道，近年来利用多组分反应制备了一系列含吲哚结构的螺杂环化合物。Milind在无水氯化锌催化下将靛红和邻氨基硫酚反应，可以得到3-苯并噻唑吲哚酮类化合物，将靛红、巯基乙酸和芳胺在甲苯中回流也能得到类似的噻唑酮螺环化合物(Milind，R.；Popp，F.P.J.Heterocyclic Chem.1987，24，1637)。Krishna首先用靛红和环酮缩合，然后在乙醇钾、乙醇溶液中与脲类化合物反应，得到吲哚酮螺环类化合物((a)Joshi，K.C.；Chand，P.Pharmazie1982，37，1.(b)Ashry，El.；Sayed，H.；Ramadan，El.S.；Abdel，H.M.；Mohamed，H.SynLett.2004，723)。Abdel-Rahman等报道了一系列含吲哚啉结构的螺杂环化合物的合成，利用靛红，丙二腈或氰乙酸脂以及异唑酮类衍生物之间的多组分串联反应，在加热回流的条件下，成功的合成了一系列带有吲哚及吡喃结构的螺环化合物(Abdel-Rahman，A.H.；Keshk，E.M.；Hanna，M.A.；El-Bady，Sh.M.Bioorg.Med.Chem.2004，12，2483)。
多组分反应是指三个或三个以上的起始原料一次或依次进入反应，采用一锅法得到最终产物，每个中间产物都是下一步反应的原料，而在终产物的结构中包含有所有原料片段的一种高效合成方法。虽然上述方法有效地利用了多组分反应合成一系列的含吲哚结构的杂螺环化合物，减少了中间体分离的步骤，但是这些方法需要在无水、无氧及高温等反应条件下反应6～20h，甚至更长时间，反应条件复杂、反应时间长，并且上述方法反应终产物产率低，后处理繁琐。
发明内容
有鉴于此，本发明目的是提供一种具有生物活性的含吲哚结构的螺杂环化合物。
为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
一种含吲哚结构的螺杂环化合物，为具有式I所示的结构的3’-氨基螺[二氢吲哚-3，1’-吡唑并[1，2-b]酞嗪]-2，5’10’-三酮类化合物，
其中，R1为-H或-CH3，R2为-H、-CH3、-F、-Cl或-Br，X为-CN或-CO2C2H5。
吲哚是吡咯与苯并联的化合物，吲哚3位上可发生多种反应，结构式为：
本发明所述具有式I所示的结构的化合物具有含吲哚结构的螺杂环结构单元，即在吲哚环3位上形成螺杂环结构，因此具有一定的生理及药理活性，可作为药物中间体制备相关的其它药物。
本发明另一个目的是提供一种反应时间短、反应条件简单的制备式I所示3’-氨基螺[二氢吲哚-3，1’-吡唑并[1，2-b]酞嗪]-2，5’10’-三酮类化合物的方法。
一种式I所示化合物的制备方法为以式II、式III和式IV所示化合物为原料，以醇、醚、链烷烃或芳香烃化合物为溶剂，以有机碱或无机碱为催化剂，在超声波作用下，反应生成式I所示化合物，
其中，R1为-H或-CH3，R2为-H、-CH3、-F、-Cl或-Br，X为-CN或-CO2C2H5。
超声波是指那些频率超过人耳听觉范围的声波，一般认为超声的频率范围在20kHz到100MHz，然而应用于化学反应的超声波频率一般在20kHz～10MHz之间。超声波在媒质中传播时，能产生强烈的振动、高的加速度、强烈的空化作用和搅拌作用，在局部形成瞬时的高温高压、真空和微射流，产生力学、热学、光学、电学和化学等一系列效应。
本发明所述制备方法，在式II、式III、式IV所示化合物和催化剂所组成的反应体系中使用超声波，使参与反应的分子能在室温条件下充分接触反应，使原本需在高温等复杂反应条件下进行的反应在室温条件下就可以完成，并且可缩短反应时间，提高反应的产率。
其中，作为优选，所述超声波频率为20～50kHz，一般的超声波清洗器即可产生，无需特殊仪器设备，操作简单。
更优选地是，所述超声波频率为40kHz。
作为优选，所述超声波功率为100～500W。更优选地是，所述超声波功率为250W。
本发明所述制备方法，所述式II所示化合物为靛红系列化合物中的靛红、5-甲基靛红、5-溴靛红、5-氯靛红、5-氟靛红和1-甲基靛红中的任意一种，为黄红色结晶；所述式III所示化合物为丙二腈或氰乙酸乙酯，其中丙二腈为无色结晶，氰乙酸乙酯为无色液体；所述式IV所示化合物为邻苯二甲酰肼，黄色晶体或粉末。
其中，作为优选，本发明所述制备方法所述式II所示化合物与所述式III、所示化合物的摩尔比为1∶1～2；所述式II所示化合物与所述式IV所示化合物的摩尔比为1∶1～1.5；所述式II所示化合物与所述催化剂的摩尔比为1∶0.05～0.3。
更优选地是，所述式II所示化合物与所述式III、式IV所示化合物的摩尔比为1∶1∶1；所述式II所示化合物与催化剂的摩尔比为1∶0.2。
催化剂是指能提高化学反应速率，而本身结构不发生永久性改变的物质。本发明所述制备方法以有机碱或无机碱作为催化剂，所述有机碱包括吡啶类化合物、三乙胺、醇钠和氨水，所述无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠和乙酸钾。
其中，作为优选，所述催化剂为六氢吡啶。
六氢吡啶，中文名称哌啶(Piperidine)，分子式为C5H11N，分子量为85.15，结构式为
六氢吡啶为无色澄清液体，具有恶臭味，溶于水、乙醇、乙醚，主要用作溶剂、有机合成中间体、环氧树脂交联剂、缩合催化剂。
本发明所述制备方法，所述式II、式III和式IV所示三种化合物为晶体或粉末，单独混合无法反应，需要使用溶剂将三种化合物溶化为溶液后反应生成产物。
溶剂是一种可以溶化固体、液体或气体溶质的液体，继而成为溶液。溶剂不可以对溶质产生化学反应，为惰性，通常拥有比较低的沸点和容易挥发，或是可以由蒸馏来去除，从而留下被溶物。溶剂分为无机溶剂和有机溶剂。水是应用最广泛的无机溶剂，有机溶剂是指溶剂中包含碳原子的能溶解不溶于水的物质的一类有机化合物，包括链烷烃、烯烃、醇、醛、胺、酯、醚、酮、芳香烃、氢化烃、萜烯烃、卤代烃、杂环化物、含氮化合物及含硫化合物等多类物质，在常温常压下呈液态，具有较大的挥发性，在溶解过程中，溶质与溶剂的性质均无改变。
本发明所述式II所示靛红系列化合物难溶于水，溶于乙醇、甲苯和乙醚等有机溶剂，氰乙酸乙酯微溶于水，溶于乙醇、乙醚等有机溶剂，而丙二腈和邻苯二甲酰肼溶于有机溶剂，因此本发明以醇、醚、链烷烃或芳香烃化合物作为溶剂。其中，作为优选，本发明所述制备方法所述溶剂为甲醇、乙醇、乙醚或甲苯中的一种。
作为优选，本发明所述制备方法反应时间为0.5～2h。
作为优选，本发明所述制备方法反应温度为25～65℃。
本发明所述式I所示结构的3’-氨基螺[二氢吲哚-3，1’-吡唑并[1，2-b]酞嗪]-2，5’10’-三酮类化合物，是一种性质稳定的含吲哚结构的螺杂环化合物。本发明所述具有式I所示结构的化合物的制备方法操作简单，无需特殊仪器设备，反应速度快、时间短，反应条件简单，常温下反应0.5～2h即完成，不需要无水、无氧、高温等苛刻的反应条件，并且反应终产物产率高，后处理简单。
具体实施方式
本发明实施例公开了一种含吲哚结构的螺杂环化合物及其制备方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品和方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。
实施例1：
将5-甲基靛红(1mmol，0.161g)、丙二腈(1.2mmol，0.08g)和邻苯二甲酰肼(1mmol，0.162g)加入100mL短颈圆底烧瓶中，加入10mL无水乙醇，稍加震荡使底物混合均匀，滴加0.017g六氢吡啶，颈口用真空塞盖上，25℃、20kHz 500W超声波条件下反应2h，用TLC监测反应进程，待反应结束后将反应体系撤出超声波反应器，过滤出黄色固体，用无水乙醇溶液润洗2～3次，干燥得黄色固体，为3’-氨基-5-甲基-2，5’，10’-三氧代-5’，10’-二氢螺[二氢吲哚-3，1’-吡唑并[1，2-b]酞嗪]-2’-腈0.32g，收率为89.6％。核磁共振谱技术测定，熔点260-261℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)2.20(s，3H，CH3)，6.79(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.09(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.30(s，1H，ArH)，7.98-8.33(m，6H，ArH and NH2)，10.81(s，1H，NH)。
实施例2：
将靛红(1mmol，0.147g)、丙二腈(2mmol，0.134g)和邻苯二甲酰肼(1.5mmol，0.243g)加入100mL短颈圆底烧瓶中，加入10mL甲醇，稍加震荡使底物混合均匀，以氢氧化钠作为催化剂，颈口用真空塞盖上，25℃、50kHz 250W超声波条件下反应0.5h，用TLC监测反应进程，待反应结束后将反应体系撤出超声波反应器，过滤出黄色固体，用无水乙醇溶液润洗2～3次，干燥得黄色固体，为3’-氨基-2，5’，10’-三氧代-5’，10’-二氢螺[二氢吲哚-3，1’-吡唑并[1，2-b]酞嗪]-2’-腈0.3g，收率为84％。核磁共振谱技术测定，熔点263-265℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)6.91(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，6.99(t，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.29(t，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.46(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.97-8.34(m，6H，ArH and NH2)，10.92(s，1H，NH)。
实施例3：
按照实施例1的方法，将5-甲基靛红换成5-溴靛红，以六氢吡啶作为催化剂，65℃、40kHz 100W超声波下反应1h，过滤得固体，用无水乙醇溶液润洗2～3次，干燥得到黄色固体3’-氨基-5-溴-2，5’，10’-三氧代-5’，10’-二氢螺[二氢吲哚-3，1’-吡唑并[1，2-b]酞嗪]-2’-腈，收率为92％。核磁共振谱技术测定，熔点276-277℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)6.88(d，J＝5.4Hz，1H，ArH)，7.48(d，J＝4.8Hz，1H，ArH)，7.81-8.39(m，6H，ArH and NH2)，11.08(s，1H，NH)。
实施例4：
按照实施例1的方法，将5-甲基靛红换成5-氯靛红，加入0.2mmol三乙胺，25℃、40kHz 250W超声波下反应1h，过滤得固体，用无水乙醇溶液润洗2～3次，干燥得到黄色固体3’-氨基-5-氯-2，5’，10’-三氧代-5’，10’-二氢螺[二氢吲哚-3，1’-吡唑并[1，2-b]酞嗪]-2’-腈，收率为77％。核磁共振谱技术测定，熔点254-255℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)6.88(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.86(s，1H，ArH)，7.96-8.35(m，6H，ArH andNH2)，11.03(s，1H，NH)。
实施例5：
按照实施例1的方法，将5-甲基靛红换成5-氟靛红，滴加0.026g六氢吡啶，25℃、40kHz 250W超声波下反应1h，过滤得固体，用无水乙醇溶液润洗2～3次，干燥得到黄色固体3’-氨基-5-氟-2，5’，10’-三氧代-5’，10’-二氢螺[二氢吲哚-3，1’-吡唑并[1，2-b]酞嗪]-2’-腈、3’-氨基-1-甲基-2，5’，10’-三氧代-5’，10’-二氢螺[二氢吲哚-3，1’-吡唑并[1，2-b]酞嗪]-2’-腈，收率为93％。核磁共振谱技术测定，熔点258-259℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)6.93(q，J＝4.0Hz，1H，ArH)，7.15(t，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，8.01-8.37(m，6H，ArH and NH2)，10.94(s，1H，NH)。
实施例6：
按照实施例2的方法，将靛红换成1-甲基靛红，加入0.005g乙酸钾，25℃，40kHz 250W超声波下反应1h，过滤得固体，用无水乙醇溶液润洗2～3次，干燥得到白色固体3’-氨基-1-甲基-2，5’，10’-三氧代-5’，10’-二氢螺[二氢吲哚-3，1’-吡唑并[1，2-b]酞嗪]-2’-腈，收率为84％。核磁共振谱技术测定，熔点237-239℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)3.25(s，3H，CH3)，7.10-7.15(m，2H，ArH)，7.42(s，1H，ArH)，.54(s，1H，ArH)，8.01-8.40(m，6H，ArH andNH2)。
实施例7：
按照实施例1的方法，将丙二腈换成氰乙酸乙酯(1mmol，0.113g)，以苯胺作为催化剂，25℃、40kHz 250W超声波条件下反应0.5h，过滤得固体，用无水乙醇溶液润洗2～3次，干燥得到淡黄色固体为3’-氨基-5-甲基-2，5’，10’-三氧代-5’，10’-二氢螺[二氢吲哚-3，1’-吡唑并[1，2-b]酞嗪]-2’-腈羧酸乙酯0.342g，收率为81.8％。核磁共振谱技术测定，熔点278-280℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.90(t，J＝6.8Hz，3H，CH3)，2.17(s，3H，CH3)，3.84-3.89(q，J＝6.8Hz，2H，CH2O)，6.72(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.14(s，1H，ArH)，7.99-8.32(m，6H，ArH and NH2)，10.62(s，1H，NH)。
实施例8：
按照实施例2的方法，将丙二腈换成氰乙酸乙酯(2mmol，0.226g)，以乙腈作为溶剂，25℃、40kHz 250W超声波条件下反应1.5h，过滤得固体，用无水乙醇溶液润洗2～3次，干燥得到淡黄色固体为3’-氨基-2，5’，10’-三氧代-5’，10’-二氢螺[二氢吲哚-3，1’-吡唑并[1，2-b]酞嗪]-2’-腈羧酸乙酯0.3g，收率为74.2％。核磁共振谱技术测定，熔点280-281℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.85(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)，3.82-3.85(q，J＝4.5Hz，2H，CH2O)，6.80-6.89(m，2H，ArH)，7.20(t，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.29(d，J＝7.2Hz，ArH)，7.97-8.30(m，6H，ArH and NH2)，10.74(s，1H，NH)。
实施例9：
按照实施例7的方法，将5-甲基靛红换成5-溴靛红，25℃，40kHz 250W超声波下反应1.5h，过滤得固体，用无水乙醇溶液润洗2～3次，干燥得到褐色固体3’-氨基-5-溴-2，5’，10’-三氧代-5’，10’-二氢螺[二氢吲哚-3，1’-吡唑并[1，2-b]酞嗪]-2’-腈羧酸乙酯，收率为73％。核磁共振谱技术测定，熔点279-281℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.92(t，J＝6.4Hz，3H，CH3)，3.89(q，J＝5.6Hz，2H，CH2O)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.40(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.63(s，1H，ArH)，8.01-8.32(m，6H，ArH and NH2)，10.91(s，1H，NH)。
实施例10：
按照实施例7的方法，将5-甲基靛红换成5-氯靛红，25℃，40kHz 250W超声波下反应0.5h，过滤得固体，用无水乙醇溶液润洗2～3次，干燥得到绿色固体3’-氨基-5-氯-2，5’，10’-三氧代-5’，10’-二氢螺[二氢吲哚-3，1’-吡唑并[1，2-b]酞嗪]-2’-腈羧酸乙酯，收率为80％。核磁共振谱技术测定，熔点284-286℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.92(t，J＝6.0Hz，3H，CH3)，3.89(q，J＝6.8Hz，2H，CH2O)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.27(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz，1H，ArH)，7.52(s，1H，ArH)，7.99-8.32(m，6H，ArH and NH2)，10.90(s，1H，NH)。
实施例11：
按照实施例7的方法，将5-甲基靛红换成5-氟靛红，25℃，40kHz 250W超声波下反应2h，过滤得固体，无水乙醇溶液润洗2～3次，干燥得白色固体3’-氨基-5-氟-2，5’，10’-三氧代-5’，10’-二氢螺[二氢吲哚-3，1’-吡唑并[1，2-b]酞嗪]-2’-腈羧酸乙酯，收率为76％。核磁共振谱技术测定，熔点294-295℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.91(t，J＝6.0Hz，3H，CH3)，3.86-3.90(q，J＝9.6Hz，2H，CH2O)，6.82(q，J＝4.0Hz，1H，ArH)，7.02-7.07(m，1H，ArH)，7.33(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.0Hz，1H，ArH)，7.99-8.32(m，9H，ArH and NH2)，10.79(s，1H，NH)。
实施例12：
按照实施例8的方法，将靛红换成1-甲基靛红，25℃，40kHz 250W超声波下反应1h，过滤得固体，用无水乙醇溶液润洗2～3次，干燥得到淡黄色固体3’-氨基-1-甲基-2，5’，10’-三氧代-5’，10’-二氢螺[二氢吲哚-3，1’-吡唑并[1，2-b]酞嗪]-2’-腈羧酸乙酯，收率为84％。核磁共振谱技术测定，熔点288-289℃；1H MR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)0.83(t，J＝5.6Hz，3H，CH3)，3.22(s，3H，CH3)，3.81(q，J＝7.6Hz，2H，CH2O)，6.98(t，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.31-7.39(m，2H，ArH)，8.00-8.32(m，6H，ArH and NH2)。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (9)
1.一种式I所示化合物的制备方法，其特征在于，以式II、式III和式IV所示化合物为原料，以醇、醚、链烷烃或芳香烃化合物为溶剂，以有机碱或无机碱为催化剂，在超声波作用下，反应生成式I所示化合物，
其中，R1为-H或-CH3，R2为-H，X为-CN或-CO2C2H5。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述超声波频率为20～50kHz。
3.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述超声波功率为100～500W。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述式II所示化合物与所述式III、式IV所示化合物和催化剂的摩尔比为1:1～2:1～1.5:0.05～0.3。
5.根据权利要求4所述方法，其特征在于，所述式II所示化合物与所述式III、式IV所示化合物和催化剂的摩尔比为1:1:1:0.2。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述催化剂为六氢吡啶。
7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇、乙醇、乙醚、乙腈或甲苯中的一种。
8.根据权利要求1所述方法，其特征在于，反应时间为0.5～2h。
9.根据权利要求1所述方法，其特征在于，反应温度为25～65℃。
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