CN103524512B - 吲哚螺吡咯并[1,2-c]咪唑类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

吲哚螺吡咯并[1,2-c]咪唑类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN103524512B
CN103524512B CN201310461063.2A CN201310461063A CN103524512B CN 103524512 B CN103524512 B CN 103524512B CN 201310461063 A CN201310461063 A CN 201310461063A CN 103524512 B CN103524512 B CN 103524512B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
pyrrolo
spiral shell
preparation
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201310461063.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103524512A (zh
Inventor
沈田华
宋庆宝
周永兵
强根荣
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangdong Gaohang Intellectual Property Operation Co ltd
Jiaxing Nanyang Wanshixing Chemical Co ltd
Original Assignee
Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang University of Technology ZJUT filed Critical Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority to CN201310461063.2A priority Critical patent/CN103524512B/zh
Publication of CN103524512A publication Critical patent/CN103524512A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103524512B publication Critical patent/CN103524512B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/20—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种吲哚螺吡咯并[1,2-c]咪唑类化合物及其制备方法和应用，所述吲哚螺吡咯并[1,2-c]咪唑类化合物的结构如通式（Ⅰ）所示，其制备方法参见下列反应方程式。所述吲哚螺吡咯并[1,2-c]咪唑类化合物对于细胞周期分裂蛋白25B（CDC25B）具有良好的抑制作用，具有潜在的抗肿瘤活性。

Description

吲哚螺吡咯并[1,2-c]咪唑类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种吲哚螺吡咯并[1,2-c]咪唑类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
吲哚-吡咯螺环化合物是一类重要的螺环化合物，广泛存在于动植物体内，是很多药物和天然生物碱的核心结构，该类化合物具有广泛的生物及药理活性，如抗菌、抗感染、抗艾滋病和抗肿瘤等活性。其中，螺羟吲哚类衍生物是一类非常重要的螺环化合物，如通过发酵得到的Spirotryprostatins A和B都具有较好的抗肿瘤活性、从天然植物钩藤中提取的生物碱（Petropodine和Isopetropodine）具有改善血液循环系统和抗肿瘤活性(式1)。
随着药物化学与生物化学的发展，自然界中具有生物活性的含氮的螺杂环化合物不断被发现，很多具有螺环结构的氮杂环化合物被用作药物先导物。因此研究和探索含有螺环结构的含氮杂环化合物的合成方法具有重要意义。
基于吲哚螺环化合物突出的药理及生理活性，以及多组分反应(MCR)在合成杂环化合物上的优势，本发明设想通过简单易得的靛红为原料，利用多组分反应(MCR)，方便快捷地将吲哚基团引入到各类杂环骨架当中，期望合成一系列结构新颖并具有潜在药理及生理活性的含吲哚结构的螺环化合物。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种结构新颖的吲哚螺吡咯并[1,2-c]咪唑类化合物，该类化合物对于细胞周期分裂蛋白25B（CDC25B）有良好的抑制作用，具有潜在的抗肿瘤活性。
本发明的第二个目的是提供一种一锅法制备所述吲哚螺吡咯并[1,2-c]咪唑类化合物的方法，该方法具有原料适用范围广泛、反应条件温和、产物纯度高、后处理操作简单、收率高并且环境友好等优点，该反应属于原子经济性反应，适合现代工业化生产。
本发明的第三个目的是提供所述吲哚螺吡咯并[1,2-c]咪唑类化合物在细胞周期分裂蛋白25B（CDC25B）抑制剂中的应用。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种吲哚螺吡咯并[1,2-c]咪唑类化合物，其结构如通式（Ⅰ）所示：
式（I）中：
X选自O或S；
R1、R2、R3、R4各自独立选自下列基团之一：H、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6链烯基、C3-C6环烷基、C3-C6炔基、C3-C6卤代链烯基、C3-C6卤代炔基、C3-C6卤代烷氧基、C2-C6烷基酰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基或C1-C6烷基磺酰基；
R5、R6各自独立选自H、C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷基取代的苯基、C1-C6烷氧基取代的苯基、苯甲基、苯环被C1-C6烷基取代的苯甲基、苯环被C1-C6烷氧基取代的苯甲基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、呋喃甲基、吡咯甲基、噻吩甲基、吡啶甲基、喹啉甲基。
本发明中，烷基是指直链或支链形式，如甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、正丁基、仲丁基、正戊基、正己基等基团。环烷基是指饱和环状形式，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等基团。链烯基是指直链或支链形式，有1或2个碳碳双键的基团，如乙烯基、烯丙基、丙烯基。炔基是指直链或支链形式，有1或2个碳碳三键的基团，如乙炔基、异丙炔基、丙炔基等。烷氧基是指烷基连在氧原子上的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等。卤代烷基是指烷基被一个或多个卤原子取代的基团。卤代烷氧基是指烷基被一个或多个卤原子取代的末端连在氧原子上的基团。烷硫基是指烷基连在硫原子上的基团，如甲硫基、乙硫基等。酰基是指末端为羰基的基团。烷磺酰基是指烷基末端连接（-SO2-）的基团，如甲磺酰基。烷基亚磺酰基是指烷基末端连接（-SO-）的基团，如甲基亚磺酰基。卤素是指氟、氯、溴、碘。
进一步，R1为H，R2为H、卤素或C1-C6烷基，R3为H，R4为H，R5为H或C1-C6烷基，R6为H。
更进一步，所述的卤素优选F、Cl或Br。
更进一步，所述的C1-C6烷基优选甲基或乙基。
本发明还提供了一种所述的螺[二氢吲哚-吡咯[1,2-c]咪唑]类化合物的制备方法，所述制备方法为：在溶剂水中，式（Ⅳ）、式（Ⅲ）和式（Ⅱ）所示的化合物在碱性物质的存在下进行反应，得到式（Ⅰ）所示的化合物，
式（I）、式（II）或式（IV）中，X、R1、R2、R3、R4、R5、R6的定义同式（I）。
本发明中，所述的碱性物质为碱金属氢氧化物（如氢氧化钾、氢氧化钠），碱金属碳酸盐（如碳酸钾、碳酸钠），碱金属碳酸氢盐（如碳酸氢钾、碳酸氢钠）或有机碱（如哌啶、吡啶、C1-C6烷基伯胺、二（C1-C6烷基）仲胺、三（C1-C6烷基）叔胺等，所述烷基为直链烷基或支链烷基）。
本发明中，式（Ⅳ）、式（Ⅲ）和式（Ⅱ）所示的化合物的加料摩尔比为1.0∶1.0～1.2∶1.0～1.2。所述碱性物质与式（IV）所示化合物的投料摩尔比为0.05～1.0∶1.0，优选为0.05～0.15∶1.0。
本发明中，所述反应在10-100℃的温度下进行，优选在50～90℃的温度下进行。
本发明中，反应的适宜时间为12小时至48小时；进一步优选的反应时间为18小时至36小时。
本发明提供的吲哚螺吡咯并[1,2-c]咪唑类化合物对细胞周期分裂蛋白25B（CDC25B）抑制率可达到90%以上，可用于制备CDC25B抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
A）本发明提供的吲哚螺吡咯并[1,2-c]咪唑类化合物结构新颖，对细胞周期分裂蛋白25B（CDC25B）抑制率可达到90%以上，可用于制备CDC25B抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。
B）本发明提供的一锅法制备所述吲哚螺吡咯并[1,2-c]咪唑类化合物的方法，具有原料适用范围广泛、反应条件温和、产物纯度高、后处理操作简单（仅需简单过滤，无需进一步提纯）、收率高并且环境友好（副产物仅为水）等优点。该反应属于原子经济性反应（原子利用率达94.25%），适合现代工业化生产。
具体实施方式
为了便于对本发明的进一步了解，下列实施例用于详细说明本发明所示的式（Ⅳ）、式（Ⅲ）和式（Ⅱ）的化合物反应得到式（Ⅰ）化合物的应用实例，但不意味着限制本发明。
实施例1
本实施例说明表1中化合物01的制备方法。
在50ml单口烧瓶中，加入原料靛红(0.294g，2mmol)、海因(0.200g，2mmol)及丙二腈(0.132g，2mmol)和NaHCO3(0.017g，0.2mmol，底物的10mol%)，加入20ml H2O，在80℃搅拌反应，TLC跟踪检测(展开剂：乙酸乙酯/石油醚=1：1)，约需24小时。反应结束后，冷却至室温，过滤，再用5ml乙醇洗涤，干燥后无需重结晶或柱层析，即得黄色化合物(0.501g)，收率为85%，m.p.329℃
实施例2
本实施例说明表1中化合物02的制备方法。
除加入原料5-氟靛红(0.330g,2mmol)不同外，其余操作均与实施例1相同，得浅紫色化合物(0.545g)，收率为87%，m.p.320℃。
实施例3
本实施例说明表1中化合物03的制备方法。
除加入原料5-氯靛红(0.362g,2mmol)不同外，其余操作均与实施例1相同，得浅紫色化合物(0.553g)，收率为84%，m.p.321℃。
实施例4
本实施例说明表1中化合物04的制备方法。
除加入原料5-溴靛红1(0.454g,2mmol)，不同外其余操作均与实施例1相同，得灰紫色化合物(0.675g)，收率为90%，m.p.320℃。
实施例5
本实施例说明表1中化合物05的制备方法。
除加入原料5-甲基靛红1(0.322g,2mmol)，不同外其余操作均与实施例1相同，得浅灰色化合物(0.544g)，收率为88%，m.p.253℃。
实施例6
本实施例说明表1中化合物06的制备方法。
除加入原料1-乙基靛红1(0.350g,2mmol)不同外，其余操作均与实施例1相同，得浅紫色化合物(0.575g)，收率为89%，m.p.270℃。
实施例7
本实施例说明表1中化合物07的制备方法。
除加入原料1-乙基-5-氟靛红1(0.386g,2mmol)不同外，其余操作均与实施例1相同，得灰紫色化合物(0.533g)，收率为83%，m.p.291℃。
实施例8
本实施例说明表1中化合物08的制备方法。
在50ml单口烧瓶中，加入原料靛红(0.294g,2mmol)、2-硫代海因(0.232g,2mmol)及丙二腈(0.132g,2mmol)和NaHCO310mol%(0.017g)，加入20ml H2O，在80℃搅拌16小时。反应TLC(展开剂乙酸乙酯/石油醚1：1)跟踪检测，反应结束后，冷却至室温。产物经过滤，水洗后，再用20ml乙酸乙酯洗涤，干燥后得紫色化合物(0.554g)，收率89%，m.p.308℃。
实施例9
本实施例说明表1中化合物09的制备方法。
除加入原料5-氯靛红1(0.362g，2mmol)不同外，其余操作均与实施例8相同，得紫色化合物(0.559g)，收率81%，m.p.322℃。
实施例10
本实施例说明表1中化合物10的制备方法。
除加入原料5-甲基靛红1(0.322g，2mmol)不同外，其余操作均与实施例8相同，得紫色化合物(0.604g)，收率93%,m.p.324℃。
为便于说明本发明，将所有合成化合物的结构列于表1。但表1并不限定本发明。本发明所给的熔点均未经校正，用SGW X-4型微型熔点仪测定，表1中所有化合物在EI源质谱中(GCT Premier)中均可观察到其分子离子峰。所有化合物的1H NMR(AVANCE500MHz)数据见表2。
表1.吲哚螺吡咯并[1,2-c]咪唑类化合物的结构
表2.吲哚螺吡咯并[1,2-c]咪唑类化合物的核磁共振氢谱数据
实施例11：部分化合物的抗肿瘤活性测试
取上面制备的化合物01、02、04、06、07、08进行实验。
测试材料：CDC25B（细胞周期分裂蛋白25B）。荧光底物：OMFP。所用仪器为Envision（PerkinElmer,USA）。
样品化合物用DMSO溶解，低温保存，DMSO在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内。采用荧光底物OMFP，经CDC25B（细胞周期分裂蛋白25B）去磷酸化后得到的产物OMF在被485nm激发光激发后可发射出波长为535nm的可检测的荧光信号，从而观察酶的活性变化以及化合物对其的抑制情况。
活性测试结果见表3，可以看出化合物01、02、04、06、07、08对细胞周期分裂蛋白25B（CDC25B）有不同程度的活性。
表3.化合物活性测试结果

Claims (1)

1.吲哚螺吡咯并[1,2-c]咪唑类化合物在制备CDC25B抑制剂中的应用，所述吲哚螺吡咯并[1,2-c]咪唑类化合物的结构如通式(Ⅰ)所示：
式(I)中：
X选自O或S；
R1为H，R2为H、卤素或C1-C6烷基，R3为H，R4为H，R5为H或C1-C6烷基，R6为H；所述的卤素为F、Cl或Br，所述的C1-C6烷基为甲基或乙基。
CN201310461063.2A 2013-09-29 2013-09-29 吲哚螺吡咯并[1,2-c]咪唑类化合物及其制备方法和应用 Expired - Fee Related CN103524512B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310461063.2A CN103524512B (zh) 2013-09-29 2013-09-29 吲哚螺吡咯并[1,2-c]咪唑类化合物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310461063.2A CN103524512B (zh) 2013-09-29 2013-09-29 吲哚螺吡咯并[1,2-c]咪唑类化合物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103524512A CN103524512A (zh) 2014-01-22
CN103524512B true CN103524512B (zh) 2015-10-28

Family

ID=49926909

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310461063.2A Expired - Fee Related CN103524512B (zh) 2013-09-29 2013-09-29 吲哚螺吡咯并[1,2-c]咪唑类化合物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103524512B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105669683B (zh) * 2015-12-28 2020-06-16 徐州医学院 一类吲哚螺吡咯衍生物的合成及其作为肿瘤治疗药物的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012038307A1 (en) * 2010-09-20 2012-03-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro substituted pyrrolo[1,2-c]imidazole derivatives useful as mdm2 inhibitors
CN102584835A (zh) * 2011-01-17 2012-07-18 苏州大学 一种含吲哚结构的螺杂环化合物及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012038307A1 (en) * 2010-09-20 2012-03-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro substituted pyrrolo[1,2-c]imidazole derivatives useful as mdm2 inhibitors
CN102584835A (zh) * 2011-01-17 2012-07-18 苏州大学 一种含吲哚结构的螺杂环化合物及其制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A simple and clean procedure for three-component synthesis of spirooxindoles in aqueous medium;Song-Lei Zhu, et al;《Tetrahedron》;20070710;第63卷(第38期);第9365-9672页 *
Diastereoselective Multicomponent Reaction in Water:Synthesis of 2-Azapyrrolizidine Alkaloid Analogues;Balakrishnan Rajarathinam,et al;《Organic Letters》;20121001;第14卷(第20期);第5204-5206页 *
Synthesis of novel spiro[indoline-3,7-pyrrolo[1,2-c]imidazole]-6-carbonitrile derivatives in water using a regioselective sequential three component reaction;Shaik Karamthulla,et al;《RSC Advances》;20130801;第3卷(第36期);第15576-15581页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103524512A (zh) 2014-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Satasia et al. An efficient approach for the synthesis of spirooxindole derivatives catalyzed by novel sulfated choline based heteropolyanion at room temperature
Kidwai et al. Gold (III) chloride (HAuCl4· 3H2O) in PEG: A new and efficient catalytic system for the synthesis of functionalized spirochromenes
Ke et al. Heterocycle-functional gramine analogues: Solvent-and catalyst-free synthesis and their inhibition activities against cell proliferation
CN103965140A (zh) 一种基于1,3,4-噻二唑的二硫醚类化合物及其制备方法和应用
CN104072493A (zh) 一类含2-巯基苯并噻唑和三唑杂环的萘酰亚胺化合物，其制备方法及其应用
CN110642803B (zh) 一种二氢噻唑杂环化合物的合成方法及在生物分子修饰中的应用
CN107235992B (zh) 吲哚酮螺四氢噻吩类化合物及其盐、制备方法和应用
CN103524512B (zh) 吲哚螺吡咯并[1,2-c]咪唑类化合物及其制备方法和应用
CN105622574B (zh) 3-苯并咪唑-2(1h)-喹啉酮衍生物及其制备方法和应用
CN103159691B (zh) 异硫氰酸酯类化合物的制备及应用
CN109438448B (zh) 一种吲哚并七元环化合物及其制备方法和用途
Haverkate et al. Improving the solubility of anti-proliferative thieno [2, 3-b] quinoline-2-carboxamides
CN108676009A (zh) 作为her2酪氨酸激酶抑制剂的嘧啶衍生物及其应用
CN104876934A (zh) 一种含氮杂环苯基哌啶类化合物及其制备方法与应用
CN111825620A (zh) 一种氨基甲酸酯类衍生物及其制备方法与应用
CN107056680A (zh) 含二氟甲基的螺[环丙烷‑1,3′‑吲哚啉]‑2′‑酮类化合物和药物用途
CN105130992B (zh) 具有激酶抑制活性的含氮杂环化合物、制备方法和用途
CN110143951A (zh) 一种盐酸帕唑帕尼原料药三聚体杂质的合成方法
CN115043837A (zh) 一种4-咪唑并吡啶基硫异喹啉杂环化合物的合成方法及应用
CN104530088A (zh) 2-氨基-6,7-二氢-5H-噻唑并[5,4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯及其衍生物,以及它们的合成方法
CN104761601B (zh) β‑1‑咪唑‑2,3,4,6‑四磺酸基‑D‑吡喃葡萄糖硫氢酸盐的合成及用途
CN109180583B (zh) 含杂环砜基及n-氧化物的萘酰亚胺衍生物合成及应用
CN111606888B (zh) 吡咯类衍生物及其制备方法与应用
CN107428730A (zh) 作为抗癌试剂的新型1,3,5‑三嗪基pi3k抑制剂及其制备方法
CN105481855B (zh) β‑咔啉类化合物及其合成方法、以及含有该化合物的药物及应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20191227

Address after: 314000 No. 458, Shichang West Road, Ganggang District, Jiaxing City, Zhejiang Province

Patentee after: JIAXING NANYANG WANSHIXING CHEMICAL Co.,Ltd.

Address before: 510000 unit 2414-2416, building, No. five, No. 371, Tianhe District, Guangdong, China

Patentee before: GUANGDONG GAOHANG INTELLECTUAL PROPERTY OPERATION Co.,Ltd.

Effective date of registration: 20191227

Address after: 510000 unit 2414-2416, building, No. five, No. 371, Tianhe District, Guangdong, China

Patentee after: GUANGDONG GAOHANG INTELLECTUAL PROPERTY OPERATION Co.,Ltd.

Address before: 310014 Hangzhou city in the lower reaches of the city of Zhejiang Wang Road, No. 18

Patentee before: Zhejiang University of Technology

TR01 Transfer of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20151028

Termination date: 20200929

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee