KR20100135320A

KR20100135320A - 기생충 질환의 치료를 위한 스피로－인돌 유도체

Info

Publication number: KR20100135320A
Application number: KR1020107026548A
Authority: KR
Inventors: 시 후아 앙; 필립 크라스텔; 세 용 레옹; 리잉 조셀린 탄; 웨이 린 조세핀 옹; 브라이언 케이에스 영; 빈 조우
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2008-04-29
Filing date: 2009-04-01
Publication date: 2010-12-24
Also published as: WO2009132921A1; BRPI0911577A2; ECSP10010646A; US20110275613A1; MY156601A; BRPI0911577A8; SI2285808T1; PE20091787A1; PT2285808E; BRPI0911577B8; NZ588217A; JP5438098B2; CN102015711A; HRP20140151T1; JO2904B1; IL208357A; KR101390081B1; CA2719365A1; ECSP17068127A; TWI442921B

Abstract

본 발명은 관심의 대상이 되는 제약적 특성을 갖는 유기 화합물에 관한 것이다. 특히, 상기 화합물은 감염, 예를 들어 플라스모듐 팔시파룸 (Plasmodium falciparum), 플라스모듐 비박스 (Plasmodium vivax), 플라스모듐 말라리아 (Plasmodium malariae), 플라스모듐 오발레 (Plasmodium ovale), 트리파노소마 크루지 (Trypanosoma cruzi), 및 리슈마니아 (Leishmania) 속의 기생충, 예컨대 리슈마니아 도노바니 (Leishmania donovani)에 의해 유발된 감염의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

기생충 질환의 치료를 위한 스피로－인돌 유도체 {SPIRO-INDOLE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF PARASITIC DISEASES}

본 발명은 특히 약제로서 유용한 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물, 그의 제조 방법, 및 다양한 의학적 적용에 있어서의, 예를 들어 기생충 질환 (예컨대, 말라리아, 리슈마니아증 및 샤가스병)의 치료를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 중간체로서 유용한 화합물, 예를 들어 Boc 화합물이 제공된다.

말라리아는 4종의 원생동물성 기생충, 플라스모듐 팔시파룸 (Plasmodium falciparum), 플라스모듐 비박스 (Plasmodium vivax), 플라스모듐 말라리아 (Plasmodium malariae) 및 플라스모듐 오발레 (Plasmodium ovale)에 의해 유발되는 오래된 감염성 질환이다. 이들 4종의 기생충은 전형적으로 감염된 암컷 아노펠레스 (Anopheles) 모기에 물림으로써 전파된다. 말라리아는 세계 여러 지역에서 문제가 되며, 지난 수십년에 걸쳐 말리리아 부하량이 꾸준히 증가해 왔다. 매년 말라리아로부터 1백만 내지 3백만 명의 사람들이 사망하는 것으로 추정되며, 대부분이 5세 미만의 어린이이다. 이러한 말라리아 사망률의 증가는 부분적으로, 가장 치명적인 말라리아 기생충인 플라스모듐 팔시파룸이 아르테미시닌 유도체를 제외한 거의 모든 이용가능한 항말라리아 약물에 대하여 내성을 획득한 사실로 인한 것이다.

리슈마니아증은 스무 (20) 종 초과의 다양한 기생충성 원생동물 (라슈마니아속에 속함) 중 하나에 의해 유발되며, 암컷 모래파리에 물림으로써 전파된다. 리슈마니아증은 많은 열대 및 아열대 지역을 비롯한 약 90개 국가에서 풍토성이다.

리슈마니아증의 4가지 주요 형태가 존재한다. 칼라-아자르로도 불리는 내장 리슈마니아증이 가장 심각한 형태이며, 기생충 리슈마니아 도노바니 (Leishmania donovani)에 의해 유발된다. 내장 리슈마니아증이 발생한 환자는 치료를 받지 않으면 수개월 내에 사망할 수 있다. 내장 리슈마니아증에 대한 2가지 주요 요법은 안티몬 유도체인 나트륨 스티보글루코네이트 (펜토스탐 (Pentostam), 등록상표) 및 메글루민 안티모니에이트 (글루칸팀 (Glucantim), 등록상표)이다. 나트륨 스티보글루코네이트는 약 70년 동안 사용되어 왔고, 이 약물에 대한 내성 문제가 커지고 있다. 게다가, 치료가 상대적으로 길며 고통스럽고, 바람직하지 않은 부작용을 유발할 수 있다.

수면병으로도 알려져 있는 인간 아프리카 트리파노소마증은 기생충 매개체 질환이다. 관련 기생충은 트리파노소마 (Trypanosoma) 속에 속하는 원생동물이다. 이들은 인간 병원성 기생충이 잠복해 있는 인간 또는 동물로부터 감염원을 획득한 체체 파리 (글로시나 (Glossina) 속)에 물림으로써 인간에게 전파된다.

샤가스병 (아메리카 트리파노소마증으로도 불림)은 미국 대륙의 빈곤층 사이에서 풍토성인 또다른 인간 기생충 질환이다. 상기 질환은 흡혈 곤충에 의해 인간에게 전파되는 원생동물성 기생충인 트리파노소마 크루지 (Trypanosoma cruzi)에 의해 유발된다. 상기 인간 질환은 감염 직후에 발생하는 급성 단계 및 수 년에 걸쳐 발생할 수 있는 만성 단계의 두 단계로 발생한다. 만성 감염은 체중 감소 뿐만 아니라, 치매를 비롯한 다양한 신경계 장애, 심근 손상 및 때때로 소화관 확장을 일으킨다. 치료되지 않은 만성 질환은 대개 치명적이다.

현재 샤가스병을 치료하기 위해 이용가능한 약물은 니푸르티목스 및 벤즈니다졸이다. 그러나, 이러한 현행 요법이 갖는 문제에는 그의 유해 부작용, 치료 기간, 및 치료 중 의료 감독의 필요성이 포함된다. 또한, 치료는 실제로 질환의 급성 단계 중에서만 효과적이다. 2종의 제1선 약물에 대한 내성이 이미 발생한 바 있다. 항진균제인 암포테리신 b는 제2선 약물로 제안되었으나, 이 약물은 고가이며 상대적으로 독성이다.

상기 내용에 비추어 볼 때, 항기생충제로서 평가하고 사용하기 위한 신규 화합물의 개발이 바람직하다.

제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다.

<화학식 I>

상기 식에서,

m은 1 또는 2이고;

R1은 H, 할로겐; 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아민 또는 아릴이고;

R2는 H, 알킬, 아릴알킬 또는 알콕시카르보닐이고;

(i) R3은 H 또는 알킬이고;

R4는 H, 알킬, 히드록시알킬, -COOD (여기서, D는 알킬기임)이거나; 또는

(ii) R3 및 R4는 헤테로시클로 고리의 부분을 형성하고;

R5는 H 또는 알킬이고;

n은 1, 2 또는 3이고;

A 및 B는 융합되어 비치환 또는 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 아렌 또는 헤테로아렌의 부분을 형성하고;

단, A 및 B가 융합되어 비치환된 인돌의 2 및 3번 위치의 부분을 차지하고, n이 1 또는 2이고, R2 및 R3이 H이고, m이 1이고, R1이 스피로 옥스인돌의 6번 위치에 있는 경우에는,

(i) R1, R4 및 R5가 모두 H는 아니거나; 또는

(ii) R1이 H인 경우, (a) R5가 H이면 R4는 메틸이 아니고, (b) R4가 H이면 R5는 메틸이 아니거나; 또는

(iii) R1이 Br인 경우, (a) R4 및 R5가 둘 다 H는 아니고, (b) R5가 H이면 R4는 메틸이 아니고, (c) R4가 H이면 R5는 메틸이 아니다.

할로알킬은 바람직하게는 트리플루오로메틸이다. 아미노는, 예를 들어 1 또는 2개의 치환기, 예컨대 저급 알킬로 치환될 수 있다.

상기 화학식에서, R1이 F, Cl, Br, 메틸, -CF₃, -OCH₃, -N(CH₃)₂, -C₆H₅, -(C₆H₄)CF₃ 또는 -(C₆H₄)O(C₆H₅)일 수 있다. 일부 예에서, m이 2인 경우에 R1이 디-Cl일 수 있다. 다른 예에서, m이 1인 경우에 R1이 Cl일 수 있다. 편리하게는, R1이 질소 원자에 대해 파라 또는 오르토 (스피로의 5 또는 6번 위치)일 수 있다.

R2가, 예를 들어 메틸, Bn 또는 Boc일 수 있다 (약어의 의미에 대해서는 이후 내용 참조).

R3이 메틸일 수 있다. R4가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -CH₂OH, -COOCH₃ 또는 -COOCH₂CH₃일 수 있다. 일부 예에서, R3 및 R4가 함께 하기 화학식 i의 2가 치환기를 형성할 수 있다.

<화학식 i>

일부 예에서, R4 및 R5가 둘 다 메틸일 수 있다.

A 및 B가 융합되어 이미다졸, 벤젠 또는 인돌의 부분을 형성할 수 있다. 일부 예에서, A 및 B가 융합되어, 남아있는 4개 위치 중 하나에서 전자 주는 기 (EDG)로 치환된 벤젠의 부분을 형성할 수 있다. 다른 예에서, A 및 B가 융합되어 하기 화학식 a 또는 b의 치환된 인돌의 부분을 형성할 수 있다.

<화학식 a>

상기 식에서,

p는 1, 2, 3 또는 4일 수 있고,

R6은 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 수소, 히드록실 및 니트릴로 이루어진 군 중 하나 이상일 수 있다.

<화학식 b>

상기 식에서,

R7은 알킬, 알콕시카르보닐, 아릴 카르보닐 또는 아릴 술포닐일 수 있다.

A 및 B는 인돌의 2 및 3번 위치의 부분을 형성한다.

일부 예에서, R6이 Cl, CF₃ 또는 -OCH₃일 수 있다.

일부 예에서, R7이 메틸, Boc 또는 하기 화학식 ii, iii, iv 또는 v의 치환기일 수 있다.

<화학식 ii>

<화학식 iii>

<화학식 iv>

<화학식 v>

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물에 관한 것이다.

<화학식 Ia>

상기 식에서,

R1은 할로겐이고;

R4는 알킬, 히드록시알킬 또는 -COOD (여기서, D는 알킬기임)이고;

단, R1이 Br이면 R4는 메틸이 아니다.

상기 화학식에서, R1이 Br 또는 Cl일 수 있고, R4가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -CH₂OH, -COOCH₃ 또는 -COOCH₂CH₃일 수 있다.

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물에 관한 것이다.

<화학식 Ib>

상기 식에서,

R1은 할로겐이고;

단, R1이 Br이면 R4는 메틸이 아니다.

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ic의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물에 관한 것이다.

<화학식 Ic>

상기 식에서,

R7은 아릴 카르보닐 또는 아릴 술포닐이다.

상기 화학식에서, R7이 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같은 화학식 ii, iii, iv 또는 v의 치환기일 수 있다.

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Id의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물에 관한 것이다.

<화학식 Id>

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ie의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물에 관한 것이다.

<화학식 Ie>

상기 식에서, R4는 알킬이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 If의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물에 관한 것이다.

<화학식 If>

상기 식에서, R4는 알킬이다.

상기 화학식에서, R4가 메틸 또는 에틸일 수 있다.

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ig의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물에 관한 것이다.

<화학식 Ig>

상기 식에서,

R1은 할로겐, 또는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴이고;

R2는 H, 알킬, 아릴알킬 또는 알콕시카르보닐이고;

R4는 H 또는 알킬이고;

R5는 H 또는 알킬이고;

R7은 H, 알킬, 알콕시카르보닐, 아릴 카르보닐 또는 아릴 술포닐이고;

단, R2 및 R7이 H인 경우에는,

R1, R4 및 R5가 모두 H는 아니거나; 또는

R1이 H인 경우, R5가 H이면 R4는 메틸이 아니고, R4가 H이면 R5는 메틸이 아니거나; 또는

R1이 Br인 경우, R4 및 R5가 둘 다 H는 아니고, R5가 H이면 R4는 메틸이 아니고, R4가 H이면 R5는 메틸이 아니다.

상기 화학식에서, R1이 Br, Cl, F, -C₆H₅, -(C₆H₄)CF₃ 또는 -(C₆H₄)O(C₆H₅)일 수 있다. R2가 메틸, Bn 또는 Boc일 수 있다. R4, R5, 또는 R4 및 R5 둘 다가 메틸일 수 있다. R7이 메틸, Boc 또는, 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같은 화학식 ii, iii, iv 또는 v의 치환기일 수 있다.

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ih의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물에 관한 것이다.

<화학식 Ih>

상기 식에서,

m은 1 또는 2이고;

R1은 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 아민이고;

R3은 H 또는 알킬이고;

R4는 H 또는 알킬이고;

R5는 H 또는 알킬이고;

R6은 H, 할로겐, 할로알킬 또는 알콕시이고;

단, R3 및 R6이 H이고, m이 1이고, R1이 스피로 옥스인돌의 6번 위치에 있는 경우에는,

(i) R1, R4 및 R5가 모두 H는 아니거나; 또는

상기 화학식에서, R1이 F, Cl, Br, 메틸, -CF₃, -OCH₃ 또는 -N(CH₃)₂일 수 있고, R6이 Cl, -CF₃ 또는 -OCH₃일 수 있다. 일부 예에서, m이 2이면 R1이 디-Cl일 수 있다.

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ii의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물에 관한 것이다.

<화학식 Ii>

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ij의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물에 관한 것이다.

<화학식 Ij>

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ik의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물에 관한 것이다.

<화학식 Ik>

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Il의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물에 관한 것이다.

<화학식 Il>

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Im의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물에 관한 것이다.

<화학식 Im>

상기 식에서,

m은 1 또는 2이고;

R2는 H, 알킬, 아릴알킬 또는 알콕시카르보닐이고;

R3은 H 또는 알킬이고;

R3 및 R4는 헤테로시클로 고리의 부분을 형성하고;

R5는 H 또는 알킬이고;

n은 1, 2 또는 3이고;

A 및 B는 융합되어, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 아렌 또는 헤테로아렌의 부분을 형성하고;

단, A 및 B가 비치환된 인돌의 2 및 3번 위치에 융합되고, n이 1 또는 2이고, R2 및 R3이 H이고, m이 1이고, R1이 스피로 옥스인돌의 6번 위치에 있는 경우에는,

R1, R4 및 R5가 모두 H는 아니거나; 또는

상기 화학식에서, R1이 F, Cl, Br, 메틸, -CF₃, -OCH₃, -N(CH₃)₂, -C₆H₅, -(C₆H₄)CF₃ 또는 -(C₆H₄)O(C₆H₅)일 수 있다. 일부 예에서, m이 2이면 R1이 디-Cl일 수 있다. R2가 메틸, Bn 또는 Boc일 수 있다. R3이 메틸일 수 있다. R4가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -CH₂OH, -COOCH₃ 또는 -COOCH₂CH₃일 수 있다. 일부 예에서, R4 및 R5가 둘 다 메틸일 수 있다. A 및 B가 이미다졸, 벤젠 또는 인돌에 융합될 수 있다. 일부 예에서, A 및 B가 전자 주는 기 (EDG)로 치환된 벤젠에 융합될 수 있다. 다른 예에서, A 및 B가 상기 정의한 바와 같은 화학식 a 또는 b의 치환된 인돌에 융합될 수 있다.

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 In의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물에 관한 것이다.

<화학식 In>

상기 식에서,

p는 1, 2, 3 또는 4일 수 있고,

R6은 할로겐, 할로알킬 및 알콕시로 이루어진 군 중 하나 이상일 수 있다.

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Io의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물에 관한 것이다.

<화학식 Io>

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ip의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물에 관한 것이다.

<화학식 Ip>

또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다.

<화학식 II>

상기 식에서,

m은 1 또는 2이고;

R2는 H, 알킬, 아릴알킬 또는 알콕시카르보닐이고;

R3은 H 또는 알킬이고;

R3 및 R4는 헤테로시클로 고리의 부분을 형성하고;

R5는 H 또는 알킬이고;

n은 1, 2 또는 3이고;

A 및 B는 융합되어, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 아렌 또는 헤테로아렌의 부분을 형성한다.

상기 화학식에서, R1이 F, Cl, Br, 메틸, -CF₃, -OCH₃, -N(CH₃)₂, -C₆H₅, -(C₆H₄)CF₃ 또는 -(C₆H₄)O(C₆H₅)일 수 있다. 일부 예에서, m이 2이면 R1이 디-Cl일 수 있다. R2가 메틸, Bn 또는 Boc일 수 있다. R3이 메틸일 수 있다. R4가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -CH₂OH, -COOCH₃ 또는 -COOCH₂CH₃일 수 있다. 일부 예에서, R4 및 R5가 둘 다 메틸일 수 있다. A 및 B가 이미다졸, 벤젠 또는 인돌에 융합될 수 있다. 일부 예에서, A 및 B가 전자 주는 기 (EDG)로 치환된 벤젠에 융합될 수 있다. 다른 예에서, A 및 B가 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같은 화학식 a 또는 b의 치환된 인돌에 융합될 수 있다.

또다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 화학식 Ia 내지 Ip 중 임의의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물을 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제, 예를 들어 적절한 희석제 및/또는 담체, 예컨대 충진제, 결합제, 붕해제, 유동 조절제, 윤활제, 당 또는 감미제, 향료, 보존제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제, 및 임의로 제2 약물 물질과 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 기생충, 예를 들어 플라스모듐 팔시파룸, 플라스모듐 비박스, 플라스모듐 말라리아, 플라스모듐 오발레, 트리파노소마 크루지, 또는 리슈마니아 속의 기생충 (예컨대, 리슈마니아 도노바니)에 의해 유발된 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 질환은 말라리아, 리슈마니아증 또는 샤가스병일 수 있다.

또다른 측면에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 상기 정의한 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 화학식 Ia 내지 Ip 중 임의의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물 (임의로 제2 약물 물질)을 제공한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 기생충 감염의 치료 및/또는 예방용 의약 (예컨대, 제약 조성물)의 제조를 위한 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물의 용도를 제공한다.

<화학식 III>

상기 식에서,

m은 1 또는 2이고;

R2는 H, 알킬, 아릴알킬 또는 알콕시카르보닐이고;

R3은 H 또는 알킬이고;

R4는 H, 알킬, 히드록시알킬, -COOD (여기서, D는 알킬기임)이거나;

또는 R3 및 R4는 헤테로시클로 고리의 부분을 형성하고;

R5는 H 또는 알킬이고;

n은 1, 2 또는 3이고;

A 및 B는 융합되어 비치환 또는 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 아렌 또는 헤테로아렌의 부분을 형성한다.

상기 화학식에서, R1이 F, Cl, Br, 메틸, -CF₃, -OCH₃, -N(CH₃)₂, -C₆H₅, -(C₆H₄)CF₃ 또는 -(C₆H₄)O(C₆H₅)일 수 있다. 일부 예에서, m이 2이면 R1이 디-Cl일 수 있다. R2가 메틸, Bn 또는 Boc일 수 있다. R3이 메틸일 수 있다. R4가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -CH₂OH, -COOCH₃ 또는 -COOCH₂CH₃일 수 있다. 일부 예에서, R3 및 R4가 함께 상기 정의한 바와 같은 화학식 i의 치환기를 형성할 수 있다. 일부 예에서, R4 및 R5가 둘 다 메틸일 수 있다. A 및 B가 이미다졸, 벤젠 또는 인돌에 융합될 수 있다. 일부 예에서, A 및 B가 전자 주는 기 (EDG)로 치환된 벤젠에 융합될 수 있다. 다른 예에서, A 및 B가 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같은 화학식 a 또는 b의 치환될 인돌에 융합될 수 있다.

한 실시양태에서, 본 발명은 기생충 감염의 치료 및/또는 예방용 의약 (예컨대, 제약 조성물)의 제조를 위한 상기 정의한 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 화학식 Ia 내지 Ip 중 임의의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물의 용도에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 기생충 감염의 치료 및/또는 예방용 의약 (예컨대, 제약 조성물)의 제조를 위한 하기 화학식 IIIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물의 용도에 관한 것이다.

<화학식 IIIa>

상기 식에서,

R1은 할로겐이고;

R4는 알킬, 히드록시알킬 또는 -COOD (여기서, D는 알킬기임)이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 기생충 감염의 치료 및/또는 예방용 의약 (예컨대, 제약 조성물)의 제조를 위한 하기 화학식 IIIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물의 용도에 관한 것이다.

<화학식 IIIb>

상기 식에서,

R1은 할로겐이고;

한 실시양태에서, 본 발명은 기생충 감염의 치료 및/또는 예방용 의약 (예컨대, 제약 조성물)의 제조를 위한 하기 화학식 IIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물의 용도에 관한 것이다.

<화학식 IIIc>

상기 식에서,

R2는 H, 알킬, 아릴알킬 또는 알콕시카르보닐이고;

R4는 H 또는 알킬이고;

R5는 H 또는 알킬이고;

R7은 H, 알킬, 알콕시카르보닐, 아릴 카르보닐 또는 아릴 술포닐이다.

상기 화학식에서, R1이 Br, Cl, F, -C₆H₅, -(C₆H₄)CF₃ 또는 -(C₆H₄)O(C₆H₅)일 수 있다. R2가 메틸, Bn 또는 Boc일 수 있다. R4, R5, 또는 R4 및 R5 둘 다가 메틸일 수 있다. R7이 메틸, Boc, 또는 화학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같은 화학식 ii, iii, iv 또는 v의 치환기일 수 있다.

한 실시양태에서, 본 발명은 기생충 감염의 치료 및/또는 예방용 의약 (예컨대, 제약 조성물)의 제조를 위한 하기 화학식 IIId의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물의 용도에 관한 것이다.

<화학식 IIId>

상기 식에서,

m은 1 또는 2이고;

R1은 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 아민이고;

R3은 H 또는 알킬이고;

R4는 H 또는 알킬이고;

R5는 H 또는 알킬이고;

R6은 H, 할로겐, 할로알킬 또는 알콕시이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 기생충 감염의 치료 및/또는 예방용 의약 (예컨대, 제약 조성물)의 제조를 위한 하기 화학식 IIIe의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물의 용도에 관한 것이다.

<화학식 IIIe>

한 실시양태에서, 본 발명은 기생충 감염의 치료 및/또는 예방용 의약 (예컨대, 제약 조성물)의 제조를 위한 하기 화학식 IIIf의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물의 용도에 관한 것이다.

<화학식 IIIf>

한 실시양태에서, 본 발명은 기생충 감염의 치료 및/또는 예방용 의약 (예컨대, 제약 조성물)의 제조를 위한 하기 화학식 IIIg의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물의 용도에 관한 것이다.

<화학식 IIIg>

상기 식에서, n은 1 또는 2이다.

또다른 측면에서, 본 발명은 기생충, 예를 들어 플라스모듐 팔시파룸, 플라스모듐 비박스, 플라스모듐 말라리아, 플라스모듐 오발레, 트리파노소마 크루지, 또는 리슈마니아 속의 기생충, 예컨대 리슈마니아 도노바니에 의한 감염에 의해 유발된 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 화학식 Ia 내지 Ip, 및 IIIa 내지 IIIg 중 임의의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 기생충, 예를 들어 플라스모듐 팔시파룸, 플라스모듐 비박스, 플라스모듐 말라리아, 플라스모듐 오발레, 트리파노소마 크루지, 또는 리슈마니아 속의 기생충, 예컨대 리슈마니아 도노바니에 의해 유발된 질환의 치료 및/또는 예방이 필요한 대상체에게 유효량의 상기 정의한 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 화학식 Ia 내지 Ip, 및 IIIa 내지 IIIg 중 임의의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다. 질환은 말라리아, 리슈마니아증 또는 샤가스병일 수 있다.

또다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 화학식 Ia 내지 Ip, 및 IIIa 내지 IIIg 중 임의의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물과 1종 이상의 제2 약물 물질의 조합물을 제공한다. 제2 약물 물질은 항말라리아 약물, 예를 들어 아르테수네이트, 아르테메테르, 디-히드로-아르테미시닌, 메플로퀸, 클로로퀸, 술파독신, 피리메타민, 피페라퀸, 피로나리딘, 루메판트린 또는 아토바쿠온일 수 있다.

또다른 측면에서, 본 발명은 a) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 상기 정의한 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 화학식 Ia 내지 Ip, 및 IIIa 내지 IIIg 중 임의의 화합물인 제1 작용제, 및 b) 1종 이상의 보조-작용제를 포함하는 제약 조합물 (예컨대, 키트)을 제공한다. 키트는 그의 투여를 위한 설명서를 포함할 수 있다.

또다른 측면에서, 본 발명은 아민을 이사틴과 반응시키는 것을 포함하는, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 화학식 Ia 내지 Ip, 및 IIIa 내지 IIIg 중 임의의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

정의

알킬기에 관하여 본원에 사용된 용어 "알킬"은, 바람직하게는 1 내지 15개의 탄소 원자를 포함하는 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소기를 지칭하며, 바람직하게는 알킬은 저급 알킬이다. 본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 분지쇄 또는 직쇄 알킬기를 지칭한다. 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 노닐, 데실 등이 포함되나, 여기에 한정되지는 않는다.

용어 "시클로알킬"은 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 부분 포화 (비-방향족) 고리를 지칭한다. 그 예에는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 포함되나, 여기에 한정되지는 않는다.

상기 정의된 임의의 알킬기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 메르캅토, 아미노, 카르복시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 등과 같은 (여기에 한정되지는 않음) 치환기를 비롯한 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 치환된 알킬기의 예에는 할로알킬기, 예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸, 또는 다른 치환된 알킬기, 예를 들어 히드록시메틸, 1- 또는 2-히드록시에틸, 메톡시메틸, 1- 또는 2-에톡시에틸, 카르복시메틸, 1- 또는 2-카르복시에틸 등이 포함되나, 여기에 한정되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "아릴"은 6 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 방향족 고리를 지칭하고, 모노시클릭기 뿐만 아니라 멀티시클릭 (폴리시클릭)기, 예를 들어 융합된 기, 예컨대 바이시클릭 및 트리시클릭기를 포함한다. 그 예에는 페닐기, 나프틸기 및 안트라세닐기가 포함되나, 여기에 한정되지는 않는다. 아릴기는 하나 이상의 고리 위치에서 C₁ _- ₇알킬, 예컨대 메틸, 히드록시, 알콕시, 아실, 아실옥시, SCN, 시아노, 니트로, 티오알콕시, 페닐, 헤테로알킬아릴, 알킬술포닐, 할로겐, 아세트아미도 및 포르밀을 비롯한 (여기에 한정되지는 않음) 하나 이상의 치환기로 치환되거나, 또는 비치환될 수 있다. 바람직하게는, 아릴은 페닐이다. 바람직하게는, 치환기들 또는 하나의 치환기도 존재하지 않는다.

본원에 사용된 용어 "알킬아릴"은 기 -아릴-R (여기서, R은 상기 정의한 바와 같은 알킬기이고, 아릴은 상기 정의한 바와 같음)을 지칭한다. 그 예에는 -(C₆H₄)CF₃이 있다.

본원에 사용된 용어 "아릴알킬"은 기 -알킬-R (여기서, R은 상기 정의한 바와 같은 아릴기이고, 알킬은 상기 정의한 바와 같음)를 지칭한다. 그 예에는 벤질이 있다.

용어 "헤테로시클로" 또는 "헤테로시클릭"은 고리 내에 5 내지 18개의 원자 [하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 N, O 및 S (여기에 한정되지는 않음) 포함)]를 갖는 포화 또는 부분 포화 (비-방향족) 고리를 의미한다. 헤테로시클릭기는 알킬, 할로겐, 알콕시, 히드록실, 메르캅토, 카르복시 및 페닐을 비롯한 (여기에 한정되지는 않음) 하나 이상의 치환기로 치환되거나, 또는 비치환될 수 있다. 기의 탄소 원자 뿐만 아니라 헤테로원자(들)도 치환될 수 있다. 헤테로사이클은 임의로 하나 이상의 벤젠 고리 및/또는 추가의 헤테로시클릭 고리 및/또는 지환족 고리에 가교되거나 융합될 수 있다.

용어 "헤테로아릴"은 고리 내에 5 내지 18개의 원자, 바람직하게는 5 또는 6개의 원자 [하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 N, O 및 S (여기에 한정되지는 않음) 포함]를 갖는 방향족 고리를 의미한다. 용어 "헤테로아릴"에는 모노시클릭기, 뿐만 아니라 멀티시클릭기, 예를 들어 융합된 기, 예컨대 바이시클릭 및 트리시클릭기가 포함된다. 헤테로아릴기는 하나 이상의 고리 위치에서 알킬, 히드록시, 알콕시, 아실, 아실옥시, SCN, 시아노, 니트로, 티오알콕시, 페닐, 헤테로알킬아릴, 알킬술포닐, 할로겐 및 포르밀 (여기에 한정되지는 않음)을 비롯한 하나 이상의 치환기로 치환되거나, 또는 비치환될 수 있다. 헤테로아릴은 임의로 하나 이상의 벤젠 고리 및/또는 추가의 헤테로아릴 고리 및/또는 지환족 고리에 가교되거나 융합될 수 있다.

헤테로시클릭 및 헤테로아릴기의 예에는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리딜, 피롤리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 신놀리닐, 인돌릴, 이소인돌릴 인돌리닐, 이미다졸릴, 인돌아지닐, 인다졸릴, 모르폴리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티에닐, 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사히드로아제피닐, 피리딜 (예컨대, 피리딘-2-오닐), 티오모르폴리닐, 디히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤즈옥사졸릴, 디히드로푸라닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로이속사졸릴, 디히드로이소티아졸릴, 디히드로옥사디아졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로피라지닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로피롤릴, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로테트라졸, 디히드로티아디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 디히드로티에닐, 디히드로트리아졸릴, 디히드로아제티디닐, 메틸렌디옥시벤조일, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 인다닐, 나프트피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥세타닐, 피라닐, 피라지닐, 피리도피리디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피롤릴, 페난트리디닐, 트리아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 이소벤조푸라닐 또는 테트라졸릴, 특히 N-함유 헤테로사이클, 예컨대 피리딜, 피페리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 퀴나졸리닐, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딜 및 모르폴리닐이 포함되나, 여기에 한정되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "아렌"은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 탄화수소 화합물을 지칭한다. 아렌의 예에는 벤젠, 나프탈렌, 톨루엔, 크실렌, 스티렌, 에틸벤젠, 쿠멘, 및 일반적으로 하나 이상의 지방족 측쇄 또는 치환기를 갖는 벤젠 고리가 포함되나, 여기에 한정되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "헤테로아렌"은 아렌으로부터 방향족 시스템의 연속 π-전자 시스템 특성 및 휘켈 (Huckel) 법칙 (4n + 2) (여기서, n은 정수임)에 상응하는 다수의 면외 π-전자들을 유지하도록 하는 방법으로 하나 이상의 메틴 (-C=) 및/또는 비닐렌 (-CH=CH-) 기를 각각 3가 또는 2가 헤테로원자로 대체함으로써 형식적으로 유도된 헤테로시클릭 화합물을 지칭한다. 헤테로아렌의 예에는 티오펜, 푸란 피리딘, 바람직하게는 인돌이 포함되나, 여기에 한정되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "알콕시"는 기 -OR (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬임)을 지칭한다. 용어 "저급 알콕시"는 상기 정의된 용어 "저급 알킬"에 상응하는 의미를 갖는다. 저급 알콕시기의 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, sec-부톡시 및 t-부톡시가 포함되나, 여기에 한정되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "카르보닐"은 기 -C(=O)-를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "알콕시카르보닐"은 기 -COR (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알콕시기임)을 지칭한다. 그 예에는 Boc가 있다.

본원에 사용된 용어 "아릴카르보닐"은 기 -COR (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 아릴기임)을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "술포닐"은 기 -SO₂-를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "아릴술포닐"은 기 -SO₂R (여기서, R은 상기 정의된 바와 같음 아릴기임)을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "히드록실알킬"은 기 -ROH (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬기임)를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "에테르"는 화학식 -ROR' (여기서, R 및 R'은 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬기일 수 있음)으로 표시되는 기를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "아미노"는 화학식 -NRR1 (여기서, 각각의 R 및 R1은 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 알킬기 또는 수소임)의 기를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "에스테르"는 기 -COOR (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬 또는 아릴기임)을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "스피로"는 두 고리가 공유하는 하나의 탄소 원자를 통해 또다른 고리에 부착된 시클로기를 지칭한다.

용어 "치환된"은 분자의 하나 이상의 원자 (예컨대, C, O 또는 N) 상의 수소 원자를 대체하는 치환기를 갖는 잔기를 설명하는 의도이며; 편리하게는 1 또는 2개의 원자가 대체된다.

본원에서 달리 논의하지 않는 임의의 탄화수소 쇄는 편리하게는 1 또는 2개의 탄소 원자 (비-시클릭인 경우), 및 6개의 탄소 원자 (시클릭인 경우)를 함유한다. 용어 "알킬렌"은 통상적으로 2개의 탄소 원자를 함유한다.

본원에 사용된 용어 "전구약물"은 생체내에서 유도체가 생체변환되어 화학식 I, II, III 또는 IV에 정의된 바와 같은 화합물을 제공하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물의 약리학상 허용되는 유도체를 의미한다. 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물의 전구약물은 변형된 기가 생체내에서 절단되어 모 화합물을 제공하는 방법으로 화합물에 존재하는 관능기, 예컨대 히드록시 또는 산 기를 변형시킴으로써 제조할 수 있다. 적합한 전구약물에는, 예를 들어 에스테르 또는 아미드가 포함된다.

용어 "염"은 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물로부터 유도된 치료학적으로 활성인 비독성 산 부가염을 포함한다. 산 부가염은 화합물의 염기 형태를 적절한 산으로 처리하여 얻을 수 있다. 또한, 산성 양성자를 함유하는 본 발명의 화합물을 적절한 유기 및 무기 염기로 처리하여 치료학적으로 활성인 그의 비독성 염기 부가염 형태로 전환시킬 수 있다. 편리하게는, 산 또는 염기 부가염 형태를 적절한 염기 또는 산으로 처리하여 유리 형태로 전환시킬 수 있다.

본원의 문맥에 사용된 용어 "부가염"은 또한 본 발명의 화합물 및 그의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 이러한 용매화물에는, 예를 들어 리튬, 나트륨, 숙시네이트, 말로네이트, 니트레이트, 암모늄, 포스페이트, 포르메이트, 카르보네이트, 말레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 말레에이트, 푸마레이트, 메탄술포네이트, 아세테이트, 술페이트, 타르트레이트, 시트레이트, 파라-톨루엔술포네이트 및 트리플루오로아세테이트가 포함된다.

용어 "보호기"는 반응 중에 화학선택성이 가능하도록 분자 내 관능기를 차폐하는 기를 의미한다. 바람직하게는, 혼입이 간단하고, 관련 반응 조건에 안정적이며, 제거가 용이한 보호기가 적합하다. 이러한 보호기는 당업자에게 공지되어 있으며, 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis by Theodora W Greene (John Wiley ＆ Sons Canada, Ltd)]에 기재되어 있다. 적합한 보호기에는, 예를 들어 Aloc, 벤조일, 벤질, Boc, Cbz, TBS, TPDMS, Fmoc, PMB, 프탈이미드, 토실 및 Troc가 포함된다.

용어 "치료하다", "치료하는", "치료된" 또는 "치료"는 치료될 상태, 질환 또는 장애와 관련되거나, 이들에 의해 유발되는 하나 이상의 증상의 예방, 감소 또는 완화를 포함한다.

용어 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"은 예방될 상태, 질환 또는 장애와 관련되거나, 이들에 의해 유발되는 하나 이상의 증상의 예방을 포함한다.

용어 "환자"는 기생충 질환을 앓거나, 기생충 질환으로 고통받거나, 기생충 질환에 감염될 수 있는 유기체, 예를 들어 포유동물, 예컨대 인간, 소, 말, 돼지, 양, 고양이, 개, 염소, 마우스, 토끼, 래트 및 트랜스제닉 비-인간 동물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자는 인간, 예를 들어 말라리아를 앓거나, 말라리아로 고통받거나, 말라리아 감염될 수 있는 인간이다.

"기생충 질환"은 대상체에서의 기생충 감염과 관련된 장애 및 상태를 포함한다.

용어 본 발명의 화합물의 "유효량"은 기생충, 예를 들어 플라스모듐 팔시파룸, 플라스모듐 비박스, 플라스모듐 말라리아, 플라스모듐 오발레, 트리파노소마 크루지, 또는 리슈마니아 속의 기생충, 예컨대 리슈마니아 도노바니에 의해 유발되는 질환을 치료하거나 예방하기에 충분하거나 필요한 양이다. 유효량은 사용된 화합물, 투여 방식, 목적하는 치료 및 명시된 질환, 뿐만 아니라 다른 요인, 예컨대 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강상태 및 성별에 따라 달라질 수 있다. 당업자는 본원에 기재된 요인들을 연구하여 과도한 실험없이 본 발명의 화합물의 유효량을 결정할 수 있을 것이다.

용어 "제약 조성물"은 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여하기에 적합한 제제, 예를 들어 의약을 포함한다.

본 발명에 의해 제공된 화합물은 이후 "본 발명의 화합물(들)"로 명시된다. 본 발명의 화합물은 임의의 형태, 예를 들어 유리 형태, 염 형태, 용매화물 형태, 및 염 및 용매화물 형태의 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 화학식 I, II 및 III의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물을 포함한다.

한 치환기의 임의의 하위 속이 또다른 치환기 또는 치환기들의 또다른 속 또는 하위 속과 조합될 수 있음을 인식할 것이다.

본 발명의 화합물이 광학 이성질체, 라세미체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 본 발명의 범위는 화합물의 모든 입체화학 이성질체 형태를 포함한다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "입체화학 이성질체 형태"는 본 발명의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 이성질체 형태를 의미한다. 달리 언급하거나 나타내지 않는 한, 화합물의 화학 구조, 계통명 및 화학식은, 기본 분자 구조의 모든 부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 비롯한 모든 가능한 입체화학 이성질체 형태의 혼합물을 나타낸다. 특히, 입체 중심은 R- 또는 S-배위를 가질 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물이 호변이성질체, 예를 들어 케토-에놀 호변이성질체 형태로 존재할 수 있음을 인식할 것이다. 본 발명의 범위는 이러한 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.

본 발명의 화합물은, 예를 들어 하기 기재된 바와 같은 시험관내 및 생체내 시험에서 표준으로 나타낸 병원체에 의한 감염의 치료 및 예방에 유용하다. 병원체는 기생충, 특히 플라스모듐 기생충, 리슈마니아 기생충 또는 트리파노소마 기생충일 수 있다. 보다 구체적으로, 병원체는 플라스모듐 팔시파룸, 플라스모듐 비박스, 플라스모듐 말라리아, 플라스모듐 오발레, 트리파노소마 크루지 또는 리슈마니아 속의 기생충, 예컨대 리슈마니아 도노바니일 수 있다.

본 발명의 화합물, 및 특히 예시된 바와 같은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물은, 예를 들어 하기 실시예 A 및 B의 시험에 의해 나타난 바와 같이, 가치있는 약리학적 특성 (예컨대, 항기생충제로서)을 나타내며, 따라서 요법에 대해 지시된다.

본 발명의 화합물은 플라스모듐 팔시파륨에 대해 약 0.1 nM 내지 약 5000 nM, 예컨대 약 100 nM 미만 내지 약 5000 nM 초과, 특히 약 500 nM 미만, 보다 특히 약 100 nM 미만, 보다 특히 약 50 nM 미만, 가장 특히 약 20 nM 미만의 범위의 IC₅₀을 나타낸다. 전형적으로 본 발명의 화합물은 5 nM 또는 0.5 nM 초과의 활성을 갖는다.

제약적 용도를 위해 요구되는 투여량은, 특히 투여 방식, 치료될 특정 질병, 원하는 효과, 이용되는 화합물, 환자의 연령, 체중 등에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 전신적으로 체중 당 약 0.1 mg/kg 내지 약 300 mg/kg, 예를 들어 0.01 내지 약 10, 예컨대 1 내지 10 mg/kg의 1일 투여량으로 만족스러운 결과가 얻어지도록 제시된다.

보다 큰 포유동물, 예컨대 인간에서 제시되는 1일 투여량은 약 1 mg 내지 약 10,000 mg, 예를 들어 10 내지 700 mg의 범위이며, 이는 예를 들어 1일 6회 이하의 분할 투여량으로 또는 지연 형태로 편리하게 투여된다. 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 약 10 mg 내지 1000 mg의 활성 성분을 포함한다. 하기 기재된 시험에 근거한, 인간에 대한 실시예 50 및 62의 화합물 (화합물 37 및 51)의 통상적인 1일 투여량은 약 4 mg/kg, 예컨대 약 300 mg이다.

본 발명의 화합물은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로 투여될 수 있다.

바람직한 화합물은 C3' (스피로 인돌 탄소)에서 S-배위를 갖는 실시예 50 및 62이다. 화합물의 군은 스피로 탄소 원자 (예컨대, C3')에서 동일한 배위를 갖는 화합물을 포함한다.

화합물의 추가의 군에서 R4는 R5와 상이하다. 화합물의 추가의 군은 실시예 48의 (R4 및 R5가 결합된) C1,2'에서의 배위와 동일한 C1,2'에서의 배위를 갖는다.

본 발명의 화합물은 임의의 통상적 경로, 특히 장관내로, 예를 들어 경구로 (예컨대, 정제 또는 캡슐의 형태) 또는 비경구로 (예컨대, 주사 용액 또는 현탁액의 형태), 국소적으로 (예컨대, 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태), 또는 비강내로, 또는 좌제 형태로 투여될 수 있다.

투여 방식에 따라, 제약 조성물은 0.05 내지 99 중량％, 보다 특히 0.1 내지 70 중량％, 보다 특히 30 내지 70 중량％의 활성 성분, 및 1 내지 99.95 중량％, 보다 특히 30 내지 99.9 중량％, 보다 특히 30 내지 70 중량％의 제약상 허용되는 담체를 포함할 수 있다 (모든 비율 (％)은 총 조성물 기준임).

제약 조성물은 당업계에 공지된 다양한 다른 성분, 예를 들어 윤활제, 안정화제, 완충제, 유화제, 점도-조절제, 계면활성제 또는 보존제를 추가로 함유할 수 있다.

유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물은 통상적 방식으로 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합하여 제조할 수 있고, 유리 화합물과 동일한 수준의 활성을 나타낸다.

본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 제2 약물 물질과 함께 투여될 수 있다. 더 높은 효능을 얻고, 약물 내성의 발생을 방지하기 위하여, 본 발명의 화합물은 하기 비-망라적인 목록의 공지되어 있고, 시판되고 있는 항말라리아 약물과 조합될 수 있다: 아르테수네이트, 아르테메테르, 디-히드로-아르테미시닌, 메플로퀸, 클로로퀸, 술파독신, 피리메타민, 피페라퀸, 피로나리딘, 루메판트린 또는 아토바쿠온.

조합물에는 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 제2 약물 물질이 동일한 제제 내에 존재하는 고정 조합물; 별개의 제제 내의 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 제2 약물 물질이, 예를 들어 병용-투여를 위한 지시서와 함께 동일한 패키지 내에 제공되는 키트; 및 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 제2 약물 물질이 별개로 포장되나, 동시 또는 순차적 투여를 위한 지시서가 제공되는 자유 조합물이 포함된다.

본 발명에 따른 조합물을 사용한 치료는 단일 치료에 비해서 개선을 제공할 수 있다.

본 발명의 화합물 및 조합 파트너로서의 제2 약물 물질의 조합물은, 예를 들어 본 발명의 화합물에 대해 본원에서 제시된 바와 같이 임의의 통상적인 경로로 투여될 수 있다. 제2 약물은 적절한 경우, 예를 들어 단일 치료에서 사용된 바와 유사한 투여량 범위, 또는 상승작용이 있는 경우 통상적 투여량 범위보다 낮은 투여량 범위의 투여량으로 투여될 수 있다.

본 발명의 조합물을 포함하는 제약 조성물 및 본원에 기재된 제2 약물을 포함하는 제약 조성물은 적절한 경우, 예를 들어 통상의 방법에 따라, 예를 들어 통상의 방법과 유사하게, 또는 본 발명의 제약 조성물에 대해 본원에 기재된 바와 같이 제공될 수 있다.

본 발명은 또한 아민을 이사틴과 반응시키는 것을 포함하는, 스피로 옥스인돌 화합물의 제조 방법을 제공한다.

한 실시양태에서, 상기 방법은 인돌릴알킬아민을 카르보닐기를 갖는 헤테로시클릭 화합물과 반응시켜 아민 관능기를 갖는 스피로 화합물을 형성하고; 스피로 화합물 상의 아민 관능기를 보호기로 보호하여 아민-보호된 스피로 화합물을 형성하고; 스피로 화합물로부터 보호기를 제거하는 것을 포함한다.

보호기의 사용을 통해 합성의 전체적 수율이 증가될 수 있고, 정제 과정이 간소화될 수 있다 (예를 들어, 본 발명에 제공된 방법으로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피만을 이용하여 99％의 화합물 1을 수득할 수 있음). 전체 과정은 대규모 합성에 적용가능하고 효과적이다.

스피로고리화는, 예를 들어 pTsOH와 같은 촉매의 존재하에 수행될 수 있다. 치환기 유사체를 갖거나 갖지 않는 6-, 7- 또는 8원 고리는 사용된 촉매의 양을 조절함으로써 제조할 수 있다. 또한, 촉매 (예컨대, 약 0.1 내지 0.2 당량의 pTsOH)의 존재는 반응을 가속화하고, 반응 온도를 예를 들어 약 100℃로 낮춘다.

본 발명의 화합물이 광학 이성질체, 라세미체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 본 발명의 범위는 화합물의 모든 입체화학 이성질체 형태를 포함한다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "입체화학 이성질체 형태"는 본 발명의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 이성질체 형태를 의미한다. 특히, 비대칭 탄소는 R- 또는 S-배위를 가질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 비대칭 스피로 탄소는 R- 또는 S-배위를 가질 수 있다.

순수 거울상이성질체 화합물은, 예를 들어 효소적 분해, 또는 키랄 중간체로부터의 키랄 분리에 의해 통상적인 방식으로 라세미체로부터 거울상이성질체를 획득함으로써 수득할 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물이 호변이성질체로 존재할 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, R1이 OH 또는 NH₂이거나, 또는 R2가 NH₂인 본 발명의 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 범위는 이러한 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.

화합물의 군에서, 화합물은 하기의 화합물을 포함한다.

a) (4개의 결합에 관련된) 스피로 탄소 원자의 입체화학이 하기 실시예 50의 입체화학과 동일한 본 발명의 화합물. 하위군에서, R4 및 R5 중 하나는 치환기이고 다른 하나는 수소이며, R4 및 R5가 부착된 탄소 원자의 입체화학은 하기 실시예 50의 표제 화합물의 입체화학과 동일하다.

b) 스피로 탄소 원자의 입체화학이 하기 실시예 50의 입체화학과 반대인 본 발명의 화합물. 하위군에서, R4 및 R5 중 하나는 치환기이고 다른 하나는 수소이며, R4 및 R5가 부착된 탄소 원자의 입체화학은 하기 실시예 50의 표제 화합물의 입체화학과 동일하다.

c) 스피로 탄소 원자 상의 치환기가 임의의 배위를 가질 수 있는 본 발명의 화합물. 편리하게는, 화학식 1의 화합물은 R4 및 R5가 부착된 탄소 원자의 임의의 배위를 가질 수 있다.

화합물의 군은 실시예의 표제 화합물 중 하나 이상의 표제 화합물을 포함한다. 하위군에서, 화합물은 라세미체이다. 제2 하위군에서, 화합물은 실시예 50의 스피로 탄소에서 동일한 입체-배위를 갖는다. 제3 하위군에서, 화합물은 실시예 50의 스피로 탄소에서 반대의 입체-배위를 갖는다.

약어

AcHN = 아세트아미도

AcOH = 아세트산

Aloc = 알릴옥시카르보닐

Bn = 벤질

BOC, Boc, t-BOC = tert-부톡시카르보닐

(Boc)₂O = 디-tert-부틸 디카르보네이트

Cbz = 벤질옥시카르보닐

ClCO₂Et = 에틸 클로로포르메이트

DCM = 디클로로메탄

DMAP = 디메틸아미노피리딘

DMF = 디메틸포름아미드

DMSO = 디메틸술폭시드

디-Cl = 디클로로

EDG = 전자 주는 기

Et = 에틸

Et₃N = 트리에틸아민

EtOAc = 에틸 아세테이트

EtOH = 에탄올

Fmoc = 9-플루오레닐메톡시카르보닐

iPr = 이소프로필

LC-MS = 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법

Me = 메틸

MeO = 메톡시

MeOH = 메탄올

NaH = 수산화나트륨 (60％ 파라핀)

NH₄OAc = 아세트산암모늄

Ni(R) = 라니 니켈

NMe₂ = 디메틸아미노

OPh = 페녹시

OTs = 토실레이트

PMB = p-메톡시벤질

Pr = 프로필

pTsCl = p-톨루엔술포닐 클로라이드

pTsOH = p-톨루엔술폰산

rt = 실온

TBS = t-부틸디메틸실릴

THF = 테트라히드로푸란

TPDMS = t-부틸디페닐실릴

Troc = 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐

I- 일반 합성 방법

본 발명의 화합물을 하기 나타낸 반응식에 도시된 방법으로 제조할 수 있다. 이들 화합물의 제조에 사용된 출발 물질 및 시약은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지되어 있는 방법으로 제조된다. 이들 반응식은 단지 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 일부 방법의 예시이고, 본 개시내용을 참조로 다양한 변형이 이들 반응식에 대해 이루어질 수 있으며, 당업자에게 제안될 것이다.

반응식 A: 3-(1H-인돌-3-일)-1- 메틸 - 프로필아민의 제조

실온에서, 메탄올 (20 mL) 중 4-(1H-인돌-3-일)-부탄-2-온 (1.0 g, 5.3 mmol)의 용액에 아세트산암모늄 (4.45 g, 57.73 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.37 g, 5.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 64시간 동안 교반하였다. 1 N 염산을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, pH를 약 2로 조정하였다. 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. 이어서, 4 N 수성 수산화나트륨을 사용하여 수성상을 pH 약 12로 조정하고, 디클로로메탄 (50 mL씩 3회)으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 5％ → 30％ 메탄올) 처리하여, 3-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-프로필아민 (622 mg, 62％)을 오일로서 수득하였다.

반응식 B: 3-(1H-인돌-3-일)- 프로필아민의 제조

단계 1: 빙냉 배스에서 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 3-(1H-인돌-3-일)프로판산 (6.06 g, 32.0 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (18 mL, 129 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (4.65 mL, 48.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 0.5시간 동안 교반한 후, 암모니아 (메탄올 중 2 N, 90 mL, 180 mmol)를 첨가하였다. 추가로 1시간 동안 교반한 후, 생성된 침전물을 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 물 (100 mL)로 희석한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL씩 3회)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 3-(1H-인돌-3-일)프로필아미드 (3.85 g, 65％)를 수득하였다.

단계 2: 0℃에서, 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 3-(1H-인돌-3-일)프로필아미드 (1.85 g, 9.83 mmol)의 용액에 수소화리튬알루미늄 (1.49 g, 39.31 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후, 2.5시간 동안 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (2 mL)에 이어서 15％ 수성 수산화나트륨 (2 mL) 및 물 (2 mL)을 서서히 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 수득한 여과액을 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (50％ 디클로로메탄: 40％ 메탄올: 10％ 수성 암모니아 (40％)) 처리하여, 3-(1H-인돌-3-일)프로필아민 (1.61 g, 94％)을 수득하였다.

반응식 C: 5'- 브로모 -3- 메틸 -3,4,5,10- 테트라히드로 -2H-스피로[ 아제피노[3,4-b]인돌 -1,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (1)의 제조

단계 1: 실온에서, 에탄올 20 mL 중 3-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-프로필아민 (1.84 g, 4.65 mmol)의 용액에 5-브로모이사틴 (660 mg, 2.92 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (101 mg, 0.531 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 100℃로 가열하였다. 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％→30％ EtOAc) 처리하여, 순수하지 않은 1을 진한 갈색 고체 (2.74 g)로서 수득하였다.

단계 2: 실온에서, 무수 디클로로메탄 13 mL 중 상기 생성물 (2.74 g, 6.91 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (2.87 mL, 20.73 mmol)에 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (9.05 g, 41.46 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (2.53 g, 20.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％→4％ EtOAc) 처리하여, 화합물 12 2.22 g을 수득하였다.

단계 3: 무수 디클로로메탄 (10 mL) 중 수득한 화합물 12 (2.2 g, 3.72 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4 N HCl (15 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 교반하였고, 그 시간 동안 또다른 배치 (batch)의 디옥산 중 4 N HCl을 첨가하여 반응을 확실하게 완료시켰다. 반응이 완료된 후 (LCMS로 모니터링), 1 N 수성 NaOH를 사용하여 반응 혼합물의 pH를 약 10으로 조정하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 남아있는 수성상을 EtOAc (100 mL씩 3회)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (Na₂SO₄), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 처리하여, 화합물 1 (1.28 g, 3단계에 걸쳐 37％)을 미량의 화합물 13 (30 mg)과 함께 수득하였다.

반응식 D: 5'- 클로로 -3,3-디메틸-6- 메톡시 -2,4,9- 트리히드로스피로 -[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (31)의 제조

단계 1: 5-메톡시그라민 (3.0 g, 14.7 mmol), 2-니트로프로판 (9.36 mL, 104 mmol) 및 NaOH 펠릿 (0.617 g, 15.4 mmol)의 혼합물을 교반하고, 환류 온도에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 10％ 아세트산 12.85 mL를 첨가하고, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (40 mL) 및 물 (40 mL) 사이에 분배하고, 유기층을 분리하고, 물 (30 mL씩 3회)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 컬럼 처리하여, 니트로 중간체 (3.12 g, 86％)를 수득하였다.

단계 2: 교반하면서, 95％ EtOH 40 mL 중 니트로 중간체 (3.12 g, 12.6 mmol)의 용액에 라니 니켈 2.0 g을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열한 후, 중지하였다. EtOH 3.3 mL 중 98％ 히드라진 수화물 (2.8 mL, 0.0377 mol)의 용액을, 첨가 전반에 걸쳐 환류를 유지하기에 충분한 속도로 첨가하였다. 가열을 재적용하여 밤새 환류를 계속하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 4 N NaOH를 사용하여 잔류물을 묽은 HCl 수용액으로부터 침전시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 이소프로판올로부터 재결정화시켜, 아민 (1.92 g, 70％ 수율)을 수득하였다.

단계 3: 에탄올 20 mL 중 상기 아민 (1.2 g, 5.5 mmol) 및 5-클로로이사틴 (1.10 g, 6.05 mmol)의 혼합물에 p-톨루엔술폰산 (0.209 g, 5.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 130℃로 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킴에 따라 표적 화합물이 침전되었다. 고체를 여과하고, (빙)냉 에탄올로 여러번 세척하여, 화합물 31 (1.29 g, 62％)을 수득하였다.

반응식 E: 7- 클로로이사틴의 제조

실온에서, 물 (60 mL) 중 2-클로로아닐린 (1.02 g, 7.84 mmol), 무수 황산나트륨 (8.94 g, 62.71 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.24 g, 31.35 mmol) 및 1 M 염산 (8.0 mL)의 혼합물에 클로랄 수화물 (1.58 g, 9.41 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃로 가온하고, 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키는 동안, 고체 침전물이 형성되었고, 이를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 히드록실이미노아세트아닐리드 중간체를 수득하였고, 이를 55℃로 예열된 진한 황산 (5.0 mL)에 소량씩 첨가하였다. 첨가 전반에 걸쳐 반응 혼합물의 온도를 58℃ 미만으로 유지하였다. 첨가를 완료한 후, 암색 혼합물을 80℃로 10분 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고, 휘젓고, 30분 동안 방치하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 7-클로로이사틴을 적색빛 갈색 분말로서 수득하였다.

반응식 F: (1R,3S)-5'- 클로로 -3- 메틸 -2,3,4,9-테트라히드로스피로[β- 카르 볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (33)의 제조

단계 1: 빙냉 배스에서 물 11.3 mL 및 아세톤 11.3 mL 중 D-트립토판올 (500 mg, 2.27 mmol)의 혼합물에 탄산나트륨 (482 mg, 3.92 mmol)을 첨가한 후, 벤질 클로로포르메이트 (0.374 mL, 2.29 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 냉각 배스를 제거하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 진한 HCl을 사용하여 반응 혼합물을 pH 2로 산성화시키고, 물 (40 mL)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc (60 mL씩 2회)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 컬럼 처리하여, Cbz 보호된 중간체 (428 mg, 50％)를 수득하였다.

단계 2: 무수 디클로로메탄 (2.78 mL) 중 Cbz-보호된 중간체 (320 mg, 0.988 mmol) 및 트리에틸아민 (267 ㎕, 1.93 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. p-톨루엔술포닐 클로라이드 (199.6 mg, 1.05 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 컬럼 처리하여, 상응하는 토실레이트 (580 mg, 100％)를 수득하였다.

단계 3: 토실레이트 중간체 (580 mg, 1.21 mmol)를 무수 에탄올 36 mL 중에 용해시키고, 수산화팔라듐 (II) 촉매 72.7 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 atm의 H₂ 분의기하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (50 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO₃ (50 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, S-아민 (169 mg, 80％)을 수득하였다.

단계 4: 무수 에탄올 3.1 mL 중 S-인돌아민 (153 mg, 0.881 mmol)의 교반 용액에 5-클로로이사틴 (176 mg, 0.969 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (16.8 mg, 0.088 mmol)을 첨가하였다. 용액을 110℃에서 16시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 컬럼 처리하고, 석유 에테르를 사용하여 침전시킴으로써 추가로 정제하여, 화합물 33 (135 mg, 45％)을 수득하였다.

반응식 G: (1R,3S)-5',7- 디클로로 -6- 플루오로 -3- 메틸 -2,3,4,9-테트라히드로스피로[β- 카르볼린 -1,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (35) 및 (1R,3S)-5'- 클로로 -6- 플루 오로-3- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β- 카르볼린 -1,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (36)의 제조

단계 1: -20℃에서, POCl₃ (2.43 mL, 26.53 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (15.0 mL)에 적가하고, -5℃ 미만에서 1시간 동안 교반하였다. -20℃에서, 디메틸포름아미드 (5.0 mL) 중 6-클로로-5-플루오로인돌 (3.0 g, 17.69 mmol)의 용액을 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 염-얼음 배스를 제거하고, 반응 혼합물을 35℃로 가온하였다. 1시간 후, 반응물을 얼음에 붓고, 고체 중탄산나트륨으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척한 후, 농축시켜, 6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-카르브알데히드 (3.4 g, 97％)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.

단계 2: 니트로에탄 (100 mL) 중 6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-카르브알데히드 (4.0 g, 20.24 mmol)의 용액 (0.2 M)을 아세트산암모늄 (1.32 g, 0.85 mmol)과 함께 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 니트로에탄을 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 농축시켜, 6-클로로-5-플루오로-3-(2-니트로-프로페닐)-1H-인돌 (5.0 g, 97％)을 적색빛 오렌지색 고체로서 수득하였다.

단계 3: 0℃에서, 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 6-클로로-5-플루오로-3-(2-니트로-프로페닐)-1H-인돌 (5.0 g, 19.63 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 수소화리튬알루미늄 (2.92 g, 78.54 mmol)의 현탁액에 첨가한 후, 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 피셔 (Fischer) 방법에 따라 켄칭하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 농축시켜, 2-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-일-1-메틸-에틸아민 (조 물질 4.7 g)을 점성의 갈색 액체로서 수득하였다. 잔류물을 추가 정제없이 사용하였다.

단계 4: 에탄올 (75 mL) 중 2-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-일-1-메틸-에틸아민 (4.7 g, 20.73 mmol), 5-클로로이사틴 (3.76 g, 20.73 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (394 mg, 2.07 mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 에탄올을 제거하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하였다. 유기층을 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 20％ 에틸 아세테이트)로 정제하여, 상응하는 라세미체 (4.5 g, 56％)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 키랄 크로마토그래피로 라세미체를 그의 거울상이성질체로 분리하여 35를 수득하였다.

화합물 36을 5-플루오로인돌로부터 유사한 방식으로 수득할 수 있었다.

별법으로, 35 및 36을 하기 반응식에 의해 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 제조하였다.

반응식 H: (1R,3S)-5',7- 디클로로 -6- 플루오로 -3- 메틸 -2,3,4,9-테트라히드로스피로[β- 카르볼린 -1,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (35)의 별법의 제조

단계 1: AcOH (30 mL) 중 6-클로로-5-플루오로인돌 (1.8 g, 10.8 mmol) 및 Ac₂O (10 mL)의 용액에 L-세린 (2.2 g, 20.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가열하였다. TLC에서 반응이 완료된 것으로 나타난 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, pH 11로 중화시키고, MTBE로 세척하였다. 수성상을 pH 2로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc 1:1)로 정제하여, 2-아세틸아미노-3-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로프리온산을 밝은 황색 고체 (1.2 g, 37％ 수율)로서 수득하였다.

단계 2: 2-아세틸아미노-3-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로프리온산 (2.5 g, 8.4 mmol)을 수성 NaOH (1 N, 10 mL) 중에 용해시키고, 물 (70 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 37 내지 38℃로 가열하고, HCl (1 N)을 사용하여 pH 7.3 내지 7.8로 중화시켰다. L-아미노아실라아제 (0.5 g)를 혼합물에 첨가하고, 37 내지 38℃ 및 pH 7.3 내지 7.8로 유지하면서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 추가의 시간 동안 60℃로 가열하고, 농축시켜 물의 일부를 제거하고, 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 pH 5.89로 조정하고, 다시 여과하였다. 여과액을 pH 2.0으로 조정하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc 1:1)로 정제하여, R-2-아세틸아미노-3-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로프리온산을 밝은 황색 고체 (1.2 g, 48％ 수율)로서 수득하였다.

단계 3: R-2-아세틸아미노-3-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로프리온산 (1.2 g, 4.0 mmol)을 HCl (6 N, 10 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 환류 온도로 4시간 동안 가열한 후, 농축 건조시켰다. 톨루엔 (50 mL)을 잔류물에 첨가하고, 농축 건조시켜 물 및 HCl을 제거하였다. 잔류물을 진공하에 건조시킨 후, MeOH (20 mL) 중에 용해시켰다. 0℃에서, 용액에 SOCl₂ (0.5 mL, 6.8 mmol)를 적가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 THF/물 (40/10 mL) 중에 용해시키고, NaHCO₃ (1.0 g, 11.9 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 염기성화시키는 대로, Boc₂O (1.2 g, 5.5 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 교반하였다. TLC에서 반응이 완료된 것으로 나타난 후, EtOAc를 첨가하고, 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc: 5/1)로 정제하여, R-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로프리온산 메틸 에스테르 (460 g, 3단계에 대해 31％ 수율)를 수득하였다.

단계 4: 0℃에서, 무수 에테르 (20 mL) 중 R-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로프리온산 메틸 에스테르 (460 mg, 1.2 mmol)의 용액에 LiAlH₄ (92 mg, 2.4 mmol)를 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도로 2시간 동안 가열하였다. TLC에서 반응이 완료된 것으로 나타난 후, 혼합물을 냉각시키고, Na₂SO₄로 조심스럽게 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 포화 수성 NH₄Cl 및 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조 생성물 (400 mg)을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.

단계 5: 0℃에서, CH₂Cl₂ (5 mL) 중 조 생성물 (400 mg, 1.2 mmol) 및 Et₃N (0.3 mL, 2.2 mmol)의 용액에 MsCl (160 mg, 1.4 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에서 반응이 완료된 것으로 나타난 후, 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc 5:1)로 정제하여, 메탄술폰산 (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필 에스테르를 밝은 황색 고체 (300 mg, 57％ 수율, 2 단계)로서 수득하였다.

단계 6: 0℃에서, 무수 에테르 (20 mL) 중 메실레이트 (300 mg, 0.7 mmol)의 용액에 LiAlH₄ (55 mg, 1.4 mmol)를 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC에서 반응이 완료된 것으로 나타난 후, 혼합물을 냉각시키고, Na₂SO₄로 조심스럽게 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 포화 수성 NH₄Cl 및 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc 10:1)로 정제하여, [(S)-2-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 밝은 황색 고체 (200 mg, 87％ 수율)로서 수득하였다.

단계 7: HCl/MeOH (10 mL) 중 [(S)-2-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 0.6 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. TLC에서 반응이 완료된 것으로 나타난 후, 혼합물을 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물에 EtOAc (50 mL)를 첨가하고, 포화 NaHCO₃을 사용하여 혼합물을 pH 8 내지 9로 중화시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조 (S)-2-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸-에틸아민을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.

단계 8: EtOH (10 mL) 중 (S)-2-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸-에틸아민 (120 mg, 0.5 mmol)의 용액에 5-클로로이사틴 (90 mg, 0.5 mmol) 및 p-TsOH (8 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열하였다. TLC에서 반응이 완료된 것으로 나타난 후, 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (20 mL) 중에 용해시키고, NaOH (1 N) 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc 5:1)로 정제하여, 36 (150 mg, 2단계에 걸쳐 64％ 수율)을 수득하였다.

실시예

본 발명은 하기 실시예를 참조로 기재된다. 본 발명이 이들 실시예에 제한되지 않는다는 것을 인식해야 한다. 달리 명시하지 않는 경우, 본 발명의 화합물은 유리 염기 형태이다.

실시예 1 3-(1H-인돌-3-일)-1- 메틸 - 프로필아민

표제 화합물을 반응식 A에 따라 4-(1H-인돌-3-일)-부탄-2-온으로부터 제조할 수 있었다.

3-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-프로필아민:

실시예 2 2-(1H-인돌-3-일)-1- 메틸 - 에틸아민

표제 화합물을, 대체 시약과 함께 동일하거나 유사한 합성 기술 및/또는 치환을 이용하여 반응식 A에 따라 제조할 수 있었다.

2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-에틸아민:

실시예 3 3-(1H-인돌-3-일) 프로필아미드

표제 화합물을 반응식 B의 단계 1에 따라 3-(1H-인돌-3-일)프로판산으로부터 제조할 수 있었다.

3-(1H-인돌-3-일)프로필아미드:

실시예 4 3-(1H-인돌-3-일)- 프로필아민

표제 화합물을 반응식 B에 따라 3-(1H-인돌-3-일)프로판산으로부터 제조할 수 있었다.

3-(1H-인돌-3-일)프로필아민:

실시예 5 [3-(1H-인돌-3-일)-프로필]- 메틸 -아민

표제 화합물을, 대체 시약과 함께 동일하거나 유사한 합성 기술 및/또는 치환을 이용하여 반응식 B에 따라 제조할 수 있었다.

[3-(1H-인돌-3-일)-프로필]-메틸-아민:

실시예 6 4-(1H-인돌-3-일)- 부틸아민

4-(1H-인돌-3-일)-부틸아민:

실시예 7

5' -브로모-3- 메틸 -3,4,5,10- 테트라히드로 -2H-스피로[아제피노[3,4-b]인돌-1,3'-인돌]- 2' ( 1' H)-온 (1)

화합물 1을 반응식 C에 따라 3-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-프로필아민으로부터 제조할 수 있었다.

5'-브로모-3-메틸-3,4,5,10-테트라히드로-2H-스피로[아제피노[3,4-b]인돌-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 8

5' - 클로로 -3- 메틸 -3,4,5,10- 테트라히드로 -2H-스피로[아제피노[3,4-b]인돌-1, 3' -인돌]- 2' ( 1' H)-온 (2)

화합물 2를, 대체 시약과 함께 동일하거나 유사한 합성 기술 및/또는 치환을 이용하여 반응식 C에 따라 제조할 수 있었다.

5'-클로로-3-메틸-3,4,5,10-테트라히드로-2H-스피로[아제피노[3,4-b]인돌-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 9

5' -플루오로-3- 메틸 -3,4,5,10- 테트라히드로 -2H-스피로[아제피노[3,4-b]인돌-1, 3' -인돌]- 2' ( 1' H)-온 (3)

화합물 3을, 대체 시약과 함께 동일하거나 유사한 합성 기술 및/또는 치환을 이용하여 반응식 C에 따라 제조할 수 있었다.

5'-플루오로-3-메틸-3,4,5,10-테트라히드로-2H-스피로[아제피노[3,4-b]인돌-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 10

3- 메틸 -3,4,5,10- 테트라히드로 -2H-스피로[아제피노[3,4-b]인돌-1, 3' -인돌]-2'(1'H)-온 (4)

화합물 4를, 대체 시약과 함께 동일하거나 유사한 합성 기술 및/또는 치환을 이용하여 반응식 C에 따라 제조할 수 있었다.

3-메틸-3,4,5,10-테트라히드로-2H-스피로[아제피노[3,4-b]인돌-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 11

5' -브로모-2,3,4,9- 테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (5)

화합물 5를, 대체 시약과 함께 동일하거나 유사한 합성 기술 및/또는 치환을 이용하여 반응식 C에 따라 제조할 수 있었다.

5'-브로모-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 12

5' - 클로로 -2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β-카르볼린-1, 3' -인돌]-2'( 1 'H)-온 (6)

화합물 6을, 대체 시약과 함께 동일하거나 유사한 합성 기술 및/또는 치환을 이용하여 반응식 C에 따라 제조할 수 있었다.

5'-클로로-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 13

5' - 클로로 -3- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (7)

화합물 7을, 대체 시약과 함께 동일하거나 유사한 합성 기술 및/또는 치환을 이용하여 반응식 C에 따라 제조할 수 있었다.

5'-클로로-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 14

5' -브로모-3,4,5,10- 테트라히드로 -2H-스피로[아제피노[3,4-b]인돌-1, 3' -인돌]- 2' ( 1 'H)-온 (8)

화합물 8을, 대체 시약과 함께 동일하거나 유사한 합성 기술 및/또는 치환을 이용하여 반응식 C에 따라 제조할 수 있었다.

5'-브로모-3,4,5,10-테트라히드로-2H-스피로[아제피노[3,4-b]인돌-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 15 5'- 클로로 -2,3,4,5,6,11-헥사히드로스피로[ 아조시노[3,4-b]인돌 -1,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (9)

화합물 9를, 대체 시약과 함께 동일하거나 유사한 합성 기술 및/또는 치환을 이용하여 반응식 C에 따라 제조할 수 있었다.

5'-클로로-2,3,4,5,6,11-헥사히드로스피로[아조시노[3,4-b]인돌-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 16

1' -벤질- 5' - 클로로 -3,4,5,10-테트라히드로-2H-스피로[아제피노[3,4-b]인돌-1, 3' -인돌]-2'( 1' H)-온 (10)

화합물 10을, 대체 시약과 함께 동일하거나 유사한 합성 기술 및/또는 치환을 이용하여 반응식 C에 따라 제조할 수 있었다.

1'-벤질-5'-클로로-3,4,5,10-테트라히드로-2H-스피로[아제피노[3,4-b]인돌-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 17

(1S,3S)- 5' - 클로로 -3-( 히드록시메틸 )-2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β-카르볼린-1, 3' -인돌]- 2' ( 1' H)-온 (11)

화합물 11을, 대체 시약과 함께 동일하거나 유사한 합성 기술 및/또는 치환을 이용하여 반응식 C에 따라 제조할 수 있었다.

(1S,3S)-5'-클로로-3-(히드록시메틸)-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 18

디- tert -부틸 5'- 브로모 -3- 메틸 -2'-옥소-4,5-디히드로-2H-스피로[ 아제피노[3,4-b]인돌 -1,3'-인돌]-1',10(2'H,3H)- 디카르복실레이트 (12)

화합물 12를 반응식 C의 단계 1 및 2에 따라 제조할 수 있었다.

디-tert-부틸 5'-브로모-3-메틸-2'-옥소-4,5-디히드로-2H-스피로[아제피노[3,4-b]인돌-1,3'-인돌]-1',10(2'H,3H)-디카르복실레이트:

실시예 19

tert -부틸 5'- 브로모 -3- 메틸 -2'-옥소-3,4,5,10- 테트라히드로 -2H-스피로[ 아제피노[3,4-b]인돌 -1,3'-인돌]-1'(2'H)- 카르복실레이트 (13)

화합물 13 반응식 C에 따라 제조할 수 있었다.

tert-부틸 5'-브로모-3-메틸-2'-옥소-3,4,5,10-테트라히드로-2H-스피로[아제피노[3,4-b]인돌-1,3'-인돌]-1'(2'H)-카르복실레이트:

실시예 20

메틸 (1S,3S)- 5' -브로모- 2' -옥소- 1' ,2, 2' ,3,4,9-헥사히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-3- 카르복실레이트 (14)

화합물 14를, 대체 시약과 함께 동일하거나 유사한 합성 기술 및/또는 치환을 이용하여 반응식 C에 따라 제조할 수 있었다.

메틸 (1S,3S)-5'-브로모-2'-옥소-1',2,2',3,4,9-헥사히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-3-카르복실레이트:

실시예 21

에틸 (1S,3S)- 5' -브로모- 2' -옥소- 1' ,2, 2' ,3,4,9-헥사히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-3- 카르복실레이트 (15)

화합물 15를, 대체 시약과 함께 동일하거나 유사한 합성 기술 및/또는 치환을 이용하여 반응식 C에 따라 제조할 수 있었다.

에틸 (1S,3S)-5'-브로모-2'-옥소-1',2,2',3,4,9-헥사히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-3-카르복실레이트:

실시예 22

메틸 (1S,3R)- 5' - 클로로 - 2' -옥소- 1' ,2, 2' ,3,4,9-헥사히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-3- 카르복실레이트 (16)

화합물 16을, 대체 시약과 함께 동일하거나 유사한 합성 기술 및/또는 치환을 이용하여 반응식 C에 따라 제조할 수 있었다.

메틸 (1S,3R)-5'-클로로-2'-옥소-1',2,2',3,4,9-헥사히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-3-카르복실레이트:

실시예 23

에틸 (1S,3R)- 5' - 클로로 - 2' -옥소- 1' ,2, 2' ,3,4,9-헥사히드로스피로[β-카르볼린-1, 3' -인돌]-3- 카르복실레이트 (17)

화합물 17을, 대체 시약과 함께 동일하거나 유사한 합성 기술 및/또는 치환을 이용하여 반응식 C에 따라 제조할 수 있었다.

에틸 (1S,3R)-5'-클로로-2'-옥소-1',2,2',3,4,9-헥사히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-3-카르복실레이트:

실시예 24

(1S,3R)- 5' - 클로로 -3-( 히드록시메틸 )-2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β-카르볼린-1,3'-인돌]- 2' ( 1' H)-온 (18)

화합물 18을, 대체 시약과 함께 동일하거나 유사한 합성 기술 및/또는 치환을 이용하여 반응식 C에 따라 제조할 수 있었다.

(1S,3R)-5'-클로로-3-(히드록시메틸)-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 25

5' -브로모- 1' ,3-디메틸-3,4,5,10- 테트라히드로 -2H-스피로[아제피노[3,4-b]인돌-1, 3 '-인돌]- 2'-온 (19)

화합물 19를, 대체 시약과 함께 동일하거나 유사한 합성 기술 및/또는 치환을 이용하여 반응식 C에 따라 제조할 수 있었다.

5'-브로모-1',3-디메틸-3,4,5,10-테트라히드로-2H-스피로[아제피노[3,4-b]인돌-1,3'-인돌]-2'-온:

실시예 26

(4S,6S)- 5' - 클로로 -6-( 히드록시메틸 )-3,5,6,7- 테트라히드로스피로 [이미다조[4,5-c]피리딘-4,3'-인돌]- 2' ( 1' H)-온 (20)

화합물 20을, 대체 시약과 함께 동일하거나 유사한 합성 기술 및/또는 치환을 이용하여 반응식 C에 따라 제조할 수 있었다.

(4S,6S)-5'-클로로-6-(히드록시메틸)-3,5,6,7-테트라히드로스피로[이미다조[4,5-c]피리딘-4,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 27

tert -부틸-5'- 브로모 -3- 메틸 -2'-옥소-1',2,2',3,4,5- 헥사히드로 -10H-스피로[ 아제피노[3,4-b]인돌 -1,3'-인돌]-10- 카르복실레이트 (21)

무수 디클로로메탄 (0.3 mL) 중 화합물 1 (10 mg, 0.025 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (7.0 ㎕, 0.05 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (5.51 mg, 0.025 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 아르곤 분위기하에 60시간 동안 교반한 후, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:EtOAc, 20:1) 처리하여, 화합물 21 (3.3 mg, 44％)을 백색 고체로서 수득하였다.

tert-부틸-5'-브로모-3-메틸-2'-옥소-1',2,2',3,4,5-헥사히드로-10H-스피로[아제피노[3,4-b]인돌-1,3'-인돌]-10-카르복실레이트:

실시예 28

5'- 브로모 -1',3,10- 트리메틸 -3,4,5,10- 테트라히드로 -2H-스피로[ 아제피노[3,4-b]인돌 -1,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (22)

실온에서 아르곤 분위기하에, 무수 DMF (0.4 mL) 중 화합물 1 (15 mg, 0.038 mmol)의 용액에 NaH (5.3 mg, 0.133 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반함에 따라 용액이 진한 적색이 되었다. 이어서, 요오도메탄 (9.43 ㎕, 0.152 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 수성층을 EtOAc (15 mL씩 3회)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄),진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:EtOAc, 8:2) 처리하여, 화합물 22 (10.3 mg, 64％)를 백색 고체로서 수득하였다.

5'-브로모-1',3,10-트리메틸-3,4,5,10-테트라히드로-2H-스피로[아제피노[3,4-b]인돌-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 29

5' -브로모-10-[(3-브로모 페닐 )카르보닐]-3- 메틸 -3,4,5,10-테트라히드로-2H-스피로[아제피노-[3,4-b]인돌-1, 3' -인돌]-2'( 1' H)-온 (23)

무수 디클로로메탄 (0.8 mL) 중 화합물 1 (30 mg, 0.076 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (31.48 ㎕, 0.228 mmol), 3-브로모-벤조일 클로라이드 (59.8 ㎕, 0.456 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (13.9 mg, 0.114 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 0％→10％ EtOAc) 처리하여, 화합물 23 (15.3 mg, 37％)을 백색 고체로서 수득하였다.

5'-브로모-10-[(3-브로모페닐)카르보닐]-3-메틸-3,4,5,10-테트라히드로-2H-스피로[아제피노-[3,4-b]인돌-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 30

5'- 브로모 -3- 메틸 -10-{[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ] 술포닐 }-3,4,5,10- 테트라히드로 -2H- 스피로 [ 아제피노[3,4-b]인돌 -1,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (24)

무수 디클로로메탄 0.5 mL 중 화합물 1 (20 mg, 0.05 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (14.0 ㎕, 0.101 mmol)에 이어서 4-(트리플루오로메톡시)벤젠술포닐 클로라이드 (20.6 ㎕, 0.121 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (12.3 mg, 0.101 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 아르곤 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 조 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 컬럼 처리하여, 화합물 24 (9.1 mg, 29％)를 수득하였다.

5'-브로모-3-메틸-10-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐}-3,4,5,10-테트라히드로-2H-스피로[아제피노[3,4-b]인돌-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 31

5'- 브로모 -10-[(4- 메톡시페닐 )카르보닐]-3- 메틸 -3,4,5,10- 테트라히드로 -2H-스피로[ 아제피노 -[3,4-b]인돌-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (25)

화합물 25를, 대체 시약과 함께 동일하거나 유사한 합성 기술 및/또는 치환을 이용하여 상기 실시예 30에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.

5'-브로모-10-[(4-메톡시페닐)카르보닐]-3-메틸-3,4,5,10-테트라히드로-2H-스피로[아제피노-[3,4-b]인돌-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 32

(1R,3S)-9-(3-아미노프로필)-5'- 클로로 -3- 메틸 -2,3,4,9-테트라히드로스피로[β- 카르볼린 -1,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (26)

화합물 26을, 대체 시약과 함께 동일하거나 유사한 합성 기술 및/또는 치환을 이용하여 상기 반응식 F에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.

(1R,3S)-9-(3-아미노프로필)-5'-클로로-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 33

N-{3-[(1R,3S)-5'- 클로로 -3- 메틸 -2'-옥소-1',2',3,4-테트라히드로스피로[β- 카르볼린 -1,3'-인돌]-9(2H)-일]프로필} 아세트아미드 (27)

화합물 27을, 대체 시약과 함께 동일하거나 유사한 합성 기술 및/또는 치환을 이용하여 상기 반응식 F에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.

N-{3-[(1R,3S)-5'-클로로-3-메틸-2'-옥소-1',2',3,4-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-9(2H)-일]프로필}아세트아미드:

실시예 34

(3S,11 a'S )-5- 클로로 -3',3'-디메틸-1',6',11',11 a' -테트라히드로스피로[인돌-3,5'-[1,3] 옥사졸로 -[3',4':1,6]피리도[3,4-b]인돌]-2(1H)-온 (28)

실온에서, 디클로로메탄:2,2-디메톡시프로판 (1 mL:0.5 mL)의 혼합물 중 화합물 11 (15 mg, 0.04 mmol)의 용액에 촉매량의 피리디늄 p-톨루엔술포네이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 10％→40％ EtOAc) 처리하여, 화합물 28 (7 mg, 42％)을 백색 고체로서 수득하였다.

(3S,11a'S)-5-클로로-3',3'-디메틸-1',6',11',11a'-테트라히드로스피로[인돌-3,5'-[1,3]옥사졸로-[3',4':1,6]피리도[3,4-b]인돌]-2(1H)-온:

실시예 35

3- 메틸 - 5' - 페닐 -3,4,5,10- 테트라히드로 -2H-스피로[아제피노[3,4-b]인돌-1, 3' -인돌]- 2' ( 1' H)-온 (29)

DMF (2 mL)/2 N 수성 중탄산나트륨 용액 (0.5 mL) 중 화합물 1 (7 mg, 0.018 mmol), 벤젠보론산 (2.6 mg, 0.021 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (2 mg, 0.002 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 20분 동안 130℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL씩 3회)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 30％ EtOAc) 처리하여, 화합물 29 (2.3 mg, 33％)를 백색 고체로서 수득하였다.

3-메틸-5'-페닐-3,4,5,10-테트라히드로-2H-스피로[아제피노[3,4-b]인돌-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 36

3- 메틸 - 5' -[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3,4,5,10-테트라히드로-2H-스피로[아제피노[3,4-b]인돌-1, 3' -인돌]-2'( 1' H)-온 (30)

화합물 30을, 대체 시약과 함께 동일하거나 유사한 합성 기술 및/또는 치환을 이용하여 상기 실시예 34에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.

3-메틸-5'-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4,5,10-테트라히드로-2H-스피로[아제피노[3,4-b]인돌-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 37

3- 메틸 - 5' -(4-페녹 시페닐 )-3,4,5,10-테트라히드로-2H-스피로[아제피노[3,4-b]인돌-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (31)

화합물 31을, 대체 시약과 함께 동일하거나 유사한 합성 기술 및/또는 치환을 이용하여 상기 실시예 34에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.

3-메틸-5'-(4-페녹시페닐)-3,4,5,10-테트라히드로-2H-스피로[아제피노[3,4-b]인돌-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 38

5' - 클로로 -6- 메톡시 -3,3-디메틸-2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β-카르볼린-1, 3 '-인돌]- 2' ( 1' H)-온 (32)

화합물 32를 반응식 D에 따라 제조할 수 있었다.

5'-클로로-6-메톡시-3,3-디메틸-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 39

5' - 클로로 -3,3-디메틸-2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β-카르볼린-1, 3' -인돌]- 2 '( 1' H)-온 (33)

화합물 33을, 대체 시약과 함께 동일하거나 유사한 합성 기술 및/또는 치환을 이용하여 상기 실시예 37에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.

5'-클로로-3,3-디메틸-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 40

7- 클로로이사틴

표제 화합물을 반응식 E에 따라 제조할 수 있었다.

7-클로로이사틴:

실시예 41

5- 메톡시이사틴

표제 화합물을 대체 시약과 함께 동일하거나 유사한 합성 기술 및/또는 치환을 이용하여 반응식 E에 따라 제조할 수 있었다.

5-메톡시이사틴:

실시예 42

6- 메톡시이사틴

6-메톡시이사틴:

실시예 43

7-( 트리플루오로메틸 ) 이사틴

7-(트리플루오로메틸)이사틴:

실시예 44

5-( tert -부틸) 이사틴

5-(tert-부틸)이사틴:

실시예 45

6,7- 디클로로이사틴

6,7-디클로로이사틴:

실시예 46

4,7- 디클로로이사틴

4,7-디클로로이사틴:

실시예 47

(1R,3S)-5'- 클로로 -3- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β- 카르볼린 -1,3'-인돌]-2'(1'H)-온. (34)

화합물 34를 반응식 F에 따라 제조할 수 있었다.

(1R,3S)-5'-클로로-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 48

(1S,3R)-5'- 클로로 -3- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β- 카르볼린 -1,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (35)

화합물 35를, 대체 시약과 함께 동일하거나 유사한 합성 기술 및/또는 치환을 이용하여 반응식 F에 따라 제조할 수 있었다.

(1S,3R)-5'-클로로-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

키랄 화합물, 예컨대 36 및 37을, 대체 시약과 함께 동일하거나 유사한 합성 기술 및/또는 치환을 이용하여 반응식 G 또는 H에 따라 제조할 수 있었다.

실시예 49

(1R,3S)- 5' ,7- 디클로로 -6-플루오로-3- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β-카 르볼린 -1,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (36)

36:

실시예 50

(1S,3R)- 5' ,7- 디클로로 -6-플루오로-3- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β-카르볼린-1, 3' -인돌]- 2' ( 1' H)-온 (37)

(1S,3R)-5',7-디클로로-6-플루오로-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 51

3- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β-카르볼린-1, 3' -인돌]-2'( 1' H)-온 (38)

3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 52

6'- 클로로 -3- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β- 카르볼린 -1,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (39)

6'-클로로-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 53

5' - tert -부틸-3- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌] -2'(1'H)-온 (40)

5'-tert-부틸-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 54

6' , 7' - 디클로로 -3- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인 돌]-2'(1'H)-온 (41)

6',7'-디클로로-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 55

3- 메틸 - 7' -( 트리플루오로메틸 )-2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (42)

3-메틸-7'-(트리플루오로메틸)-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 56

7' - 클로로 -3- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β-카르볼린-1, 3' -인돌]- 2' ( 1 'H)-온 (43)

7'-클로로-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 57

5' - 클로로 -2,3-디메틸-2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β-카르볼린-1, 3' -인돌]-2'(1'H)-온 (44)

5'-클로로-2,3-디메틸-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 58

5' - 클로로 -3,4,5,10- 테트라히드로 -2H-스피로[아제피노[3,4-b]인돌-1, 3' -인돌]-2'(1'H)-온 (45)

5'-클로로-3,4,5,10-테트라히드로-2H-스피로[아제피노[3,4-b]인돌-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 59

(1R,3S)-5'- 브로모 -3- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β- 카르볼린 -1,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (46)

(1R,3S)-5'-브로모-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

톨루엔 (22 mL) 중 5-클로로인돌-3-카르복스알데히드 (2.14 g, 11.7 mmol)의 용액에 니트로에탄 (25.2 mL) 및 아세트산암모늄 (0.5 g, 6.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도 (130℃)에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 아세트산암모늄 (0.43 g, 5.9 mmol)을 첨가하고, 환류를 계속하였다. 1시간 후, 추가량의 아세트산암모늄 (0.44 g, 5.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 시간 동안 환류시킨 후, 실온에서 밤새 방치하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 톨루엔으로 세척하고, 고진공하에 두어, 니트로 중간체를 선황색 분말 (2.69 g, 97.1％)로서 수득하였다.

테트라히드로푸란 (70 mL) 중 수소화리튬알루미늄 (2.62 g, 68.2 mmol)의 현탁액에 니트로 중간체 (2.69 g, 11.37 mmol)를 소량씩 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음 배스에 두었다. 이어서, 물-THF 혼합물 (6:4, 70 mL)을 서서히 첨가한 후, 수성 수산화나트륨 (4 M, 70 mL)을 첨가하여 이를 켄칭하였다. 생성된 현탁액을 밤새 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하였다. 수득한 여과액을 진공에서 농축시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 고진공하에 두어, 2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-1-메틸-에틸아민을 갈색 오일 (2.25 g, 94.9％)로서 수득하였다.

실시예 60

(1R,3S)- 5' - 클로로 -3- 메틸 -3,4,5,10- 테트라히드로 -2H-스피로[아제피노[3,4-b]인돌-1, 3' -인돌]- 2' ( 1' H)-온 (47)

(1R,3S)-5'-클로로-3-메틸-3,4,5,10-테트라히드로-2H-스피로[아제피노[3,4-b]인돌-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 61

(1S,3R)- 5' - 클로로 -3- 메틸 -3,4,5,10-테트라히드로-2H-스피로[아제피노[3,4-b]인돌-1, 3' -인돌]-2'( 1' H)-온 (48)

(1S,3R)-5'-클로로-3-메틸-3,4,5,10-테트라히드로-2H-스피로[아제피노[3,4-b]인돌-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 62

(1R,3S)- 5' ,6- 디클로로 -3- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (49)

(1R,3S)-5',6-디클로로-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 63

(1S,3R)- 5' ,6- 디클로로 -3- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β-카르볼린-1, 3 '-인돌]- 2' ( 1' H)-온 (50)

(1S,3R)-5',6-디클로로-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 64

(1R,3S)- 5' - 클로로 -6-플루오로-3- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β-카르볼린-1,3'-인돌]- 2' ( 1' H)-온 (51)

(1R,3S)-5'-클로로-6-플루오로-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 65

(1S,3R)-5'- 클로로 -6- 플루오로 -3- 메틸 -2,3,4,9-테트라히드로스피로[β- 카르볼린 -1,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (52)

(1S,3R)-5'-클로로-6-플루오로-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 66

5'- 클로로 -3-프로필-2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β- 카르볼린 -1,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (53)

5'-클로로-3-프로필-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

하기 트리플루오로메틸 화합물을 하기 반응식에 따라 제조할 수 있었다.

실시예 67

3- 브로모 -1,1,1- 트리플루오로 -프로판-2-온 옥심

(염기성 알루미나의 패드를 통해 통과된) 클로로포름 15 mL 중 1-브로모-3,3,3-트리플루오로프로판-2-온 2.5 g의 용액에 물 2.5 mL 중 히드록실아민 히드로클로라이드의 용액을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도로 가열하였다. 25시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, H₂O 15 mL를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (15 mL씩 3회)으로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 주의: 생성물이 휘발성 액체이므로, 공-용매를 제거하기 위해 진공을 지나치게 적용하면 생성물의 수율이 감소된다. 그의 생성물을 추가 정제없이 사용하였다.

실시예 68

1,1,1- 트리플루오로 -3-(5- 플루오로 -1H- 이놀 -3-일)-프로판-2-온 옥심

MTBE 20 mL 중 3-브로모-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-온 옥심 362.5 mg의 용액에 5-플루오로인돌 및 탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 정제하여 (헥산: 0％ → 30％ 에틸 아세테이트), 목적하는 생성물을 수득하였다.

실시예 69

2,2,2- 트리플루오로 -1-(5- 플루오로 -1H-인돌-3- 일메틸 ) 에틸아민 .

0℃에서, 디에틸 에테르 중 1,1,1-트리플루오로-3-(5-플루오로-1H-이놀-3-일)-프로판-2-온 옥심 280 mg의 용액에 THF 중 2 M 수소화리튬알루미늄 5 mL를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 21시간 후, 기포 발생이 관측되지 않을 때까지 반응물을 물로 조심스럽게 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 정제하였다 (100％ 헥산 → 에틸 아세테이트 중 65-70％ 헥산).

실시예 70

(1S,3R)-5'- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 )-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (54)

(1S,3R)-5'-클로로-3-(트리플루오로메틸)-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 71

(1R,3R)- 5' - 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 )-2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β-카르볼린-1, 3' -인돌]- 2' ( 1' H)-온 (55)

(1R,3R)-5'-클로로-3-(트리플루오로메틸)-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 72

(1R,3S)- 5' - 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 )-2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β-카르볼린-1, 3' -인돌]- 2' ( 1' H)-온 (56)

(1R,3S)-5'-클로로-3-(트리플루오로메틸)-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 73

(1S,3S)-5'- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 )-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (57)

(1S,3S)-5'-클로로-3-(트리플루오로메틸)-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 74

5' - 클로로 -6-플루오로-3- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β-카르볼린-1, 3' -인돌]- 2' ( 1' H)-온 (58)

5'-클로로-6-플루오로-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 75

5, 5' - 디클로로 -3- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β-카르볼린-1, 3' -인돌]- 2 '( 1' H)-온 (59)

5,5'-디클로로-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 76

5',7- 디클로로 -3- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β- 카르볼린 -1,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (60)

5',7-디클로로-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 77

5' ,8- 디클로로 -3- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β-카르볼린-1, 3' -인돌]- 2 '( 1' H)-온 (61)

5',8-디클로로-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 78

5' - 클로로 -3,6-디메틸-2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β-카르볼린-1, 3' -인돌]- 2 '( 1' H)-온 (62)

5'-클로로-3,6-디메틸-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 79

6- 브로모 -5'- 클로로 -3- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β- 카르볼린 -1,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (63)

6-브로모-5'-클로로-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 80

5'- 클로로 -6- 메톡시 -3- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β- 카르볼린 -1,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (64)

5'-클로로-6-메톡시-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 81

5'- 클로로 -6-히드록시-3- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β- 카르볼린 -1,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (65)

화합물 65를 하기 절차에 따라 제조할 수 있었다.

얼음배스에서 DCM 12 mL 중 64 (157 mg, 0.428 mmol)의 용액에 삼염화붕소 (디클로로메탄 중 1 M) (2.14 mL, 2.14 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 추가 분취량의 삼염화붕소를 3, 6 및 8시간 후에 첨가하였다. 마지막 첨가 후, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하에 방치하였다. 완료됨에 따라, 반응물을 포화 NaHCO₃으로 켄칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄에 이어서 EtOAc로 세척하였다. 유기층을 합한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을, 디클로로메탄 중 1→3％ MeOH 구배를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 단리함으로써, 65 (100 mg, 66％)를 수득하였다.

5'-클로로-6-히드록시-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 82

(1R,3S)- 5' - 클로로 -6-히드록시-3- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (66)

(1R,3S)-5'-클로로-6-히드록시-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 83

(1S,3R)- 5' - 클로로 -6-히드록시-3- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β-카르볼린-1,3'-인돌]- 2' ( 1' H)-온 (67)

(1S,3R)-5'-클로로-6-히드록시-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 84

5' - 클로로 -7- 메톡시 -3- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β-카르볼린-1,3'-인돌]- 2' ( 1' H)-온 (68)

5'-클로로-7-메톡시-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 85

5' - 클로로 -7-히드록시-3- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β-카르볼린-1,3'-인돌]- 2' ( 1' H)-온 (69)

5'-클로로-7-히드록시-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 86

(1R,3S)-5'- 클로로 -7-히드록시-3- 메틸 -2,3,4,9-테트라히드로스피로[β- 카르볼린 -1,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (70)

(1R,3S)-5'-클로로-7-히드록시-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 87

(1S,3R)- 5' - 클로로 -7-히드록시-3- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β-카르볼린-1,3'-인돌]- 2' ( 1' H)-온 (71)

(1S,3R)-5'-클로로-7-히드록시-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 88

5' - 클로로 -3- 메틸 -6-( 트리플루오로메틸 )-2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β-카르볼린-1, 3' -인돌]- 2' ( 1' H)-온 (72)

5'-클로로-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 89

5' - 클로로 -3- 메틸 - 2' -옥소- 1' ,2, 2' ,3,4,9-헥사히드로 스피로 [β-카르볼린-1,3'-인돌]-6- 카르보니트릴 (73)

5'-클로로-3-메틸-2'-옥소-1',2,2',3,4,9-헥사히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-6-카르보니트릴: N-메틸피롤리돈 (0.12 mL) 중 화합물 63 (30 mg, 0.072 mmol), CuCN (9.67 mg, 0.108 mmol)을 16시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 밤새 제거하고, 흑색 잔류물을 30％ 수성 암모니아 (0.2 mL)와 함께 30분 동안 교반한 후, 클로로포름을 첨가하였다. 불용성 물질을 여과하고, 비등 클로로포름으로 5회 세척하였다. 유기상을 합하고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 (헥산 중 10％ → 35％ EtOAc 사용) 단리하였다 (3.0 mg, 11.5％).

실시예 90

(1R,3S)-5'- 클로로 -3,9-디메틸-2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β- 카르볼린 -1,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (74)

하기 반응식을 이용하여 화합물 74를 제조하였다.

74의 합성 반응식

아세토니드 출발 물질은 D-트립토판올의 Cbz 보호로부터 수득한 부 생성물이었다. D-트립토판올 (500 mg, 2.27 mmol)을 물 11.3 mL 및 아세톤 11.3 mL의 혼합물 중에 용해시켰다. 탄산나트륨 (482 mg, 3.92 mmol)을 빙냉 교반 혼합물에 첨가하고, 이어서 벤질 클로로포르메이트 (0.374 mL, 2.29 mmol)를 적가하였다. 냉각 배스를 제거하고, 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 진한 HCl을 사용하여 반응 혼합물을 pH 2로 산성화시키고, 물로 희석하였다. 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 이어서, 합한 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 부 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0→20％ EtOAc 구배, 이어서 헥산 중 20％ EtOAc 사용)를 이용하여 단리하였다.

무수 THF 20.6 mL 중 아세토니드 부 생성물 (1.5 g, 4.12 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (197.6 mg, 4.94 mmol)에 이어서 메틸 요오다이드 (0.513 mL, 8.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. THF를 제거하는대로, 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 상기 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 수성층을 추가의 EtOAc 20 mL로 역-세척하였다. 합한 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 5→10％ EtOAc, 이어서 헥산 중 10→30％ EtOAc 사용)를 이용하여 단리하였다 (728.5 mg, 47％).

N-메틸화 중간체 (700 mg, 1.85 mmol)를 무수 디클로로메탄 6.2 mL 중에 용해시켰다. 1,4-디옥산 중 4 N HCl (4.63 mL, 18.5 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹였다. 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 20％ EtOAc, 이어서 헥산 중 20→50％ EtOAc 구배 사용)를 이용하여 단리하였다 (305.7 mg, 49％).

무수 디클로로메탄 (2.5 mL) 중 아세토니드 탈보호된 중간체 (300 mg, 0.888 mmol) 및 트리에틸아민 (0.24 mL, 1.73 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. p-톨루엔술포닐 클로라이드 (179 mg, 0.941 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 10→30％ EtOAc 사용)를 이용하여 단리함으로써, 생성물 약 400 mg을 수득하였다.

토실레이트 (400 mg, 0.813 mmol)를 무수 에탄올 24.2 mL 중에 용해시키고, 수산화팔라듐 (II) 촉매 48.8 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 촉매 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 1 M NaOH를 잔류물에 첨가하고, 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 1 M NaOH 중에 용해시키고, 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다 (132.5 mg, 87％).

(1R,3S)-5'- 클로로 -3,9-디메틸-2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β- 카르볼린 -1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

메틸화된 트립타민 (30 mg, 0.160 mmol) 및 5-클로로이사틴 (28.9 mg, 0.160 mmol)을 무수 에탄올 0.56 mL 중에 용해시킨 후, p-TsOH (3.04 mg, 0.016 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 10→30％ EtOAc, 이어서 헥산 중 등용매 30％ EtOAc 사용)를 이용하여 단리하였다 (50.3 mg, 89％).

하기 화합물을,대체 시약과 함께 동일하거나 유사한 합성 기술 및/또는 치환을 이용하여 상기 실시예에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.

실시예 91

(1R,3R)- 5' - 클로로 -6,7- 디플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )-2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β-카르볼린-1, 3' -인돌]- 2' ( 1' H)-온 (75)

(1R,3R)-5'-클로로-6,7-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 92

(1S,3S)- 5' - 클로로 -6,7- 디플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )-2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β-카르볼린-1, 3' -인돌]- 2' ( 1' H)-온 (76)

(1S,3S)-5'-클로로-6,7-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 93

(1S,3S)- 5' - 클로로 -6-플루오로-3-( 트리플루오로메틸 )-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1, 3' -인돌]-2'( 1' H)-온 (77)

(1S,3S)-5'-클로로-6-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 94

(1R,3R)-5'- 클로로 -6- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β- 카르볼린 -1,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (78)

(1R,3R)-5'-클로로-6-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 95

5' ,7- 디클로로 -6-플루오로-3- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β-카르볼린-1, 3 '-인돌]- 2' ( 1' H)-온 (79)

5',7-디클로로-6-플루오로-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 96

5' - 클로로 -6,7- 디플루오로 -3- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β-카르볼린-1, 3 '-인돌]- 2' ( 1' H)-온 (80)

5'-클로로-6,7-디플루오로-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 97

(1R,3S)-5'- 클로로 -6,7- 디플루오로 -3- 메틸 -2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카 르볼린 -1,3'-인돌]-2'(1'H)-온 (81)

(1R,3S)-5'-클로로-6,7-디플루오로-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 98

(1S,3R)- 5' - 클로로 -6,7- 디플루오로 -3- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β-카르볼린-1, 3' -인돌]- 2' ( 1' H)-온 (82)

(1S,3R)-5'-클로로-6,7-디플루오로-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

실시예 99

5' - 클로로 -6-플루오로-4- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로스피로 [β-카르볼린-1, 3' -인돌]- 2' ( 1' H)-온 (83)

5'-클로로-6-플루오로-4-메틸-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온:

II . 본 발명의 화합물의 항기생충 활성

본 발명의 화합물은 말라리아, 리슈마니아증 및 샤가스병을 유발하는 기생충에 대해 활성이다. 본 발명의 화합물의 활성은 시험관내 및 생체내 표준 시험에서 나타날 수 있다.

실시예 A 시험관내 분석

대표적인 말라리아 균주

본 발명의 화합물 및 표준 화합물을 플라스모듐 팔시파룸, NF54 (공지된 모든 약물에 대해 민감성) 및 플라스모듐 팔시파룸, K1 (클로로퀸 및 피리메타민 내성)의 2개의 표준 기생충 균주에 대하여 시험관내에서 시험하였다. 클로로퀸 디포스페이트 (시그마 (Sigma) C6628), 아르테미시닌 (시그마 36159-3), 아르테수네이트 (메파 (Mepha)), 아토바쿠온 (GSK) 및 프로구아닐 (로슈 (Roche))을 표준 약물로서 사용하였다. 시험을 96-웰 플레이트 (코스타 (Costar, 상표명) 96-웰 마이크로타이터 플레이트)에서 수행하였다.

2개의 균주의 스톡 배양물의 도말표본을 제조하고, 각 배양물에 대한 기생충혈증을 측정하였다. 기생충혈증이 2％ 미만인 배양물은 사용하지 않았다.

화합물 원액을 DMSO 중에서 10 mg/mL로 제조하였다. DMSO에 불용성인 경우, 제조업자의 권고에 따라 다른 용매를 사용할 수 있다. 원액은 4℃에서 전형적으로 2주 이상 동안 보관할 수 있다. 분석을 위해, 화합물을 추가로 스크리닝 배지 [HEPES (5.94 g/L), NaHCO₃ (2.1 g/L), 네오마이신 (100 ㎍/mL) + 알부맥스 (Albumax, 등록상표) II (5 g/L)로 보충된 RPMI 1640 (10.44 g/L) (하이포크산틴 무함유)]로 새롭게 희석하였다 (4배 희석액).

스크리닝 배지 100 ㎕를 멀티피펫을 사용하여 마이크로타이터 플레이트의 각 웰에 첨가하였다.

0.3％의 기생충혈증 (p) 및 2.5％의 적혈구용적율 (h)을 포함하는 감염된 적혈구 용액을 제조하였다. 이에 따라, 분석에서의 p 및 h의 최종 농도는 각각 0.3 및 1.25％였다.

감염된 배양물 0.3 ml를 혈액 0.47 mL 및 스크리닝 배지 9.23 ml와 혼합하여, 0.3％ 기생충혈증 / 2.5％ 적혈구용적율의 최종 용액 10 ml를 수득하였다.

세척 인간 적혈구 (erythrocyte) 또는 적혈구 (red blood cell) (50％ 적혈구용적율; 임의의 혈액 군) 50 ㎕를 스크리닝 배지 950 ㎕와 혼합하여 비감염된 적혈구 용액 (기생충 무함유, 2.5％ 적혈구용적율) 1 mL를 제조하였다.

4배 높은 농도의 화합물을 함유하는 스크리닝 배지 100 ㎕를 열 B의 웰에 첨가하였다. 각 플레이트 상에서 상기 방식으로 6종의 약물을 시험할 수 있었다. 참조 물질을 각 분석에 대해 마찬가지로 시험하였다.

약물 연속 희석액을 멀티채널 피펫을 이용하여 제조하였다. 온화하게 혼합한 후, 열 B의 웰로부터 100 ㎕를 취하여 열 C의 웰로 옮겼다. 혼합한 후, 열 C의 웰로부터의 100 ㎕를 열 D의 웰로 옮겼다. 이를 연속적으로 각 열에 대해 열 H까지 반복하였다. 열 H의 웰로부터 취한 100 ㎕를 폐기하였다. 이에 따라 약물의 2-배 연속 희석액을 수득하였다. 너무 활성인 화합물의 경우, 가장 높은 농도를 적절하게 낮추었다. 열 A의 웰은 약물을 함유하지 않은 대조군으로 사용하였다.

감염된 혈액 100 ㎕ (0.3％의 기생충혈증, 2.5％의 적혈구용적율)를 멀티피펫 (황색 팁 사용)을 이용하여 각 웰에 (유출을 막기 위해 상부에서) 첨가하였다. 대조군 웰 (즉, 웰 A9-A12)에만 2.5％ 적혈구용적율의 비감염된 혈액을 첨가하였다.

플레이트를 37℃의 인큐베이션 챔버에서 93％ N₂, 4％ CO₂ 및 3％ O₂의 가스 혼합물을 함유하는 분위기하에 인큐베이션하였다.

48시간 후, ³H-하이포크산틴 (= 0.5 μCi) 용액 50 ㎕를 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 추가로 24시간 동안 인큐베이션하였다 (그 후, 동결시킬 수 있음). 동결시킬 경우, 플레이트 내용물을 1.5시간 동안 해동시킨 후에 수거하였다. 50％ EtOH를 사용하여 5 mCi/5 mL의 원액 (예컨대, 아머샴 (Amersham))을 반으로 희석한 후, 스크리닝 배지를 사용하여 분취액 1 mL를 1/50로 희석함으로써 ³H-하이포크산틴 용액을 제조하였다.

베타플레이트 (Betaplate, 상표명) 세포 수거기 (발락 (Wallac), 스위스, 취리히)를 이용하여 플레이트 내용물을 수거하였고, 적혈구가 유리 섬유 필터로 옮겨졌으며, 필터를 증류수로 세척하였다. 건조 필터를 섬광 유체 10 mL와 함께 플라스틱 호일에 넣고, 베타플레이트 (상표명) 액체 섬광 계수기 (발락, 스위스, 취리히)로 계수하였다. 결과를 각 약물 농도에서의 웰 당 분 당 계수값 (cpm)으로 기록하였다.

데이터를 그래픽 프로그램 (예컨대, 엑셀)으로 옮기고, 비처리 대조군의 비율 (％)로서 나타냈다. 50％ 억제 농도 (IC₅₀) 값을 로짓 회귀 분석에 의해 평가하였다.

따라서, 신규 화합물 실시예 50 및 62에 대해:

NF54 (CQ 민감성 피. 팔시파룸 균주) IC₅₀ = 0.9 nM (실시예 50), IC₅₀ = 3.4 nM (실시예 62).

실시예 B 생체내 분석

본 발명의 화합물을 표준 기생충 균주에 대하여 생체내 시험하였다:

a) 대표적인 말라리아 (플라스모듐) 균주

문헌 [B. Franke-Fayard et al., Mol. Biochem. Parasitol., 137(1), 23-33, 2004]에 기재되어 있는 플라스모듐 베르게이 (Plasmodium berghei), GFP ANKA 균주를 사용하였다. 상기 균주를 암컷 NMRI 마우스 (20 내지 22 g)에서 유지시켰다. 마우스를 22℃ 및 60-70％ 상대 습도의 표준 조건하에 스탠다드 마크롤론 (Standard Macrolon) 케이지 제II형에서 펠릿 (PAB45 - NAFAG 9009, 프로비미 클리바 아게 (Provimi Kliba AG), 스위스 체하-4303 카이저아우그스트) 및 물의 식이를 자유롭게 섭취하도록 두었다. 클로로퀸 (시그마 C6628) 및 아르테미시닌 (시그마 36, 159-3)을 표준 약물로서 사용하였다.

화합물 원액을 100％ DMSO (현탁됨), 또는 70％ 트윈(Tween)-80 (d = 1.08 g/mL) 및 30％ 에탄올 (d= 0.81 g/mL)로 이루어진 용액 중에서 제조한 후, H₂O로 10배 희석하였다.

0일째에, 대략 30％ 기생충혈증을 갖는 공여 마우스로부터 헤파린 처리된 혈액 (200 ㎍/mL 헤파린 50 ㎕ 함유)을 채취하고, mL 당 10⁸개 기생충감염 적혈구로 생리식염수 중에 희석하였다. 상기 현탁액 0.2 mL를 3마리 마우스의 실험군 및 5마리 마우스의 대조군에게 정맥내 (i.v.) 주사하였다. 감염 4시간 후, 실험군을 복강내 (i.p.) 경로에 의해 단일 용량으로 처리하였다. 다른 경로의 적용이 가능하다.

1, 2 및 3일째에 (감염 24, 48 및 72시간 후), 실험군을 경구 투여 (p.o) 당 단일 1일 용량으로 처리하였다. 다른 경로의 적용이 가능하다. 예비 독성 시험으로 투여량을 결정하였다. 본 발명의 화합물에 대해 50 mg/kg/일의 전형적 투여량을 사용할 수 있었다. 0.1 mL/10 g이 주사되도록 약물 농도를 조정하였다.

4일째에, 마지막 약물 처리 24시간 후, 꼬리 혈액 1 ㎕를 채취하여 PBS 완충액 1 mL 중에 용해시켰다. 100,000개의 적혈구를 계수하여 FACScan (벡톤 디킨슨 (Becton Dickinson))으로 기생충혈증을 측정하였다. 대조군의 평균 값과 실험군의 평균 값 사이의 차를 계산하여, 대조군에 대한 비율 (％) (= 활성)로 나타냈다. 0.1％ 미만의 기생충혈증의 경우, FACS 게이트에서 기생충의 존재를 시각적으로 확인하였다 (형광 > 10²를 양성으로 간주함). 동물의 생존을 30일까지 모니터링하였다. 30일 동안 생존한 마우스를 기생충혈증에 대해 확인하고, 이어서 안락사시켰다. 동물이 주사 30일 후까지 검출가능한 기생충 없이 생존할 경우 화합물이 치유적인 것으로 간주하였다.

수득한 결과를 1) 비처리한 대조군과 비교한 4일째의 기생충혈증의 감소 (％), 및 2) 비처리한 대조군과 비교한 평균 생존으로 나타냈다.

따라서, 신규 화합물 (실시예 50 및 62)에 대해:

피. 베르게이 마우스 모델에서의 ED50 (mg/kg)

1.2 (실시예 50)

1.5 (실시예 62).

<산업상 이용가능성>

본 발명의 화합물은 유용한 제약적 특성을 갖는다. 특히, 화합물은 감염, 예를 들어

a) 플라스모듐, 예컨대 플라스모듐 팔시파룸, 플라스모듐 비박스, 플라스모듐 말라리아 및 플라스모듐 오발레,

b) 리슈마니아 속, 예컨대 리슈마니아 도노바니, 및

c) 트리파노소마, 예컨대 트리파노소마 크루지

의 기생충에 의해 유발되는 감염 및 샤가스병의 치료 및 예방에 유용하다.

본원에 기재된 실시예 및 실시양태가 단지 설명 목적을 위한 것이고, 이러한 측면에서 다양한 변형 및 변경이 당업자들에게 시사될 것이며, 상기 변형 및 변경이 본원의 취지 및 범위, 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함된 것임을 이해해야 한다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물.
<화학식 I>

상기 식에서,
m은 1 또는 2이고;
R1은 H, 할로겐; 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아민 또는 아릴이고;
R2는 H, 알킬, 아릴알킬 또는 알콕시카르보닐이고;
R3은 H 또는 알킬이고;
R4는 H, 알킬, 히드록시알킬, -COOD (여기서, D는 알킬기임)이거나; 또는
R3 및 R4는 헤테로시클로 고리의 부분을 형성하고;
R5는 H 또는 알킬이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
A 및 B는 융합되어 비치환 또는 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 아렌 또는 헤테로아렌의 부분을 형성하고;
단, A 및 B가 비치환된 인돌의 2 및 3번 위치에 융합되고, n이 1 또는 2이고, R2 및 R3이 H이고, m이 1이고, R1이 스피로 옥스인돌의 6번 위치에 있는 경우에는,
R1, R4 및 R5가 모두 H는 아니거나; 또는
R1이 H인 경우, R5가 H이면 R4는 메틸이 아니고, R4가 H이면 R5는 메틸이 아니거나; 또는
R1이 Br인 경우, R4 및 R5가 둘 다 H는 아니고, R5가 H이면 R4는 메틸이 아니고, R4가 H이면 R5는 메틸이 아니다.
하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물.
<화학식 II>

상기 식에서,
m은 1 또는 2이고;
R1은 H, 할로겐; 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아민 또는 아릴이고;
R2는 H, 알킬, 아릴알킬 또는 알콕시카르보닐이고;
R3은 H 또는 알킬이고;
R4는 H, 알킬, 히드록시알킬, -COOD (여기서, D는 알킬기임)이거나; 또는
R3 및 R4는 헤테로시클로 고리의 부분을 형성하고;
R5는 H 또는 알킬이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
A 및 B는 융합되어 비치환 또는 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 아렌 또는 헤테로아렌의 부분을 형성한다.
제1항 또는 제2항에 있어서, A 및 B가 융합되어 비치환 또는 치환된 인돌의 부분을 형성하는 것인, 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1이고, R1이 Cl이고 스피로 옥스인돌의 6번 위치에 있는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1이고, R3이 H이고, R4 및 R5 중 하나가 메틸인, 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물을 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체, 및 임의로 제2 약물 물질과 함께 포함하는 제약 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한, 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물.
기생충 감염의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위한, 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물의 용도.
<화학식 III>

상기 식에서,
m은 1 또는 2이고;
R1은 H, 할로겐; 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아민 또는 아릴이고;
R2는 H, 알킬, 아릴알킬 또는 알콕시카르보닐이고;
R3은 H 또는 알킬이고;
R4는 H, 알킬, 히드록시알킬, -COOD (여기서, D는 알킬기임)이거나; 또는
R3 및 R4는 헤테로시클로 고리의 부분을 형성하고;
R5는 H 또는 알킬이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
A 및 B는 융합되어, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 아렌 또는 헤테로아렌의 부분을 형성한다.
기생충에 의한 감염으로 유발되는 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물.
<화학식 III>

상기 식에서,
m은 1 또는 2이고;
R1은 H, 할로겐; 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아민 또는 아릴이고;
R2는 H, 알킬, 아릴알킬 또는 알콕시카르보닐이고;
R3은 H 또는 알킬이고;
R4는 H, 알킬, 히드록시알킬, -COOD (여기서, D는 알킬기임)이거나; 또는
R3 및 R4는 헤테로시클로 고리의 부분을 형성하고;
R5는 H 또는 알킬이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
A 및 B는 융합되어, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 아렌 또는 헤테로아렌의 부분을 형성한다.
(1R,3S)-5',7-디클로로-6-플루오로-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물.
(1R,3S)-5',7-디클로로-6-플루오로-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온.
(1R,3S)-5'-클로로-6-플루오로-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온.
(1R,3S)-5'-클로로-6-플루오로-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로스피로[β-카르볼린-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물.