MX2010011868A - Derivados de espiro-indol para el tratamiento de enfermedades parasitarias. - Google Patents

Derivados de espiro-indol para el tratamiento de enfermedades parasitarias.

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Abstract

La invención se refiere a compuestos orgánicos, los cuales tienen propiedades farmacéuticas interesantes. En particular, los compuestos son útiles en el tratamiento y/o la prevención de infecciones tales como aquéllas causadas por Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale, Trypanosoma cruzi y parásitos del género Leishmania, tales como, por ejemplo, Leishmania donovani. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, así como a los procesos para su preparación.

Description

DERIVADOS DE ESPIRO-IN DOL PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES PARASITARIAS Campo técnico Esta invención se refiere, entre otras cosas, a compuestos novedosos que son útiles como productos farmacéuticos. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, a procesos para su preparación, y a la utilización de los compuestos en diversas aplicaciones medicinales, tales como para el tratamiento de enfermedades parasitarias, por ejemplo, malaria, leishmaniasis, y enfermedad de Chagas. También se proporcionan compuestos que son úti les como i ntermediarios (por ejemplo, los compuestos de Boc) .
Antecedentes La malaria es una vieja enfermedad infecciosa causada por cuatro parásitos protozoarios, Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae y Plasmodium ovale. Estos cuatro parásitos típicamente son transm itidos por la mordida de un mosquito Anopheles hembra infectado. La malaria es un problema en muchas partes del m undo, y durante las últimas décadas, el problema de la malaria ha aumentado contin uamente. Se estima que mueren de malaria de 1 a 3 millones de personas cada año - en su mayor parte niños de menos de 5 años de edad. Este aumento en la mortalidad por malaria se debe en parte al hecho de que el Plasmodium falciparum, el parásito de malaria más letal , ha adquirido resistencia contra casi todos los fármacos contra malaria disponibles, con la excepción de los derivados de artemisinina.
La leishmaniasis es causada por uno de más de veinte (20) variedades de protozoarios parasitarios que pertenecen al género Leishmania, y es transmitida por la mordida de los jejenes hembras. La leishmaniasis es endémica en unos 90 países, incluyendo muchas áreas tropicales y sub-tropicales.
Existen cuatro formas principales de leishmaniasis. Leishmaniasis visceral, también denominada como kala-azar, es la forma más grave y es causada por el parásito Leishmania donovani. Los pacientes que desarrollan leishmaniasis visceral pueden morir en meses a menos que reciban tratamiento. Las dos terapias principales para leishmaniasis visceral son los derivados de antimonio de estibogluconato de sodio (Pentostam®), y antimoniato de meglumina (Glucantim®). El estibogluconato de sodio se ha utilizado durante aproximadamente 70 años, y la resistencia a este fármaco es un problema creciente. En adición, el tratamiento es relativamente largo y doloroso, y puede provocar efectos secundarios indeseables.
La Tripanosomiasis Africana Humana, también conocida como enfermedad del sueño, es una enfermedad parasitaria que surge del vector. Los parásitos concernientes son protozoarios pertenecientes al Género Trypanosoma. Son transmitidos a los seres humanos por las mordidas de la mosca tse-tsé (Género Glossina) que ha adquirido su infección a seres humanos o de animales que alojan los parásitos patogénicos para los seres humanos.
La enfermedad de Chagas (también denominada como Tripanosomiasis Americana) es otra enfermedad parasitaria humana que es endémica entre las poblaciones pobres del Continente Americano. La enfermedad es causada por el protozoario parásito Trypanosoma cruzi, el cual es transmitido a los seres humanos por los insectos succionadores de sangre. La enfermedad humana se presenta en dos etapas: la etapa aguda, la cual se presenta poco después de la infección, y la etapa crónica, la cual puede desarrollarse durante muchos años. Las infecciones crónicas dan como resultado diferentes trastornos neurológicos, incluyendo demencia, daño al músculo cardíaco, y algunas veces dilatación del tracto digestivo, así como pérdida de peso. La enfermedad crónica no tratada con frecuencia es fatal .
Los fármacos actualmente disponibles para el tratamiento de la enfermedad de Chagas son nifurtimox y benznidazol. Sin embargo, los problemas con estas terapias actuales incluyen sus efectos secundarios adversos, la duración del tratamiento, y el requerimiento de supervisión médica d urante el tratamiento. Adicionalmente, el tratamiento es en realidad solamente efectivo cuando se da durante la etapa aguda de la enfermedad. Ya se ha presentado la resistencia a los dos fármacos de la l ínea frontal. Se ha propuesto el agente antifúngico de anfotericina b como un fármaco de segunda línea, pero este fármaco es costoso y relativamente tóxico.
En vista de lo anterior, es deseable desarrollar compuestos novedosos para su evaluación y uso como agentes antiparasitarios.
Breve descripción de la invención En un primer aspecto, la i nvención proporciona un compuesto de la fórmula ( I), o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo: ( I) en donde: m es 1 ó 2; R1 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxilo, amina o arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R2 es H, alquilo, aril-alquilo o alcoxicarbonilo; cualquiera de: (i) R3 es H o alquilo; R4 es H, alquilo, hidroxi-alquilo, -COOD en donde D es un grupo alquilo, o (ii) R3 y R4 forman parte de u n anillo heterocíclico; R5 es H o alquilo; n es 1 , 2 ó 3; y A y B se fusionan a , y forman parte de, un areno o heteroareno monocíclico o policíclico insustituido o sustituido; en el entendido de que, si A y B se fusionan con, y toman parte de, las posiciones 2 y 3 de un indol insustituido, n es 1 ó 2, R2 y R3 son H , m es 1 , y R 1 está en la posición 6 del espiro oxindol, entonces, (i) R1 , R4 y R5 no son todos H ; o (ii) si R 1 es H , entonces (a) R4 no es metilo cuando R5 es H , y (b) R5 no es metilo cuando R4 es H ; o (iii) si R1 es Br, entonces (a) R4 y R5 no son ambos H , y (b) R4 no es metilo cuando R5 es H , y (c) R5 no es metilo cuando R4 es H .
Haloalquilo es de preferencia trifluoro-meti lo. Amino puede estar, por ejemplo, sustituido por uno o dos sustituyentes, por ejemplo, alquilo inferior.
En la fórmula anterior, R 1 puede ser, por ejemplo, F, Cl, Br, metilo, -CF3, -OCH3, -N (CH3)2, -C6H5, -(C6H4)CF3 o -(C6H4)0 (C6H5). En algunos ejemplos, R 1 puede ser di-CI cuando m es 2. En otros ejemplos, R 1 puede ser Cl cuando m es 1 . De una manera conveniente el R1 puede ser para u orto en relación con el átomo de nitrógeno (posición 5 ó 6 del espiro).
R2 puede ser, por ejemplo, metilo, Bn o Boc (para los significados de las abreviaturas por favor véase posteriormente).
R3 puede ser metilo. R4 puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2OH , -COOCH3 o -COOCH2CH3. En algunos ejemplos, R3 y R4 pueden formar ju ntos un sustituyente divalente de la fórm ula (i) : En algunos ejemplos, R4 y R5 pueden ser ambos metilo.
A y B se pueden fusionar con, y formar parte de, imidazol, benceno o indol. En algunos ejemplos, A y B se pueden fusionar con, y formar parte de, benceno sustituido con un grupo donador de electrones (E DG) en u na de las 4 posiciones restantes. En otros ejemplos, A y B se pueden fusionar con , y formar parte de, un indol sustituido de la fórmula (a): (a) p puede ser 1 , 2, 3 ó 4, y R6 puede ser uno o más de u n grupo que comprende halógeno, haloalquilo, alcoxilo, hidrógeno, hidroxilo, y nitrilo; o (b): (b) en donde R7 puede ser alquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo o aril-sulfonilo.
A y B forman parte de las posiciones 2 y 3 del indol.
En algunos ejemplos, R6 puede ser Cl, CF3 u -OCH3.
En algunos ejemplos, R7 puede ser metilo, Boc o un sustituyente de la fórmula (ii), (iii), (iv) o (v): (¡i) (iü) (iv) (V) En una modalidad, la invención se refiere a un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, de la fórmula: ( la) en donde: R1 es un halógeno; y R4 es alquilo, hidroxi-alquilo o -COOD en donde D es un grupo alquilo; en el entendido de que, si R1 es Br, R4 no es metilo.
En la fórmula anterior, R1 puede ser Br o Cl, y R4 puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2OH , -COOCH3 o -COOCH2CH3.
En una modalidad, la invención se refiere a un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, de la fórm ula: ( Ib) en donde: R 1 es un halógeno; y R4 es alquilo, hidroxi-alquilo o -COOD en donde D es un grupo alquilo; en el entendido de que, si R 1 es Br, R4 no es metilo.
En la fórmula anterior, R 1 puede ser Br o Cl, y R4 puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2OH , -COOCH3 o -COOCH2CH3.
En una modalidad , la invención se refiere a un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, de la fórm ula: (le) en donde R7 es arilcarbonilo o aril-sulfonilo.
En la fórmula anterior, R7 puede ser un sustituyente de la fórmula (ii), (iii), (iv) o (v), como se define anteriormente para el compuesto de la fórmula (I).
En una modalidad , la invención se refiere a un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, de la fórm ula: (Id) En una modalidad , la invención se refiere a un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, de la fórm ula: (le) en donde R4 es alquilo.
En una modalidad , la invención se refiere a un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, de la fórm ula: en donde R4 es alquilo.
En la fórmula anterior, R4 puede ser metilo, o etilo.
En -una modalidad , la invención se refiere a un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, de la fórmula: ( ig) en donde: R1 es halógeno o arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R2 es H, alquilo, aril-alquilo o alcoxicarbonilo; R4 es H o alquilo; R5 es H o alquilo; y R7 es H, alquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo o aril-sulfonilo, en el entendido de que, si R2 y R7 son H, entonces R1, R4 y R5 no son todos H; o si R1 es H, entonces R4 no es metilo cuando R5 es H, y R5 no es metilo cuando R4 es H; o si R1 es Br, entonces R4 y R5 no son ambos H, y R4 no es metilo cuando R5 es H, y R5 no es metilo cuando R4 es H.
En la fórmula anterior, R1 puede ser Br, Cl, F, -C6H5, -(C6H4)CF3 o -(C6H4)0(C6H5). R2 puede ser metilo, Bn o Boc. R4, R5, o tanto R4 como R5, pueden ser metilo. R7 puede ser metilo, Boc o un sustituyente de la fórmula (ii), (iii), (iv) o (v), como se define anteriormente para el compuesto de la fórmula (I).
En una modalidad, la invención se refiere a un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, de la fórmula: (Ih) en donde: m es 1 ó 2; R1 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxilo o amina; R3 es H o alquilo; R4 es H o alquilo; R5 es H o alquilo; y R6 es H, halógeno, haloalquilo o alcoxilo; en el entendido de que, si R3 y R6 son H, m es 1, y R1 está en la posición 6 del espiro oxindol, entonces, (i) R1, R4 y R5 no son todos H; o (ii) si R1 es H, entonces (a) R4 no es metilo cuando R5 es H, y (b) R5 no es metilo cuando R4 es H; o (iii) si R1 es Br, entonces (a) R4 y R5 no son ambos H, y (b) R4 no es metilo cuando R5 es H, y (c) R5 no es metilo cuando R4 es H.
En la fórmula anterior, R1 puede ser F, Cl, Br, metilo, -CF3, -OCH3 o -N(CH3)2 y R6 puede ser Cl, -CF3 u -OCH3. En algunos ejemplos, R1 puede ser di-CI cuando m es 2.
En una modalidad, la invención se refiere a un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, de la fórmula: En una modalidad , la invención se refiere a un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, de la fórmula: (lj) En una modalidad , la invención se refiere a un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, de la fórm ula: (Ik) En una modalidad, la invención se refiere a un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, de la fórmula: (I I) En una modalidad, la invención se refiere a un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, de la fórmula: (Im) en donde: m es 1 ó 2; R1 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxilo, amina o arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R2 es H, alquilo, aril-alquilo o alcoxicarbonilo; R3 es H o alquilo; R4 es H, alquilo, hidroxi-alquilo, -COOD en donde D es un grupo alquilo, o R3 y R4 forman parte de un anillo heterocíclico; R5 es H o alquilo; n es 1 , 2 ó 3; y A y B se fusionan con, y forman parte de, un areno o heteroareno monocíclico o policíclico insustituido o sustituido; en el entendido de que, si A y B se fusionan con las posiciones 2 y 3 de un indol insustituido, n es 1 ó 2, R2 y R3 son H, m es 1, y R1 está en la posición 6 del espiro oxindol, entonces, R1, R4 y R5 no son todos H; o si R1 es H, entonces R4 no es metilo cuando R5 es H, y R5 no es metilo cuando R4 es H; o si R1 es Br, entonces R4 y R5 no son ambos H , y R4 no es metilo cuando R5 es H , y R5 no es metilo cuando R4 es H.
En la fórmula anterior, R 1 puede ser F, Cl, Br, metilo, -CF3, -OC H 3, -N(CH3)2, -C6H5, -(C6H4)CF3 o -(C6H4)0(C6 H 5) . En algunos ejemplos, R1 puede ser di-CI cuando m es 2. R2 puede ser metilo, Bn o Boc. R3 puede ser metilo. R4 puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2OH , -COOCH3 o -COOCH2CH3. En algunos ejemplos, R4 y R5 pueden ser ambos metilo. A y B se pueden fusionar con imidazol, benceno o indol. En algunos ejemplos, A y B se pueden fusionar con benceno sustituido con un grupo donador de electrones (EDG). En otros ejemplos, A y B se pueden fusionar con un indol sustituido de la fórmula (a) o (b), como se define anteriormente.
En una modalidad , la invención se refiere a un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, de la fórmula: en donde p puede ser 1 , 2, 3 ó 4, y R6 puede ser uno o más de grupo que comprende halógeno, haloalquilo y alcoxilo.
En una modalidad , la invención se refiere a un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, de la fórmula: En una modalidad, la invención se refiere a un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, de la fórmula: En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo: (ll) en donde: m es 1 ó 2; R1 es H , halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxilo, amina o arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R2 es H , alq uilo, aril-alquilo o alcoxicarbonilo; R3 es H o alquilo; R4 es H , alquilo, hidroxi-alquilo, -COOD en donde D es un grupo alquilo, o R3 y R4 forman parte de un anillo heterocíclico; R5 es H o alquilo; n es 1 , 2 ó 3; y A y B se fusionan con , y forman parte de, un areno o heteroareno monocíclico o policíclico insustituido o sustitu ido.
En la fórmula anterior, R 1 puede ser F, Cl, Br, metilo, -CF3, -OCH3, -N(CH3)2, -C6H5, -(C6H4)CF3 o -(C6H4)0(C6H5) . En algunos ejemplos, R1 puede ser di-CI cuando m es 2. R2 puede ser metilo, Bn o Boc. R3 puede ser metilo. R4 puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2OH , -COOCH3 o -COOCH2CH3. En algunos ejemplos, R4 y R5 pueden ser ambos metilo. A y B se pueden fusionar con imidazol, benceno o indol. En algu nos ejemplos, A y B se pueden fusionar con benceno sustituido con u n grupo donador de electrones (EDG). En otros ejemplos, A y B se pueden fusionar con un indol sustituido de la fórmu la (a) o (b), como se define anteriormente para el compuesto de la fórmula (I).
En otro aspecto, la invención proporciona u na composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula (I) o (I I) o un compuesto de cualquiera de las fórmulas (la) a (Ip) como se definen anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, en combinación con cuando menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, un diluyente y/o veh ículo apropiado, por ejemplo, incluyendo rellenos, aglutinantes, desintegrantes, acondicionadores de flujo, lubricantes, azúcares o edulcorantes, fragancias, conservadores, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica y/o amortig uadores; y opcionalmente una segunda sustancia de fármaco. La composición farmacéutica se puede utilizar para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad causada por un parásito, tal como Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale, Trypanosoma cruzi o un parásito del género Leishmania, tal como, por ejemplo, Leishmania donovani. La enfermedad puede ser malaria, leishmaniasis, o enfermedad de Chagas.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o (I I) o un compuesto de cualquiera de las fórmulas ( la) a (Ip) como se definen anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, y opcionalmente una segunda sustancia de fármaco, para util izarse como un medicamento.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula ( I I I) , o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, para la fabricación de un medicamento, por ejemplo, una composición farmacéutica, para el tratamiento y/o la prevención de una infección parasitaria: ( I I I) en donde: m es 1 ó 2; R 1 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxilo, amina o arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R2 es H , alquilo, aril-alquilo o alcoxicarbonilo; R3 es H o alquilo; R4 es H , alquilo, hidroxi-alquilo, -COOD en donde D es un grupo alquilo, o R3 y R4 forman parte de un anillo heterocíclico; R5 es H o alquilo; n es 1 , 2 ó 3; y A y B se fusionan con, y forman parte de, un areno o heteroareno monocíclico o policíclico insustituido o sustituido.
En la fórmula anterior, R1 puede ser F, Cl, Br, metilo, -CF3, -OCH3, -N(CH3)2, -C6H5, -(C6H4)CF3 o -(C6H4)0(C6H5). En algunos ejemplos, R1 puede ser di-CI cuando m es 2. R2 puede ser metilo, Bn o Boc. R3 puede ser metilo. R4 puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2OH , -COOCH3 o -COOCH2CH3. En algunos ejemplos, R3 y R4 pueden formar juntos un sustituyente de la fórmula (i) , como se define anteriormente. En algunos ejemplos, R4 y R5 pueden ser ambos meti lo. A y B se pueden fusionar con imidazol, benceno o indol . En algunos ejemplos, A y B se pueden fusionar con benceno sustituido con un grupo donador de electrones (EDG) . En otros ejemplos, A y B se pueden fusionar con u n indol sustituido de la fórm ula (a) o (b), como se define anteriormente para el compuesto de la fórmula (I ).
En una modalidad, la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I) o (I I) o u n compuesto de cualquiera de las fórm ulas (la) a (Ip) como se defi nen anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, para la fabricación de u n medicamento, por ejemplo, una composición farmacéutica, para el tratamiento y/o la prevención de una infección parasitaria.
En una modalidad , la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I l la) , o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, para la fabricación de un medicamento, por ejemplo, una composición farmacéutica, para el tratamiento y/o la prevención de una infección parasitaria: En una modalidad, la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I l la), o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, para la fabricación de un medicamento, por ejemplo, una composición farmacéutica, para el tratamiento y/o la prevención de una infección parasitaria: (I l la) en donde R 1 es un halógeno; y R4 es alquilo, hidroxi-alquilo o -COOD en donde D es un grupo alquilo.
En la fórmula anterior, R 1 puede ser Br o Cl, y R4 puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2OH , -COOCH3 o -COOCH2CH3.
En una modalidad, la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (l l lb), o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, para la fabricación de un medicamento, por ejemplo, una composición farmacéutica, para el tratamiento y/o la prevención de una infección parasitaria: (l l lb) en donde: R1 es un halógeno; y R4 es alquilo, hidroxi-alquilo o -COOD en donde D es un grupo alquilo.
En la fórmula anterior, R1 puede ser Br o Cl, y R4 puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2OH, -COOCH3 o -COOCH2CH3.
En una modalidad, la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (lile), o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, para la fabricación de un medicamento, por ejemplo, una composición farmacéutica, para el tratamiento y/o la prevención de una infección parasitaria: (lile) en donde: R1 es halógeno o arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R2 es H, alquilo, aril-alquilo o alcoxicarbonilo; R4 es H o alquilo; R5 es H o alquilo; y R7 es H, alquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo o aril-sulfonilo.
En la fórmula anterior, R1 puede ser Br, Cl, F, -C6H5, -(C6H4)CF3 o -(C6H4)0(C6H5). R2 puede ser metilo, Bn o Boc. R4, R5, o tanto R4 como R5 pueden ser metilo. R7 puede ser metilo, Boc o un sustituyente de la fórmula (ii), (iii), (iv) o (v), como se define anteriormente para el compuesto de la fórmula (I).
En una modalidad, la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (llld), o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, para la fabricación de un medicamento, por ejemplo, una composición farmacéutica, para el tratamiento y/o la prevención de una infección parasitaria: (llld) en donde: m es 1 ó 2; R1 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxilo o amina; R3 es H o alquilo; R4 es H o alquilo; R5 es H o alquilo; y R6 es H, halógeno, haloalquilo o alcoxilo.
En la fórmula anterior, R1 puede ser F, Cl, Br, metilo, -CF3, -OCH3 o -N(CH3)2, y R6 puede ser Cl, -CF3 u -OCH3. En algunos ejemplos, R1 puede ser di-CI cuando m es 2.
En una modalidad, la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (Ule), o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, para la fabricación de un medicamento, por ejemplo, una composición farmacéutica, para el tratamiento y/o la prevención de u na infección parasitaria: ( li le) En una modalidad, la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (l l lf) , o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, para la fabricación de un medicamento, por ejemplo, una composición farmacéutica, para el tratamiento y/o la prevención de u na infección parasitaria: (l l lf) En una modalidad, la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I I Ig), o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, para la fabricación de un medicamento, por ejemplo, una composición farmacéutica, para el tratamiento y/o la prevención de una infección parasitaria: en donde n es 1 ó 2.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), (II) o (III) o un compuesto de cualquiera de las fórmulas (la) a (Ip), y (Illa) a (Illg), como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, para utilizarse en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad causada por una infección por un parásito, tal como, por ejemplo, Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale, Trypanosoma cruzi o un parásito del género Leishmania, tal como, por ejemplo, Leishmania donovani.
En todavía otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad causada por un parásito, tal como Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale, Trypanosoma cruzi o un parásito del género Leishmania, tal como, por ejemplo, Leishmania donovani, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), (II) o (III) o un compuesto de cualquiera de las fórmulas (la) a (Ip), y (Illa) a (INg), como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo. La enfermedad puede ser malaria, leishmaniasis, o enfermedad de Chagas.
En otro aspecto, la invención proporciona una combinación de un compuesto de la fórmula (I), (II) o (III) o un compuesto de cualquiera de las fórmulas (la) a (Ip), y (Illa) a (lllg), como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, con cuando menos una segunda sustancia de fármaco. La segunda sustancia de fármaco puede ser un fármaco contra la malaria, tal como, por ejemplo, artesunato, artemeter, dihidro-artemisinina, mefloquina, cloroquina, sulfadoxina, pirimetamina, piperaquina, pironaridina, lumefantrina, o atovacuona.
En otro aspecto, la invención proporciona una combinación farmacéutica, por ejemplo, un kit, el cual comprende: a) un primer agente, el cual es un compuesto de la fórmula (I), (II) o (III) o un compuesto de cualquiera de las fórmulas (la) a (Ip), y (Illa) a (lllg), como se define anteriormente, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) cuando menos un co-agente. El kit puede comprender instrucciones para su administración.
En todavía otro aspecto, la invención proporciona un método para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), (II) o (III) o un compuesto de cualquiera de las fórmulas (la) a (Ip), y (Illa) a (lllg), como se define anteriormente, el cual comprende: hacer reaccionar una amina con una ¡satina.
Descripción detallada de la invención Definiciones El térmi no "alquilo", como se utiliza en la presente, con referencia a u n grupo alq uilo, se refiere a grupos hidrocarburo de cadena ramificada o recta, los cuales comprenden de preferencia de 1 a 1 5 átomos de carbono, de preferencia alquilo es alquilo inferior El término "alquilo inferior", como se uti liza en la presente, se refiere a grupos alq uilo de cadena ramificada o recta, los cuales comprenden de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos alquilo incluyen , pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, nonilo, decilo, etc.
El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo saturado o parcialmente saturado (no aromático) que comprende de preferencia de 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen , pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo.
Cualquier grupo alquilo, como se define anteriormente, puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, incluyendo, pero no limitándose a, los sustituyentes tales como halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, mercapto, amino, carboxi , cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y similares. Los ejemplos de los grupos alquilo sustituido incluyen, pero no se limitan a, grupos haloalquilo, tales como fluoro-metilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo y pentafl uoro-etilo, u otros grupos alquilo sustituido, tales como hid roxi-metilo, 1 - ó 2-hidroxi-etilo, metoxi-metilo, 1 - ó 2-etoxi-etilo, carboxi-metilo, 1 - ó 2-carboxi-etilo, y similares.
El térmi no "arilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un anillo aromático que tiene de 6 a 1 8 átomos de carbono e incluye grupos monocíclicos así como grupos multicíclicos (policíclicos) , por ejemplo, grupos fusionados, tales como grupos bicíclicos y tricíclicos. Los ejemplos incluyen , pero no se limitan a, grupo fenilo, grupo naftilo y grupo antracen ilo. Un grupo ari lo puede estar insustituido o sustituido en una o más posiciones del an illo con uno o más sustituyentes, incluyendo, pero no lim itándose a, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, hidroxi , alcoxi, acilo, aciloxi, SCN , ciano, nitro, tioalcoxi, fenilo, heteroalquil-arilo, alquil-sulfonilo, halógeno, acetamido, y formilo. De preferencia, arilo es fenilo. De preferencia no hay sustituyentes o hay un sustituyente.
El térm ino "alquil-arilo", como se utiliza en la presente, se refiere al grupo -aril-R, en donde R es un grupo alquilo como se define anteriormente, y arilo es como se define anteriormente. Un ejemplo es -(C6H4)CF3.
El término "aril-alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere al grupo -alquil-R, en donde R es un grupo arilo como se define anteriormente, y alquilo es como se defi ne anteriormente. Un ejemplo es bencilo.
El término "heterociclo" o "heterocíclico" significa un anillo saturado o parcialmente saturado (no aromático) que tiene de 5 a 18 átomos, incluyendo cuando menos un heteroátomo, tal como, pero no limitándose a, N, O y S, dentro del anillo. El grupo heterocíclico puede estar insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, incluyendo, pero no limitándose a, alquilo, halógeno, alcoxi, hidroxilo, mercapto, carboxi, y fenilo. Los heteroátomos, así como los átomos de carbono del grupo, pueden estar sustituidos. El heterociclo se puede fusionar o puentear opcionalmente con uno o más anillos de benceno y/o con un anillo heterocíclico y/o con un anillo alicíclico adicionales.
El término "heteroarilo" significa un anillo aromático que tiene de 5 a 1 8 átomos, de preferencia 5 ó 6 átomos, i ncluyendo cuando menos un heteroátomo, tal como, pero no lim itándose a, N , O y S , dentro del anillo. El término "heteroarilo" incluye grupos monocíclicos así como grupos m ulticíclicos, por ejemplo, grupos fusionados, tales como grupos bicíclicos y tricíclicos. El grupo heteroarilo puede estar insustituido o sustituido en una o más posiciones del an illo con uno o más sustituyentes, incluyendo, pero no limitándose a, alquilo, hidroxi, alcoxi, acilo, aciloxi, SCN , ciano, nitro, tioalcoxi, fenilo, heteroalquil-arilo, alquil-sulfonilo, halógeno, y formi lo. El heteroarilo se puede fusionar o puentear opcionalmente con uno o más anillos de benceno y/o con un anillo de heteroarilo y/o con un anillo alicíclico adicionales.
Los ejemplos de los grupos heterocíclicos y heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, morfoli nilo, piperazinilo, piperidinilo, piridilo, pirrolidinilo, pirazinilo, pirimid i nilo, purinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzo-tiazolilo, benzo-furanilo, benzo-furazanilo, benzo-pirazolilo, benzo-triazolilo, benzo-tiofenilo, carbazolilo, carbolinilo, cinolinilo, indolilo, isoindolilo, i n d o I i n i I o , imidazolilo, indolazinilo, indazolilo, morfoli nilo, quinoxalinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, tetrahidro-piranilo, tetrazolopiridilo, tiadiazolilo, tienilo, azetidinilo, 1 ,4-dioxanilo, hexah idro-azepinilo, pirid ilo (por ejemplo, piridin-2-onilo), tiomorfolinilo, dihidro-bencimidazolilo, d ihidro-benzo-furanilo, dihidro-benzo-tiofenilo, dih idro-benzoxazolilo, dihidro-furanilo, dihidro-imidazolilo, dihidro-isoxazolilo, dihidro-isotiazolilo, dihidro-oxadiazolilo, dihidro-oxazolilo, d ihidro-pirazinilo, di hidro-pirazolilo, dihidro-piridinilo, dihidro-pirimidin ilo, dih ¡dro-pirroli lo, dihidro-quinolin ilo, dihidro-tetrazol , dihidro-tiadiazolilo, dihidro-tiazolilo, dihidro-tienilo, dihidro-triazolilo, dihidro-azetidinilo, metilendioxi-benzoílo, tetrahidro-furanoilo, tetrahidro-tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, indanilo, naftpiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolina, isoxazolina , oxetanilo, piranilo, pirazinilo, pirido-piridinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrolilo, fenantridinilo, triazolilo, tienilo, furanilo, isobenzo-furanilo, o tetrazolilo, en particular heterociclos que contienen nitrógeno, tales como piridilo, piperidinilo, pirim idinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, quinazolinilo, 2,2,6,6-tetrametil-piperidilo, y morfolinilo.
El término "areno", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto de hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico. Los ejemplos de los árenos incluyen , pero no se lim itan a, benceno, naftaleno, tolueno, xileno, estireno, etil-benceno, eumeno, y en términos generales, anillos de benceno con una o más cadenas laterales o sustituyentes alifáticos.
El término "heteroareno", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto heterocíclico formalmente derivado a partir de un areno mediante el reemplazo de uno o más grupos metino (-C=) y/o vinileno (-CH=CH-) por heteroátomos trivalentes o divalentes, respectivamente, de tal manera que se mantenga el sistema de electrones-p continuo característico de los sistemas aromáticos y un número de electrones-p fuera del plano correspondientes a la regla de Húckel (4n + 2) (en donde n es un entero). Los ejemplos de los heteroarenos incluyen, pero no se limitan a, tiofeno, furano, piridina, y de preferencia indol.
El término "alcoxi", como se utiliza en la presente, se refiere al grupo -OR en donde R es alquilo como se define anteriormente. El término "alcoxi inferior" tiene un significado correspondiente al término "alquilo inferior" como se define anteriormente. Los ejemplos de los grupos alcoxi inferior incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, isobutoxilo, sec-butoxi, y t-butoxi.
El término "carbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere al grupo -C(=0)-.
El término "alcoxicarbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere al grupo -CO, en donde R es un grupo alcoxi como se define anteriormente. Un ejemplo es Boc.
El término "arilcarbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere al grupo -COR, en donde R es un grupo arilo como se define anteriormente.
El término "sulfonilo", como se utiliza en la presente, se refiere al grupo -S02-.
El término "aril-sulfonilo", como se utiliza en la presente, se refiere al grupo -S02R, en donde R es un grupo arilo como se define anteriormente.
El término "hidroxi-alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere al grupo -ROH, en donde R es un grupo alquilo como se define anteriormente.
El término "éter", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo representado por la fórmula -ROR', en donde R y R' pueden ser independientemente un grupo alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o hetero-cicloalquilo como se definen anteriormente.
El término "amino", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo de la fórmula — RR1, en donde cada uno de R y R1 es independientemente un grupo alquilo, como se define anteriormente, o hidrógeno.
El término "halo" o "halógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a F, Cl, Br o I.
El término "éster", como se utiliza en la presente, se refiere al grupo -COOR, en donde R es un grupo alquilo o arilo como se define anteriormente.
El término "espiro", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo cíclico unido a otro anillo por medio de un átomo de carbono común a ambos anillos.
El término "sustituido" pretende describir las fracciones que tienen sustituyentes reemplazando un átomo de hidrógeno sobre uno o más átomos, por ejemplo, C, O o N, de una molécula; de una manera conveniente, uno o dos átomos son reemplazados.
Cualquier cadena de hidrocarburo, donde no se discuta de otra manera en la presente, de una manera conveniente contiene uno o dos átomos de carbono cuando no es cíclica, y 6 átomos de carbono cuando es cíclica. El término "alquileno" es típicamente de 2 átomos de carbono.
El término "profármaco", como se utiliza en la presente, significa un derivado farmacológicamente aceptable del compuesto de la fórmula (I), (II), (III) o (IV), como se define anteriormente, de tal manera que una biotransformación in vivo del derivado da el compuesto como se define en la fórmula (I), (II), (III) o (IV). Los profármacos de los compuestos de las fórmulas (I), (II), (III), y (IV) se puede preparar mediante la modificación de los grupos funcionales presentes en los compuestos, tales como los grupos hidroxilo o ácidos, de tal manera que los grupos modificados se disocian in vivo, para dar el compuesto progenitor. Los profármacos adecuados incluyen, por ejemplo, ésteres o amidas.
El término "sales" incluye las sales de adición de ácido no tóxicas terapéuticamente activas derivadas a partir de los compuestos de las fórmulas (I), (II), (III), y (IV). Las sales de adición de ácido se pueden obtener mediante el tratamiento de la forma de base de los compuestos con los ácidos apropiados. Los compuestos de la invención que contengan protones ácidos también se pueden convertir en sus formas de sal de adición de base no tóxica terapéuticamente activa mediante el tratamiento con las bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. De una manera conveniente, las formas de sal de adición de ácido o de base se pueden convertir en las formas libres mediante el tratamiento con u na base o un ácido apropiados.
El término "sal de adición" , como se utiliza en el presente contexto, también comprende los solvatos que los compuestos de la invención, así como las sales de los mismos, sean capaces de formar. Estos solvatos incluyen , por ejemplo, litio, sodio, succinato, malonato, nitrato, amonio, fosfato, formato, carbonato, malato, clorh idrato, bromhidrato, yod hidrato, maleato, fumarato, metan-sulfonato, acetato, sulfato, tartrato, citrato, para-toluen-sulfonato, y trifluoro-acetato.
El término "grupo protector" significa un grupo que enmascara un grupo funcional en una molécula , de tal manera que es posible la quimioselectividad durante una reacción. Los grupos protectores adecuados son de preferencia simples de incorporar, estables a las condiciones de reacción relevantes, y fáciles de remover. Estos grupos protectores son conocidos para los expertos en este campo y se describen en Protective Groups in Organic Synthesis por Theodora W Greene (John Wiley & Sons Canadá , Ltd). Los grupos protectores adecuados incluyen, por ejemplo, Aloe, benzoílo, bencilo, Boc, Cbz, TBS , TPDMS, Fmoc, PMB, ftalimidas, tosilo y Troc.
El término "tratar" , "tratando" , "tratado" o "tratamiento" incluye la prevención, disminución , o alivio de cuando menos un síntoma asociado con, o causado por, el estado, enfermedad , o trastorno que esté siendo tratado.
El término "prevenir", "previniendo" o "prevención" incluye la prevención de cuando menos un síntoma asociado con , o causado por, el estado, enfermedad , o trastorno que esté siendo prevenido.
El término "paciente" incluye los organismos que son capaces de sufrir de, o q ue pueden ser afl igidos o infectados con, una enfermedad parasitaria, por ejemplo, mam íferos, tales como seres humanos, reses, caballos, cerdos, ovejas, gatos, perros, cabras, ratones, conejos, ratas, y animales no humanos transgénicos. En algunas modalidades, el paciente es un ser humano, por ejemplo, un ser humano capaz de sufrir de, o de ser afligido con , malaria.
U na "enfermedad parasitaria" incluye trastornos y estados que están asociados con una infección parasitaria en un sujeto.
El término "cantidad efectiva" de u n compuesto de la invención es la cantidad necesaria o suficiente para tratar o prevenir una enfermedad causada por un parásito, tal como Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale, Trypanosoma cruzi o un parásito del género Leishmania, tal como, por ejemplo, Leishmania donovani. La cantidad efectiva puede variar dependiendo del compuesto empleado, del modo de administración, del tratamiento deseado, y de la enfermedad indicada, así como de otros factores, tales como la edad, peso corporal, salud general, y sexo de un paciente. Un experto ordinario en este campo sería capaz de estudiar los factores descritos en la presente, y de tomar una determinación con respecto a la cantidad efectiva de un compuesto de la invención si n una indebida experimentación.
El término "composición farmacéutica" incluye preparaciones, por ejemplo, medicamentos, adecuados para su admi nistración a mamíferos, por ejemplo, a seres h umanos.
Los compuestos proporcionados por la invención son posteriormente en la presente designados como los "compuestos de la invención". Un compuesto de la invención incluye un compuesto en cualquier forma, por ejemplo, en forma libre, en la forma de u na sal, en la forma de un solvato, y en la forma de una sal y un solvato. Los compuestos de la invención abarcan los compuestos de las fórmulas I , I I y I I I , incluyendo una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco de los mismos.
Se apreciará que cualquier sub-género de un sustituyeme se puede combinar con otro género o sub-género de otro sustituyente o sustituyentes.
Se apreciará que los compuestos de la invención pueden existir en la forma de isómeros ópticos, racematos o diaestereoisómeros. El alcance de esta invención abarca todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos. El término "formas estereoquímicamente isoméricas", como se utiliza en la presente, por consiguiente, sig nifica todas las posibles formas isoméricas que los compuestos de la invención puedan poseer. A menos que se mencione o se indiq ue de otra manera, las estructuras químicas, los nombres sistemáticos, y las fórmulas de los compuestos denotan la mezcla de todas las posibles formas estereoqu ímicamente isoméricas, que contengan todos los diaestereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. En particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S.
También se apreciará que los compuestos de la invención pueden existir como tautómeros, por ejemplo como las formas tautoméricas de queto-enol. El alcance de esta invención abarca todas esas formas tautoméricas.
Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento y la prevención de infecciones por un patógeno, como se indica en las pruebas convencionales in vitro e in vivo, por ejemplo, como se describe posteriormente en la presente. El patógeno puede ser un parásito, en particular, un parásito de Plasmodium, un parásito de Leishmania, o un parásito de Trypanosoma. De una manera más particular, el patógeno puede ser Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale, Trypanosoma cruzi o un parásito del género Leishmania, tal como, por ejemplo, Leishmania donovani.
Los compuestos de la invención y en particular como se ejemplifican, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, exhiben valiosas propiedades farmacológicas, por ejemplo, como agentes antiparasitarios, por ejemplo, como se indica por las pruebas de los Ejemplos A y B posteriormente en la presente, y por consiguiente, se Indican para terapia.
Los compuestos de la invención exhiben una IC50 contra Plasmodium falciparum en el intervalo de aproximadamente 0.1 nM a aproximadamente 5,000 nM, por ejemplo, desde menos de aproximadamente 100 nM hasta más de aproximadamente 5,000 nM, en particular de menos de aproximadamente 500 nM, más particularmente, de menos de aproximadamente 100 nM, todavía más particularmente, de menos de aproximadamente 50 nM, y de una manera muy particular, de menos de aproximadamente 20 nM. Típicamente, los compuestos de la invención tienen actividades de más de 5 nM ó 0.5 nM.
La dosificación requerida para uso farmacéutico puede variar, entre otras cosas, dependiendo del modo de administración, de la condición particular que se vaya a tratar, del efecto deseado, del compuesto empleado, de la edad del paciente, del peso corporal, etc. En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios sistémicamente en dosificaciones diarias de aproximadamente 0.1 miligramos/kilogramo a aproximadamente 300 miligramos/kilogramo de peso corporal, por ejemplo, de 0.01 a aproximadamente 10, tal como de 1 a 10 miligramos/kilogramo.
Una dosificación diaria indicada en el mamífero superior, por ejemplo, en seres humanos, está en el intervalo de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 10,000 miligramos, por ejemplo de 10 a 700 miligramos, convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta seis veces al día o en una forma retardada. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para su administración oral comprenden de aproximadamente 10 miligramos a 1 ,000 miligramos de ingrediente activo. Basándose en las pruebas descritas posteriormente en la presente, una dosis diaria típica para los compuestos de los Ejemplos 50 y 62 (compuestos 37 y 51 ) para seres humanos es de aproximadamente 4 miligramos/kilogramo, por ejemplo, de aproximadamente 300 mil igramos.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable Los compuestos preferidos son los Ejemplos 50 y 62 los cuales tienen la config uración S en C3' (el átomo de carbono del espiro-indol). U n grupo de compuestos comprende aquéllos que tienen la misma configuración en el átomo de carbono de espiro, por ejemplo, C3'.
Un grupo adicional de compuestos es en donde R4 es diferente de R5. U n grupo adicional de compuestos tienen la misma configuración en C1 ,2' (a los que se enlazan R4 y R5) que la configuración del Ejemplo 48 en C 1 ,2' .
Los compuestos de la invención se pueden administrar por cualquier vía convencional , en particular enteralmente, por ejemplo, oralmente, por ejemplo, en la forma de tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo, en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, tópicamente, por ejemplo, en la forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en una forma nasal o de supositorio.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica puede comprender del 0.05 al 99 por ciento en peso, más particularmente, del 0.1 al 70 por ciento en peso, todavía más particularmente, del 30 al 70 por ciento en peso del ingrediente activo, y del 1 al 99.95 por ciento en peso, más particularmente, del 30 al 99.9 por ciento en peso, todavía más particularmente, del 30 al 70 por ciento en peso de un veh ículo farmacéuticamente aceptable, basándose todos los porcentajes en la composición total.
La composición farmacéutica adicionalmente puede contener otros diversos ingredientes conocidos en este campo, por ejemplo, un lubricante, agente estabilizante, agente amortig uador del pH, agente emulsionante, agente regulador de viscosidad , tensoactivo, o conservador.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable en asociación con cuando menos un veh ículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, se pueden fabricar de una manera convencional mezclando con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y exhiben el mismo orden de actividad que los compuestos libres.
Los compuestos de la invención se pueden administrar solos o en combinación con una segunda sustancia de fármaco. Con el fin de lograr una mayor eficacia y prevenir el desarrollo de resistencia al fármaco, los compuestos de la invención se pueden combinar con la siguiente lista no exhaustiva de fármacos contra la malaria conocidos y comerciados: artesu nato, artemeter, dihidro-artemisinina, mefloquina, cloroqui na, sulfadoxina, pirimetami na, piperaquina, pironaridina, lumefantrina, o atovacuona.
Las combinaciones incluyen combinaciones fijas, en donde un compuesto de la invención y cuando menos una segu nda sustancia de fármaco están en la misma formulación; kits, en donde un compuesto de la invención y cuando menos una segunda sustancia de fármaco en form ulaciones separadas se proporcionan en el mismo paquete, por ejemplo, con instrucciones para su co-administración; y combinaciones libres, en donde un compuesto de la invención y cuando menos una segunda sustancia de fármaco se empacan por separado, pero se dan instrucciones para su administración concomitante o en secuencia.
El tratamiento con las combinaciones de acuerdo con la invención puede proporcionar mejoras comparándose con el tratamiento individual.
U na combinación de un compuesto de la invención y una segunda sustancia de fármaco como u n componente de combinación se puede administrar por cualquier vía convencional, por ejemplo como se estipula en la presente para un compuesto de la invención. Un segundo fármaco se puede administrar en dosificaciones como sea apropiado, por ejemplo, en intervalos de dosificación que sean similares a los empleados para el tratamiento individual, o, por ejemplo, en el caso de tener sinergismo, debajo de los intervalos de dosificación convencionales.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de la invención y las composiciones farmacéuticas que comprenden u n segundo fármaco como se describe en la presente, se pueden proporcionar como sea apropiado, por ejemplo, de acuerdo con, por ejemplo, de una manera análoga a, un método convencional , o como se describe en la presente para una composición farmacéutica de la invención .
La invención también proporciona un método para la preparación de un compuesto de espi ro oxindol, incluyendo el método hacer reaccionar una amina con una ¡satina.
En una modalidad, el método comprende hacer reaccionar una indolil-alquil-amina con un compuesto heterocíclico que tiene un grupo carbonilo para formar un compuesto de espiro con un grupo funcional de amina; proteger el grupo fu ncional de amina sobre el compuesto de espiro con un grupo protector para formar un compuesto de espiro protegido por am ina; y remover el grupo protector del compuesto de espiro.
A través del uso del grupo protector, se puede aumentar el rendimiento g lobal de la síntesis y se puede simplificar el proceso de purificación (por ejemplo, se puede obtener el 99 por ciento del compuesto 1 con el método proporcionado por la invención utilizando solamente cromatografía por evaporación instantánea en columna). El proceso global es eficaz y susceptible a la síntesis a gran escala.
La espirociclización se puede efectuar en la presencia de un catalizador, tal como, por ejemplo, pTsOH . Se pueden hacer anillos de seis, siete, u ocho miembros con o sin análogos sustituyentes mediante el ajuste de la cantidad de catalizador utilizado. Además, la presencia del catal izador (por ejemplo, aproximadamente 0.1 a 0.2 equivalentes de pTsOH) acelera la reacción y disminuye la temperatura de reacción hasta, por ejemplo, aproximadamente 1 00°C.
Se apreciará que los compuestos de la invención pueden existir en la forma de isómeros ópticos, racematos o diaestereoisómeros. El alcance de esta invención abarca todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos. El término "formas estereogénicas", como se utiliza en la presente, por consiguiente, significa todas las posibles formas isoméricas que los compuestos de la i nvención puedan poseer. En particular, los átomos de carbono asimétricos pueden tener la configuración R o S. Por ejemplo, el átomo de carbono de espiro asimétrico de los compuestos de la invención puede tener la configuración R o S.
Se pueden obtener compuestos enantioméricos puros mediante, por ejemplo, la obtención de los enantiómeros a partir de los racematos de una manera convencional mediante separación quiral , a partir de intermediarios quirales, o resolución enzimática.
También se apreciará que los compuestos de la invención pueden existir como tautómeros. Por ejemplo, los compuestos de la invención en donde R1 es OH o N H2 o en donde R2 es NH2, pueden existir como formas tautoméricas. El alcance de esta invención abarca todas esas formas tautoméricas.
En un grupo de los compuestos, los compuestos comprenden los siguientes: a) Los compuestos de la invención, en donde la estereoquímica del átomo de carbono de espiro (con respecto a los 4 enlaces) es la misma que aquélla del Ejemplo 50 posteriormente en la presente. En un sub-grupo, uno de R4 y R5 es un sustituyente y el otro es hidrógeno, y la estereoqu ímica del átomo de carbono con el que R4 y R5 están unidos es la misma que aquélla del compuesto del título del Ejemplo 50 posteriormente en la presente. b) Los compuestos de la invención , en donde la estereoquímica del átomo de carbono de espiro es la opuesta a aquélla del Ejemplo 50 posteriormente en la presente. En un sub-grupo, uno de R4 y R5 es un sustituyente y el otro es hidrógeno, y la estereoquímica del átomo de carbono con el que R4 y R5 están unidos es la misma que aquélla del compuesto del título del Ejemplo 50 posteriormente en la presente. c) Los compuestos de la invención en donde los sustituyentes sobre el átomo de carbono de espiro pueden tener cualquier configuración . De una manera conveniente, los compuestos de la fórmula 1 pueden tener cualquier configuración del átomo de carbono con el que R4 y R5 están unidos..
Un grupo de compuestos comprende los compuestos del título de cuando menos uno de los com puestos de título de los ejemplos. En un sub-grupo, los compuestos son racémicos. En un segundo sub-grupo, los compuestos tienen la misma estéreo-config uración en el átomo de carbono de espiro en el Ejemplo 50. En un tercer sub-grupo, los compuestos tienen la estéreo-config uración opuesta en el átomo de carbono de espiro en el Ejem plo 50.
Abreviaturas AcHN acetamido AcOH ácido acético Aloe = aliloxi-carbonilo Bn bencilo BOC, Boc, t-BOC = terbutoxi-carbonilo (Boc)20 dicarbonato de diterbutilo Cbz benciloxi-carbonilo CIC02Et cloroformato de etilo DCM dicloro-metano DMAP dimetil-amino-piridina DMF dimetil-formamida DMSO sulfóxido de dimetilo di-CI dicloro EDG grupo donador de electrones Et etilo Et3N trietil-amina EtOAc acetato de etilo EtOH etanol Fmoc = 9-fluorenil-metoxi-carbonilo iPr isopropilo LC- S = cromatografía de l íquidos - espectrometría de masas Me = metilo MeO = metoxilo MeOH = metanol NaH = hidruro de sodio (parafina al 60 por ciento) N H4OAc = acetato de amonio N i(R) = N íquel de Raney NMe2 = dimetil-amino OPh = fenoxilo OTs = tosilato PM B = p-metoxi-bencilo Pr = propilo pTsCI = cloruro de p-toluen-sulfonilo pTsOH = ácido p-toluen-sulfónico rt = temperatura am biente TBS = terbutil-dimetil-sililo TH F = tetrahidrofurano TPDMS = terbutil-difenil-sililo Troc = 2,2,2-tricloro-etoxi-carbonilo I - Métodos sintéticos generales Los compuestos de la invención se pueden hacer mediante los métodos ilustrados en los esquemas de reacción mostrados más adelante. Los materiales de partida y los reactivos utilizados en la preparación de estos compuestos son cualquiera de los que están comercialmente disponibles, o se preparan mediante los métodos conocidos por los expertos en este campo. Estos esquemas son meramente ilustrativos de algunos de los métodos mediante los cuales se pueden sintetizar los compuestos de esta invención, y se pueden hacer diferentes modificaciones a estos esquemas y serán sugeridas para un experto en la materia que haga referencia a esta divulgación.
ESQU EMA A: Preparación de 3-( 1 H-indol-3-il)-1 -metil-propil-am ina A una solución de 4-( 1 /- -indol-3il)-butan-2-ona ( 1 .0 gramos, 5.3 milimoles) en metanol (20 mililitros), se le agregan acetato de amonio (4.45 gramos, 57.73 mil imoles) , y ciano-borohidruro de sodio (0.37 gramos, 5.9 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se deja agitándose durante 64 horas a la misma temperatura. La mezcla de reacción se apaga mediante la adición de ácido clorh ídrico 1 N y se ajusta a un pH de aproximadamente 2. La mezcla se concentra, y se extrae con dicloro-metano (50 mililitros). Entonces la fase acuosa se ajusta a un pH de aproximadamente 1 2 utilizando hidróxido de sodio acuoso 4 N y se extrae con dicloro-metano (50 mililitros, 3 veces). Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio, y se concentran al vacío. El residuo resultante se somete a cromatografía por evaporación instantánea en columna (del 5 por ciento al 30 por ciento de metanol en dicloro- metano), para proporcionar la 3-(1 /-/-indol-3-il)-1 -metil-propil-amina (622 miligramos, 62 por ciento) como un aceite.
ESQUEMA B: Preparación de 3-( 1 /-/-indol-3-il)-propil-amina Paso l : A una solución del ácido 3-( 1 H-indol-3-il)- propanoico (6.06 gramos, 32.0 m ilimoles) en tetrahidrofurano (1 00 mililitros), se le agrega trietil-amina (1 8 mililitros, 1 29 milimoles), y cloro-formato de etilo (4.65 mililitros, 48.8 milimoles) en un baño enfriado con hielo. La mezcla resultante se deja agitándose durante 0.5 horas a la misma temperatura, seguido por la adición de amon íaco (2 N en metanol, 90 mililitros, 1 80 milimoles). Después de agitar durante u na hora adicional , el precipitado resultante se filtra, y el filtrado se concentra in vacuo. El residuo, después de diluirse con agua (1 00 mililitros), se extrae con acetato de etilo ( 1 00 mililitros, 3 veces). Las fases orgán icas combinadas se lavan con salmuera, se secan con sulfato de sodio, y se concentran al vacío, para obtener la 3-( 1 H-indol-3-il)-propil-amida (3.85 gramos, 65 por ciento).
Paso 2: A la solución de 3-( 1 H-indol-3-il)-propil-amida (1 .85 gramos, 9.83 milimoles) en tetrahidrofurano (50 mililitros) , se le agrega hidruro de litio y aluminio ( 1 .49 gramos, 39.31 milimoles) a 0°C. La mezcla resultante se calienta a temperatura ambiente, y entonces se pone a reflujo du rante 2.5 horas. La mezcla se enfría entonces a temperatu ra ambiente, y se apaga mediante la adición lenta de agua (2 mililitros), seguida por hidróxido de sodio acuoso al 1 5 por ciento (2 m ililitros), y agua (2 mililitros). La mezcla se deja agitándose durante la noche y se filtra a través de Celite. El filtrado obtenido se evapora, y el residuo se somete a cromatografía por evaporación instantánea en columna (50 por ciento de dicloro- metano : 40 por ciento de metanol : 1 0 por ciento de amoníaco acuoso (al 40 por ciento)), para proporcionar la 3-( 1 - -i ndo l-3-i I)- propil-amina (1 .61 gramos, 94 por ciento).
ESQU EMA C: Preparación de 5'-bromo-3-metil-3,4, 5, 1 0-tetrahidro-2H-espiro- [azepino-[3,4-b]-indol-1 ,3'-indol]-2'( 1 'H)-ona ( 1 ) Paso l : A una solución de 3-( 1 H-indol-3-il)-1 -metil-propil- amina ( 1 .84 gramos, 4.65 milimoles) en 20 mililitros de etanol, se le agregan 5-bromoisatina (660 miligramos, 2.92 milimoles), y ácido p- toluen-sulfónico ( 1 01 miligramos, 0.531 milimoles) a temperatura ambiente. El frasco de reacción se sella y la mezcla de reacción se calienta a 1 00°C. Después de agitar durante 1 6 horas, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se concentra a sequedad. El residuo se somete a cromatografía por evaporación instantánea en columna (del 0 por ciento al 30 por ciento de EtOAc en hexanos), para proporcionar el 1 impuro como un sólido color café oscuro (2.74 gramos).
Paso 2: A una solución del producto anterior (2.74 gramos, 6.91 milimoles) en 1 3 mililitros de dicloro-metano seco, se le agregan trietil-amina (2.87 mililitros, 20.73 milimoles) , seguida por dicarbonato de diterbutilo (9.05 gramos, 41 .46 milimoles), y 4-dimetil-amino-piridina (2.53 gramos, 20.7 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla resulta nte se agita durante 16 horas a la misma temperatura y entonces se concentra a sequedad. El residuo se somete a cromatografía por evaporación instantánea en columna (del 0 por ciento al 4 por ciento de EtOAc en hexanos), para proporcionar 2.22 gramos del compuesto 12.
Paso 3: A una solución del compuesto obtenido 12 (2.2 gramos, 3.72 milimoles) en dicloro-metano anhidro ( 1 0 mililitros), se le agrega HCI 4 N en 1 ,4-dioxano ( 1 5 milil itros) . La mezcla resultante se agita durante 48 horas, d urante cuyo tiempo, se agrega otro lote de HCL 4 N en dioxano para asegurar que se complete la reacción. Después de que se completa la reacción, monitoreada mediante LCMS, la mezcla de reacción se aj usta a un pH de aproximadamente 10 utilizando NaOH acuoso 1 N . La mezcla se concentra al vacío y la fase acuosa restante se extrae con EtOAc ( 1 00 mililitros, 3 veces). Las fases orgánicas combinadas se secan (Na2S04), y se concentran al vacío. El residuo se somete a cromatografía por evaporación instantánea en columna para proporcionar el compuesto 1 ( 1 .28 gramos, 37 por ciento en 3 pasos) junto con una cantidad de traza del compuesto 13 (30 miligramos).
ESQU EMA D: Preparación de 5'-cloro-3,3-dimetil-6-metoxi-2,4,9-trihidro-espiro-[R-carbolin-1 , 3'-indol-2'( 1 'H)-ona (31 ) uel Raney 2??,·?,0 OH, reflujo Paso 1 : U na mezcla de 5-metoxigramina (3.0 gramos, 14.7 milimoles), 2-nitropropano (9.36 mililitros, 1 04 milimoles), y pellas de NaOH (0.61 7 gramos, 15.4 milimoles), se agita y se calienta a reflujo durante 1 8 horas. Después de que la mezcla se enfría a temperatura ambiente, se agregan 1 2.85 mililitros de ácido acético al 1 0 por ciento, y la agitación se continúa durante una hora. La mezcla se divide entre dietil-éter (40 m ili litros), y agua (40 mililitros), y la capa orgánica se separa, se lava con ag ua (30 mililitros, 3 veces), se seca sobre MgS04 y se concentra ¡n vacuo. El residuo se somete a una columna de cromatografía por evaporación instantánea para dar un intermediario de nitro (3.12 gramos, 86 por ciento).
Paso 2: A una solución del intermediario de nitro (3.12 gramos, 12.6 milimoles) en 40 mililitros de EtOH al 95 por ciento, se le agregan, con agitación, 2.0 gramos de Níquel de Raney. La mezcla se calienta a 80°C, y entonces se detiene. Se agrega una solución de hidrato de hidrazina al 98 por ciento (2.8 mililitros, 0.0377 moles) en 3.3 mililitros de EtOH, a una velocidad suficiente para mantener el reflujo a través de toda la adición. Se vuelve a aplicar calor para continuar el reflujo durante la noche. La mezcla se filtra, y el filtrado se concentra in vacuo. El residuo se precipita a partir de una solución acuosa diluida de HCI con NaOH 4 N, se extrae con dicloro-metano, y se recristaliza a partir de isopropanol para dar la amina (1.92 gramos, 70 por ciento de rendimiento).
Paso 3: A una mezcla de la amina anterior (1.2 gramos, 5.5 milimoles), y 5-cloro-isatina (1.10 gramos, 6.05 milimoles) en 20 mililitros de etanol, se le agrega ácido p-toluen-sulfónico (0.209 gramos, 5.5 milimoles). El frasco vial de reacción se sella y se calienta a 130°C durante 16 horas. El compuesto objetivo se precipita después de enfriarse. Los sólidos se filtran y se lavan varias veces con etanol frío (hielo) para proporcionar el compuesto 31 (1.29 gramos, 62 por ciento).
ESQUEMA E: Preparación de 7-cloro-isatina a A una mezcla de 2-cloro-anil¡na ( 1 .02 gramos, 7.84 milimoles), sulfato de sodio anh idro (8.94 gramos, 62.71 milimoles) , clorhidrato de hidroxi lam ina (2.24 gramos, 31 .35 m ilimoles), y ácido clorhídrico 1 M (8.0 mililitros) en agua (60 mililitros), se le agrega hidrato de doral ( 1 .58 gramos, 9.41 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calienta a 55°C y se agita durante 6 horas. Mientras la mezcla se está enfriando hasta la temperatura ambiente, se forma un precipitado sólido y se recolecta mediante filtración , se lava con agua, y se seca al vacío, para proporcionar el intermediario de hidroxilimino-acetanilida, el cual se agrega en pequeñas porciones al ácido sulfúrico concentrado (5.0 mililitros) que se calienta previamente a 55°C. La temperatura de la mezcla de reacción se mantiene debajo de 58°C a través de toda la adición. Después de que se completa la adición , la mezcla de color oscuro se calienta a 80°C durante 1 0 minutos antes de enfriarse a temperatura ambiente. La mezcla se vierte entonces en hielo triturado, se pone en remolino, y se deja reposar durante 30 minutos. El precipitado formado se recolecta mediante filtración, se lava con agua, y se seca al vacío, para proporcionar la 7-cloro-isatina como un polvo color café rojizo.
ESQUEMA F: Preparación de ( 1 f?, 3S)-5'-cloro-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[R- carbolin-1 , 3'-indol-2'( 1 '/-/)-ona (33) Paso 1 : A una mezcla de D-triptofanol (500 miligramos, 2.27 milimoles) en 1 1 .3 mililitros de agua y 1 1 .3 mililitros de acetona, se le agregan carbonato de sodio (482 m iligramos, 3.92 milimoles) en un baño enfriado con hielo, seguido por la adición por goteo de cloroformato de bencilo (0.374 mililitros, 2.29 milimoles). Después de la adición, se rem ueve el baño de enfriamiento y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidifica a un pH de 2 con HCI concentrado y se diluye con agua (40 mililitros). La capa acuosa se extrae con EtOAc (60 mililitros, 2 veces) . Los orgánicos combinados se secan entonces con sulfato de magnesio, se filtran, y se concentran al vacío. El residuo se somete a u na columna de cromatografía por evaporación instantánea para dar un intermediario protegido por Cbz (428 miligramos, 50 por ciento).
Paso 2: U na solución del intermediario protegido por Cbz (320 miligramos, 0.988 milimoles), y trietil-amina (267 microlitros, 1 .93 milimoles) en dicloro-metano seco (2.78 mililitros), se enfría a 0°C. Se agrega cloruro de p-toluen-sulfonilo (199.6 miligramos, 1 .05 milimoles), y la solución se agita a temperatura ambiente durante 1 8 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se somete a una colum na de cromatografía por evaporación instantánea para dar el tosilato correspondiente (580 miligramos, 100 por ciento).
Paso 3: El intermediario de tosilato (580 miligramos, 1 .21 milimoles) se disuelve en 36 mililitros de etanol absoluto, y se agregan 72.7 mil igramos de catalizador de hidróxido de paladio(l l) . La mezcla de reacción se agita bajo 1 atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite, y la filtración se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc (50 mililitros) , se lava con NaHC03 acuoso saturado (50 mililitros), se seca con sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra al vacío, para proporcionar la S-amina ( 169 miligramos, 80 por ciento).
Paso 4: A una solución en agitación de la S-indolamina ( 1 53 miligramos, 0.881 milimoles) en 3.1 mililitros de etanol seco, se le agregan 5-cloro-isatina (1 76 miligramos, 0.969 milimoles), y ácido p-toluen-sulfón ico ( 1 6.8 miligramos, 0.088 milimoles). La solución se agita a 1 1 0°C durante 1 6 horas en u n tubo sellado. La mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se somete a una col umna de cromatografía por evaporación instantánea y se purifica adicionalmente mediante precipitación utilizando éter de petróleo para dar el compuesto 33 ( 1 35 miligramos, 45 por ciento) .
ESQUEMA G: Preparación de (1 R, 3S)-5' ,7-dicloro-6-fluoro-3-metil-2, 3,4,9- tetrahidro-espiro-[&-carbolin-1,3'-indol-2'(1'H)-ona (35), y (1R,3S)-5'-cloro-6-fluoro-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[ -carbolin-1 ,3'-indol-2'(1'H)-ona (36) Paso 1: Se agrega por goteo POCI3 (2.43 mililitros, 26.53 milimoles) a la N,N-dimetil-formamida (15.0 mililitros) a -20°C y se agita debajo de -5°C durante una hora. Se agrega por goteo una solución de 6-cloro-5-fluoro-indol (3.0 gramos, 17.69 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (5.0 mililitros) a la mezcla de reacción anterior a -20°C. Al baño de hielo-sal se remueve, y la mezcla de reacción se calienta a 35°C; después de una hora, la reacción se vierte sobre hielo y se basifica mediante bicarbonato de sodio sólido, y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lava con agua, y entonces se concentra para dar el 6-cloro-5-fluoro-1 H-indol-3-carbaldehído (3.4 gramos, 97 por ciento) como un sólido color café claro. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 10.02 (s, 1 H), 8.10 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 7.87 (s, 1 H), 7.49 (d, 1H, J = 5.5 Hz).
Paso 2: La solución (0.2 M) de 6-cloro-5-fluoro-1 /-/-indol-3-carbaldehído (4.0 gramos, 20.24 milimoles) en nitro-etano (100 mililitros) se puso a reflujo con acetato de amonio (1.32 gramos, 0.85 milimoles) durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para remover el nitro-etano, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se concentró, para dar el 6-cloro-5-fluoro-3-(2-nitro-propenil)-1 H-indol (5.0 gramos, 97 por ciento) como un sólido color naranja rojizo. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 8.77 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 2.52 (s, 3H).
Paso 3: Una solución de 6-cloro-5-fluoro-3-(2-nitro-propenil)-1 H-indol (5.0 gramos, 19.63 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se agregó a la suspensión de hidruro de litio y aluminio (2.92 gramos, 78.54 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros) a 0°C, y entonces se puso a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se apagó de acuerdo con el método de Fischer. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró para dar la 2-(6-cloro-5-fluoro-1 --i ndol-3-il-1 -metil-etil-amina (4.7 gramos, cruda) como un líquido viscoso color café. El residuo se utilizó sin mayor purificación. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 8.13 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, 6.Hz), 7.32 (d, 1H, J = 10 Hz), 7.08 (s, 1H), 3.23-3.26 (m, 1H), 2.77-2.81 (m, 1H), 2.58-2.63 (m, 1H), 1.15 (d, 3H, J= 6.5 Hz).
Paso 4: Una mezcla de 2-(6-cloro-5-fluoro-1 H-indol-3-¡l-1-metil-etil-amína (4.7 gramos, 20.73 milimoles), 5-cloro-isatina (3.76 gramos, 20.73 milimoles), y ácido p-toluen-sulfónico (394 miligramos, 2.07 milimoles) en etanol (75 mililitros) se puso a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró para remover el etanol, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se concentró, para dar un residuo color café, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 20 por ciento en hexano) , para proporcionar el racemato correspondiente (4.5 gramos, 56 por ciento) como un sólido amarillo claro. El racemato se separó en sus enantiómeros mediante cromatografía quiral para proporcionar el 35.
El compuesto 36 se puede obtener de una forma similar a partir del 5-fluoro-indol.
De una manera alternativa el 35 y el 36 se prepararon en una forma enantioméricamente pura mediante el siguiente esquema.
ESQU EMA H : Preparación alternativa de (1 R, 3S)-5', 7-dicloro-6-fluoro-3-metil- 2,3,4, 9-tetrahidro-espiro-[B-carbolin-1 , 3'-indol-2'( 1 'H)-ona (35) Paso 1 : A una solución de 6-cloro-5-fluoro-indol (1 .8 gramos, 1 0.8 milimoles), y Ac20 ( 10 mililitros) en AcOH (30 mililitros), se le agregó L-serina (2.2 gramos, 20.9 milimoles), y la mezcla se calentó a 80°C. Después de que la TLC indicó que la reacción estaba completa, la mezcla se enfrió a 0°C, se neutralizó a un pH de 1 1 , y se lavó con MTBE . La fase acuosa se acidificó a un pH de 2 y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron con Na2S04, se filtraron , y se concentraron. El residuo se purificó con cromatografía (éter de petróleo /EtOAc, 1 : 1 ), para dar el ácido 2-acetil-amino-3-(6-cloro-5-fluoro-1 /-/-indol-3-il)-propiónico como un sólido amarillo claro ( 1 .2 gramos, 37 por ciento de rendimiento).
Paso 2: El ácido 2-acetil-amino-3-(6-cloro-5-fl uoro-1 H-indol-3-il)-propiónico (2.5 gramos, 8.4 milimoles) se disolvió en NaOH acuoso ( 1 N , 10 mililitros) , y se agregó agua (70 mililitros). La mezcla se calentó de 37°C a aproximadamente 38°C, y se neutralizó con HCI (1 N) a un pH de 7.3 a 7.8. Se agregó L-amino-acilasa (0.5 gramos) a la mezcla y se dejó ag itándose durante 2 días, manteniendo 37°C-38°C y un pH de 7.3 a 7.8. La mezcla se calentó a 60°C durante otra hora, se concentró para remover parte del agua, se enfrió, y se filtró. El filtrado se aj ustó a un pH de 5.89, y se filtró nuevamente. El filtrado se aj ustó a un pH de 2.0 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró, y el residuo se purificó con cromatografía (éter de petróleo / EtOAc, 1 : 1 , EtOAc), para dar el ácido f?-2-acetil-amino-3-(6-cloro-5-fluoro-1 /- -indol-3-il)-propiónico como un sólido amarillo claro ( 1 .2 gramos, 48 por ciento de rendim iento).
Paso 3: El ácido f?-2-acetil-amino-3-(6-cloro-5-fluoro-1 H-indol-3-il)-propriónico ( 1 .2 gramos, 4.0 milimoles) se disolvió en HCI (6N, 10 mililitros), y la mezcla se calentó a refl ujo durante 4 horas, y entonces se concentró a sequedad. Se agregó tolueno (50 mililitros) al residuo, y se concentró a sequedad para remover el agua y el HCI. El residuo se secó al vacío, y entonces se disolvió en metanol (20 mililitros). A la solución se le agregó por goteo SOCI2 (0.5 mililitros, 6.8 milimoles) a 0°C, y la mezcla se agitó durante la noche. Después de la remoción del solvente, el residuo se disolvió en tetrahidrofurano/agua (40/10 mililitros), y se agregó en porciones NaHC03 ( 1 .0 gramos, 1 1 .9 milimoles). Después de la basificación, se agregó Boc20 (1 .2 gramos, 5.5 milimoles) a 0°C, y se dejó agitándose a temperatura ambiente. Después de que la TLC indicó que la reacción estaba terminada, se agregó EtOAc y se separó, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron con Na2S04, se filtraron, se concentraron, y el residuo se purificó con cromatografía (éter de petróleo / EtOAc: 5/1 ), para dar el metil-éster del ácido R-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-(6-cloro-5-fl uoro-1 /-/-indol-3-il)-propriónico (460 gramos, 31 por ciento de rendimiento en 3 pasos).
Paso 4: A una solución del metil-éster del ácido R-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-(6-cloro-5-fluoro-1 H-indol-3-il)-propiónico (460 miligramos, 1 .2 milimoles) en éter seco (20 mililitros), se le agregó en porciones LiAIH4 (92 miligramos, 2.4 milimoles) a 0°C. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de que la TLC indicó que la reacción estaba terminada, la mezcla se enfrió y se apagó cuidadosamente con Na2S04. La mezcla se filtró, y el filtrado se lavó con NH CI acuoso saturado y agua, se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró para dar un producto crudo (400 miligramos), el cual se utilizó sin mayor purificación.
Paso 5: A una solución del producto crudo (400 miligramos, 1.2 milimoles), y Et3N (0.3 mililitros, 2.2 milimoles) en CH2CI2 (5 mililitros), se le agregó MsCI (160 miligramos, 1.4 milimoles) por goteo a 0°C. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de que la TLC indicó que la reacción estaba completad, la mezcla se lavó con agua y salmuera, se secó con Na2S04, se filtró, se concentró, y el residuo se purificó con cromatografía (éter de petróleo/EtOAc, 5:1), para dar el (R)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-(6-cloro-5-fluoro-1 H-indol-3-il)-propil-éster del ácido metan-sulfónico como un sólido amarillo claro (300 miligramos, 57 por ciento de rendimiento, 2 pasos) Paso 6: A una solución de mesilato (300 miligramos, 0.7 milimoles) en éter seco (20 mililitros), se le agregó en porciones LiAIH4 (55 miligramos, 1.4 milimoles) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de que la TLC indicó que la reacción estaba terminada, la mezcla se enfrió y se apagó cuidadosamente con Na2S04. La mezcla se filtró, y el filtrado se lavó con NH4CI acuoso saturado y agua, se secó con Na2S04, se filtró, se concentró, y el residuo se purificó con cromatografía (éter de petróleo/EtOAc, 10:1), para dar el terbutil-éster del ácido [(S)-2- (6-cloro-5-fluoro-1 H-indol-3-¡l)-1 -metil-etil]-carbámico como un sólido amarillo claro (200 miligramos, 87 por ciento de rendimiento) .
Paso 7: Una solución del terbutil-éster del ácido [(S)-2-(6-cloro-5-fluoro-1 H-indol-3-il)-1 -metil-etíl]-carbámico (200 miligramos, 0.6 milimoles) en HCI/MeOH ( 10 milil itros) se agitó a temperatura ambiente. Después de que la TLC indicó que la reacción estaba terminada, la mezcla se concentró para remover el solvente. Al residuo se le agregó EtOAc (50 mililitros) , y la mezcla se neutralizó con NaHC03 saturado a un pH de 8 a aproximadamente 9, y entonces se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtraron, y se concentraron, para dar la (S)-2-(6-cloro-5-fluoro-1 H-indol-3-il)- -metil-etil-amina cruda, la cual se utilizó sin mayor pu rificación.
Paso 8: A una solución de la (S)-2-(6-cloro-5-fluoro-1 H-indol-3-il)-1 -metil-etil-amina (120 miligramos, 0.5 milimoles) en EtOH ( 10 mililitros) , se le agregaron 5-cloro-isatina (90 miligramos, 0.5 milimoles), y p-TsOH (8 miligramos, 0.04 milimoles). La mezcla se calentó en u n tubo sellado a 1 1 0°C d urante 16 horas. Después de que la TLC indicó q ue la reacción estaba terminada, la mezcla se enfrió y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc (20 mililitros), y se lavó con NaOH ( 1 N) y salmuera, se secó con Na2S04, se filtró, se concentró, y el residuo se purificó con cromatografía (éter de petróleo/EtOAc, 5: 1 ), para dar el 36 ( 1 50 miligramos, 64 por ciento de rendimiento en dos pasos).
Ejemplos La invención se describe con referencia a los siguientes ejemplos. Se debe apreciar que la invención no está limitada a estos ejemplos. Cuando no se designen de otra manera, los compuestos de la invención están en la forma de base libre.
Ejemplo 1 3-(1 /-/-indol-3-il)-1 -metil-propil-amina El compuesto del título se puede preparar a partir de la 4-(1/-/-indol-3il)-butan-2-ona de acuerdo con el Esquema A. 3-(1 7-indol-3-il)-1-metil-propil-amina: H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 10.71 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 189.0 (M + H+).
Ejemplo 2 2-(1 H-indol-3-il)-1 -metil-etil-amina El compuesto del título se puede preparar de acuerdo con el Esquema A utilizando las mismas o análogas técnicas sintéticas y/o sustituyendo con reactivos alternativos. 2-(1 -/-indol-3-il)-1-metil-etil-amina: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 10.79 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 6.9, 0.9 Hz, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 175.0 (M + H+).
Ejemplo 3 3-(1 H-indol-3-il)-p ropi l-amida El compuesto del título se puede preparar a partir del ácido 3-(1 H-indol-3-il)-propanoico de acuerdo con el Paso 1 del Esquema B. 3-(1H-indol-3-il)-propil-amida: H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 10.73 (s, 1H), 7.52 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.32 (dt, J = 7.8 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.09-6.94 (m, 3H), 6.73 (s, 1H), 2.90 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 189.0 (M + H+).
Ejemplo 4 3-(1H-indol-3-il)-propil-amina compuesto del título se puede preparar a partir del ácido 3- (1 H-indol-3-il)-propano¡co de acuerdo con el Esquema B. 3-(1H-¡ndol-3-il)-propil-am¡na: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 10.71 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 1.71 (m, 2H); MS (ESI) m/z 175.0 (M + H+)-Ejemplo 5 [3-(1 H-indol-3-il)-propil]-metil-amina El compuesto del título se puede preparar de acuerdo con el Esquema B utilizando las mismas o análogas técnicas sintéticas y/o sustituyendo con reactivos alternativos. [3-(1H-indol-3-il)-propil]-metil-amina: 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe): d 10.72 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 6.9, 1.2 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 6.9, 1.2 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.76 (m, 2H); MS (ESI) m/z 189.0 (M + H + ).
Ejemplo 6 4-(1 H-indol-3-il)-butil-amina El compuesto del título se puede preparar de acuerdo con el Esquema B utilizando las mismas o análogas técnicas sintéticas y/o sustituyendo con reactivos alternativos. 4-(1H-indol-3-il)-butil-amina: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 10.71 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.41 (m, 2H); MS (ESI) m/z 189.0 (M + H+).
Ejemplo 7 5'-bromo-3-metil-3,4,5,10-tetrahidro-2H-espiro-[azepino-[3,4-b]-indol-1,3'-indol]-2,(1'H)-ona (1) 1 El compuesto 1 se puede preparar a partir de la 3-(1 H-indol-3-¡l)-1-metil-propil-amina de acuerdo con el Esquema C. 5'-bromo-3-meti 1-3,4, 5,10-tetrahidro-2H-espiro-[azepino-[3,4-b]-indol-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona: 1H NMR (600 MHz, DMSO-c/6): d 10.45 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.89 (bs, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 397.0 (M + H+).
Ejemplo 8 5'-cloro-3-metM-3,4,5,10-tetrahidro-2H-espiro-[azepino-[3,4-b]-indol-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona (2) 2 El compuesto 2 se puede preparar de acuerdo con el Esquema C utilizando las mismas o análogas técnicas sintéticas y/o sustituyendo con reactivos alternativos. 5'-cloro-3-metil-3,4,5, 10-tetrahidro-2H-espiro-[azepino-[3,4-b]-indol-1,3'-indol]-2,(1'H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 10.43 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 352.0 (M+H+).
Ejemplo 9 5'-fluoro-3-metil-3,4,5, 10-tetrahidro-2H-espiro-[azepino-[3,4-b]-indol-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona (3) 3 El compuesto 3 se puede preparar de acuerdo con el Esquema C utilizando las mismas o análogas técnicas sintéticas y/o sustituyendo con reactivos alternativos. 5'-fluoro-3-metil-3,4,5,10-tetrahidro-2H-espiro-[azepino-[3,4-b]-indol-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona: N R (300 Hz, D SO-d6) 10.32 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 1H), 7.19-7.06 (m, 2H), 7.03-6.90 (m, 3H), 6.88 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 336.0 (M + H+).
Ejemplo 10 3-metil-3,4,5, 0-tetrahidro-2H-espiro-[azepino-[3,4-b]-indol-1 ,3'-indol]-2'(1'H)-ona (4) 4 El compuesto 4 se puede preparar de acuerdo con el Esquema C utilizando las mismas o análogas técnicas sintéticas y/o sustituyendo con reactivos alternativos. 3-metil-3,4,5,10-tetrahidro-2H-espiro-[azepino-[3,4-b]-indol-1,3'-¡ndol]-2'(1'/-/)-ona: 1H NMR (300 MHz, D SO-d6): d 11.71 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25-7.16 (m, 2H), 7.00-6.81 (m, 5H), 4.16-4.07 (m, 1H), 2.78-2.53 (m, 2H), 1.94-1.75 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 3H) ppm; MS (ESI) m/z 318.0 (M + H+).
Ejemplo 11 5'-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[B-carbolin-1 ,3'-indol-2'(1 'H)-ona (5) El compuesto 5 se puede preparar de acuerdo con el Esquema C utilizando las mismas o análogas técnicas sintéticas y/o sustituyendo con reactivos alternativos. 5'-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[B-carbolin-1 ,3'-indol-2'(1'H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 10.56 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.76 (m, 2H); MS (ESI) m/z 369.0 (M + H+).
Ejemplo 12 5,-cloro-2,3>4>9-tetrahidro-espiro-[B-carbolin-1,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (6) El compuesto 6 se puede preparar de acuerdo con el Esquema C utilizando las mismas o análogas técnicas sintéticas y/o sustituyendo con reactivos alternativos. 5'-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[B-carbolin-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona: 1H N R (300 MHz, DMSO-d6): d 10.57 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.12 (m, 2H), 2.80 (m, 1H); MS (ESI) m/z 324.0 (M + H+).
Ejemplo 13 5'-cloro-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[B-carbolin-1 ,3'-indol-2'(1'H)-ona (7) 7 El compuesto 7 se puede preparar de acuerdo con el Esquema C utilizando las mismas o análogas técnicas sintéticas y/o sustituyendo con reactivos alternativos. 5'-cloro-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[G-carbolin-1 ,3'-¡ndol-2'(1'H)-ona: H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 10.45 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.05 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 15.0, 3.6 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 15.0, 10.5 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 338.0 (M + H + ).
Ejemplo 14 5'-bromo-3,4,5, 10-tetrahidro-2H-espiro-[azepino-[3,4-b]-indol-1 ,3'-indol]-2'(1'H)-ona (8) 8 El compuesto 8 se puede preparar de acuerdo con el Esquema C utilizando las mismas o análogas técnicas sintéticas y/o sustituyendo con reactivos alternativos. 5'-bromo-3,4,5, 10-tetrahidro-2H-espiro-[azepino-[3,4-b]-indol-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona: 1H N R (300 MHz, DMSO-d6): d 10.58 (bs, 1H), 10.11 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 6.6, 1.2 Hz, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.01 (m, 3H), 1.98 (m, 2H); MS (ESI) m/z 383.0 (M+H+).
Ejemplo 15 5'-cloro-2,3,4,5,6, 1 -hexahidro-espiro-[azocino[3,4-b]indol-1 ,3'- indol]-2'(1'H)-ona (9) 9 El compuesto 9 se puede preparar de acuerdo con el Esquema C utilizando las mismas o análogas técnicas sintéticas y/o sustituyendo con reactivos alternativos. 5'-cloro-2,3,4,5,6, 11 -hexahidro-espiro-[azocino[3,4-b]indol-1 ,3'-indol]-2'(1'H)-ona: H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 10.54 (s, 1H), 8.45 (bs, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.40 (m, 3H), 1.39 (m, 4H); MS (ESI) m/z 352.0 (M + H+).
Ejemplo 16 1'-bencil-5'-cloro-3,4,5, 10-tetrahidro-2H-espiro-[azepino-[3,4-b]-indol-1,2'-\ndo\]-2'{VH)-ona (10) 10 El compuesto 10 se puede preparar de acuerdo con el Esquema C utilizando las mismas o análogas técnicas sintéticas y/o sustituyendo con reactivos alternativos. 1 '-bencil-5'-cloro-3,4,5, 10-tetrahidro-2H-espiro-[azepino-[3,4-b]-indol-1,3'-indol]-2'(1,H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 10.13 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 5H), 7.29 (m, 1H), 7.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.99 (m, 3H), 4.92 (dd, J = 77.1, 16.2 Hz, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.07 (m, 3H), 2.02 (m, 2H); MS (ESI) m/z 429.0 (M + H+).
Ejemplo 17 (1 S,3S)-5'-cloro-3-(hidroxi-metil)-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[fc-carbolin-1,3,-indol]-2'(1,H)-ona (11) El compuesto 11 se puede preparar de acuerdo con el Esquema C utilizando las mismas o análogas técnicas sintéticas y/o sustituyendo con reactivos alternativos. (1 S,3S)-5'-cloro-3-(hidroxi-metil)-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[B-carbolin-1,3,-indol]-2'(1'H)-ona: H NMR (300 MHz, DMSO-cf6): d 10.49 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 7.45 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.07-6.91 (m, 4H), 4.65 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.50 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 15.0, 3.6 Hz, 1H), 2.44 (m, 1H); MS (ESI) m/z 354.0 (M + H+).
Ejemplo 18 5'-bromo-3-metil-2'-oxo-4,5-dihidro-2H-espiro-[azepino-[3,4-b]-indol- 1,3'-indol]-1\10-(2'H,3H)-dicarboxilato de diterbutilo (12) 12 El compuesto 12 se puede preparar de acuerdo con los Pasos 1 y 2 del Esquema C. 5'-bromo-3-metil-2'-oxo-4,5-dih¡dro-2H-espiro-[azep¡no-[3,4-b]-indol-1,3,-indol]-1,,10-(2,H,3H)-d¡carboxilato de diterbutilo: 1H NMR (300 MHz, DMSO-cf6): d 7.71 (m, 3H), 7.51 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 6.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 597.0 (M+H+).
Ejemplo 19 5'-bromo-3-metil-2'-oxo-3,4,5, 0-tetrahidro-2H-espiro-[azepino-[3,4-b]-indol-1,3,-indol]-1'(2'H)-carboxilato de terbutilo (13) 13 El compuesto 13 se puede preparar de acuerdo con el Esquema C. 5'-bromo-3-metil-2'-oxo-3,4,5, 10-tetrahidro-2H-espiro-[azepino-[3,4-b]-¡ndol-1,3'-¡ndol]-1,(2,/-/)-carboxilato de terbutilo: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 10.33 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 (m, 3H), 6.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 497.0 (M+H+).
Ejemplo 20 (1S,3S)-5'-bromo-2'-oxo-1\2,2\3,4,9-hexahidro-espiro-[B-carbolin-1 ,3'-indol]-3-carboxilato de metilo (14) 14 El compuesto 14 se puede preparar de acuerdo con el Esquema C utilizando las mismas o análogas técnicas sintéticas y/o sustituyendo con reactivos alternativos. (1S,3S)-5'-bromo-2,-oxo-1,,2,2',3,4,9-hexahidro-espiro-[¾-carbolin-1 ,3'-indol]-3-carboxilato de metilo: H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 10.60 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.18 (d J = 7.8 Hz, 1H), 7.08-6.96 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.73-4.66 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 3.9, 15.0 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 11.1, 15.2 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 427.0 (M + H)+.
Ejemplo 21 (1S,3S)-5'-bromo-2,-oxo-1',2,2',3,4)9-hexahidro-espiro-[B-carbolin-1 ,3'-indol]-3-carboxilato de etilo (15) 15 El compuesto 15 se puede preparar de acuerdo con el Esquema C utilizando las mismas o análogas técnicas sintéticas y/o sustituyendo con reactivos alternativos. (1S,3S)-5'-bromo-2'-oxo-1',2,2',3,4,9-hexahidro-espiro-[R-carbolin-1 ,3'-indol]-3-carboxilato de etilo: H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 10.59 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08-6.96 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.70-4.63 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 4.2, 15.0 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 11.1, 15.0 Hz, 1H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 441.0 (M + H)+. Ejemplo 22 (1S,3R)-5'-cloro-2'-oxo-1',2,2',3,4,9-hexahidro-espiro-[a-carbolin-1 ,3'-indol]-3-carboxilato de metilo (16) 16 El compuesto 16 se puede preparar de acuerdo con el Esquema C utilizando las mismas o análogas técnicas sintéticas y/o sustituyendo con reactivos alternativos. (1S,3R)-5,-cloro-2'-oxo-1',2,2',3,4,9-hexahidro-espiro-[B-carbolin-1 ,3'-indol]-3-carboxilato de metilo: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 10.59 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 7.50- 7.46 (m, 2H), 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08-6.96 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.73-4.66 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.51 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 3.9, 15.0 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 11.1, 15.3 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 427.0 (M+H) + .
Ejemplo 23 (1S,3R)-5'-cloro-2,-oxo-1',2,2',3,4,9-hexahidro-espiro-[R-carbolin-1 ,3'-indol]-3-carboxilato de etilo (17) 17 El compuesto 17 se puede preparar de acuerdo con el Esquema C utilizando las mismas o análogas técnicas sintéticas y/o sustituyendo con reactivos alternativos. (1S,3R)-5'-cloro-2'-oxo-1',2,2',3,4,9-hexahidro-espiro-^-carbolin-1,3'-indol]-3-carboxilato de etilo: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 10.59 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08-6.96 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.70-4.63 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 4.5, 15.2 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 11.1, 15.0 Hz, 1H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm; MS (ESI) m/z 441.0 (M + H) + .
Ejemplo 24 (1S,3R)-5'-cloro-3-(hidroxi-metil)-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[R-carbolin-1 ,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (18) 18 El compuesto 18 se puede preparar de acuerdo con el Esquema C utilizando las mismas o análogas técnicas sintéticas y/o sustituyendo con reactivos alternativos. (1 S,3 )-5'-cloro-3-(hidroxi-metil)-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[B-carbolin-1,3'-indol]-2,(1'H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 10.49 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 7.45 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.1, 8.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06-6.92 (m, 4H), 4.64 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.49 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 6 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 3.9, 14.9 Hz, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H); MS (ESI) m/z 354.0 (M + H)+ Ejemplo 25 5'-bromo-1 ',3-dimeti 1-3,4, 5,10-tetrah id ro-2H-espiro-[azepino-[3,4-b]- indol-1,3'-indol]-2'-ona (19) 19 El compuesto 19 se puede preparar de acuerdo con el Esquema C utilizando las mismas o análogas técnicas sintéticas y/o sustituyendo con reactivos alternativos. 5'-bromo-1 ',3-d¡metil-3,4,5, 10-tetrahidro-2H-espiro-[azepino- [3,4-b]-indol-1,3'-indol]-2'-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO-cf6): d 9.99 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 7.48 -7.45 (m, 1H), 7.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 7.02- 6.92 (m, 2H), 3.93- 3.85 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 4H), 2.93-2.84 (m, 2H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.71-1.59 (m, 1 H), 1.03 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 413.0 (M + H) + Ejemplo 26 (4S,6S)-5'-cloro-6-(hidroxi-metil)-3,5,6,7-tetrahidro-espiro-[imidazo- [4,5-c]-piridin-4,3'-indol]-2'(rH)-ona (20) compuesto 20 se puede preparar de acuerdo con Esquema C utilizando las mismas o análogas técnicas sintéticas y/o sustituyendo con reactivos alternativos. (4S,6S)-5'-cloro-6-(hidroxi-metil)-3,5,6,7-tetrahidro-espiro-[imidazo-[4,5-c]-piridin-4,3'-indol]-2'(1,H)-ona: 1H N R (300MHz, CD3OD-d4) : d 8.23 (s, 1H), 7.54 (s,1H), 7.28 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 2.79 (dd, J = 15.3 Hz, J = 4.2 Hz, 1H), 2.61(m, 1H); MS (ESI) m/z (M + H)+.
Ejemplo 27 5'-bromo-3-metil-2'-oxo-1 ',2,2',3,4,5-hexahidro- 0/--espiro-[azep¡no-[3,4-b]-indol-1 ,3'-indol]-10-carboxilato de terbutilo (21) 21 A una solución del compuesto 1 (10 miligramos, 0.025 milimoles) en dicloro-metano seco (0.3 mililitros), se le agrega trietil-amina (7.0 microlitros, 0.05 milimoles), y dicarbonato de diterbutilo (5.51 miligramos, 0.025 milimoles). La mezcla resultante se agita durante 60 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón, y entonces se concentra a sequedad. El residuo se somete a cromatografía por evaporación instantánea en columna (gel de sílice, hexanos: EtOAc, 20:1), para proporcionar el compuesto 21 (3.3 miligramos, 44 por ciento) como un sólido blanco. 5,-bromo-3-metil-2'-oxo-1 ',2,2',3,4,5-hexahidro-l OH-espiro-Cazepino-fa^-bJ-indol-l ,3'-¡ndol]-10-carboxilato de terbutilo: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 10.17 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm; MS (ESI) m/z 497.0 (M+H+).
Ejemplo 28 S'-bromo-V.S.I 0-trimetil-3,4,5, 10-tetrahidro-2H-esp¡ro-[azep¡no-[3,4-b]-indol-1,3'-indol]-2,(1'H)-ona (22) 22 A una solución del compuesto 1 (15 miligramos, 0.038 milimoles) en dimetil-formamida seca (0.4 mililitros), bajo una atmósfera de argón, se le agrega NaH (5.3 miligramos, 0.133 milimoles) a temperatura ambiente. La solución se hace color rojo oscuro a medida que se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Entonces se agrega yodo-metano (9.43 microlitros, 0.152 milimoles) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agita durante una hora adicional a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra entonces a sequedad, y se le agrega agua (10 mililitros). La capa acuosa se extrae con EtOAc (15 mililitros, 3 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (20 mililitros), se secan (Na2S04), y se concentran al vacío. El residuo se somete a cromatografía por evaporación instantánea en columna (gel de sílice, hexanos:EtOAc, 8:2), para proporcionar el compuesto 22 (10.3 miligramos, 64 por ciento) como un sólido blanco. 5'-bromo-1 ',3, 10-trimetil-3,4,5, 10-tetrahidro-2H-espiro-[azepino-[3,4-b]-indol-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona: H NMR (300 MHz, DMSO-cf6): d 7.57 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16-6.98 (m, 4H), 3.74 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.01 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.88 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.63 (m, 1), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 425.0 (M + H+).
Ejemplo 29 5'-bromo-10-[(3-bromo-fenil)-carbonil]-3-metil-3,4,5, 10-tetrahidro-2H-espiro-[azepino-[3,4-ó]indol-1 ,3,-indol]-2'(1'H)-ona (23) 23 A una solución del compuesto 1 (30 miligramos, 0.076 milimoles) en dicloro-metano seco (0.8 mililitros), se le agregan trietil-amina (31.48 microlitros, 0.228 milimoles), cloruro de 3-bromo-benzoílo (59.8 microlitros, 0.456 milimoles), y 4-dimetil-amino-piridina (13.9 miligramos, 0.114 milimoles). La mezcla resultante se agita durante 16 horas a temperatura ambiente, y entonces se concentra a sequedad. El residuo se somete a cromatografía por evaporación instantánea en columna (gel de sílice, del 0 por ciento al 10 por ciento de EtOAc en hexanos), para proporcionar el compuesto 23 (15.3 miligramos, 37 por ciento) como un sólido blanco. 5'-bromo-10-[(3-bromo-fen¡l)-carbon¡l]-3-metil-3,4,5,10-tetrahidro-2H-espiro-[azepino-[3,4-b]¡ndol-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 10.44 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 580.0 (M+H+).
Ejemplo 30 5'-bromo-3-metil- 0-{[4-(trifluoro-metoxi)-fenil]sulfonil}-3, 4,5,10-tetrahidro-2H-espiro-[azepino-[3,4-b]-indol-1 ,3'-indol]-2'(1,H)-ona (24) 24 A una solución del compuesto 1 (20 miligramos, 0.05 milimoles) en 0.5 mililitros de dicloro-metano seco, se le agrega trietil-amina (14.0 microlitros, 0.101 milimoles), seguida por cloruro de 4- (trifluoro-metoxi)-bencen-sulfonilo (20.6 microlitros, 0.121 milimoles), y 4-dimetil-amino-piridina (12.3 miligramos, 0.101 milimoles). La solución se agita durante 16 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se concentra a sequedad. La mezcla cruda se somete a una columna de cromatografía por evaporación instantánea para proporcionar el compuesto 24 (9.1 miligramos, 29 por ciento). 5'-bromo-3-metil-10-{[4-(trifluoro-metoxi)-fenil]sulfonil}-3,4,5,10-tetrahidro-2H-espiro-[azepino-[3,4-b]-indol-1 ,3'-indol]-2'(1'H)-ona: H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 10.1 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, ÍH), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05-6.93 (m, 2H), 3.48-3.38 (m, 1H), 3.11-3.02 (m, 1H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.65-1.57 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 621.0 (M + H)+.
Ejemplo 31 5'-bromo-10-[(4-metoxi-fenil)-carbonil]-3-metil-3,4,5,10-tetrahidro-2H-espiro-[azepino-[3,4-i)]indol-1,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona (25) 25 El compuesto 25 se puede preparar utilizando las mismas o análogas técnicas sintéticas y/o sustituyendo con reactivos alternativos como se describe anteriormente en el Ejemplo 30. 5'-bromo-10-[(4-metoxi-fenil)-carbonil]-3-metil-3,4,5, 0-tetrahidro-2H-espiro-[azepino-[3,4-6]indol-1 ,3'-indol]-2'( 'H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 10.4 (s, 1H), 7.80-7.75 (m, 2 H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 3H), 7.01-6.96 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.24-3.14 (m, 1H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.74-1.62 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3 H) ppm; MS (ESI) m/z 531.0 (M + H) + .
Ejemplo 32 (1 R,3S)-9-(3-amino-propil)-5'-cloro-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[R-carbolin-1,3*-indol]-2'(1'H)-ona (26) 26 El compuesto 26 se puede preparar utilizando las mismas o análogas técnicas sintéticas y/o sustituyendo con reactivos alternativos como se describe anteriormente en el Esquema F. (1 f?,3S)-9-(3-amino-propil)-5'-cloro-3-metil-2,3,419-tetrahidro-espiro-[B-carbolin-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona: 1H NMR (400MHz, DMSO-c/6): d 11.81 (bs, 1H), 11.22 (bs, 1H), 10.95 (bs, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.61 (m 1H), 7.50 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 4.41 (bs, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.78 (m, 3H), 1.16 (m, 3H); MS (ESI) m/z 395.2 (M + H)+.
Ejemplo 33 A/-{3-[(1R,3S)-5'-cloro-3-metil-2'-oxo-1\2\3,4-tetrahidro-espiro-[¾-carbolin-1 ,3'-indol]-9(2H)-il]propil}-acetamida (27) El compuesto 27 se puede preparar utilizando las mismas o análogas técnicas sintéticas y/o sustituyendo con reactivos alternativos como se describe anteriormente en el Esquema F. /\/-{3-[(1R,3S)-5'-cloro-3-metil-2,-oxo-1,,2,l3,4-tetrahidro-espiro-[R-carbolin-1,3'-indol]-9(2H)-il]propil}-acetamida: 1H NMR (400MHz, DMSO-CÍ6): d 10.65 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.08 (m, 3H), 4.07 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.17 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.78 (m, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.16 (d, J = 8.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 437.3 (M + H)+.
Ejemplo 34 (SS.IIa'SJ-S-cloro-S'.S'-dimetil-l'.e'.l 1 ', 1 a'-tetrahidro-espiro-findol-3,5'-[1,3]-oxazolo-[3,,4':1,6]-pirido-[3,4-b]indol]-2(1H)-ona (28) 28 A una solución del compuesto 11 (15 miligramos, 0.04 milimoles) en la mezcla de dicloro-metano : 2,2-dimetoxi-propano (1 mililitro : 0.5 mililitros), se le agrega una cantidad catalítica de p-toluen-sulfonato de piridinio a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita durante 16 horas a temperatura ambiente, y entonces se concentra al vacío. El residuo se somete a cromatografía por evaporación instantánea en columna (gel de sílice, del 10 por ciento al 40 por ciento de EtOAc en hexanos), para proporcionar el compuesto 28 (7 miligramos, 42 por ciento) como un sólido blanco. (3S,1 la'SJ-S-cloro-S'.S'-dimetil-r.e'.H'.l 1 a'-tetrahidro-espiro-[indol-3,5'-[1,3]-oxazolo-[3',4':1,6]-pirido-[3,4-b]indol]-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO-cí6): d 10.49 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 7.46 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07-6.59 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 2.97 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 15.0, 3.9 Hz, 1H), 1.29 (s, 6H); MS (ESI) m/z 395.0 (M+H)+.
Ejemplo 35 3-metil-5'-fenil-3,4,5, 10-tetrahidro-2H-espiro-[azepino-[3,4-b]-indol-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona (29) 29 Una mezcla del compuesto 1 (7 miligramos, 0.018 milimoles), ácido bencen-borónico (2.6 miligramos, 0.021 milimoles), y tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio (2 miligramos, 0.002 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (2 mililitros) / solución acuosa de bicarbonato de sodio 2 N (0.5 mililitros), se agita durante 20 minutos en un reactor de microondas a 130°C. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo (10 mililitros, 3 veces). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, y se concentran al vacío. El residuo se somete a cromatografía por evaporación instantánea en columna (gel de sílice, EtOAc al 30 por ciento en hexanos), para proporcionar el compuesto 29 (2.3 miligramos, 33 por ciento) como un sólido blanco. 3-metil-5'-fenil-3,4,5, 0-tetrahidro-2H-espiro-[azepino-[3,4-b]-indol-1,3,-indol]-2'(1'H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 10.39 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.29 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 394.0 (M + H)+.
Ejemplo 36 3-metil-5'-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-3, 4,5,10-tetrah id ro-2H-espiro-[azepino-[3,4-b]-indol-1,3'-indol]-2'(r/-/)-ona (30) 30 El compuesto 30 se puede preparar utilizando las mismas o análogas técnicas sintéticas y/o sustituyendo con reactivos alternativos como se describe anteriormente en el Ejemplo 34. 3-metil-5,-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-3,4,5,10-tetrahidro-2H-espiro-[azepino-[3,4-b]-indol-1,3,-indol]-2'(1'H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 10.48 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75-7.66 (m, 3H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99-6.91 (m, 2H), 3.98-3.86 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.73-1.61 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.6Hz, 3H); MS (ESI) m/z 462.0 (M + H)+.
Ejemplo 37 3-metil-5 4-fenoxi-fenil)-3 5 O-tetrahidro^H-espiro-fazepino-tS^-bHndol-I.S'-indolj^'O'HJ-ona (31) 31 El compuesto 31 se puede preparar utilizando las mismas o análogas técnicas sintéticas y/o sustituyendo con reactivos alternativos como se describe anteriormente en el Ejemplo 34. 3-meti l-5'-(4-fenoxi-fen¡l)-3, 4,5,10-tetrahidro-2 H-esp¡ro-[a2epino-[3,4-b]-indol-1,3'-indol]-2'(1,H)-ona: 1H NMR (300 Hz, DMSO-cf6): d 10.4 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.61-7.56 (m, 3H), 7.47-7.35 (m, 4H), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 5H), 6.97-6.91 (m, 2), 3.98-3.84 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 1 ), 1.72-1.62 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 486.0 (M + H) + .
Ejemplo 38 5'-cloro-6-metoxi-3,3-dimetil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[S-carbolin-1,3'-indol]-2,(1,H)-ona (32) 32 El compuesto 32 se puede preparar de acuerdo con el Esquema D. 5'-cloro-6-metoxi-3,3-dimetil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[B-carbolin-1,3,-¡ndol]-2,(1'H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO-cí6): d 10.5 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 2.1, 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J =8.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 2.4, 6.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.71 (q, J = 12.3 Hz, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); MS (ESI) m/z 382.0 (M + H)+.
Ejemplo 39 5'-cloro-3,3-dimetil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[B-carbolin-1 , 3'-indol]-2,(1 '/-/)-ona (33) 33 El compuesto 33 se puede preparar utilizando las mismas o análogas técnicas sintéticas y/o sustituyendo con reactivos alternativos como se describe anteriormente en el Ejemplo 37. 5'-cloro-3,3-dimetil-2,3,4,9-tetrahidro-esp¡ro-^-carbol¡n-1 ,3'-indol]-2'(1'H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO-cí6): d 10.55 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.51 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 3 H), 6.96-6.89 (m, 1H), 2.74 (q, J = 12.3 Hz, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.29 (s, 3H); MS (ESI) m/z 352.0 (M+H)+.
Ejemplo 40 7-cloro-isatina El compuesto del título se puede preparar de acuerdo con el Esquema E. 7-cloro-isatina: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 11.45 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 0.90, 7.95 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 0.60, 7.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.50, 7.78 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 180.0 (M+H)+.
Ejemplo 41 5-Metoxi-isatina El compuesto del título se puede preparar de acuerdo con el Esquema E utilizando las mismas o análogas técnicas sintéticas y/o sustituyendo con reactivos alternativos. 5-Metoxi-isatina: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 10.83 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 2.7, 8.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H); MS (ESI) m/z 178.0 (M + H) + .
Ejemplo 42 6-Metoxi-isatina El compuesto del título se puede preparar de acuerdo con el Esquema E utilizando las mismas o análogas técnicas sintéticas y/o sustituyendo con reactivos alternativos. 6-Metoxi-isatina: 1H NMR (300 MHz, DMSO-cf6): d 10.96 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 2.4, 8.4, 1H), 6.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H); MS (ESI) m/z 178.0 (M + H) + .
Ejemplo 43 7-(trifluoro-metil)-isatina El compuesto del título se puede preparar de acuerdo con el Esquema E utilizando las mismas o análogas técnicas sintéticas y/o sustituyendo con reactivos alternativos. 7-(trifluoro-metil)-isatina: 1H NMR (300 Hz, DMSO-cf6): d 11.44 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 214.0 (M + H) + .
Ejemplo 44 5-(terbutil)-isatina El compuesto del título se puede preparar de acuerdo con el Esquema E utilizando las mismas o análogas técnicas sintéticas y/o sustituyendo con reactivos alternativos. 5-(terbutil)-isatina: 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): d 10.95 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 1.8, 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.26 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 204.0 (M + H)+.
Ejemplo 45 6,7-dicloro-isatina El compuesto del título se puede preparar de acuerdo con el Esquema E utilizando las mismas o análogas técnicas sintéticas y/o sustituyendo con reactivos alternativos. 6,7-dicloro-isatina: 1H N R (300 MHz, DMSO-d6): d 11.63 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 0.90, 7.95 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 7.80 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 216.0 (M + H) + .
Ejemplo 46 4,7-dicloro-isatina El compuesto del título se puede preparar de acuerdo con el Esquema E utilizando las mismas o análogas técnicas sintéticas y/o sustituyendo con reactivos alternativos. 4,7-dicloro-isatina: H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 11.60 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 214.0 (M + H)+.
Ejemplo 47 (1R,3S)-5'-cloro-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[B-carbolin-1 ,3'-indol]-2'(1'H)-ona. (34) 34 El compuesto 34 se puede preparar de acuerdo con el Esquema F. (1 R,3S)-5'-cloro-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[fc-carbolin-1,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 10.45 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05-7.02 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.98-3.86 (m, 1H), 2.79 (dd, J =, 14.9, 3.3 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 4.5, 2.5 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 338.0 (M + H)+.
Ejemplo 48 (1 S,3R)-5'-cloro-3-metil-2,3,4,9-tetrah¡dro-espiro-[B-carbol¡n-1 ,3'-indol]-2'(1'H)-ona (35) 35 El compuesto 35 se puede preparar de acuerdo con el Esquema F utilizando las mismas o análogas técnicas sintéticas y/o sustituyendo con reactivos alternativos. (1 S,3f?)-5'-cloro-3-meti 1-2,3,4, 9-tetrah¡d ro-esp¡ ro-[B-carbol¡n-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO-c/6): d 10.45 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05-7.02 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.98-3.86 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 3.6, 14.9 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 4.5, 25.5 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 338.0 (M + H) + .
Los compuestos quirales, tales como 36 y 37, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema G o H, utilizando las mismas o análogas técnicas sintéticas y/o sustituyendo con reactivos alternativos.
Ejemplo 49 (1 ,3S)-5',7-d¡cloro-6-fluoro-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[S-carbolin-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona (36) 36 36: 1H NMR (500 MHz, DMSO-c/6) d 10.69 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 7.43 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.3, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.13 (bd, J = 6.2 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 15.0, 10.3, 1H), 1.15 (d, J = 6.0, 3H); MS (ESI) m/z 392.0 (M+2H)+; [a]25D = + 255.4° Ejemplo 50 (1 S,3f?)-5',7-dicloro-6-fluoro-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[B-carbolin-1 ,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona (37) 37 (1 S,3ft)-5\7-dicloro-6-fluoro-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[R-carbolin-1,3'-indol]-2,(1,H)-ona: 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 8.49 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.24 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.8, 1H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 2.89 (dd, J = 15.4, 3.7 Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 15.3, 10.5, 1H), 1.68 (bs, 1H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 392.0 (M+2H)+; [a]2SD -223.3° Ejemplo 51 3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[R-carbolin-1 ,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (38) 38 3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[B-carbolin-1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO-i/6): 610.34 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.26 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 6.85-7.08 (m, 5H), 3.89-4.02 (m, 1H), 2.79 (dd, J = 14.9, 3.8 Hz, 1H), 5'-terbutil-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[B-carbolin-1 ,3'-indol-2'(1'H)-ona: 1H NMR (300 MHz, MeOD-d4): d 8.25 (s, 1H), 7.33-7.58 (m, 3H), 6.94-7.26 (m, 4H), 4.42-4.56 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 15.8, 10.8 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.27 (s, 9H); MS (ESI) m/z 360.0 (M + H) + .
Ejemplo 54 6,,7l-dicloro-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[B-carbolin-1 ,3'-indol-2'(1'H)-ona (41) 41 6\7'-dicloro-3-metU-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[S-carbolin-1 ,3'-indol-2'(1'H)-ona: H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 510.92 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.10-7.24 (m, 2H), 6.92-7.08 (m, 3H), 3.84-4.13 (m, 1H), 3.24 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 14.8, 3.7 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 14.9, 10.6 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.15 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 372.0 (M + H) + .
Ejemplo 55 3-metil-7'-(trifluoro-metil)-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[¾-carbolin-1 ,3'-indol]-2'(1'H)-ona (42) 42 3-metM-7'-(trifluoro-metil)-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[B-carboMn-1,3'-¡ndol]-2,(1'H)-ona: H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 10.74 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.89-7.19, (m, 4H), 3.87-4.10 (m, 1H), 3.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 15.1, 3.7 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 14.9, 10.6 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 372.0 (M + H)+.
Ejemplo 56 7'-cloro-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[&-carbolin-1 ,3'-indol]-2'(1'H)-ona (43) 43 7'-cloro-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[¾-carbolin-1 ,3'-indol]-2'(1'H)-ona: 1H NMR (300 MHz, MeOD-d4): d 7.48-7.58 (m, 2H), 7.03-7.32 (m, 5H), 4.68 - 4.84 (m, 1H), 3.25 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 16.3, 11.0 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 6.7 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 338.0 (M + H) + .
Ejemplo 57 5'-cloro-2,3-dimet¡l-2,3,4,9-tetrahidro-esp¡ro-[¾-carbolin-1 ,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona (44) 44 5'-cloro-2,3-dimetil-2,3,4,9-tetrahidro-esp¡ro-[ft-carbol¡n-1 ,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 10.68 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91-7.07 (m, 4H), 3.74-3.89 (m, 1H), 2.85 (dd, J = 15.2, 3.8 Hz, 1H), 2.51-2.62 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.24 (d, 3H); MS (ESI) m/z 352.0 (M + H)+.
Ejemplo 58 5'-cloro-3,4,5,10-tetrah¡dro-2H-espiro-[azepino-[3,4-b]-indol-1 ,3'-indol]-2,(1'H)-ona (45) 45 5'-cloro-3,4,5, 10-tetrahidro-2H-esp¡ro-[azep¡no-[3,4-b]-indol-1,3,-indol]-2'(1"H)-ona: H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 10.56 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.1-7.16 (m, 2H), 6.95 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91-7.03 (m, 2H), 3.47 (ddd, J = 14.2, 7.3, 5.1 Hz, 2H), 2.91-3.17 (m, 3H), 1.88-2.06 (m, 2H); MS (ESI) m/z 338.0 (M + H)+.
Ejemplo 59 (1R,3S)-5'-bromo-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-esplro-[B-carbolin-1 ,3'-indol]-2'(1'H)-ona (46) 46 (1R,3S)-5'-bromo-3-metM-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[R-carbolin-1,3,-¡ndol]-2'(1,H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO- /6): d 10.46 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 2H), 7.11-7.21 (m, 2H), 6.92-7.07 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.84-3.98 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 15.1, 3.7 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 15.1, 10.4 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 383.0 (M + H)+; [a]25D +244.9°.
A una solución del 5-cloroindol-3-carboxaldehído (2.14 gramos; 11.7 milimoles) en tolueno (22 mililitros), se le agregaron nitro-etano (25.2 mililitros), y acetato de amonio (0.5 gramos, 6.5 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a reflujo (1 30°C) durante 5 horas. Después, se agregó acetato de amon io adicional (0.43 gramos, 5.9 milimoles), y se continuó el reflujo. Después de una hora, se agregó una cantidad adicional de acetato de amonio (0.44 gramos, 5.9 milimoles). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante otra hora, y entonces se dejó reposar a temperatu ra ambiente durante la noche. El precipitado formado se recolectó mediante filtración, se lavó con tol ueno, y se colocó bajo un alto vacío, para proporcionar el intermediario de nitro como u n polvo amarillo brillante (2.69 gramos, 97.1 por ciento). 1 H NMR (300 M Hz, DMSO-d6): 58.42 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 2.05 Hz, 1 H), 7.52 (d , J = 9. 1 Hz, 1 H) , 7.24 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1 H), 2.48 (s, 3H), 1 .86 (s, 2H)¡ MS (ES I) m/z 236.0 (M + H)*.
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (2.62 gramos, 68.2 milimoles) en tetrahidrofu rano (70 mililitros), se le agregó el intermediario de nitro (2.69 gramos, 1 1 .37 milimoles) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción resultante se puso a reflujo a 90°C durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se colocó en un baño de hielo. Entonces se apagó mediante la adición lenta de una mezcla de agua-tetrahidrofu rano (6:4, 70 mililitros) , seguida por hidróxido de sodio acuoso (4 M , 70 mililitros). La suspensión resultante se dejó agitándose durante la noche, y entonces se filtró a través de Celite. El filtrado obtenido se concentró al vacío, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y salmuera, se secaron con sulfato de sodio, y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío, y el residuo se colocó bajo un alto vacío, para proporcionar la 2-(5-cloro-1 H-¡ndol-3-il)-1-metil-etil-amina como un aceite color café (2.25 gramos, 94.9 por ciento). 1H NMR (300 MHz, DMSO-cf6): d 11.01 (bs, 1H), 7.55 (d, J = 2.05 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.08 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 2.96-3.10 (m, 1H), 2.60 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H); S (ESI) m/z 208.0 (M + H)+.
Ejemplo 60 (1 ,3S)-5'-cloro-3-metil-3,4,5,10-tetrahidro-2H-espiro-[azepino-[3,4-b]-indol-1,3,-indol]-2,(1'H)-ona (47) 47 (1 f?,3S)-5'-cloro-3-met¡ 1-3,4,5, 10-tetrah id ro-2H-espi ro-[azepino-[3,4-b]-indol-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona: H NMR (300MHz, DMSO-d6): d 10.43 (s, 1H), 9.96 (s,1H), 7.46 (dd, J = 6.6 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.1 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.96 (m, 3H), 3.90 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.78 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 352.0 (M + H)+; [a]25D +238.8°.
Ejemplo 61 (1S,3f?)-5'-cloro-3-metil-3,4,5,10-tetrahidro-2H-espiro-[azepino-[3,4- b]-indol-1,3,-indol]-2,(1'H)-ona (48) 48 (1 S,3R)-5'-cloro-3-meti 1-3,4, 5,10-tetrahid ro-2H-esp¡ro-[azep¡no-[3,4-b]-indol-1,3'-indol]-2,(1,H)-ona: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): d 10.43 (s, 1H), 9.96 (s,1H), 7.46 (dd, J = 6.6 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.1 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.96 (m, 3H), 3.90 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.78 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 352.0 (M + H)+; [a]25D -237.6°.
Ejemplo 62 (1/ ,3S)-5',6-dicloro-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[B-carbolin-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona (49) (1 R,3S)-5',6-dicloro-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[B-carbolin-1,3'-indol]-2,(1'H)-ona: 1H NMR (300MHz, DMSO-cf6): 10.66 (s, 1H), 10.50 (s,1H), 7.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J 8.1 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.! (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.10 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 373.0 (M + H)+; [a]25D +141.2°.
Ejemplo 63 (1 S,3f?)-5',6-dicloro-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[l3-carbolin-1 ,3'-indol]-2'(1'H)-ona (50) 50 (1 S,3ft)-5',6-dicloro-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[B-carbolin-1,3'-indol]-2'(1,H)-ona: 1H NMR (300MHz, DMSO-c/6): d 10.66 (s, 1H), 10.49 (s,1H), 7.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 373.0 (M + H) + ; [a]25D -171.2°.
Ejemplo 64 (1R,3S)-5'-cloro-6-fluoro-3-metil-2l3,4,9-tetrahidro-espiro-[B-carbolin-1,3'-indol]-2'(1,H)-ona (51) 51 (1 R,3S)-5'-cloro-6-fluoro-3-metil-2,3,4,9-tetrah¡dro-espiro-[S-03^???-1,3'-?????]-2'(1·?)-??3: H NMR (500 MHz, D SO-c/6) d 10.53 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 9.8, 2.3 Hz), 7.16 (dd, 1H, J = 8.8, 4.6 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.87 (dt, 1H, J = 6.9, 1.8 Hz), 3.95 (m, 1H), 3.35 (bs, 1H), 2.77 (dd, 1H, J = 15.0, 3.7 Hz), 2.40 (dd, 1H, J = 15.0, 10.6 Hz), 1.18 (d, 3H, J = 6.4 Hz); HRMS: 355.0890 (M + ), calculado para 019?15????30; [a]25D + 211.6° Ejemplo 65 (1 S,3:?)-5'-cloro-6-fluoro-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-esp¡ro-[ß-carbol¡n-1,3'-indol]-2'(rH)-ona (52) 52 (1 S,3R)-5'-cloro-6-fluoro-3-metil-2,3,4,9-tetrah¡dro-espiro-[R-carbolin-1,3'-indol]-2'(1,H)-ona: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): d 10.55 (s, 1H), 10.51 (s,1H), 7.32 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz,1H), 7.20 (dd, J = 10.1 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8 Hz, J = 4.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (td, J = 9.3 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 15.0 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 15.2 Hz, J = 10.5 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.3Hz, 3H); MS (ESI) m/z 357.0 (M + H)+; [a]D -208.8°.
Ejemplo 66 5'-cloro-3-propil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-^-carbolin-1 ,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona (53) 53 5'-cloro-3-propil-2,3,4,9-tetrahidro-esp¡ro-[&-carbol¡n-1 ,3'-indol]-2'(1'H)-ona: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): d 10.45 (s, 1H), 10.40 (s,1H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (m, 4H), 3.79 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 15.0 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.46 (m, 4H), 0.91 (t, J = 6.9 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 366.0 (M + H) + .
Los siguientes compuestos de trifluoro-metilo se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema.
Ejemplo 67 Oxima de 3-bromo-1 , 1 , 1 -trifluoro-propan-2-ona A una solución de 2.5 gramos de 1 -bromo-3,3, 3-trifluoro-propan-2-ona en 1 5 m ililitros de cloroformo (pasada a través de un cojín de alúmina básica) , se le agregó una solución del clorhidrato de hidroxilamina en 2.5 mil ilitros de agua , y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 25 horas, la mezcla de reacción se enfrió, y se agregaron 1 5 mililitros de H20. Las capas se separaron , y la capa acuosa se lavó con 1 5 mililitros de dicloro-metano 3 veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron , y se concentraron al vacío. Nota: Debido a que el prod ucto es un líquido volátil, la aplicación excesiva del vacío para remover el co-solvente redujo el rendim iento del producto. Su producto se utilizó sin mayor purificación.
Ejemplo 68 Oxima de 1 , 1 , 1 -trifluoro-3-(5-fluoro-1 H-inol-3-il)-propan-2-ona A una solución de 362.5 miligramos de la oxima de 3-bromo-1 , 1 , 1 -trifluoro-propan-2-ona en 20 mililitros de metil-terbutil-éter, se le agregaron 5-fluoro-indol y carbonato de sodio, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la reacción se filtró a través de Celite, y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo, desde el 0 por ciento hasta el 30 por ciento de acetato de etilo), para proporcionar el producto deseado. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 11.00 (bs, 1H) 7.32 (m, 3H) 6.91 (td, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H) 3.48 (m, 1H) 3.02 (dd, J = 14.5, 3.2 Hz, 1H) 2.70 (dd, J = 14.5, 9.6 Hz, 1H), 1.84 (bs, 2H); MS (ESI) m/z 2A1.Q (M + H) + .
Ejemplo 69 2,2,2-trifluoro-1 -(5-fluoro-1 H-indol-3-il-metil)-etil-amina.
A una solución de 280 miligramos de la oxima de 1,1,1-trifluoro-3-(5-fluoro-1 H-inol-3-il)-propan-2-ona en dietil-éter se le agregaron por goteo 5 mililitros de hidruro de litio y aluminio 2M en tetrahidrofurano a 0°C. La reacción se agitó a 0°C, y entonces se calentó a temperatura ambiente. Después de 21 horas, la reacción se apagó cuidadosamente con agua hasta que ya no se observó ninguna efervescencia. La mezcla entonces se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró a través de Celite, y se concentró a sequedad. El residuo se purificó sobre gel de sílice (desde el 100 por ciento de hexano hasta del 65 al 70 por ciento de hexano en acetato de etilo).
Ejemplo 70 (1 S,3/=?)-5'-cloro-3-(tr¡fluoro-met¡l)-2,3,4,9-tetrah¡dro-espiro-[R-carbolin-1,3,-¡ndol]-2'(1'H)-ona (54) (1 S,3R)-5'-cloro-3-(tr¡fluoro-metil)-2,3,4,9-tetrahidro-esp¡ro-[¾-carbol¡n-1,3,-indol]-2'(1'H)-ona: 1H NMR (300MHz, D SO-cfj) : 611.01 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.120 (m, 1H), 7.08 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.01 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 15.0, J = 3.9 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 15.0, J = 11.1 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 11.7 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 392.0 (M + H) + . Ejemplo 71 (1 ,3f?)-5'-cloro-3-(trifluoro-met¡l)-2,3,4,9-tetrah¡dro-esp¡ro-[B-carbolin-1,3,-¡ndol]-2,(1'H)-ona (55) 55 (1R,3R)-5'-cloro-3-(trifluoro-metil)-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[¾-carbol¡n-1,3'-¡ndol]-2,(1'/-/)-ona: 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): d 10.70 (s, 1H), 10.62 (s,1H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.08 (td, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.00 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 3.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.98 (m, 2H); MS (ESI) m/z 392.0 (M + H)+; [a]25D +274.5°.
Ejemplo 72 (1 ?,3S)-5,-cloro-3-(trifluoro-metil)-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[(J-carbolin-1,3,-indol]-2'(1,H)-ona (56) 56 (1 R,3S)-5'-cloro-3-(trifluoro-metil)-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[l3-carbolin-1,3'-indol]-2,(1'H)-ona: 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): d 11.01 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.6 Hz, J = 2.3 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.082 (td, J = 7.6 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.01 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 15.0 Hz, J = 3.9 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 15.2 Hz, J = 11.0 Hz, 1H), 2,54 (m, 1H); MS (ESI) m/z 392.0 (M + H)\ Ejemplo 73 (1 S,3S)-5'-cloro-3-(trifluoro-metil)-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[(J-carbolin-1,3'-indol]-2'(1,H)-ona (57) 57 (1S,3S)-5'-cloro-3-(tr¡fluoro-metil)-2,3,4,9-tetrah¡dro-esp¡ro-[R-carbolin-1 ,3'-indol]-2,(1'H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 10.69 (s, 1H) 10.62 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H) 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H) 7.00 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 3.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.97 (m, 2H); MS (ESI) m/z 392.0 (M+H)+; [a]25D -295.4°.
Ejemplo 74 5,-cloro-6-fluoro-3-met¡l-2,3,4,9-tetrah¡dro-esp¡ro-[¾-carbol¡n-1 ,3'-indol]-2'(1'H)-ona (58) 58 5'-cloro-6-fluoro-3-metil-2,3,4,9-tetrah¡dro-esp¡ro-[B-carbol¡n-1,3'-indol]-2'(r/-/)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO-cf6): d 10.53 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.4, 9.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 4.5, 8.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (td, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H), 3.98-3.83 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 3.9, 14.9 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 10.2, 15.2 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 5.1 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 356.0 (M+H)+.
Ejemplo 75 5,5'-d¡cloro-3-metil-2,3,4,9-tetrah¡dro-espiro-[l3-carbol¡n-1 ,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona (59) 59 5,5'-dicloro-3-met¡l-2,3,4,9-tetrah¡dro-esp¡ro-[ft-carbol¡n-1 ,3'-indol]-2'(rH)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 10.79 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 2.7, 6.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.98-3.86 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 3.9, 15.3 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 10.5, 15.5 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 373.0 (M + H) + .
Ejemplo 76 5',7-d¡cloro-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[B-carbol¡n-1 ,3'-indol]-2'(1'H)-ona (60) 60 5',7-dicloro-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[¾-carbolin-1 ,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 10.79 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.4, 8.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.98-3.84 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 3.9, 15.2 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 10.8, 15.0 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6. Hz, 3H); MS (ESI) m/z 373.0 (M + H) + .
Ejemplo 77 5,,8-d?cloro-3-met¡l-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[ß-carbol¡n-1 ,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona (61) 61 5',8-dicloro-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[R-carbol¡n-1 ,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona: H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 10.93 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 0.9, 7.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 6.3, 8.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.90-3.76 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 3.9, 15.0 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 10.5, 15.0 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 373.0 (M + H)+.
Ejemplo 78 5'-cloro-3,6-dimetil-2,3,4,9-tetrahidro-esp¡ro-[ß-carbolin-1 ,3'-indol]-2,(1'H)-ona (62) 62 5'-cloro-3,6-d¡metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[B-carbolin-1 ,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 10.43 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz 1H), 6.84 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 3.98-3.85 (m, 1H), 2.74 (dd, J = 14.9, 3.6 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 15.2, 10.5 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 352.0 (M + H) + .
Ejemplo 79 6-bromo-5'-cloro-3-metil-2,3,4,9-tetrah¡dro-esp¡ro-[B-carbol¡n-1 ,3'-indol]-2'(rH)-ona (63) 63 6-bromo-5'-cloro-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[B-carbolin-1,3'-indol]-2'(1,H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO-cf6): d 10.67 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.98-3.84 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 15.2, 3.6 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 15.3, 10.5 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 417.0 (M + H)+.
Ejemplo 80 5'-cloro-6-metoxi-3-metM-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[B-carbolin-1 ,3'-indol]-2'(1'H)-ona (64) 64 5'-cloro-6-metoxi-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[S-carbolin-1,3'-indol]-2'(r/-/)-ona: 1H NMR (300 MHz, D SO-d6): d 10.43 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 3.98-3.86 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.75 (dd, J = 14.9, 3.6 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 15.2, 10.2, Hz 1H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 368.0 (M + H)+.
Ejemplo 81 5'-cloro-6-hidroxi-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[R-carbolin-1 ,3'-indol]-2'(VH)-ona (65) 65 El compuesto 65 se puede preparar de acuerdo con el siguiente procedimiento.
A una solución del 64 (157 miligramos, 0.428 milimoles) en 12 mililitros de dicloro-metano se le agregó tricloruro de boro (1M en dicloro-metano) (2.14 mililitros, 2.14 milimoles) con precaución en un baño de hielo. Después de tres, seis, y ocho horas, se agregaron alícuotas adicionales de tricloruro de boro. Después de la última adición, la reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente durante 18 horas. Al completarse, la reacción se apagó con NaHC03 saturado. La mezcla se lavó con dicloro-metano, seguido por EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, entonces se secaron con sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. El producto se aisló mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea con un gradiente del 1 al 3 por ciento de metanol en dicloro-metano, para proporcionar el 65 (100 miligramos, 66 ). 5'-cloro-6-hidroxi-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[B-carbolin-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 10.42 (s, 1 H), 10.06 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 7.30 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 3.98-3.84 (m, 1H), 2.66 (dd, J = 14.9, 3.6 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 15.0, 10.5 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 354 (M + H)+.
Ejemplo 82 (1R,3S)-5'-cloro-6-hidroxi-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[B-carbolin-1,3,-indol]-2'(1'H)-ona (66) 66 (1R,3S)-5'-cloro-6-hidroxi-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[¾-carbol¡n-1,3'-¡ndol]-2'(1,H)-ona: H NMR (500 MHz, DMSO-d6): d 10.44 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 2.69 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.18 (d, J = 5.3 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 353.9 (M + H)+; [a]25D: +204.0°.
Ejemplo 83 (1 S,3 ?)-5'-cloro-6-hidroxi-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[ft-carbolin-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona (67) 67 (1 S,3R)-5'-cloro-6-hidroxi-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[B-carbolin-1,3,-indol]-2,(1'/-/)-ona: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): d 10.42 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 2.68 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.17 (d, J = 5.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 353.9 (M + H)+; [a]25D: -197.6°.
Ejemplo 84 5'-cloro-7-metoxi-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[¾-carbolin-1 ,3'-indol]-2'(1'H)-ona (68) 68 5'-cloro-7-metoxi-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[ -carbolin-1,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona: 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 8.51 (bs, 1H), 7.46 (bs, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.93 (dd, J = 15.5, 3.9 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 15.4, 10.5 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 368.0 (M) + .
Ejemplo 85 5'-cloro-7-hidroxi-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[¾-carbolin-1 ,3'-indol]-2'(VH)-ona (69) 69 5'-cloro-7-h idroxi-3-meti 1-2,3,4, 9-tetrahidro-espiro-[R-carbolin-1l3'-indol]-2'(1'H)-ona: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): d 10.41 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.31 (bd, J = 7.0 Hz, 1H), 7.19 (bd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.91 (bd, J = 8.5 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.49 (bd, J = 8.0 Hz, 1H), 3.90 (bs, 1H), 2.96 (bs, 1H), 2.70 (bd, J = 14.2 Hz, 1H), 2.36 (bt, J = 9.8 Hz, 1H), 1.17 (bs, 3H); MS (ESI) m/z 352.1 (M)+.
Ejemplo 86 (1f?,3S)-5'-cloro-7-hidroxi-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[¾-carboNn-1,3'-indol]-2'(1'W)-ona (70) 70 (1R,3S)-5'-cloro-7-hidroxi-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[¾-carbolin-1,3'-indol]-2,(1,H)-ona: 1H NMR (500MHz, DMSO-cf6): d 10.41 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.90 (bs, 1H), 2.96 (bs, 1H), 2.70 (bd, J = 14.4 Hz, 1H), 2.36 (bt, J = 12.2 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 352.0 (M)+; [a]25D: 203.2°.
Ejemplo 87 (1 S,3f?)-5'-cloro-7-hidroxi-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[R-carbolin-1l3'-mdol]-2'(1,H)-ona (71) 71 (1 S,3ft)-5'-cloro-7-hidroxi-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[B-carbolin-1 ,3'-¡ndol]-2'(r/-/)-ona: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): d 10.41 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.31 (bd, J = 6.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (bs, 1H), 6.91 (bd, J = 7.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.90 (bs, 1H), 2.96 (bs, 1H), 2.70 (bd, J = 13.2 Hz, 1H), 2.36 (bs, 1H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 352.1 (M) + ; [a]25D: -228.1°.
Ejemplo 88 5'-cloro-3-metil-6-(trifluoro-metil)-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[B-carbolin-1,3'-indol]-2,(1'H)-ona (72) 72 5'-cloro-3-metil-6-(trifluoro-metM)-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[B-carbolin-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 10.96 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.04 (d, = 2.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.01-3.83 (m, 1H), 2.88 (dd, J = 15.0, 3.3 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 15.3, 10.5 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 406.0 (M + H)+.
Ejemplo 89 5,-cloro-3-met? -2,-oxo- ',2,2',3,4,9-hexah¡dro-esp¡ro-[ß-carbol¡n-1,3,-indol]-6-carbonitrilo (73) 73 5'-cloro-3-metil-2,-oxo-1',2,2,,3,4,9-hexahidro-espiro-[¾-carbolin-1 ,3'-indol]-6-carbonitrilo: El compuesto 63 (30 miligramos, 0.072 milimoles), y CuCN (9.67 miligramos, 0.108 milimoles) en N-metil-pirrolidona (0.12 mililitros), se pusieron a reflujo durante 16 horas. El solvente se removió bajo presión reducida durante la noche, y el residuo negro se agitó durante 30 minutos con amoníaco acuoso al 30 por ciento (0.2 mililitros), seguido por la adición de cloroformo. Se filtró un material insoluble, y se lavó 5 veces con cloroformo en ebullición. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, y se secaron con sulfato de sodio. El producto se aisló utilizando cromatografía por evaporación instantánea en columna con del 10 por ciento al 35 por ciento de EtOAc en hexano (3.0 miligramos, 11.5 por ciento). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 11.11 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92-7.83 (m, 3H), 7.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.98-3.85 (m, 1H), 2.85 (dd, J = 15.5, 3.6 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 15.3, 10.5 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 363.0 (M + H)+.
Ejemplo 90 (1f?,3S)-5,-cloro-3,9-dimetil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[B-carbolin-1 ,3'-indol]-2'(1'H)-ona (74) 74 g uíente esq uema se utilizó para preparar el compuesto 74.
Esquema si ntético del 74 El material de partida de acetonida fue un producto secundario obtenido a partir de la protección con Cbz del D-triptofanol. El D-triptofanol (500 miligramos, 2.27 milimoles) se disolvió en una mezcla de 1 1 .3 mi lilitros de agua y 1 1 .3 mililitros de acetona. Se agregó carbonato de sodio (482 milig ramos, 3.92 milimoles) a la mezcla agitada y enfriada con hielo, seguido por la adición por goteo de cloroformato de bencilo (0.374 mililitros, 2.29 milimoles). El baño de enfriamiento se removió, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 .5 horas. La mezcla de reacción se acidificó a un pH de 2 con HCI concentrado, y se diluyó con agua . La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron entonces con sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. El producto secundario se aisló utilizando cromatografía por evaporación instantánea en colum na con u n gradiente del 0 al 20 por ciento de EtOAc en hexano, seg uido por el 20 por ciento de EtOAc en hexano.
A una solución en agitación del producto secu ndario de acetonida ( 1 .5 gramos, 4.12 milimoles) en 20.6 mililitros de tetrahidrofurano seco, se le agregó h idruro de sodio ( 197.6 miligramos, 4.94 milimoles), seg uido por yoduro de metilo (0.513 mililitros, 8.23 m i limoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura am biente durante 1 6 horas. Después de remover el tetrahidrofu rano, el residuo se absorbió en EtOAc, y esta capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado. La capa acuosa se retro-lavó con 20 mililitros adicionales de EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. El producto se aisló utilizando cromatografía por evaporación instantánea en columna con del 5 al 10 por ciento de EtOAc en hexano, seguido por del 1 0 al 30 por ciento de EtOAc en hexano. (728.5 miligramos, 47 por ciento).
El intermediario N-metilado (700 miligramos, 1 .85 milimoles) se disolvió en 6.2 m ililitros de dicloro-metano seco. A la mezcla se le agregó HCI 4N en 1 ,4-dioxano (4.63 mililitros, 18.5 milimoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se concentró al vacío, y el residuo se absorbió en dicloro-metano. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. El producto se aisló utilizando cromatografía por evaporación instantánea en columna con el 20 por ciento de EtOAc en hexano, seguido por un gradiente del 20 al 50 por ciento de EtOAc en hexano (305.7 miligramos, 49 por ciento).
Una solución del intermediario desprotegido de acetonida (300 miligramos, 0.888 milimoles), y trietil-amina (0.24 mililitros, 1.73 milimoles) en dicloro-metano anhidro (2.5 mililitros), se enfrió a 0°C. Se agregó cloruro de p-toluen-sulfonilo (179 miligramos, 0.941 milimoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto se aisló utilizando cromatografía por evaporación instantánea en columna con del 10 al 30 por ciento de EtOAc en hexano, para proporcionar aproximadamente 400 miligramos del producto.
El tosilato (400 miligramos, 0.813 milimoles) se disolvió en 24.2 mililitros de etanol absoluto, y se agregaron 48.8 miligramos de catalizador de hidróxido de paladio(ll). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El catalizador se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró al vacío. Se agregó NaOH 1M al residuo, y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió entonces en NaOH 1M, y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío (132.5 miligramos, 87 por ciento). (1R,3S)-5'-cloro-3,9-dimetil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[íJ-carbolin-1 ,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona: La triptamina metilada (30 miligramos, 0.160 milimoles), y 5-cloro-isatina (28.9 miligramos, 0.160 milimoles), se disolvieron en 0.56 mililitros de etanol absoluto, seguido por la adición de p-TsOH (3.04 miligramos, 0.016 milimoles). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 110°C. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto se aisló utilizando cromatografía por evaporación instantánea en columna con del 10 al 30 por ciento de EtOAc en hexano, seguido por EtOAc al 30 por ciento ¡socrático en hexanos (50.3 miligramos, 89 por ciento). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 10.68 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.82-3.64 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.82 (dd, J = 15.0, 3.6 Hz, 1H), 2.47 (dd, J = 15.0, 10.5 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 352.0 (M + H)+.
Los siguientes compuestos se pueden preparar utilizando las mismas o análogas técnicas sintéticas y/o sustituyendo con reactivos alternativos como se describe en los ejemplos anteriores.
Ejemplo 91 (1f?,3 )-5'-cloro-6,7-difluoro-3-(trifluoro-metil)-2,3,4,9-tetrahidro- esp¡ro-[¾-carbolin-1 ,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (75) 75 (1fi,3R)-5'-cloro-6,7-difluoro-3-(tr¡fluoro-metil)-2, 3,4,9-tetrahidro-espiro-[B-carbolin-1,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona: 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 8.26 (s,1H), 7.42 (s,1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.31-7.28(m, 1H), 7.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 10.3, 6.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.77-4.76 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 15.3, 4.4Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 15.3, 11.0 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 3.8 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 427.9 (M + H) + ; [a]25D: + 205.3°.
Ejemplo 92 (1S,3S)-5'-cloro-6,7-difluoro-3-(trifluoro-metil)-2,3,4,9-tetrah¡dro-espiro-[G-carbolin-1 ,3'-¡ndol]-2'(1 '/-/)-ona (76) 76 (1S,3S)-5'-cloro-6,7-difluoro-3-(trifluoro-metil)-2,3,4,9-tetrahidro-esp¡ro-[¾-carbolin-1,3'-¡ndol]-2'(1'/-/)-ona: 1H NMR MHz, CDC ): d 8.06 (s,1H), 7.40 (s,1H), 7.33 (dd, J = 8.5, 2.0 1H), 7.29-7.27(m, 1H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 1 6.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.80-4.74 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 15.5, 4.5 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 15.5, 11.0 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 4.2 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 427.9 (M+H)+; [a]25D: -202.6°.
Ejemplo 93 (1 S,3S)-5'-cloro-6-fluoro-3-(trifluoro-metil)-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[B-carboMn-1,3'-indol]-2'(1,H)-ona (77) 77 (1 S,3S)-5'-cloro-6-fluoro-3-(trifluoro-metil)-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[B-carbolin-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona: 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 9.16 (s,1H), 7.71 (s,1H), 7.26-7.20 (m, 3H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.88 (d, Jl= 2.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.74-4.73 (m, 1H), 3.13-3.09 (m, 1H), 2.98 (dd, I = 15.2, 11.0 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 6.6 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 410.0 (M + H)+; [a]25D: -229.8°.
Ejemplo 94 (1 R,3f?)-5'-cloro-6-fluoro-3-(trifluoro-metil)-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[ft-carbolin-1,3,-indol]-2,(1'H)-ona (78) 78 (1R,3 )-5'-cloro-6-fluoro-3-(tr¡fluoro-metil)-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[B-carbolin-1 ,3'-indol]-2'(1 'W)-ona: 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 9.10 (s,1H), 7.64 (s,1H), 7.23 (dd, J-= 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 2H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.74-4.73 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 15.3, 4.3 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 15.2, 11.0 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H); S (ESI) m/z 410.0 (M + H)+; [a]25D: +220.8°.
Ejemplo 95 5',7-dicloro-6-fluoro-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-esp¡ro-[¾-carbol¡n-1 ,3'-indol]-2'(1'H)-ona (79) 79 5',7-dicloro-6-fluoro-3-met¡l-2,3,4,9-tetrahidro-esp¡ro-[R-carbol¡n-1,3'-¡ndol]-2'(1,H)-ona: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): d 10.69 (s,1H), 10.51 (s,1H), 7.43 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.12 (bd, J = 5.5 Hz, 1H), 2.77 (bd, J = 14.2 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 14.2, 10.9 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 390.0 (M)+.
Ejemplo 96 5'-cloro-6,7-difluoro-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-esp¡ro-[B-carbolin-1 ,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona (80) 80 5'-cloro-6,7-difluoro-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[ft-carbolin-1,3'-indol]-2'(1,H)-ona: 1H NMR (500MHz, CDCI3): d 7.61 (bs, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.18 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.21 (m, 1H), 2.91 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 15.0, 9.0 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 374.0 (M + H)+.
Ejemplo 97 (1R,3S)-5'-cloro-6,7-difluoro-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[R-carbolin-1,3'-indol]-2,(1,H)-ona (81) 81 (1f?,3S)-5,-cloro-6,7-difluoro-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[B-carbolin-1,3,-indol]-2'(1,H)-ona: 1H NMR (500MHz, DMSO-cf6): d 10.66 (bs, 1H), 10.49 (bs, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.10 (bd, J = 6.0 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 15.0, 3.5 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 15.5, 10.5 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 374.0 (M + H)+; [a]25D: +198.4°.
Ejemplo 98 (1 S,3ft)-5'-cloro-6,7-difluoro-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[B-carbolin-1,3,-indol]-2'(1,H)-ona (82) 82 (1 S,3R)-5'-cloro-6,7-difluoro-3-metM-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[B-carbol¡n-1,3'-¡ndol]-2,(1'H)-ona: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): d 10.66 (bs, 1H), 10.49 (bs, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.10 (bd, J = 5.5 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 15.0, 3.5 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 15.0, 10.5 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 374.0 (M+H)+; [a]25D: -210.7°.
Ejemplo 99 5'-cloro-6-fluoro-4-met¡l-2,3,4,9-tetrahidro-esp¡ro-[ß-carbolin-1 ,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona (83) 83 5'-cloro-6-fluoro-4-met¡l-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[B-carbolin-1,3'-indol]-2,(1'H)-ona: 1H NMR (300MHz, DMSO-cí6): d 10.61 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.87 (td, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.13 (m, 5H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 356.3 (M+H)+. II. Actividad anti-parasitaria de los compuestos de la invención Los compuestos de la invención son activos contra los parásitos que provocan malaria, leishmaniasis, y enfermedad de Chagas. Las actividades de los compuestos de la invención se pueden demostrar en las pruebas convencionales in vitro e in vivo. Ejemplo A Ensayo In vitro Cepa de malaria representativa Los compuestos de la invención y los compuestos estándares se prueban in vitro contra dos cepas de parásitos estándares: Plasmodium falciparum, NF54 (sensible a todos los fármacos conocidos), y Plasmodium falciparum, K1 (resistente a cloroquina y pirimetamina). Se utilizan difosfato de cloroquina (Sigma C6628), artemisinina (Sigma 36159-3), artesunato (Mepha), atovacuona (GSK), y proguanil (Roche) como los fármacos estándares. La prueba se lleva a cabo en placas de 96 pozos (placas de microtitulación de 96 pozos CostarMR).
Se preparan frotis de los cultivos de suministro de las dos cepas, y se determina la parasitemia para cada cultivo. Los cultivos con una parasitemia menor del 2 por ciento no son utilizados.
Se preparan soluciones de los compuestos de suministro en sulfóxido de dimetilo a 10 miligramos/mililitro. Si son insolubles en sulfóxido de dimetilo, se pueden utilizar otros solventes de acuerdo con las recomendaciones del proveedor. Los sum inistros se pueden mantener a 4°C durante típicamente 2 o más semanas. Para los ensayos, los compuestos se diluyen además (d ilución de 4 veces) con un medio de rastreo (RPM I 1 640 ( 1 0.44 gramos/litro) (sin hipoxantina) complementado con HE PES (5.94 gramos/litro), NaHC03 (2.1 gramos/litro), Neomicina ( 1 00 microgramos/mililitro)+ AlbumaxR I I (5 gramos/litro)).
Se agregan 1 00 microlitros del medio de rastreo a cada pozo de la placa de microtitulación utilizando una multipipeta.
Se prepara una solución de glóbulos rojos i nfectados que comprende una parasitemia (p) del 0.3 por ciento, y un hematocrito (h) del 2.5 por ciento. De conformidad con lo anterior, las concentraciones finales de p y h en el ensayo son del 0.3 y del 1 .25 por ciento, respectivamente.
Se mezclan 0.3 mililitros del cultivo infectado con 0.47 mililitros de sangre y 9.23 m ililitros del medio de rastreo, para obtener 1 0 mililitros de una solución final con el 0.3 por ciento de parasitemia / 2.5 por ciento de hematocrito.
Se prepara 1 mililitro de solución de glóbulos rojos no infectados (sin parásitos, 2.5 por ciento de hematocrito) , mediante la mezcla de 50 microlitros de eritrocitos o glóbulos rojos sangu íneos humanos lavados (50 por ciento de hematocrito; cualquier grupo sangu íneo) con 950 microlitros del med io de rastreo.
A los pozos de la fila B se les agregan 1 00 m icrolitros del medio de rastreo que conten ía 4 veces la concentración más alta del compuesto. Se pueden probar seis fármacos de esta manera en cada placa. Se prueba una sustancia de referencia también para cada ensayo.
Se preparan diluciones en serie de los fármacos con una pipeta de múltiples canales. Se toman 100 microlitros a partir de los pozos de la fila B, y se transfieren , después de u na mezcla suave, a los pozos de la fila C. Después de mezclarse, se transfieren 100 microlitros a partir de los pozos de la fila C hasta los pozos de la fila D. Esto se repite consecutivamente para cada fila hasta la fila H . Los 1 00 microlitros removidos de los pozos de la fila H se desechan. De esta manera se3 obtiene una dilución en serie del doble de los fármacos. Para los compuestos que son demasiado activos, se disminuye apropiadamente la concentración más alta. Los pozos de la fila A sirven como controles sin fármaco.
Se agregan a cada pozo 100 microlitros de sangre infectada (parasitemia del 0.3 por ciento, 2.5 por ciento de hematocrito), con una m ultipipeta con una punta amarilla encima para evitar los derrames. Solamente los pozos de control (es decir, los pozos A9 a A12) reciben la sangre no i nfectada del 2.5 por ciento de hematocrito.
Las placas se incuban en una cámara de incubación a 37°C en una atmósfera que contiene una mezcla de gas del 93 por ciento de N2, 4 por ciento de C02, y 3 por ciento de 02.
Después de 48 horas, se agregan 50 microlitros de solución de 3H-hipoxantina (= 0.5 µ??) a cada pozo de la placa. Las placas se incuban durante otras 24 horas, y se pueden congelar posteriormente. Si se congelan, las placas se descongelan durante 1.5 horas antes de cosecharse. La solución de 3H-hipoxantina se prepara diluyendo un suministro de 5 mCi/5 mililitros de ex Amersham a mitades con el 50 por ciento de EtOH, y entonces se diluyen alícuotas de 1 mililitro hasta 1/50 con el medio de rastreo.
Las placas se cosechan con un cosechador de células BetaplateMR (Wallac, Zurich, Suiza), el cual transfiere los glóbulos rojos sanguíneos hasta un filtro de fibra de vidrio, y se lavan los filtros con agua destilada. Los filtros secos se insertan en una lámina de plástico con 10 mililitros de fluido de cintilación, y se cuentan en un contador de cintilación de líquidos BetaplateMR (Wallac, Zurich, Suiza). Los resultados se registran como conteos por minuto (cpm) por pozo en cada concentración de fármaco.
Los datos se transfieren a un programa gráfico (por ejemplo, EXCEL), y se expresa como un porcentaje de los controles no tratados. El valor de la concentración inhibidora del 50 por ciento (IC50) se evalúa mediante análisis de regresión de Logit.
Por consiguiente, para los compuestos novedosos de los Ejemplos 50 y 62: NF54 (cepa de P. falciparum sensible a la cloroquina) IC50 = 0.9 nM Ejemplo 50; IC50 = 3.4 nM Ejemplo 62.
Ejemplo B Ensayo In vivo Los compuestos de la invención se prueban in vivo contra cepas de parásitos estándares: a) Cepa de malaria representativa (Plasmodium) Se utiliza la cepa GFP AN KA de Plasmodium berghei, descrita en B. Franke-Fayard y colaboradores, Mol. Biochem. Parásito!. , 1 37 ( 1 ), 23-33, 2004. Esta cepa se mantiene en ratones NMRI hembras (de 20 a 22 gramos) . Los ratones se mantienen en jaulas Standard Macrolon tipo I I , bajo condiciones convencionales, a 22°C y con el 60-70 por ciento de humedad relativa , con una dieta de croquetas (PAB45 - NAFAG 9009, Provimi Kliba AG, CH-4303 Kaiseraugst, Suiza), y agua al gusto. Se utilizan cloroquina (Sigma C6628) y artemisinina (Sigma 36, 1 59-3) como los fármacos estándares.
Se preparan soluciones de suministro de los compuestos en sulfóxido de dimetilo al 100 por ciento (suspendidas), o una solución que consiste en el 70 por ciento de Tween-80 (d = 1 .08 gramos/ mililitro) y el 30 por ciento de etanol (d = 0.81 gramos/mililitro), seguido por una dilución a 1 0 veces en H20.
En el d ía 0, se toma la sangre heparinizada (que contiene 50 microlitros de 200 microgramos/m ililitro de Heparina) a partir de un ratón donador con aproximadamente el 30 por ciento de parasitemia, y se diluye en suero fisiológico hasta 1 08 eritrocitos parasitizados por mililitro. De esta suspensión, se inyectan intravenosamente (i.v. ) 0.2 mililitros en los grupos experimentales de tres ratones, y un grupo de control de cinco ratones. Cuatro horas después de la infección , los grupos experimentales se tratan con una sola dosis por la vía intraperitoneal (i . p. ). Son posibles otras vías de aplicación.
En los días 1 , 2 y 3 (24, 48 y 72 horas después de la infección), los grupos experimentales se tratan con una sola dosis diaria por dosificación oral (p. o). Son posibles otras vías de aplicación . La dosificación se determ ina mediante una prueba de toxicidad preliminar. Se puede utilizar una dosificación típica de 50 miligramos/kilogramo/día para un compuesto de la invención . La concentración del fármaco se ajusta de tal manera que se inyectan 0.1 mililitros / 1 0 g ramos.
En el d ía 4, 24 horas después del último tratamiento con fármaco, se toma 1 microlitro de sangre de la cola, y se disuelve en 1 mililitro de suero regulado con regulador de fosfato. La parasitemia se determina con un FACScan (Becton Dickinson) mediante el conteo de 100,000 glóbulos rojos sanguíneos. Se calcula la diferencia entre el valor promedio del grupo de control y los de los grupos experimentales, y se expresa como un porcentaje en relación con el grupo de control (= actividad). Para las parasitemias menores del 0. 1 por ciento, se verifica visualmente la presencia de parásitos en la compuerta del FACS (una fluorescencia > 1 02 se considera como positiva). La sobrevivencia de los animales se monitorea durante hasta 30 d ías. Los ratones que sobreviven durante 30 días se verifican para determinar la parasitem ia, y subsiguientemente se eutanizan. U n compuesto se considera curativo si el animal sobrevive hasta el día 30 después de la infección sin parásitos detectables.
Los resultados obtenidos se expresan como: 1 ) una reducción de la parasitemia en el d ía 4 en porcentaje comparándose con el grupo de control no tratado, y 2) una sobrevivencia media comparándose con el grupo de control no tratado.
Por consiguiente, para los compuestos novedosos (Ejemplos 50 y 62): ED50 en el modelo de ratón de P. Berghei (m iligramos/ kilogramo) 1 .2 (Ejemplo 50) ; 1 .5 (Ejemplo 62).
Aplicación I ndustrial Los compuestos de la invención tienen propiedades farmacéuticas útiles. En particular, los compuestos son útiles en el tratamiento y la prevención de infecciones tales como aquéllas causadas por parásitos de: a) Plasmodium, por ejemplo, Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, y Plasmodium ovale, b) Los géneros de Leishmania tales como, por ejemplo, Leishmania donovani, y c) Trypanosoma, por ejemplo, Trypanosoma cruzi, y enfermedad de Chagas.
Se entiende que los Ejemplos y las modalidades descritas en la presente son solamente para propósitos ilustrativos, y que se sugerirán diferentes modificaciones o cambios a la luz de las mismas para las personas expertas en la materia, y se deben incluir dentro del espíritu y alcance de esta solicitud, y dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (13)

REIVI N DICACIONES
1 . Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo: en donde m es 1 ó 2; R1 es H , halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxilo, amina o arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R2 es H , alquilo, aril-alquilo o alcoxicarbonilo; R3 es H o alquilo; R4 es H , alquilo, hidroxi-alquilo, -COOD, en donde D es un grupo alquilo, o R3 y R4 forman parte de un anillo heterocíclico; R5 es H o alquilo; n es 1 , 2 ó 3; y A y B se fusionan con, y forman parte de, un areno o heteroareno monocíclico o policíclico insustituido o sustituido; en el entendido de que, si A y B se fusionan con las posiciones 2 y 3 de un indol insustituido, n es 1 ó 2, R2 y R3 son H , m es 1 , y R1 está en la posición 6 del espiro oxindol , entonces, R1 , R4 y R5 no son todos H ; o si R 1 es H , entonces R4 no es metilo cuando R5 es H , y R5 no es metilo cuando R4 es H; o si R 1 es Br, entonces R4 y R5 no son ambos H , y R4 no es metilo cuando R5 es H , y R5 no es metilo cuando R4 es H.
2. Un compuesto de la fórmula (I I), o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo: en donde: m es 1 ó 2; R 1 es H , halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxilo, amina o arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R2 es H , alquilo, aril-alquilo o alcoxicarbonilo; R3 es H o alquilo; R4 es H, alquilo, hidroxi-alquilo, -COOD, en donde D es un grupo alquilo, o R3 y R4 forman parte de u n a nillo heterocíclico; R5 es H o alquilo; n es 1 , 2 ó 3; y A y B se fusionan con, y forman parte de, un areno ó heteroareno monocíclico o policíclico insustituido o sustituido.
3. Un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, en donde A y B se fusionan con, y forman parte de, un indol insustituido o sustituido.
4. Un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, en donde m es 1 , y R1 es Cl y está en la posición 6 del espiro oxindol.
5. Un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, en donde n es 1 , R3 es H , y u no de R4 y R5 es metilo.
6. Una com posición farmacéutica, la cual comprende un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, en combinación con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente una segunda sustancia de fármaco.
7. Un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, para utilizarse como un medicamento.
8. El uso de un compuesto de la fórmula (I I I), o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratam iento y/o la prevención de una infección parasitaria: en donde: m es 1 ó 2; R1 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxilo, amina o arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R2 es H , alquilo, aril-alquilo o alcoxicarbon ilo; R3 es H o alquilo; R4 es H, alq uilo, hidroxi-alquilo, -COOD, en donde D es un grupo alquilo, o R3 y R4 forman parte de u n anillo heterocíclico; R5 es H o alquilo; n es 1 , 2 ó 3; y A y B se fusionan con, y forman parte de, un areno o heteroareno monocíclico o policiclico insustituido o sustituido.
9. Un compuesto de la fórmula (I I I), o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, para utilizarse en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad causada por una infección por un parásito: en donde: m es 1 ó 2; R1 es H, halógeno, a Iquilo, haloalquilo, alcoxilo, amina o arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R2 es H, alquilo, aril-alquilo o alcoxicarbonilo; R3 es H o alquilo; R4 es H, alquilo, hidroxi-alquilo, -COOD, en donde D es un grupo alquilo, o R3 y R4 forman parte de un anillo heterocíclico; R5 es H o alquilo; n es 1 , 2 ó 3; y A y B se fusionan con, y forman parte de, un areno o heteroareno monocíclico o policíclico insustituido o sustituido.
10. Una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de la (1 R,3S)-5', 7-dicloro-6-fluoro-3-metil-2, 3,4,9-tetrahidro-espiro-[ -carbolin-1 ,3'-indol-2'(1 'H)-ona.
11. (1R,3S)-5',7-dicloro-6-fluoro-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[ -carbolin-1 ,3'-indol-2'(1 'H)-ona.
12. (1 R,3S)-5'-cloro-6-fluoro-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[B-carbolin-1,3'-indol-2'(1'/-/)-ona.
13. Una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco de la (1 R,3S)-5'-cloro-6-fluoro-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro-[B-carbolin-1 ,3'-indol-2'(1 '/-/)-ona. RES U ME N La invención se refiere a compuestos orgánicos, los cuales tienen propiedades farmacéuticas interesantes. En particular, los compuestos son útiles en el tratamiento y/o la prevención de infecciones tales como aquéllas causadas por Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale, Trypanosoma cruzi y parásitos del género Leishmania, tales como, por ejemplo, Leishmania donovani. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, así como a los procesos para su preparación.
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