JP7282977B2 - フェニル基含有化合物、その中間体，製造方法及び使用 - Google Patents

フェニル基含有化合物、その中間体，製造方法及び使用 Download PDF

Info

Publication number
JP7282977B2
JP7282977B2 JP2022503467A JP2022503467A JP7282977B2 JP 7282977 B2 JP7282977 B2 JP 7282977B2 JP 2022503467 A JP2022503467 A JP 2022503467A JP 2022503467 A JP2022503467 A JP 2022503467A JP 7282977 B2 JP7282977 B2 JP 7282977B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
alkoxy
pharmaceutically acceptable
hydrophobic drug
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2022503467A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2022536548A (ja
Inventor
ホー、チュン
ワン、チョーフォン
チャオ、ユエチュー
ヤン、ヤーニー
フー、チンホイ
ピエン、ウェイ
チャオ、ユアン
コー、チェン
チャン、ユエ
イー、ピン
ニウ、ミンハオ
チャン、チウホイ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Shanghai Modern Pharmaceutical Engineering Research Center Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Shanghai Modern Pharmaceutical Engineering Research Center Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai Modern Pharmaceutical Engineering Research Center Co Ltd filed Critical Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Publication of JP2022536548A publication Critical patent/JP2022536548A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7282977B2 publication Critical patent/JP7282977B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/17—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing carboxyl groups bound to the carbon skeleton
    • C07C309/18—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing carboxyl groups bound to the carbon skeleton containing amino groups bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

本出願は出願日が２０１９年７月１８である中国特許出願ＣＮ２０１９１０６５０３５８１の優先権を主張する。本出願は上記の中国特許出願の全文を引用する。
本発明は、薬学の分野に属し、投与ミセル系、特にフェニル基含有化合物、その中間体，製造方法及び使用に関する。
ミセル系は、最も単純なコロイド状投与系の１つであり、難溶性薬物の水溶性を高めることができ、優れたパッシブターゲティング担体系である。ミセルは、ポリマーミセルと小分子ミセルに分けられる。ポリマーミセルは、両親媒性ブロックコポリマーが水中で自己組織化し、疎水性薬物分子をミセル内に可溶化させることにより、薬物の血液循環時間と半減期を延長する。一般的には、ポリエチレングリコール－ポリ乳酸ブロックコポリマー、ポリビニルピロリドン－ラセミポリ乳酸ブロックコポリマー、ポリオキシエチレン－ポリオキシスチレンブロックコポリマー及びポリオキシエチレン－ポリオキシブチレンブロックコポリマーなどが挙げられる。小分子ミセルの薬物担体はあまり一般的ではない。小分子ミセルは、界面活性剤の濃度が臨界ミセル濃度よりも高い場合に形成され、界面活性剤は、極性親水性基及び非極性疎水性基で構成され、他のポリマー担体と比較して、薬物の担持量が高く、良好な安全性を有する。
ＣＮ１６６８５８３Ａには、Ｎ－（オールトランスレチノイル）－Ｌ－システイン酸メチルエステル（Ｎ－（ａｌｌ－ｔｒａｎｓ－ｒｅｔｉｎｏｙｌ）－Ｌ－ｃｙｓｔｅｉｃ ａｃｉｄ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ）及びそのナトリウム塩を小分子ミセルとして使用できることが報告されている。Ｎ－（オールトランスレチノイル）－Ｌ－システイン酸メチル及びそのナトリウム塩をドセタキセルやドキソルビシンなどの細胞毒性化合物と組み合わせると、相乗効果があり：Ｎ－（オールトランススレチノイル）－Ｌ－システイン酸メチルエステル及びそのナトリウム塩は、難溶性薬物（例えドセタキセル、パクリタキセルなど）を水溶性製剤に製造することができ、薬物の溶解性を高め、薬理活性を高めることができ；それとドキソルビシンは水溶性製剤に製造することができ、その薬物の治療域を拡大し、治療効果を改善することができる。
しかし、Ｎ－（オールトランスレチノイル）－Ｌ－システイン酸メチルエステルは、安定性が低く、吸湿性が強く、
本発明の好ましい実施形態において、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が独立してＣ１～Ｃ６アルコキシである場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルコキシは、好ましくはＣ１～Ｃ４アルコキシであり、より好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシまたはｔｅｒｔ－ブトキシであり、更により好ましくはメトキシである。
本発明の好ましい実施形態において、前記Ｒ８は、好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルである。
本発明の好ましい実施形態では、前記Ｒ６は好ましくは
Figure 0007282977000001
である。
本発明の好ましい実施形態において、Ｒ７がＣ１－４アルコキシである場合、前記Ｃ１－４アルコキシは、好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ又はｔｅｒｔ－ブトキシであり、より好ましくはメトキシである。
本発明の好ましい実施形態において、前記Ｒ７は、好ましくは、Ｃ１－４アルコキシである。
本発明の好ましい実施形態において、前記Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は独立してＣ１～Ｃ６アルキルであり；前記Ｒ３はＣ１～Ｃ６アルコキシであり；前記Ｒ４は水素であり；前記Ｒ６は
Figure 0007282977000002
であり；前記Ｒ７はＣ１－４アルコキシである。
本発明の好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、好ましくは
Figure 0007282977000003
である。
本発明はまた、極性非プロトン性溶媒中で、塩基の作用下で、式ＩＩＩで表される化合物と式ＩＩで表される化合物とを、以下に示すアミンエステル交換反応をさせる工程を含む式Ｉで表される化合物の製造方法を提供する。
固形体で保存できないという欠陥があり、産業生産や輸送のいずれも問題が存在する。
Figure 0007282977000004
本発明が解決しようとする技術的課題は、既存の投与担体の種類が単一である欠陥を克服するための、フェニル基含有化合物、その中間体、製造方法及び使用を提供することである。本発明のフェニル基含有化合物は、より低い臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）及び良好な安定性を有する。
本発明は、以下の技術的解決手段により上記技術的問題を解決する。
本発明は、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
Figure 0007282977000005
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６は、
Figure 0007282977000006
（対応して、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩において、Ｒ６は、
Figure 0007282977000007
であり得る）であり；
Ｒ７は、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２又はＣ１－４アルコキシ（対応して、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩において、Ｒ７は、－Ｏ－Ｎａ＋であり得る）である。
本発明の好ましい実施形態において、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が独立してＣ１～Ｃ６アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは好ましくはＣ１～Ｃ４アルキルであり、より好ましくはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、更により好ましくはメチルである。
Figure 0007282977000008
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、上記で定義した通りである。
前記アミンエステル交換反応において、前記極性非プロトン性溶媒は、本分野における当該タイプの反応において通常の極性非プロトン性溶媒であり得、本発明で、特に好ましくは、アミド系溶媒、エーテル系溶媒、ケトン系溶媒、ニトリル系溶媒及びスルホキシド系溶媒の１種又は複数種である。前記アミド系溶媒は、好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドの１種又は複数種であり、より好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。前記エーテル系溶媒は、好ましくはテトラヒドロフランである。前記ケトン系溶媒は、好ましくはアセトン及び／又はＮ－メチルピロリドンである。前記ニトリル系溶媒は、好ましくはアセトニトリルである。前記スルホキシド系溶媒は、好ましくはジメチルスルホキシドである。前記極性非プロトン性溶媒は、好ましくはアミド系溶媒、エーテル系溶媒及びニトリル系溶媒であり、より好ましくはテトラヒドロフラン、アセトニトリル及びＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
前記アミンエステル交換反応において、前記極性非プロトン性溶媒中の前記式ＩＩＩで表される化合物のモル濃度は、当技術分野における当該タイプの反応の通常のモル濃度であり得、本発明で、特に好ましくは０．０１～０．２ｍｏｌ／Ｌであり、より好ましくは０．０５～０．８ｍｏｌ／Ｌ（例えば、０．０６２５ｍｏｌ／Ｌである）である。
前記アミンエステル交換反応において、前記塩基は、当技術分野における当該タイプの反応の通常の塩基であり得、本発明は、特に好ましくは有機アミンであり、より好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、トリ－ｎ－ブチルアミン及びＮ－メチルモルホリン中の１種又は複数種であり、更により好ましくはトリエチルアミンである。
前記アミンエステル交換反応において、前記塩基と前記式ＩＩＩで表される化合物のモル比は、当技術分野における当該タイプの反応の通常のモル比であり得、本発明のモル比は、特に好ましくは、１．５：１～３：１であり、より好ましくは、１．８：１～２．５：１（例えば、２．０２：１）である。
前記アミンエステル交換反応において、前記式ＩＩで表される化合物と前記式ＩＩＩで表される化合物のモル比は、当技術分野における当該タイプの反応の通常のモル比であり得、本発明は、特に好ましくは１：１～３：１であり、より好ましくは１：１～２：１（例えば、１．５：１）である。
前記アミンエステル交換反応において、反応の進行は当技術分野の通常のモニタリング方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ又はＮＭＲ）によってモニターすることができ、一般的には、式ＩＩＩで示される化合物の消失をモニターした時点を反応の終点とする。前記反応の反応時間は、好ましくは１～２４時間であり、より好ましくは４～１２時間（例えば、４時間及び１２時間）である。
前記アミンエステル交換反応において、前記反応の反応温度は、当技術分野における当該タイプの反応の通常の反応温度であり得、本発明で、特に好ましくは室温である。
前記アミンエステル交換反応において、前記反応が完了した後、更に後処理工程を含むことができる。前記後処理工程は、好ましくは、反応溶液の濃縮、クエンチング、抽出、再抽出、洗浄、濾過及び乾燥である。前記クエンチングに使用される試薬は、好ましくは水である。前記抽出に使用される試薬は、好ましくメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルである。前記再抽出に使用される試薬は、好ましくは酢酸エチルである。前記洗浄に使用される試薬は、好ましくは飽和塩化ナトリウム溶液である。前記乾燥の温度は、好ましくは４０℃である。前記乾燥に使用される計器は、好ましくは真空乾燥オーブンである。
本発明の好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物の製造方法は、前記極性非プロトン性溶媒、前記塩基及び前記式ＩＩで表される化合物を混合し、前記式ＩＩＩで表される化合物を添加して反応させる工程を含む。
本発明は、更に、極性非プロトン性溶媒中で、塩基の作用下で、式ＩＶで表される化合物及び式Ｖで表される化合物を、以下に示す縮合反応をさせる工程を含むことができる式Ｉで表される化合物の製造方法を提供する。
Figure 0007282977000009
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記に定義した通りである。
前記縮合反応において、前記極性非プロトン性溶媒は、本分野の当該種類の反応において通常の極性非プロトン性溶媒であり得、本発明で、特に好ましくは、エーテル系溶媒及び／又はニトリル系溶媒、好ましくはエーテル系溶媒及びニトリル系溶媒であり、より好ましくは、体積比が１：２であるエーテル系溶媒及びニトリル系溶媒である。前記エーテル系溶媒は、好ましくはテトラヒドロフランである。前記ニトリル系溶媒は、好ましくはアセトニトリルである。前記極性非プロトン性溶媒は、好ましくは、体積比が１：２のテトラヒドロフランとアセトニトリルの混合溶媒である。
前記縮合反応において、前記極性非プロトン性溶媒中の前記式ＩＶで表される化合物のモル濃度は、本分野における当該タイプの反応の通常のモル濃度であり得、本発明で、特に好ましくは０．０１～１ｍｏｌ／Ｌであり、より好ましくは０．１～０．２ｍｏｌ／Ｌ（例えば、１／６ｍｏｌ／Ｌ）である。
前記縮合反応において、前記塩基は、本分野における当該タイプの反応の通常の塩基であり得、本発明は、特に好ましくは有機アミンであり、より好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、トリ－ｎ－ブチルアミン及びＮ－メチルモルホリンの１種又は複数種であり、更により好ましくはトリエチルアミンである。
前記縮合反応において、前記塩基と前記式ＩＶで表される化合物のモル比は、本分野における当該タイプの反応の通常のモル比であり得、前記モル比は１：１を超え、本発明のモル比は、特に好ましくは、１：１～３：１であり、より好ましくは、１：１～１．５：１（例えば、１．１５：１）である。
前記縮合反応において、前記式Ｖで表される化合物及び前記式ＩＶで表される化合物のモル比は、本分野における当該タイプの反応の通常のモル比であり得、本発明は、特に好ましくは１：１～３：１であり、より好ましくは１：１～１．５：１（例えば、１．１：１）である。
前記縮合反応において、反応の進行は本分野の通常のモニタリング方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ又はＮＭＲ）によってモニターすることができ、一般的には、式ＩＶで示される化合物の消失をモニターした時点を反応の終点とする。前記反応の反応時間は、好ましくは１０～６０分、より好ましくは２５～３５分（例えば、３０分）である。
前記縮合反応において、前記反応の反応温度は、本分野における当該タイプの反応の通常の反応温度であり得、本発明で、特に好ましくは０～－４０℃であり、より好ましくは－１０～－３０℃（例えば、－２０℃）である。
本発明の好ましい実施形態において、前記縮合反応は、前記極性非プロトン性溶媒、前記塩基及び前記式ＩＶで表される化合物を混合し、前記式Ｖで表される化合物を添加して、反応させる工程を含む。
本発明は、更に、式ＩＩＩで表される化合物を提供し、
Figure 0007282977000010
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記に定義した通りである。
本発明の好ましい実施形態において、前記式ＩＩＩで表される化合物は、好ましくは
Figure 0007282977000011
である。
本発明はまた、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を医薬補助剤とする使用を提供する。
前記医薬補助剤は、好ましくは、ミセル投与系における薬物担体である。前記薬剤担体における前記薬物は、好ましくは疎水性の薬物である。前記疎水性薬剤は、好ましくはドセタキセル、ドキソルビシン又はパクリタキセルであり、より好ましくはドセタキセルである。
本発明はまた、前記疎水性薬物及び物質Ｘを含み、前記物質Ｘは前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩である疎水性薬物ミセルを提供する。
本発明の好ましい実施形態において、前記疎水性薬物ミセルにおいて、前記疎水性薬物と前記物質Ｘの質量比は、好ましくは、１．２５：１～３：１である。
本発明はまた、以下の工程を含む疎水性薬物ミセルの製造方法を提供し：
工程１：上記疎水性薬物、上記物質Ｘ、及びメタノールを混合して材料Ａを得る工程；
工程２：前記材料Ａからメタノールを除去し、水和物化し、濾過し、凍結乾燥させる工程。
本発明の好ましい実施形態において、前記疎水性薬物ミセルの製造方法において、前記物質Ｘと前記疎水性薬物の質量比は、好ましくは、１．２５：１～３：１である。
本発明の好ましい実施形態において、前記メタノールの体積は前記疎水性薬物を溶解できる程度であればよく、前記メタノールの体積と前記疎水性薬物の質量比は、好ましくは１：４ｍＬ／ｇである。
本発明の好ましい実施形態において、工程１で、前記疎水性薬物、前記物質Ｘ、及びメタノールを混合した後、更に超音波工程を含み、前記超音波工程後前記材料Ａを得ることができる。
本発明の好ましい実施形態において、前記メタノールを除去する方法は、好ましくは、回転蒸発及び乾燥である。前記回転蒸発の温度は、好ましくは３０～５０℃（例えば、４０℃）である。前記乾燥の温度は好ましくは３０～５０℃（例えば、４０℃）である。
本発明の好ましい実施形態において、前記水和物化に使用される注射用水の体積及び前記疎水性薬物の質量比は、好ましくは１：１０ｍＬ／ｇ～３：１０ｍＬ／ｇであり、より好ましくは１：１０ｍＬ／ｇ、３：２０ｍＬ／ｇ、１：５ｍＬ／ｇ、１：４ｍＬ／ｇ又は３：１０ｍＬ／ｇである。
本発明の好ましい実施形態において、前記水和の回転速度は、本分野における薄膜水和化法の通常の水和の回転速度であり得、本発明で、特に好ましくは１００～２００ｒ／分（例えば、１００ｒ／分）である。
本発明の好ましい実施形態において、前記水和時間は、本分野における薄膜水和法の従来の水和時間であり得、本発明で、特に好ましくは５～２０分（例えば１０分）である。
本発明の好ましい実施形態において、前記濾過に使用されるフィルターは、好ましくは微多孔性フィルター膜である。前記微多孔性フィルター膜の孔径は、好ましくは０．２２μｍである。
本発明はまた、上記の製造方法に従って製造される疎水性薬物ミセルを提供し、前記疎水性薬物は好ましくはドセタキセルである。
本発明はまた、前期化学療法に失敗した末期又は又は転移性乳癌、或いはシスプラチンベースの化学療法に失敗した末期又は移性非小細胞肺癌の治療のための薬物の製造におけるドセタキセルミセルの使用を提供する。
本発明において、室温は１０～３０℃を指す。
本発明において、疎水性薬物は、非極性であり、水に不溶で、中性及び非極性溶液（有機溶媒など）に容易に溶解する傾向がある薬物を指す。疎水性薬剤は、ドセタキセル、ドキソルビシン又はパクリタキセルを含むが、これらに限定されない。
本分野の常識を違反しない限り、前記好ましい条件は、任意に組み合わせて、本発明の各々の好ましい実施例を得ることができる。
本発明で使用される試薬及び原料は市販品として入手できる。
本発明の積極的な進歩効果は、より低い臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を有し、希釈耐性が良好で、難溶性薬物をカプセル化して小分子ミセルを形成することができ、高い薬物担持量、及び良好な安定性を有するフェニル基含有化合物を提供することである。
図１は、ピレン蛍光プローブにより測定した担体のＣＭＣ値である。
以下、実施例の形態によってさらに本発明を説明するが、これによって本発明を記載された実施例の範囲内に限定するわけではない。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常の方法及び条件、或いは商品の説明書に従って選ばれる。
実施例１
Figure 0007282977000012
アシトレチン酪酸無水物の製造：２５ｍＬの三口フラスコに、室温で、アシトレチン（０．３２ｇ、１ｍｍｏｌ）、２ｍＬのテトラヒドロフラン、４ｍＬのアセトニトリル、０．１６ｍＬのトリエチルアミンを順次に添加し、低温冷却タンクに入れ、機械的撹拌し、反応系を－２０℃に冷却した際、クロロホルム酸ブチル（０．１４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、添加完了後、３０分間反応を続けた。アシトレチン酪酸無水物の反応溶液を得た。
Figure 0007282977000013
担体の製造：２５ｍＬの四つ口フラスコに、室温で、Ｌ－システイン酸メチルエステル（０．３３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１０ｍＬのＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド、０．２６ｍＬのトリエチルアミンを添加し、機械的攪拌し、室温で、ほぼ溶解するまで撹拌した後、上記のアシトレチン酪酸無水物反応溶液を滴下し始めた。滴下完了した後、４時間反応を続けた。反応完了後、反応溶媒の一部をスピンオフし、２０ｍＬの水を添加し、未反応のアシトレチン（２０ｍＬｘ３）をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出し、反応生成物を酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した。酢酸エチル相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、第２回に固体を析出し、濾過した後、固体を４０℃の真空乾燥オーブンに入れて乾燥させ、４１０ｍｇの淡黄色固体を得、生成物の収率は８４％であり、純度は９９．７８％であった
ナトリウム担体の製造：２５ｍＬの四つ口フラスコに、室温で、Ｌ－システイン酸メチルエステル（０．３３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、０．２６ｍＬのトリエチルアミンを添加し、機械的攪拌し、室温で、ほぼ溶解するまで撹拌した後、上記アシトレチン酪酸無水物反応溶液を滴下し始めた。滴下完了した後、４時間反応を続けた。反応完了後、反応溶媒の一部をスピンオフし、６ｍｌの飽和重炭酸ナトリウムを添加し、１時間反応を続け、２０ｍＬの水を添加し、未反応のアシトレチン（２０ｍＬｘ３）をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出し、反応生成物を酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した。酢酸エチル相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、第２回目に固体を析出し、濾過後、固体を４０℃の真空乾燥オーブンに入れて乾燥させ、４１０ｍｇの淡黄色固体を得、生成物の収率は８２％であり、純度は９９．６４％であった。
担体：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９０．２９（Ｍ－Ｈ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．００（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，１１．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ－），６．７２（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ，－ＣＨ＝ＣＨ－），６．６５（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ－Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ，－ＣＨ＝ＣＨ－），６．３２－６．１９（ｍ，２Ｈ，－ＣＨ＝ＣＨ－），４．５８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），３．８０（ｓ，３Ｈ，－Ｏ－ＣＨ３），３．７７（ｓ，３Ｈ，Ｃ－Ｏ－ＣＨ３），３．０２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ２），２．８８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ２），２．３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．２３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１２（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３）．
担体：ＨＰＬＣ検出条件：カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ－ＳＰ（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）；移動相：アセトニトリル：リン酸緩衝液（４３：５７）；緩衝液：２０ｍｍｏｌ／Ｌのリン酸二水素カリウム及びリン酸水素二ナトリウム；流量：１．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；検出波長：３５５ｎｍ；注入量：１０μＬ；製品のピークの保持時間：２１．２３４分、ＨＰＬＣ検出結果は表１に示した。
Figure 0007282977000014
実施例２
Figure 0007282977000015
アシトレチン酪酸無水物の製造：５０ｍＬの三口フラスコに、室温で、アシトレチン（０．９８ｇ、３ｍｍｏｌ）、６ｍＬのテトラヒドロフラン、１２ｍＬのアセトニトリル、０．４８ｍＬのトリエチルアミンを順次に添加し、低温冷却タンクに入れ、機械的撹拌し、反応系を－２０℃に冷却し、クロロホルム酸ブチル（０．４２ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、添加完了後、３０分間反応を続けた。アシトレチン酪酸無水物の反応溶液を得た。
Figure 0007282977000016
担体の製造：１００ｍＬの四つ口フラスコに、室温で、Ｌ－システイン酸メチルエステル（０．９９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、０．７８ｍＬのトリエチルアミンを添加し、機械的攪拌し、室温で、ほぼ溶解するまで撹拌した後、上記アシトレチン酪酸無水物反応溶液を滴下し始めた。滴下完了した後、１２時間反応を続けた。反応完了後、反応溶媒の一部をスピンオフし、６０ｍＬの水を添加し、未反応のアシトレチン（６０ｍＬｘ３）をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出し、反応生成物を酢酸エチル（６０ｍＬｘ３）で抽出した。酢酸エチル相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、第２回目に固体を析出し、濾過後、固体を４０℃の真空乾燥オーブンに入れて乾燥させ、１．２１ｇの淡黄色固体を得、製品の収率は８２％であり、純度は９９．６９％であった。ＭＳ（ＥＳＩ）及び１Ｈ ＮＭＲデータは、実施例１の担体と同様である。
実施例３ ピレン蛍光プローブによる臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）の測定
アセトンで１．０ｍｇ／ｍＬのピレン母液を製造し、０．０１ｍｇ／ｍＬに１００倍希釈し、１０μＬを１．５ｍＬＥＰチューブに取り、常温で、避光した換気所にアセトンを蒸発させた。１ｍＬの各濃度の担体溶液を添加し（実施例１の担体を純水に溶解し、異なる濃度に製造した）、６時間振とうして平衡化し、蛍光分光光度計でＩ１（３７３ｎｍ）及びＩ３（３８４ｎｍ）での蛍光強度値を測定し、ＬｏｇＣに対してＩ１／Ｉ３をプロットし、測定されたＣＭＣは６．５μｇ／ｍＬであった。
実施例４ 担体の安定性試験
実施例１の担体を固形体の形態で、常温正常光線、常温避光、４℃の避光環境及び－１８℃の避光環境に置き、１ｄ、３ｄ、７ｄ、３０ｄ、６０ｄ、９０ｄ、１２０ｄ放置した後の担体残量をそれぞれ測定し、ここで、残存量をＨＰＬＣで測定し、その測定結果は表２に示した通りであった。
Figure 0007282977000017
実施例５ 薄膜水和法によるドセタキセルナノミセルの製造
ドセタキセル（ＤＴＸ）、実施例１の担体を秤量し、完全に溶解するまでメタノールで超音波処理した後、４０℃で５分間所定の速度で回転蒸発させ、溶媒メタノールを除去し、４０℃の真空乾燥オーブンに２時間置き、残留溶媒を除去し、注射用水を添加し水和し、水和速度を１００ｒ／分とし、水和時間を１０分とし、０．２２μｍの微多孔性フィルター膜（ＰＥＳ）で濾過し、凍結乾燥を行い、ナノミセルの凍結乾燥製剤を得、製剤の特性データは表３に示した通りであった。
Figure 0007282977000018
実施例５ 薄膜水和法によるドセタキセルナノミセルの製造
２０ｍｇのＤＴＸ、３０ｍｇの実施例１の担体を秤量し、完全に溶解するまで５ｍＬのメタノールで超音波処理した後、４０℃で５分間所定の速度で回転蒸発させ、溶媒メタノールを除去し、４０℃の真空乾燥オーブンに２時間置き、残留溶媒を除去し、注射用水を添加し水和物化し、水和速度を１００ｒ／分とし、水和時間を１０分とし、０．２２μｍの微多孔性フィルター膜（ＰＥＳ）で濾過し、凍結乾燥して、ナノミセルの凍結乾燥製剤を得、製剤の特性データは表４に示した通りであった。
Figure 0007282977000019
比較例１
Ｎ－（オールトランスレチノイル）－Ｌ－システイン酸メチルエステルのナトリウム塩を固形体の形態で、常温正常光線、常温避光、４℃の避光環境及び－１８℃の避光環境（他の条件は実施例４と同様）に置き、１ｄ、３ｄ、７ｄ、３０ｄ放置した後の外観と残量をそれぞれ測定し、残量をＨＰＬＣで測定し、測定の結果は表５に示した通りであった。
Figure 0007282977000020
以上、本発明の具体的な実施形態を記述したが、当業者にとって、これらは例示の説明だけで、本発明の原理と実質に反しないという前提下において、これらの実施形態に対して様々な変更や修正をすることができる。そのため、本発明の保護範囲は添付の請求の範囲によって限定される。

Claims (13)

  1. 式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007282977000021
    （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ又はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１～Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ６は
    Figure 0007282977000022
    であり；
    Ｒ７は－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２又はＣ１－４アルコキシである。）
  2. 式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩において、式Ｉで表される化合物のＲ６は、イオンと
    Figure 0007282977000023
    を形成し；
    及び／又は、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩において、式Ｉで表される化合物のＲ７は、イオンと、－Ｏ－Ｎａ＋を形成し；
    及び／又は、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が独立してＣ１～Ｃ６アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルはＣ１～Ｃ４アルキルであり；
    及び／又は、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が独立してＣ１～Ｃ６アルコキシである場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルコキシは、Ｃ１～Ｃ４アルコキシであり；
    及び／又は、前記Ｒ８は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり；
    及び／又は、Ｒ７がＣ１－４アルコキシである場合、前記Ｃ１－４アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ又はｔｅｒｔ－ブトキシであり；
    及び／又は、前記Ｒ６は
    Figure 0007282977000024
    であり；
    及び／又は、前記Ｒ７は、Ｃ１－４アルコキシであることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩は
    Figure 0007282977000025
    であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. 極性非プロトン性溶媒中で、塩基の作用下で、式ＩＩＩで表される化合物及び式ＩＩで表される化合物を、以下に示すアミンエステル交換反応をさせる工程、
    Figure 0007282977000026
    を含むことを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物の製造方法。
  5. 極性非プロトン性溶媒中で、塩基の作用下で、式ＩＶで表される化合物及び式Ｖで表される化合物を、以下に示す縮合反応をさせる工程、
    Figure 0007282977000027
    を更に含むことを特徴とする、請求項４に記載の式Ｉで表される化合物の製造方法。
  6. 式ＩＩＩで表される化合物。
    Figure 0007282977000028
    （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、請求項１～３のいずれか一項に定義した通りである。）
  7. 前記式ＩＩＩで表される化合物は
    Figure 0007282977000029
    であることを特徴とする、請求項６に記載の式ＩＩＩで表される化合物。
  8. 医薬補助剤としての請求項１～３のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  9. 前記医薬補助剤は、ミセル投与系における薬物担体であり；前記薬物担体における薬物は、疎水性薬物であり；前記疎水性薬物は、ドセタキセル、ドキソルビシン又はパクリタキセルであることを特徴とする、請求項８に記載の使用。
  10. 請求項９に記載の疎水性薬物及び物質Ｘを含み、前記物質Ｘは請求項１～３のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩であることを特徴とする、疎水性薬物ミセル。
  11. 前記疎水性薬物と前記物質Ｘの質量比は、１．２５：１～３：１であることを特徴とする請求項１０に記載の疎水性薬物ミセル。
  12. 前記疎水性薬物がドセタキセルである、請求項１０又は請求項１１に記載の疎水性薬物ミセル。
  13. 前期化学療法に失敗した末期又は転移性乳癌、或いはシスプラチンベースを主とした化学療法に失敗した末期又は転移性非小細胞肺癌の治療のための薬物の製造における、請求項１２に記載のドセタキセルミセルの使用。
JP2022503467A 2019-07-18 2020-07-14 フェニル基含有化合物、その中間体，製造方法及び使用 Active JP7282977B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910650358.1 2019-07-18
CN201910650358.1A CN112321465B (zh) 2019-07-18 2019-07-18 一种含苯基化合物、其中间体、制备方法及应用
PCT/CN2020/101842 WO2021008516A1 (zh) 2019-07-18 2020-07-14 一种含苯基化合物、其中间体、制备方法及应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022536548A JP2022536548A (ja) 2022-08-17
JP7282977B2 true JP7282977B2 (ja) 2023-05-29

Family

ID=74210200

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022503467A Active JP7282977B2 (ja) 2019-07-18 2020-07-14 フェニル基含有化合物、その中間体，製造方法及び使用

Country Status (5)

Country Link
US (1) US11667604B2 (ja)
EP (1) EP4001262A4 (ja)
JP (1) JP7282977B2 (ja)
CN (1) CN112321465B (ja)
WO (1) WO2021008516A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024068553A1 (en) 2022-09-26 2024-04-04 Vivesto Ab Solubilizing compounds

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004009538A1 (en) 2002-07-23 2004-01-29 Ardenia Investments Ltd. Retinol derivatives, their use in the treatment of cancer and for potentiating the efficacy of other cytotoxic agents
JP2005508287A (ja) 2001-05-15 2005-03-31 アーデニア・インベストメンツ・リミテッド ミセル調製による活性物質のレチノール誘導体強化
JP2011507838A (ja) 2007-12-19 2011-03-10 アーデニア・インベストメンツ・リミテッド 水に難溶性の薬学的に活性な物質を投与するためのドラッグ・デリバリー・システム
JP2011507840A (ja) 2007-12-19 2011-03-10 アーデニア・インベストメンツ・リミテッド 水溶性、カチオン性および両親媒性の薬学的に活性な物質を投与するためのドラッグ・デリバリー・システム
JP2011507839A5 (ja) 2008-12-18 2012-01-05

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8406476A1 (es) * 1982-04-29 1984-07-01 Erba Farmitalia Procedimiento para preparar derivados cicloalifaticos condensados de pirido(1,2-a)pirimidinas sustituidas.
DE4032187C2 (de) * 1990-10-10 1995-03-30 Gradinger F Hermes Pharma N-Retinoyl-L-aminomercapto-Verbindungen und Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US7321064B1 (en) * 2007-03-08 2008-01-22 Cedarburg Pharmaceuticals, Inc. Preparation of amides of retinoic acid via mixed anhydride and mixed carbonate intermediates
WO2009078756A1 (en) * 2007-12-19 2009-06-25 Ardenia Investments, Ltd. Drug delivery system for administration of a water soluble, cationic and amphiphilic pharmaceutically active substance

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005508287A (ja) 2001-05-15 2005-03-31 アーデニア・インベストメンツ・リミテッド ミセル調製による活性物質のレチノール誘導体強化
WO2004009538A1 (en) 2002-07-23 2004-01-29 Ardenia Investments Ltd. Retinol derivatives, their use in the treatment of cancer and for potentiating the efficacy of other cytotoxic agents
JP2011507838A (ja) 2007-12-19 2011-03-10 アーデニア・インベストメンツ・リミテッド 水に難溶性の薬学的に活性な物質を投与するためのドラッグ・デリバリー・システム
JP2011507840A (ja) 2007-12-19 2011-03-10 アーデニア・インベストメンツ・リミテッド 水溶性、カチオン性および両親媒性の薬学的に活性な物質を投与するためのドラッグ・デリバリー・システム
JP2011507839A5 (ja) 2008-12-18 2012-01-05

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021008516A1 (zh) 2021-01-21
CN112321465B (zh) 2023-06-06
CN112321465A (zh) 2021-02-05
EP4001262A4 (en) 2023-09-20
US20220274920A1 (en) 2022-09-01
JP2022536548A (ja) 2022-08-17
EP4001262A1 (en) 2022-05-25
US11667604B2 (en) 2023-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100558351C (zh) 化合物和释放前列环素类似物的方法
ES2322245T3 (es) Procedimiento para preparar derivados del fosfonooximetil de alcohol y fenol solubles en agua.
JP6087284B2 (ja) Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを製造するための方法
CN108084194B (zh) 一种碱敏感的开环葫芦脲及其应用
JP4757633B2 (ja) 難水溶性抗癌剤と新規ブロック共重合体を含むミセル調製物
US20050119193A1 (en) Novel solid preparation containing block copolymer and anthracycline anticancer agent and process for producing the same
JPWO2006033296A1 (ja) 新規ブロック共重合体、ミセル調製物及びそれを有効成分とする抗癌剤
CN108066770A (zh) 还原响应释放原药的两亲性聚合物药物前体及其制备方法
JP7282977B2 (ja) フェニル基含有化合物、その中間体，製造方法及び使用
BR112014005452B1 (pt) método de produção de copolímero de bloco
RU2253654C2 (ru) Клатрат гидрата азитромицина с 1,2-пропиленгликолем, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция
CA3040258A1 (en) N-acylethanolamide derivatives and uses thereof
JP2016537359A5 (ja) フィリゲニン硫酸エステル、その誘導体類、その調製法及びその用途
CN104774194A (zh) 氘代的丙型肝炎病毒抑制剂
WO2018019188A1 (zh) 核苷氨基磷酸酯类前药的多晶型及其制备方法
EP2361918A1 (en) Novel prostaglandin e1 derivative, and nanoparticle having same encapsulated therein
WO2014013465A2 (en) Salts and hydrates of antipsychotics
CN112654607B (zh) 6-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺的晶型
KR101247137B1 (ko) Ｎ-[ｏ-(ｐ-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신의 신규 제조 방법 및 그 모노나트륨염ㆍ4 수화물의 동결 건조 제제의 제조 방법
CN113549184A (zh) 同时具有pH和氧化还原双响应的聚合物载体、载药胶束及制备方法和应用
CN112194788B (zh) 一种水溶性氟苯尼考及其制备方法
CN101648983A (zh) 4”取代的13-环氮杂内酯类的衍生物
WO2016079327A1 (fr) Derives hydroxybisphosphoniques hydrosolubles de la doxorubicine
CN113801021A (zh) 绿原酸钠水合物及其应用
KR20050024751A (ko) 비타민 ｅ 유도체 및 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220207

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20220207

A871 Explanation of circumstances concerning accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871

Effective date: 20220207

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220830

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20221129

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20221213

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230302

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20230509

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230517

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7282977

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150