JP2022553266A - 放射線安定剤としてのシクロデキストリンの使用 - Google Patents

放射線安定剤としてのシクロデキストリンの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、次の４つの構成成分：（ｉ）放射標識化合物、（ｉｉ）エタノール、（ｉｉｉ）放射標識化合物の安定剤、および（ｉｖ）シクロデキストリンを含む放射性医薬組成物を提供する。本発明はまた、（ｉ）放射標識化合物、（ｉｉ）アスコルビン酸、アスパラギン酸、システイン、マレイン酸、ゲンチジン酸、グルタチオン、グルタミン酸、マンニトール、ニコチンアミド、塩化カルシウム、Ｎ－ｔ－ブチル－α－フェニルニトロン（ＰＢＮ）、酒石酸、パラ－アミノ安息香酸（ｐＡＢＡ）、塩化物イオンもしくは塩化物塩、またはそれらの組合せを含む、放射標識化合物の安定剤、および（ｉｉｉ）シクロデキストリンを含む放射性医薬組成物も提供する。

Description

本発明は、全般的に、放射標識化合物を含み、安定剤、および補助安定剤としてのシクロデキストリンを用いて安定化されている放射性医薬組成物に関する。本発明はまた、放射性医薬組成物を使用して対象をイメージングする方法における、前記放射性医薬組成物の使用にも関する。放射性医薬組成物の調製方法およびその調製のためのキットも記載される。
安定剤は、放射性医薬調製物において、その保存可能期間中の放射性不純物の形成を低減するために必要とされる。
従来の放射性医薬品は、放射性医薬品、ガス、ならびに溶媒および安定剤を含有する製剤を含有する。よく使用される安定剤としては、とりわけ、エタノール、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸、マレイン酸、ゲンチジン酸および塩化カルシウムが挙げられる。
シクロデキストリンは、難水溶性の物質の溶解度を高めるために以前使用されてきた。
一態様において、本発明は、次の４つの構成成分：（ｉ）１８Ｆ－標識放射性医薬化合物またはその薬学的に許容される塩を含む放射標識化合物、（ｉｉ）エタノール、（ｉｉｉ）放射標識化合物の安定剤であって、前記安定剤はアスコルビン酸を含む、放射標識化合物の安定剤、および（ｉｖ）放射標識化合物の補助安定剤であって、前記補助安定剤はシクロデキストリンである、放射標識化合物の補助安定剤を含む、放射性医薬組成物を提供する。
以下の主題は、上記の態様および下記の追加の諸態様と組み合わされて提供される。
放射性医薬品という用語は、その従来の意味を有し、診断または治療に使用するための哺乳動物へのｉｎ ｖｉｖｏ投与に好適な放射性化合物を指す。
本明細書に記載される放射性医薬組成物は、米国特許出願公開第２０１３１２９６２３号明細書に記載されている構成成分を含んでいてもよい。
放射標識化合物は、１８Ｆ－標識放射性医薬化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。そのような１８Ｆ－標識放射性医薬化合物の例としては、［１８Ｆ］ＦＤＧ、［１８Ｆ］ＦＭＡＵ、［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯ、［１８Ｆ］ＦＨＢＧ、［１８Ｆ］ＡＶ－４５、［１８Ｆ］ＡＶ－１９、［１８Ｆ］ＡＶ－１、［１８Ｆ］フルテメタモル、［１８Ｆ］フルルピリダズ、［１８Ｆ］Ｋ５、［１８Ｆ］ＨＸ４、［１８Ｆ］Ｗ３７２、［１８Ｆ］ＶＭ４－０３７、［１８Ｆ］ＣＰ１８、［１８Ｆ］ＭＬ－１０、［１８Ｆ］Ｔ８０８、［１８Ｆ］Ｔ８０７、２－［１８Ｆ］フルオロメチル－Ｌ－フェニルアラニン、またはこれらの組合せが挙げられる。好ましくは、放射標識化合物は［１８Ｆ］ＦＬＴではない。
放射標識化合物は、式（Ｉ）の化合物を含むことができ：
Figure 2022553266000002
 式中、Ａは、Ｎ（Ｒ７）、Ｓ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ、結合、またはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）から選択され、
Ｂは、存在する場合、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、任意選択によりイメージング部分で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、およびイメージング部分から選択され、
Ｃは、存在する場合、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、任意選択によりイメージング部分で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、およびイメージング部分から選択され、
Ｄは、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、任意選択によりイメージング部分で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、およびイメージング部分から選択されるか、または
ＣおよびＤは、それらが結合している原子と一緒に３員または４員の炭素環を形成し、
Ｇは、ハロまたはハロアルキルであり、
ｎは、０、１、２または３であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、任意選択によりイメージング部分で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、およびイメージング部分から選択され、
Ｒ８は、任意選択によりイメージング部分で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、および
Ｅは、結合、炭素および酸素から選択されるが、但しＥが結合である場合、ＢおよびＣは存在せず、Ｄはアリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｅが酸素である場合、ＢおよびＣは存在せず、Ｄは、水素、アルコキシアルキル、アリール、任意選択によりイメージング部分で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールから選択され、
但し、イメージング部分は１８Ｆを含み、少なくとも１つのイメージング部分が式（Ｉ）の中に存在する。
式（Ｉ）の置換基Ａは、Ｏとすることができる。Ｒ８は、ｔｅｒｔ－ブチルとすることができる。Ｇはクロロとすることができる。
式（Ｉ）の化合物およびそれを得る方法は、例えば、国際公開第２００５０７９３９１号パンフレットに見出すことができ、その内容は、参照により本明細書に援用される。
放射標識化合物は、フルルピリダズを含むことができ、それは次の構造：
Figure 2022553266000003
 を有する。
「安定剤」という用語は、特に放射線安定剤を意味し、これは、水の放射線分解から生じる酸素を含有するフリーラジカルなどのきわめて反応性に富むフリーラジカルを捕捉することによって、酸化還元過程などの分解反応を阻害する化合物である。本発明の安定剤は、放射標識化合物を放射線分解から保護し、したがって、放射標識化合物の純度の低下を、その保存可能期間にわたって減じ／防止する。「補助安定剤」という用語は、安定剤の所望の効果を増強する化合物を意味する。
放射化学的純度（ＲＣＰ）は、放射性のＴＬＣまたはＨＰＬＣを使用して決定され、クロマトグラムにおける（放射標識した）原薬のピークの、全体の（放射標識した）ピークに対する比と定義することができる。放射能濃度（ＲＡＣ）の高い放射性医薬品を製造する場合、ＲＡＣがそれより低い場合よりも、放射線分解が多いため、保管中のＲＣＰの低下が高くなりやすい。放射能が高いと、原薬がそれ自体を破壊（すなわち放射線分解）する結果になる。最も効率的な安定剤は、異なる放射性医薬品の製剤を同様のＲＡＣで調製し、１８Ｆ化合物について、経時で、典型的には８～１０時間、ＲＣＰの低下を比較することによって同定することができる。保管中のＲＣＰの低下が最も少ない放射性医薬調製物は、その特定の原薬に最も有効な安定剤を有する。
場合により、エタノールを安定剤と考えることができる。さらなる安定剤としては、アスコルビン酸、アスパラギン酸、システイン、マレイン酸、ゲンチジン酸、グルタチオン、グルタミン酸、マンニトール、ニコチンアミド、塩化カルシウム、Ｎ－ｔ－ブチル－α－フェニルニトロン（ＰＢＮ）、酒石酸およびパラ－アミノ安息香酸（ｐＡＢＡ）、塩化物イオンもしくは塩化物塩、またはそれらの組合せが挙げられる。本発明の安定剤はアスコルビン酸を含む。エタノールは、水溶液中に１０％（ｖ／ｖ）までのエタノールを含むことができる。好ましくは、医薬品等級材料が使用される。
シクロデキストリンは、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリンもしくはγ－シクロデキストリン、またはこれらの薬学的に許容される誘導体もしくは組合せを含むことができる。シクロデキストリンは、β－シクロデキストリンを含むことができる。シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰｂＣＤ）を含むことができる。本発明に関しては、シクロデキストリンは補助安定剤である。
放射性医薬組成物は、生体適合性の担体を含むことができる。生体適合性の担体は、流体、特に液体であり、その中に放射性医薬品が懸濁されること、または好ましくは溶解されることが可能であり、それにより、組成物は生理学的に忍容性となり、すなわち、毒性も過度の不快感もなく哺乳動物体に投与することができる。生体適合性の担体は、注射可能な担体の液体、例えば注射用の滅菌のパイロジェン不含の水；食塩水などの水溶液（注射用の最終製品が等張であるように、平衡状態であるのが有利であり得る）；生体適合性の緩衝剤を含む緩衝水溶液（例えばリン酸緩衝液）；１種または複数種の等張化物質（例えばプラズマ陽イオンと、生体適合性の対イオンとの塩）の水溶液、糖（例えば、グルコースまたはスクロース）、糖アルコール（例えば、ソルビトールまたはマンニトール）、グリコール（例えばグリセロール）、または他の非イオン性ポリオール材料（例えばポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールなど）が好適である。好ましくは、生体適合性の担体は、注射用のパイロジェン不含の水、等張塩水またはリン酸緩衝液である。
放射性医薬組成物は、哺乳動物の投与に好適な形態にすることができる。「哺乳動物の投与に好適な形態」という表現は、無菌で、パイロジェン不含であり、毒作用または有害作用を産む化合物を含まず、かつ生体適合性ｐＨ（本発明の作用剤については、およそｐＨ４．０～１０．５、好ましくは４．５～９．５、より好ましくは４．５～７．５）および生理学的に適合性の重量オスモル濃度で製剤化される組成物を意味する。そのような組成物は、ｉｎ ｖｉｖｏで塞栓を引き起こす危険をもたらす可能性がある粒子を含まず、生体液（例えば血液）と接触しても沈殿が発生しないように製剤化される。そのような組成物はまた、生物学的に適合性の賦形剤のみを含有し、好ましくは等張性である。
好ましくは、哺乳動物は、ｉｎ ｖｉｖｏで無処置の哺乳動物体であり、より好ましくはヒト対象である。好ましくは、放射性医薬品は、哺乳動物体に最小侵襲性の方法、すなわち、医学の専門技術の下で行われる場合でさえ、哺乳動物対象に実質的な健康リスクはない方法で投与することができ。そのような最小侵襲性投与は、好ましくは、局所または全身の麻酔を必要としない、前記対象の末梢性静脈への静脈内投与である。
本発明の特定の実施形態では、安定剤はアスコルビン酸およびエタノールを含み、シクロデキストリンはヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰｂＣＤ）を含み、放射標識化合物はフルルピリダズを含む。アスコルビン酸は約１～約１００ｍｇ／ｍＬの量とすることができ、エタノールは約２～約１０％（ｖ／ｖ）の量とすることができ、ＨＰｂＣＤは約１～約１００ｍｇ／ｍＬの量とすることができる。
本発明の一実施形態では、アスコルビン酸は、１～約１００ｍｇ／ｍＬ、例えば約３０～約５０ｍｇ／ｍＬの量で存在する。
本発明の一実施形態では、ＨＰｂＣＤは、約１～約１００ｍｇ／ｍＬ、または約４０～約５０ｍｇ／ｍＬ、例えば約４０～約４７ｍｇ／ｍｌの量で存在する。
本発明の一実施形態では、エタノールは、約２～約１０％（ｖ／ｖ）、または約５～約１０％（ｖ／ｖ）、例えば７％（ｖ／ｖ）の量で存在する。
別の態様において、本発明は、放射性医薬組成物中の補助安定剤としてのシクロデキストリンの使用を提供する。この態様についてのシクロデキストリンおよび放射性医薬組成物の定義は上記と同様である。
上記の放射性医薬組成物は放射標識化合物を含むことができ、前記放射標識化合物は［１８Ｆ］ＦＬＴではない。
本発明はまた、上記の放射性医薬組成物を使用して対象をイメージングする方法も提供する。
本発明はまた、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）イメージングに使用するための上記の放射性医薬組成物も提供する。
別の態様において、本発明は、次の４つの構成成分：（ｉ）１８Ｆ－標識放射性医薬化合物またはその薬学的に許容される塩を含む放射標識化合物、（ｉｉ）エタノール、（ｉｉｉ）放射標識化合物の安定剤であって、前記安定剤はアスコルビン酸を含む、放射標識化合物の安定剤、および（ｉｖ）放射標識化合物の補助安定剤であって、前記補助安定剤はシクロデキストリンである、放射標識化合物の補助安定剤を組み合わせるステップを含む、放射性医薬組成物の調製方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、次の４つの構成成分：（ｉ）１８Ｆ－標識放射性医薬化合物またはその薬学的に許容される塩を含む放射標識化合物の製造のための前駆体化合物、（ｉｉ）エタノール、（ｉｉｉ）放射標識化合物の安定剤、および（ｉｖ）シクロデキストリンである、放射標識化合物の補助安定剤を含む、放射性医薬組成物の調製のためのキットを提供する。
「前駆体化合物」は、好都合な化学形態でのｉｎ ｖｉｖｏで検出可能な標識との化学反応が部位特異的に起こり、最小数のステップ（理想的には単一ステップ）で行うことができ、重要な精製の必要はなく（理想的にはさらなる精製はなく）、所望のｉｎ ｖｉｖｏイメージング剤が得られるようにデザインされた、放射標識化合物の非放射性誘導体を含む。そのような前駆体化合物は合成のものであり、簡便に良好な化学純度で得ることができる。一実施形態では、前駆体化合物は、脱離基を含む、１８Ｆ－標識放射性医薬化合物の非放射性誘導体であり、その脱離基は、前駆化合物が１８Ｆ－フルオリドの好適な供給源と反応すると、１８Ｆに置換される。
「脱離基」という用語は、置換または置換型放射性フッ化反応中に安定種として置換される原子または原子群を指す。好適な脱離基には、ハロゲン、およびスルホネート（sulfonate）を含有する脱離基が含まれる。好適な脱離基の具体例としては、ヨウ化物、臭化物、塩化物、メシレート（mesylate）、トリフレート（triflate）、トシレート（tosylate）、ノシレート（nosylate）または１，２－環状スルフェートが挙げられる。
「１８Ｆ－フルオリドの好適な供給源」という用語は、求核置換反応で脱離基を置換して、１８Ｆ－標識放射性医薬化合物を得るのに好適な化学形態のＦ－８－フルオリドを指す。１８Ｆ－フルオリドは、通常、核反応１８Ｏ（ｐ，ｎ）１８Ｆから水溶液として得られ、陽イオン性対イオンを添加し、次いで水を除去することによって反応性になる。好適な陽イオン性対イオンは、１８Ｆの溶解度を維持するために、無水反応溶媒中で十分な溶解度をもつべきである。好適な対イオンには、大イオンであるが軟質の金属イオン、例えば、ルビジウムもしくはセシウム、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（商標）２２２（Ｋ２２２）などのクリプタンドと錯体を形成しているカリウム、またはテトラアルキルアンモニウム塩が含まれる。好適なテトラアルキルアンモニウム塩は、テトラブチルアンモニウム炭酸水素塩である。周知の１８Ｆ標識技術の詳細な説明は、“Handbook of Radiopharmaceuticals”(2003; John Wiley and Sons: M.J. Welch and C.S. Redvanly, Eds.)の第６章に見出すことができる。
１８Ｆ－放射性医薬品が１８Ｆ－フルルピリダズを構成する場合、前駆体化合物は、次の化合物：
Figure 2022553266000004
 とすることができ、式中、ＬＧは本明細書の上記に定義された脱離基である。この前駆体化合物を得ること、それを標識して１８Ｆ－フルルピリダズを得ること、および好適なキットの提示についてのより詳細な記述は、例えば、国際公開第２０１９１８５９３２号パンフレットおよび国際公開第２０１１０９７６４９号パンフレットに見出すことができ、それらの内容は参照により本明細書に援用される。
放射性医薬組成物は、追加の任意選択の賦形剤を含有することができる。例えば、そのような追加の任意選択の賦形剤には、抗菌性保存剤、ｐＨ調整剤、充填剤、可溶化剤または重量オスモル濃度調整剤が含まれる。
「抗菌性保存剤」という用語は、細菌、酵母またはカビなどの潜在的に有害な微生物の増殖を阻害する作用剤を意味する。抗菌性保存剤はまた、利用される投与量に応じて、いくらか殺菌性も発揮することがある。本発明の抗菌性保存剤の主な役目は、医薬組成物中で任意のそのような微生物の増殖を阻害することである。しかしながら、抗菌性保存剤はまた、投与前に前記組成物を調製するために使用されるキットの１つまたは複数の構成成分の中の潜在的に有害な微生物の増殖を阻害するために、任意選択で使用することもできる。好適な抗菌性保存剤には、パラベン、すなわち、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンもしくはブチルパラベンまたはこれらの混合物、ベンジルアルコール、エタノール、フェノール、クレゾール、セトリミドおよびチオメルサールが含まれる。好ましい抗菌性保存剤はパラベンまたはエタノールである。
「ｐＨ調整剤」という用語は、組成物のｐＨが、ヒトまたは哺乳動物の投与に許容される限界内（本発明の作用剤については、およそｐＨ４．０～１０．５、好ましくは４．５～９．５、より好ましくは４．５～７．５）にあることを確実にするために有用な化合物または化合物の混合物を意味する。そのような好適なｐＨ調整剤には、薬学的に許容される緩衝剤、例えば、トリシン、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液またはＴＲＩＳ［すなわちトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン］など、および薬学的に許容される塩基、例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムまたはそれらの混合物が含まれる。組成物がキットの形態で利用される場合、ｐＨ調整剤は、任意選択により別個のバイアルまたは容器に入れて提供されてもよく、それにより、キットのユーザーは多段階手順の一部としてｐＨを調整することができる。
「充填剤」という用語は、製造中および凍結乾燥中に、材料の取り扱いを容易にすることができる、薬学的に許容される増量剤を意味する。好適な充填剤には、無機塩、例えば塩化ナトリウム、および水溶性の糖または糖アルコール、例えば、スクロース、マルトース、マンニトールもしくはトレハロースが含まれる。
「可溶化剤」という用語は、溶媒中の放射性医薬品の溶解度を高める、組成物中に存在する添加物を意味する。好ましいそのような溶媒は水性媒体であり、それ故、可溶化剤は、好ましくは水中の溶解度を高める。そのような好適な可溶化剤には、Ｃ１～４アルコール、グリセリン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノオレエート、ポリソルベート（例えばＴｗｅｅｎ（商標））、ポリ（オキシエチレン）ポリ（オキシプロピレン）ポリ（オキシエチレン）ブロックコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（商標））、シクロデキストリン（例えばα、βもしくはγシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン）およびレシチンが含まれる。
好ましい可溶化剤は、シクロデキストリン、Ｃ１～４アルコール、ポリソルベートおよびＰｌｕｒｏｎｉｃｓ（商標）、より好ましくはシクロデキストリンおよびＣ２～４アルコールである。可溶化剤がアルコールである場合、好ましくはエタノールまたはプロパノール、より好ましくはエタノールである。エタノールは、生体適合性の担体、放射線防護剤または抗菌性保存剤として機能することもできるため、潜在的に複数の役目を有する。可溶化剤がシクロデキストリンである場合、好ましくはγシクロデキストリン、より好ましくはヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰｂＣＤ）である。シクロデキストリンの濃度は、約０．１～約５０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約５～約５０ｍｇ／ｍｌの間、より好ましくは２５～５０ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは約４０～約５０ｍｇ／ｍｌの間とすることができる。
本発明者らは、シクロデキストリンを補助安定剤として使用すると、従来の安定剤を使用する場合と比較して、放射性医薬品の安定性を改善することを発見した。シクロデキストリンを放射性医薬製剤に添加することによって、より放射化学的に安定な製品、および塑性接触材料（チューブ、滅菌フィルター、シリンジなど）とより適合性のある物理的により安定な製品という付加価値が得られる。活性物質が難水溶性である場合、これはより一層有益である。
エデト酸カルシウム二ナトリウムもまた、追加の任意選択の添加剤として使用することができる。
種々の放射性医薬組成物の放射化学的純度（ＲＣＰ）試験の結果を、放射能濃度（ＲＡＣ）の関数として示す。 種々の放射性医薬組成物の放射化学的純度（ＲＣＰ）試験の結果を、アスコルビン酸濃度の関数として示す。
図１に示すように、ＲＣＰは、アスコルビン酸製剤中にＨＰｂＣＤが存在する場合、ＨＰｂＣＤが存在しない場合よりも、１０時間にわたってより安定である。
［１８Ｆ］フルルピリダズの放射線安定性は、３０ｍｇ／ｍＬのアスコルビン酸および４０ｍｇ／ｍＬのＨＰｂＣＤを用いて調製した場合に、５０ｍｇ／ｍＬのアスコルビン酸を用いてＨＰｂＣＤを用いずに調製した場合と同等、またはそれより高い。ＨＰｂＣＤはまた、フルルピリダズの水溶解度も改善し、消費材（例えば、チューブ、滅菌フィルター、シリンジなど）と不適合となるリスクを減らす。
図２に示すように、［１８Ｆ］フルルピリダズが、３０～５０ｍｇ／ｍＬのアスコルビン酸（約ｐＨ６）を用いて、４０～４７ｍｇ／ｍＬのＨＰｂＣＤを含みまたは含まずに製剤化される場合、ＲＣＰの低下が４～１０時間にわたって認められる。すべての試料は、約７％（ｖ／ｖ）エタノールを含有し、０～２１％（ｖ／ｖ）の酸素ヘッドスペースガス下に保持される。
本発明は、以下の非限定の実施例を参照しながら説明される。
[実施例１]
ＳＰＥ精製を用いる［１８Ｆ］フルルピリダズの放射性合成
［１８Ｆ］フルオリド（約２００ＧＢｑ）を、ＧＥ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＰＥＴｔｒａｃｅサイクロトロンを使用し、銀標的を用いて［１８Ｏ］（ｐ，ｎ）［１８Ｆ］核反応によって製造した。３．２～４．８ｍＬの総標的体積を使用した。放射性フルオリドをＷａｔｅｒｓ ＱＭＡ カートリッジ（炭酸イオンでプレコンディショニング）に捕捉し、フルオリドを、水（１００μＬ）およびアセトニトリル（４００μＬ）中のテトラブチルアンモニウム炭酸水素塩（２２ｍｇ）溶液で溶離した。窒素を使用して、溶液をＱＭＡカートリッジから反応容器に移動させた。［１８Ｆ］フルオリドを一定の窒素流および減圧下にて、１１０～１２０℃で約１５分間乾燥させた。ＭｅＣＮ（１．７ｍＬ）中前駆体（１０．２ｍｇ）を、乾燥した［１８Ｆ］フルオリドに添加し、反応混合物を１１０℃で３分間加熱した。次いで、粗生成物をＮａＯＨの溶液（２Ｍ、２．３ｍＬ）で加水分解した。次いで、加水分解した粗生成物をｔＣ１８ＳＰＥカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ、製品番号ＷＡＴ０３６８００）に充填し、下記の方法を使用して精製した。
ＳＰＥカートリッジをアスコルビン酸（２１ｍＬ）で洗浄して、アセトニトリル、ＮａＯＨならびに親水性の化学的不純物および放射化学的不純物を洗い流した。次いで、ＳＰＥカートリッジを４０％アセトニトリル水溶液（１１．９ｍＬ）で洗浄して、ヒドロキシ不純物を除去した。この後、第１のＳＰＥカートリッジを第２のＳＰＥカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ、製品番号ＷＡＴ０３６８００）に直列で連結し、この２つを、４０％アセトニトリル水溶液（２２．２ｍＬ）で連続的に洗浄し、続いて窒素流で［１８Ｆ］フルルピリダズを第２のカートリッジに移し、より親油性の化学的不純物および放射化学的不純物を第１のＳＰＥカートリッジに捕捉した。第２のＳＰＥカートリッジを、４０％アセトニトリル水溶液（５．１ｍＬ）で洗浄し、続いてアスコルビン酸（２１ｍＬ）でアセトニトリルを除去した。次いで、生成物を第２のＳＰＥカートリッジから４５％エタノール溶液（９ｍＬ、最初の２ｍＬは非回収）で溶離させ、［１８Ｆ］フルルピリダズを生成物バイアル中に溶出させた。
第１の４５ｍＬ生成物バイアルは、水（４２ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）、エデト酸カルシウム二ナトリウム（０．２５ｍｇ／ｍＬ）、アスコルビン酸（５０ｍｇ／ｍＬ）および水酸化ナトリウム（７．５ｍｇ／ｍＬ）から構成されていた。第２の４５ｍＬ生成物バイアルは、水（４２ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）、エデト酸カルシウム二ナトリウム（０．２５ｍｇ／ｍＬ）、アスコルビン酸（５０ｍｇ／ｍＬ）、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（４５ｍｇ／ｍＬ；ＨＰｂＣＤ）および水酸化ナトリウム（７．５ｍｇ／ｍＬ）から構成されていた。
非減衰補正収率は４１～４４％であり、ＲＡＣが約１８００ＭＢｑ／ｍＬの生成物が得られた（表１）。最終生成物のＲＣＰは９６～９８％であった。
２時間後、ＲＣＰは、ＨＰｂＣＤを含有しない製剤バイアルでは０．８～１．４％低下し、またはＨＰｂＣＤを含有する製剤バイアルでは０．３～０．４％低下した（表１）。４時間後、ＲＣＰは、ＨＰｂＣＤを含有しない製剤バイアルでは１．１～１．７％低下し、またはＨＰｂＣＤを含有する製剤バイアルでは０．６％低下した。ＲＣＰの規格は保存可能期間（８～１０時間）の終わりに９５％であったため、ＨＰｂＣＤが製剤から除外された場合、そのバッチは不合格となった。
さらに、ＨＰｂＣＤが製剤中に使用されると、開始活性は３５０ＧＢｑに増大し、生成物のＲＡＣを約２５００ＭＢｑ／ｍＬにすることができる。ＲＣＰは９６～９８％であり、８～１０時間で約０．５～１．３％のＲＣＰの低下がある。
Figure 2022553266000005
上記のように、本発明者らは、シクロデキストリンを補助安定剤として使用すると、従来の放射線安定剤、例えばアスコルビン酸を単独で、または放射線安定化システム、例えばアスコルビン酸およびエタノールを使用する場合と比較して、放射性医薬組成物の放射線安定性を改善することを発見した。

Claims (20)

  1. 次の４つの構成成分：
    （ｉ）１８Ｆ－標識放射性医薬化合物またはその薬学的に許容される塩を含む放射標識化合物、
    （ｉｉ）エタノール、
    （ｉｉｉ）前記放射標識化合物の安定剤であって、前記安定剤はアスコルビン酸を含む、放射標識化合物の安定剤、および
    （ｉｖ）前記放射標識化合物の補助安定剤であって、前記補助安定剤はシクロデキストリンである、放射標識化合物の補助安定剤
    を含む、放射性医薬組成物。
  2. 前記放射標識化合物が、［１８Ｆ］ＦＤＧ、［１８Ｆ］ＦＭＡＵ、［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯ、［１８Ｆ］ＦＨＢＧ、［１８Ｆ］ＡＶ－４５、［１８Ｆ］ＡＶ－１９、［１８Ｆ］ＡＶ－１、［１８Ｆ］フルテメタモル、［１８Ｆ］フルルピリダズ、［１８Ｆ］Ｋ５、［１８Ｆ］ＨＸ４、［１８Ｆ］Ｗ３７２、［１８Ｆ］ＶＭ４－０３７、［１８Ｆ］ＣＰ１８、［１８Ｆ］ＭＬ－１０、［１８Ｆ］Ｔ８０８、［１８Ｆ］Ｔ８０７、２－［１８Ｆ］フルオロメチル－Ｌ－フェニルアラニン、またはこれらの組合せを含む、請求項１に記載の放射性医薬組成物。
  3. 前記放射標識化合物が、式（Ｉ）の化合物を含み：
    Figure 2022553266000006
     式中、Ａは、Ｎ（Ｒ７）、Ｓ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ、結合、またはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）から選択され、
    Ｂは、存在する場合、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、任意選択によりイメージング部分で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、およびイメージング部分から選択され、
    Ｃは、存在する場合、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、任意選択によりイメージング部分で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、およびイメージング部分から選択され、
    Ｄは、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、任意選択によりイメージング部分で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、およびイメージング部分から選択されるか、または
    ＣおよびＤは、それらが結合している原子と一緒に３員または４員の炭素環を形成し、
    Ｇは、ハロまたはハロアルキルであり、
    ｎは、０、１、２または３であり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、任意選択によりイメージング部分で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、およびイメージング部分から選択され、
    Ｒ８は、任意選択によりイメージング部分で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、および
    Ｅは、結合、炭素および酸素から選択されるが、但しＥが結合である場合、ＢおよびＣは存在せず、Ｄはアリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｅが酸素である場合、ＢおよびＣは存在せず、Ｄは、水素、アルコキシアルキル、アリール、任意選択によりイメージング部分で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールから選択され、
    但し、少なくとも１つのイメージング部分が式（Ｉ）の中に存在する、
    請求項１または２に記載の放射性医薬組成物。
  4. 前記放射標識化合物がフルルピリダズ：
    Figure 2022553266000007
     を含む、請求項１から３のいずれかに記載の放射性医薬組成物。
  5. 前記放射標識化合物が［１８Ｆ］ＦＬＴではない、請求項１から４のいずれかに記載の放射性医薬組成物。
  6. 前記安定剤がアスコルビン酸およびエタノールを含む、請求項１から５のいずれかに記載の放射性医薬組成物。
  7. 前記エタノールが、水溶液中に１０％（ｖ／ｖ）までのエタノールを含む、請求項１から６のいずれかに記載の放射性医薬組成物。
  8. 前記シクロデキストリンが、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリンもしくはγ－シクロデキストリン、またはこれらの薬学的に許容される誘導体もしくは組合せを含む、請求項１から７のいずれかに記載の放射性医薬組成物。
  9. 前記シクロデキストリンがβ－シクロデキストリンを含む、請求項１から８のいずれかに記載の放射性医薬組成物。
  10. 前記シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰｂＣＤ）を含む、請求項１から９のいずれかに記載の放射性医薬組成物。
  11. 生体適合性の担体を含む、請求項１から１０のいずれかに記載の放射性医薬組成物。
  12. 哺乳動物の投与に好適な形態である、請求項１から１１のいずれかに記載の放射性医薬組成物。
  13. 前記安定剤がアスコルビン酸およびエタノールを含み、前記シクロデキストリンがヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰｂＣＤ）を含み、前記放射標識化合物がフルルピリダズを含む、請求項１から１２のいずれかに記載の放射性医薬組成物。
  14. 前記アスコルビン酸が約１～約１００ｍｇ／ｍＬの量であり、前記エタノールが約２～約１０％（ｖ／ｖ）の量であり、前記ＨＰｂＣＤが約１～約１００ｍｇ／ｍＬの量である、請求項１３に記載の放射性医薬組成物。
  15. 放射性医薬組成物中の補助安定剤としてのシクロデキストリンの使用。
  16. 前記放射性医薬組成物が放射標識化合物を含み、前記放射標識化合物が［１８Ｆ］ＦＬＴではない、請求項１５に記載の使用。
  17. 請求項１から１５のいずれかに記載の放射性医薬組成物を使用して対象をイメージングする方法。
  18. 陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）イメージングに使用するための、請求項１から１５のいずれかに記載の放射性医薬組成物。
  19. 次の４つの構成成分：
    （ｉ）請求項１から１４のいずれかに記載の放射標識化合物、
    （ｉｉ）エタノール、
    （ｉｉｉ）請求項１から１４のいずれかに記載の、放射標識化合物の安定剤、および
    （ｉｖ）請求項１から１４のいずれかに記載のシクロデキストリン
    を組み合わせるステップを含む、放射性医薬組成物の調製方法。
  20. 次の４つの構成成分：
    （ｉ）請求項１から１４のいずれかに記載の放射標識化合物の製造のための前駆体化合物、
    （ｉｉ）エタノール、
    （ｉｉｉ）請求項１から１４のいずれかに記載の、放射標識化合物の安定剤、および
    （ｉｖ）請求項１から１４のいずれかに記載のシクロデキストリン
    を含む、放射性医薬組成物の調製のためのキット。
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