CN114555133A - 环糊精作为放射稳定剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种放射性药物组合物,包含以下四种组分:(i)放射性标记的化合物;(ii)乙醇;(iii)放射性标记的化合物的稳定剂;和(iv)环糊精。本发明还提供了一种放射性药物组合物,包含:(i)放射性标记的化合物;(ii)放射性标记的化合物的稳定剂,其中稳定剂包含:抗坏血酸、天冬氨酸、半胱氨酸、马来酸、龙胆酸、谷胱甘肽、谷氨酸、甘露醇、烟酰胺、氯化钙、N‑叔丁基‑α‑苯基硝酮(PBN)、酒石酸、对氨基苯甲酸(pABA)、氯离子或盐或它们的组合;以及(iii)环糊精。
Description
技术领域
本发明一般涉及放射性药物组合物,其包含放射性标记的化合物,并且用稳定剂和作为共稳定剂的环糊精来稳定。本发明还涉及这类放射性药物组合物在使用该放射性药物组合物使受试者成像的方法中的用途。还描述了用于制备放射性药物组合物的方法和试剂盒。
背景技术
在放射性药物制剂中需要稳定剂以减少在其保存期限期间放射性杂质的形成。
常规放射性药物包含放射性药物、气体以及含有溶剂和稳定剂的制剂。常用的稳定剂包括乙醇、抗坏血酸钠、抗坏血酸、马来酸、龙胆酸和氯化钙等。
以前环糊精已经用于改善水溶性差的物质的溶解度。
发明内容
在一方面,本发明提供了包含以下四种组分的放射性药物组合物:
(i)放射性标记的化合物,其包含18F-标记的放射性药物或其药学上可接受的盐;(ii)乙醇;(iii)放射性标记的化合物的稳定剂,其中所述稳定剂包含抗坏血酸;和(iv)放射性标记的化合物的共稳定剂,其中所述共稳定剂是环糊精。
与以上提供的方面和下文提供的附加方面组合提供以下主题。
术语放射性药物具有其常规含义,且是指适用于体内哺乳动物施用以用于诊断或治疗的放射性化合物。
本文描述的放射性药物组合物可以包含如US2013129623中所描述的组分。
放射性标记的化合物包括18F-标记的放射性药物或其药学上可接受的盐。这类18F-标记的放射性药物的实例包括[18F]FDG、[18F]FMAU、[18F]FMISO、[18F]FHBG、[18F]AV-45、[18F]AV-19、[18F]AV-1、[18F]氟美他酚(Flutemetamol)、[18F] Flurpiridaz、[18F]K5、[18F]HX4、[18F]W372、[18F]VM4-037、[18F]CP18、[18F]ML-10、[18F]T808、[18F]T807、2-[18F]氟甲基-L-苯丙氨酸或它们的组合。优选地,放射性标记的化合物不是[18F]FLT。
放射性标记的化合物可以包括式(I)的化合物:
式(I),
其中A选自N (R7)、S、O、C (= O) O、NHCH2CH2O、键或C (=O) N (R7);
当存在时,B选自氢、烷氧基烷基、烷氧基、芳基、任选被成像部分取代的C1-C6烷基、杂芳基和成像部分;
当存在时,C选自氢、烷氧基烷基、烷氧基、芳基、任选被成像部分取代的C1-C6烷基、杂芳基和成像部分;
D选自氢、烷氧基烷基、烷氧基、芳基、任选被成像部分取代的C1-C6烷基、杂芳基和成像部分;或
C和D与它们所连接的原子一起形成三元或四元碳环;
G是卤素或卤代烷基;
n是0、1、2或3;
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7独立选自氢、任选被成像部分取代的C1-C6烷基和成像部分;
R8是C1-C6烷基,任选被成像部分取代;以及
E选自键、碳和氧,条件是当E是键时,B和C不存在且D选自芳基和杂芳基,和条件是当E是氧时,B和C不存在且D选自氢、烷氧基烷基、芳基、任选被成像部分取代的C1-C6烷基和杂芳基;
条件是所述成像部分包含18F且至少一个成像部分存在于式(I)中。
式(I)的取代基A可以是O。R8可以是叔丁基。G可以是氯。
式(I)的化合物和如何获得它们可以在例如WO2005079391A2中找到,其内容通过引用结合到本文中。
放射性标记的化合物可以包含flurpiridaz,其具有以下结构:
术语“稳定剂”具体是指放射稳定剂,其是通过捕获高反应性自由基,例如由水的射解产生的含氧自由基,来抑制降解反应(例如氧化还原过程)的化合物。本发明的稳定剂保护放射性标记的(一种或多种)化合物免于射解,且因此降低/防止放射性标记的(一种或多种)化合物的纯度在其保存期限内下降。术语“共稳定剂”是指增强稳定剂的所期望的效果的化合物。
放射化学纯度(RCP)使用放射TLC或HPLC测定,并可以定义为色谱图中(放射性标记的)药物物质峰与总(放射性标记的)峰的比率。如果制造具有高放射性浓度(RAC)的放射性药物,在储存期间RCP的下降可能高于较低RAC下的下降,这是由于更多的射解。高放射性导致药物物质破坏其自身(即射解)。最有效的稳定剂可以通过以相似的RAC制备不同的放射性药物制剂并比较随时间(对于18F化合物通常为8-10小时)RCP的下降来识别。在储存期间RCP的下降最小的放射性药物制剂具有对于该特定药物物质最有效的稳定剂。
在一些情况下,乙醇可以被认为是稳定剂。更多稳定剂包括抗坏血酸、天冬氨酸、半胱氨酸、马来酸、龙胆酸、谷胱甘肽、谷氨酸、甘露醇、烟酰胺、氯化钙、N-叔丁基-α-苯基硝酮(PBN)、酒石酸和对氨基苯甲酸(pABA)、氯离子或盐或它们的组合。本发明的稳定剂包含抗坏血酸。乙醇可以包含在水溶液中至多10%(体积/体积)的乙醇。优选地,使用药物级材料。
环糊精可以包含:α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精,或其药学上可接受的衍生物或组合。环糊精可以包含β-环糊精。环糊精可以包含羟丙基-β-环糊精(HPbCD)。在本发明的上下文中,环糊精是共稳定剂。
放射性药物组合物可包含生物相容的载体。生物相容的载体是流体,尤其是液体,其中可以悬浮或优选溶解放射性药物,使得组合物是生理学可耐受的,即可以对哺乳动物体施用而没有毒性或过度的不适。生物相容的载体合适地是可注射的载体液体,例如无菌、无热原的注射用水;水溶液,例如盐水(其可以有利地平衡,使得用于注射的最终产品是等渗的);包含生物相容的缓冲剂的水性缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲液);一种或多种张力调节物质(例如血浆阳离子与生物相容的抗衡离子的盐)、糖(例如葡萄糖或蔗糖)、糖醇(例如山梨醇或甘露醇)、甘醇(例如甘油)或其它非离子多元醇材料(例如聚乙二醇、丙二醇等)的水溶液。优选地,生物相容的载体是无热原的注射用水、等渗盐水或磷酸盐缓冲液。
放射性药物组合物可以是适用于哺乳动物施用的形式。短语“适用于哺乳动物施用的形式”是指无菌、无热原、不含产生有毒或不利影响的化合物、并且以生物相容的pH(对于本发明的试剂,大约pH 4.0至10.5,优选4.5至9.5,更优选4.5至7.5)和生理学相容的渗透压配制的组合物。这样的组合物缺乏在体内可能有引起栓塞的风险的颗粒,并且被配制为使得在与生物流体(例如血液)接触时不发生沉淀。这样的组合物还仅含有生物相容的赋形剂,并且优选是等渗的。
优选地,哺乳动物是完整的哺乳动物体体内,更优选是人类受试者。优选地,放射性药物可以以最小侵入性方式施用于哺乳动物体,即,甚至在专业医学专业知识下实施时,对哺乳动物受试者没有显著的健康风险。这种最小侵入性施用优选静脉内施用到所述受试者的外周静脉中,而不需要局部或全身麻醉。
在本发明的一个具体实施方案中,稳定剂包含抗坏血酸和乙醇,环糊精包含羟丙基-β-环糊精(HPbCD),放射性标记的化合物包含flurpiridaz。抗坏血酸的量可以是约1至约100 mg/mL,乙醇的量可以是约2至约10%(体积/体积),HPbCD的量可以是约1至约100 mg/mL。
在本发明的一个实施方案中,抗坏血酸以1至约100 mg/mL,例如约30至约50 mg/mL的量存在。
在本发明的一个实施方案中,HPbCD以约1至约100 mg/mL,或约40至约50 mg/mL,例如约40至约47 mg/mL的量存在。
在本发明的一个实施方案中,乙醇以约2至约10%(体积/体积),或约5至约10%(体积/体积),例如7%(体积/体积)的量存在。
在另一方面,本发明提供环糊精在放射性药物组合物中作为共稳定剂的用途。用于本方面的环糊精和放射性药物组合物的定义与以上提供的相同。
放射性药物组合物可包含放射性标记的化合物,其中放射性标记的化合物不是[18F]FLT。
本发明还提供了使用上述放射性药物组合物使受试者成像的方法。
本发明还提供了上述放射性药物组合物,其用于正电子发射断层摄影(PET)成像。
在另一方面,本发明提供了一种制备放射性药物四种组合物的方法,包括将以下四种组分组合:(i)放射性标记的化合物,其包含18F-标记的放射性药物或其药学上可接受的盐;(ii)乙醇;(iii)放射性标记的化合物的稳定剂,其中所述稳定剂包含抗坏血酸;和(iv)放射性标记的化合物的共稳定剂,其中所述共稳定剂是环糊精。
在再一方面,本发明提供了一种用于制备放射性药物组合物的试剂盒,其包含以下四种组分:(i)用于生产放射性标记的化合物的前体化合物,所述放射性标记的化合物包含18F-标记的放射性药物或其药学上可接受的盐;(ii)乙醇;(iii)放射性标记的化合物的稳定剂;和(iv)放射性标记的化合物的共稳定剂,其中所述共稳定剂是环糊精。
“前体化合物”包括放射性标记的化合物的非放射性衍生物,其被设计使得与体内可检测标记的方便化学形式的化学反应位点特异性地发生,可以以最少的步骤数(理想地为单一步骤)进行,且不需要显著的纯化(理想地没有进一步纯化),以得到所需的体内成像剂。这样的前体化合物是合成的,且可以方便地以良好的化学纯度获得。在一个实施方案中,前体化合物是18F-标记的放射性药物的非放射性衍生物,其包括离去基团,离去基团在前体化合物与合适的18F-氟化物源反应时被18F置换。
术语“离去基团”是指在取代或置换放射性氟化反应期间作为稳定物类被置换的原子或原子团。合适的离去基团包括卤素和含磺酸酯的离去基团。合适的离去基团的具体实例包括碘化物、溴化物、氯化物、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、硝基苯磺酸酯(nosylate)或1,2-环状硫酸盐。
术语“合适的18F-氟化物源”是指适于在亲核取代反应中置换离去基团以产生18F-标记的放射性药物的化学形式的F-8-氟化物。18F-氟化物通常作为水溶液从核反应18O (p,n)18F获得,且通过加入阳离子抗衡离子和随后移除水而具有反应性。合适的阳离子抗衡离子在无水反应溶剂中应拥有足够的溶解度以保持18F的溶解度。合适的抗衡离子包括大而软的金属离子如铷或铯,与穴状配体如KryptofixTM 222(K222)络合的钾、或四烷基铵盐。合适的四烷基铵盐是四丁基碳酸氢铵。众所周知的18F标记技术的详细讨论可以在“放射性药物手册”( 2003;John Wiley and Sons:M.J.Welch和C.S.Redvanly,Eds.)的第6章找到。
当由18F- flurpiridaz构成18F-放射性药物时,前体化合物可以是以下化合物:
其中LG是本文以上定义的离去基团。得到此前体化合物、将其标记以获得18F-flurpiridaz以及合适的试剂盒展示的更多细节可以在例如WO2019185932A1和WO2011097649A2中找到,其内容通过引用结合到本文中。
放射性药物组合物可包含另外的任选赋形剂。例如,这类另外的任选赋形剂包括抗微生物防腐剂、pH调节剂、填料、增溶剂或渗透压调节剂。
术语“抗微生物防腐剂”是指抑制潜在有害的微生物例如细菌、酵母菌或霉菌的生长的试剂。取决于应用的剂量,抗微生物防腐剂还可以展示一些杀菌特性。本发明的抗微生物防腐剂的主要作用在于抑制药物组合物中任何这样的微生物的生长。然而,抗微生物防腐剂还可以任选用于抑制用来在施用前制备所述组合物的试剂盒的一种或多种组分中潜在有害的微生物的生长。合适的抗微生物防腐剂包括:对羟基苯甲酸酯类,即对羟基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯或丁酯或它们的混合物;苯甲醇;乙醇、苯酚;甲酚;溴棕三甲铵和硫柳汞。优选的抗微生物防腐剂是对羟基苯甲酸酯类或乙醇。
术语“pH调节剂”指可用于确保组合物的pH在对人或哺乳动物施用的可接受限度内(对于本发明的试剂,大约 pH 4.0-10.5,优选4.5-9.5,更优选4.5-7.5)的化合物或化合物的混合物。合适的这类pH调节剂包括药学上可接受的缓冲液,例如三(羟甲基)甲基甘氨酸(tricine)、磷酸盐、乙酸盐或TRIS [即三(羟甲基)氨基甲烷],和药学上可接受的碱,例如碳酸钠、碳酸氢钠或其混合物。当组合物以试剂盒形式应用时,pH调节剂可以任选地在单独的小瓶或容器中提供,使得试剂盒的使用者可以调节pH,作为多步程序的一部分。
术语“填料”是指在生产和冻干期间可促进材料处理的药学上可接受的填充剂。合适的填料包括无机盐如氯化钠,和水溶性糖或糖醇如蔗糖、麦芽糖、甘露醇或海藻糖。
术语“增溶剂”是指存在于组合物中的添加剂,其增加放射性药物在溶剂中的溶解度。优选的这类溶剂是水性介质,因此增溶剂优选改善在水中的溶解度。合适的这类增溶剂包括:C1-4醇;甘油;聚乙二醇(PEG);丙二醇;聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯;脱水山梨醇单油酸酯;聚山梨醇酯(例如Tween™);聚(氧乙烯)聚(氧丙烯)聚(氧乙烯)嵌段共聚物(Pluronics™);环糊精(例如α、β或γ环糊精、羟丙基-β-环糊精或羟丙基-γ-环糊精)和卵磷脂。
优选的增溶剂是环糊精、C1-4醇、聚山梨醇酯和Pluronics™,更优选环糊精和C2-4醇。当增溶剂是醇时,其优选为乙醇或丙醇,更优选为乙醇。乙醇具有潜在的若干作用,因为它也可以充当生物相容的载体、放射防护剂或抗微生物防腐剂。当增溶剂是环糊精时,优选为γ环糊精,更优选羟丙基-β-环糊精(HPbCD)。环糊精的浓度可以是约0.1至约50 mg/ml,优选约5至约50 mg/ml,更优选25至50 mg/ml,最优选约40至约50 mg/ml。
本发明人已经发现,与使用常规稳定剂相比,使用环糊精作为共稳定剂改善了放射性药物的稳定性。通过将环糊精添加到放射性药物制剂中,获得了放射化学上更稳定的产品以及与塑料接触材料(管道、灭菌过滤器、注射器等)更相容的物理上更稳定的产品的附加值。如果活性物质水溶性差,这甚至更有利。
依地酸钙二钠也可用作另外的任选赋形剂。
图1示出了各种放射性药物组合物的放射化学纯度(RCP)测试的结果随着放射性浓度(RAC)的变化。
图2示出了各种放射性药物组合物的放射化学纯度(RCP)测试的结果随着抗坏血酸浓度的变化。
如图1所示出,当抗坏血酸制剂中存在HPbCD时,RCP在10小时内比没有HPbCD时更稳定。
当用30 mg/mL抗坏血酸和40 mg/mL HPbCD制备时,与用50 mg/mL抗坏血酸但不用HPbCD制备时相比,[18F] flurpiridaz的放射稳定性同等或更好。HPbCD还改善了flurpiridaz的水溶性,且降低了与消费材料(例如,管道、灭菌过滤器、注射器等)不相容的风险。
如图2所示出,当用30-50 mg/mL抗坏血酸(pH~6)、用或不用40-47 mg/mL HPbCD配制 [18F] flurpiridaz时,在4-10小时内观察到RCP的降低。所有样品都含有约7%(体积/体积)乙醇并保持在0-21%(体积/体积)氧气顶部空间气体下。
参考以下非限制性实施例描述本发明。
实施例1:利用SPE纯化的[18F ]Flurpiridaz的放射合成
使用具有银靶的GE Medical Systems PETtrace回旋加速器经由[18O](p,n)[18F]核反应来生产[18F]氟化物(约200 GBq)。使用3.2-4.8 mL的总目标体积。将放射性氟化物捕获在(用碳酸盐预调节的)Waters QMA柱上,并用四丁基碳酸氢铵(22 mg)在水(100μL)和乙腈(400μL)中的溶液洗脱氟化物。用氮气将溶液驱离QMA柱至反应容器。将[18F]氟化物在稳定的氮气流和真空下在110-120℃下干燥约15分钟。将MeCN(1.7 mL)中的前体(10.2 mg)加入干燥的[18F]氟化物中,并将反应混合物在110℃下加热3分钟。然后用NaOH溶液(2M,2.3mL)水解粗产物。然后将水解的粗产物装载到tC18 SPE柱(Waters,产品号WAT036800)上,并用以下描述的方法纯化。
用抗坏血酸(21 mL)洗涤SPE柱以洗掉乙腈、NaOH和亲水化学物质和放射化学杂质。然后用40%乙腈水溶液(11.9 mL)洗涤SPE柱以移除羟基杂质。在这之后,将第一SPE柱串联连接到第二SPE柱(Waters,产品号WAT036800)上,且两者用40%乙腈水溶液(22.2 mL)然后用氮气流串联洗涤,以将[18F ]Flurpiridaz转移到第二柱上,并将更亲脂的化学物质和放射化学杂质捕获在第一SPE柱上。用40%乙腈水溶液(5.1 mL)然后用抗坏血酸(21 mL)洗涤第二SPE柱,以移除乙腈。然后用45%乙醇溶液(9 mL,最初2 mL不收集)将产物从第二SPE柱洗脱出来,以将[18F]Flurpiridaz洗脱到产物小瓶中。
第一个45 mL产物小瓶由水(42 mL)、乙醇(3 mL)、依地酸钙二钠(0.25 mg/mL)、抗坏血酸(50 mg/mL)和氢氧化钠(7.5 mg/mL)组成。第二个45 mL产物小瓶由水(42 mL)、乙醇(3 mL)、依地酸钙二钠 (0.25 mg/mL)、抗坏血酸(50 mg/mL)、羟丙基-β-环糊精(45 mg/mL;HPbCD)和氢氧化钠(7.5 mg/mL)组成。
非衰减校正产率为41-44%,得到RAC为约1800 MBq/mL的产物(表1)。最终产物的RCP为96-98%。
2小时后,不含HPbCD的制剂小瓶的RCP降低0.8-1.4%,而含有HPbCD的制剂小瓶的RCP降低0.3-0.4% (表1)。4小时后,不含HPbCD的制剂小瓶的RCP降低1.1-1.7%,而含有HPbCD的制剂小瓶的RCP降低0.6%。由于在保存期限(8-10小时)结束时RCP的规格为95%,当从制剂中排除HPbCD时,该批次失败。
此外,当制剂中使用HPbCD时,起始活性可以增加到350 GBq,且产物RAC为约2500MBq/mL。RCP为96-98%,且在8-10小时内RCP降低约0.5-1.3%。
表1 - 具有和不具有羟丙基-β-环糊精(HPbCD)的[18F]Flurpiridaz的代表性配制产品
如上所示出,本发明人已经发现,与单独使用常规的放射稳定剂例如抗坏血酸或使用放射稳定化体系例如抗坏血酸和乙醇相比,使用环糊精作为共稳定剂改善了放射性药物组合物的放射稳定性。
Claims (20)
1.一种放射性药物组合物,包含以下四种组分:
(i)放射性标记的化合物,其包含18F-标记的放射性药物或其药学上可接受的盐;
(ii)乙醇;
(iii)放射性标记的化合物的稳定剂,其中所述稳定剂包含抗坏血酸;和
(iv)放射性标记化合物的共稳定剂,其中所述共稳定剂是环糊精。
2.根据权利要求1所述的放射性药物组合物,其中所述放射性标记的化合物包含[18F]FDG、[18F]FMAU、[18F]FMISO、[18F]FHBG、[18F]AV-45、[18F]AV-19、[18F]AV-1、[18F]氟美他酚(Flutemetamol)、[18F] Flurpiridaz、[18F]K5、[18F]HX4、[18F]W372、[18F]VM4-037、[18F]CP18、[18F]ML-10、[18F]T808、[18F]T807、2-[18F]氟甲基-L-苯丙氨酸或它们的组合。
3.根据前述权利要求中任一项所述的放射性药物组合物,其中所述放射性标记的化合物包含式(I)的化合物:
式(I),
其中A选自N (R7)、S、O、C (= O) O、NHCH2CH2O、键或C (=O) N (R7);
当存在时,B选自氢、烷氧基烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、任选被成像部分取代的C1-C6烷基和成像部分;
当存在时,C选自氢、烷氧基烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、任选被成像部分取代的C1-C6烷基和成像部分;
D选自氢、烷氧基烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、任选被成像部分取代的C1-C6烷基和成像部分;或
C和D与它们所连接的原子一起形成三元或四元碳环;
G是卤素或卤代烷基;
n是0、1、2或3;
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7独立选自氢、任选被成像部分取代的C1-C6烷基和成像部分;
R8是C1-C6烷基,任选被成像部分取代;以及
E选自键、碳和氧,条件是当E是键时,B和C不存在且D选自芳基和杂芳基,和条件是当E是氧时,B和C不存在且D选自氢、烷氧基烷基、芳基、杂芳基和任选被成像部分取代的C1-C6烷基;
条件是至少一个成像部分存在于式(I)中。
5.根据前述权利要求中任一项所述的放射性药物组合物,其中所述放射性标记的化合物不是[18F]FLT。
6.根据前述权利要求中任一项所述的放射性药物组合物,其中所述稳定剂包含抗坏血酸和乙醇。
7.根据前述权利要求中任一项所述的放射性药物组合物,其中所述乙醇包含水溶液中至多10%(体积/体积)的乙醇。
8.根据前述权利要求中任一项所述的放射性药物组合物,其中所述环糊精包含:α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精,或其药学上可接受的衍生物或组合。
9.根据前述权利要求中任一项所述的放射性药物组合物,其中所述环糊精包含β-环糊精。
10.根据前述权利要求中任一项所述的放射性药物组合物,其中所述环糊精包含羟丙基-β-环糊精(HPbCD)。
11.根据前述权利要求中任一项所述的放射性药物组合物,其中所述放射性药物组合物包含生物相容的载体。
12.根据前述权利要求中任一项所述的放射性药物组合物,其中所述放射性药物组合物是适用于哺乳动物施用的形式。
13.根据前述权利要求中任一项所述的放射性药物组合物,其中所述稳定剂包含抗坏血酸和乙醇,所述环糊精包含羟丙基-β-环糊精(HPbCD),且所述放射性标记的化合物包含flurpiridaz。
14.根据权利要求13所述的放射性药物组合物,其中所述抗坏血酸的量是约1至约100mg/mL,乙醇的量是约2至约10%(体积/体积),且HPbCD的量是约1至约100 mg/mL。
15.环糊精在放射性药物组合物中作为共稳定剂的用途。
16.根据权利要求15所述的用途,其中所述放射性药物组合物包含放射性标记的化合物,其中所述放射性标记的化合物不是[18F]FLT。
17.一种使用权利要求1-15中任一项所述的放射性药物组合物使受试者成像的方法。
18.根据权利要求1-15中任一项所述的放射性药物组合物,其用于正电子发射断层摄影(PET)成像。
19.一种制备放射性药物组合物的方法,包括将以下四种组分组合:
(i)如前述权利要求中任一项限定的放射性标记的化合物;
(ii)乙醇;
(iii)如前述权利要求中任一项限定的放射性标记的化合物的稳定剂;和
(iv)如前述权利要求中任一项限定的环糊精。
20.一种用于制备放射性药物组合物的试剂盒,其包含以下四种组分:
(i)用于生产如前述权利要求中任一项限定的放射性标记的化合物的前体化合物;
(ii)乙醇;
(iii)如前述权利要求中任一项限定的放射性标记的化合物的稳定剂;和
(iv)如前述权利要求中任一项限定的环糊精。
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