KR20220084368A

KR20220084368A - 방사성안정화제로서의 시클로덱스트린의 용도

Info

Publication number: KR20220084368A
Application number: KR1020227016678A
Authority: KR
Inventors: 크리스틴 위켄; 임티아즈 아메드 칸; 그레이엄 맥로비
Original assignee: 지이 헬쓰케어 리미티드
Priority date: 2019-10-21
Filing date: 2020-10-21
Publication date: 2022-06-21
Also published as: EP4048323A1; JP2022553266A; WO2021078814A1; CA3158389A1; CN114555133A; US20220409752A1; IL292333A; AU2020369122A1; GB201915206D0

Abstract

본 발명은 하기 4종의 성분: (i) 방사성-표지된 화합물; (ii) 에탄올; (iii) 방사성-표지된 화합물의 안정화제; 및 (iv) 시클로덱스트린을 포함하는 방사성제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 (i) 방사성-표지된 화합물; (ii) 아스코르브산, 아스파르트산, 시스테인, 말레산, 겐티스산, 글루타티온, 글루탐산, 만니톨, 니코틴아미드, 염화칼슘, N-t-부틸-알파-페닐니트론 (PBN), 타르타르산, 파라-아미노벤조산 (pABA), 염화물 이온 또는 염 또는 이들의 조합을 포함하는, 방사성-표지된 화합물의 안정화제; 및 (iii) 시클로덱스트린을 포함하는 방사성제약 조성물을 제공한다.

Description

방사성안정화제로서의 시클로덱스트린의 용도

본 발명은 일반적으로 방사성-표지된 화합물을 포함하고 안정화제 및 공-안정화제로서의 시클로덱스트린으로 안정화된 방사성제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 방사성제약 조성물을 사용하여 대상체를 영상화하는 방법에서 이러한 방사성제약 조성물의 용도에 관한 것이다. 또한, 방사성제약 조성물의 제조를 위한 방법 및 키트가 기재된다.

안정화제는 방사성제약 제조에서 그의 저장 수명 동안 방사성불순물의 형성을 감소시키기 위해 필요하다.

통상적인 방사성제약은 방사성제약, 기체, 및 용매 및 안정화제를 함유하는 제제를 함유한다. 흔히 사용되는 안정화제는 특히 에탄올, 아스코르브산나트륨, 아스코르브산, 말레산, 겐티스산 및 염화칼슘을 포함한다.

시클로덱스트린은 이전에 난수용성 물질의 용해도를 개선하기 위해 사용되어 왔다.

한 측면에서, 본 발명은 하기 4종의 성분: (i) ¹⁸F-표지된 방사성제약을 포함하는 방사성-표지된 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염; (ii) 에탄올; (iii) 아스코르브산을 포함하는, 방사성-표지된 화합물의 안정화제; 및 (iv) 시클로덱스트린인, 방사성-표지된 화합물의 공-안정화제를 포함하는 방사성제약 조성물을 제공한다.

하기 주제는 상기 제공된 측면 및 하기 제공된 추가적인 측면과 조합되어 제공된다.

용어 방사성제약은 그의 통상적인 의미를 갖고, 진단 또는 요법에 사용하기 위한 포유동물 생체내 투여에 적합한 방사성 화합물을 지칭한다.

본원에 기재된 방사성제약 조성물은 US2013129623에 기재된 바와 같은 성분을 포함할 수 있다.

방사성-표지된 화합물은 ¹⁸F-표지된 방사성제약 또는 그의 제약상 허용 가능한 염을 포함한다. 이러한 ¹⁸F-표지된 방사성제약의 예는 [¹⁸F]FDG, [¹⁸F]FMAU, [¹⁸F]FMISO, [¹⁸F]FHBG, [¹⁸F]AV-45, [¹⁸F]AV-19, [¹⁸F]AV-1, [¹⁸F] 플루테메타몰, [¹⁸F] 플루르피리다즈, [¹⁸F]K5, [¹⁸F]HX4, [¹⁸F]W372, [¹⁸F]VM4-037, [¹⁸F]CP18, [¹⁸F]ML-10, [¹⁸F]T808, [¹⁸F]T807, 2-[¹⁸F]플루오로메틸-L-페닐알라닌, 또는 이들의 조합을 포함한다. 바람직하게는, 방사성-표지된 화합물은 [¹⁸F]FLT가 아니다.

방사성-표지된 화합물은 하기 화학식 (I)의 화합물을 포함할 수 있다.

화학식 (I)

(여기서 A는 N(R⁷), S, O, C(=O), C(=O)O, NHCH₂CH₂O, 결합, 또는 C(=O)N(R⁷)로부터 선택되고;

존재하는 경우, B는 수소, 알콕시알킬, 알킬옥시, 아릴, 영상화 모이어티로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 헤테로아릴, 및 영상화 모이어티로부터 선택되고;

존재하는 경우, C는 수소, 알콕시알킬, 알킬옥시, 아릴, 영상화 모이어티로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 헤테로아릴, 및 영상화 모이어티로부터 선택되고;

D는 수소, 알콕시알킬, 알킬옥시, 아릴, 영상화 모이어티로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 헤테로아릴 및 영상화 모이어티로부터 선택되거나; 또는

C 및 D는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3-원 또는 4-원 카르보시클릭 고리를 형성하고;

G는 할로 또는 할로알킬이고;

n은 0, 1, 2 또는 3이고;

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 수소, 영상화 모이어티로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 및 영상화 모이어티로부터 선택되고;

R⁸은 영상화 모이어티로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고; 및

E는 결합, 탄소 및 산소로부터 선택되며, 단 E가 결합인 경우에, B 및 C는 부재하고, D는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 단 E가 산소인 경우에, B 및 C는 부재하고, D는 수소, 알콕시알킬, 아릴, 영상화 모이어티로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;

단, 영상화 모이어티는 ¹⁸F를 포함하고, 하나 이상의 영상화 모이어티가 화학식 (I)에 존재한다)

화학식 (I)의 치환기 A는 O일 수 있다. R⁸은 tert-부틸일 수 있다. G는 클로로일 수 있다.

화학식 (I)의 화합물 및 그를 수득하는 방법은 예를 들어 WO2005079391A2에서 찾아볼 수 있으며, 그의 내용은 본원에 참조로 포함된다.

방사성-표지된 화합물은 하기 구조를 갖는 플루르피리다즈를 포함할 수 있다:

용어 "안정화제"는 구체적으로, 물의 방사선분해로부터 발생하는 산소-함유 자유 라디칼과 같은 고-반응성 자유 라디칼을 포획함으로써 산화환원 과정과 같은 분해 반응을 억제하는 화합물인 방사성-안정화제를 의미한다. 본 발명의 안정화제는 방사성-표지된 화합물(들)을 방사선분해로부터 보호하고, 이에 따라 그의 저장 수명에 걸쳐 방사성-표지된 화합물(들)의 순도의 하락을 저하시키거나/방지한다. 용어 "공-안정화제"는 안정화제의 원하는 효과를 증진시키는 화합물을 의미한다.

방사화학적 순도 (RCP)는 방사성 TLC 또는 HPLC를 사용하여 결정되고, 크로마토그램에서 (방사성-표지된) 약물 물질 피크 대 총 (방사성-표지된) 피크의 비로서 정의될 수 있다. 높은 방사성 농도 (RAC)를 갖는 방사성제약을 제조하는 경우, 보다 많은 방사선분해로 인해 저장 동안 RCP의 하강이 보다 낮은 RAC에서보다 더 높을 가능성이 있다. 방사능이 높으면 약물 물질이 스스로 파괴된다(즉, 방사선분해). 가장 효율적인 안정화제는 유사한 RAC에서 방사성제약의 상이한 제제를 제조하는 단계, 및 시간 경과에 따른, 전형적으로 ¹⁸F 화합물에 대해 8-10시간 동안의 RCP의 하락을 비교하는 단계를 통해 확인될 수 있다. 저장 동안 RCP의 가장 적은 하락을 갖는 방사성제약 제제는 그 특정 약물 물질에 대해 가장 효과적인 안정화제를 갖는다.

일부 경우에, 에탄올은 안정화제인 것으로 간주될 수 있다. 추가의 안정화제는 아스코르브산, 아스파르트산, 시스테인, 말레산, 겐티스산, 글루타티온, 글루탐산, 만니톨, 니코틴아미드, 염화칼슘, N-t-부틸-알파-페닐니트론 (PBN), 타르타르산 및 파라-아미노벤조산 (pABA), 염화물 이온 또는 염 또는 이들의 조합을 포함한다. 본 발명의 안정화제는 아스코르브산을 포함한다. 에탄올은 수용액 중 최대 10% (v/v) 에탄올을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 제약 등급 물질이 사용된다.

시클로덱스트린은 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 또는 γ-시클로덱스트린, 또는 이들의 제약상 허용 가능한 유도체 또는 조합을 포함할 수 있다. 시클로덱스트린은 β-시클로덱스트린을 포함할 수 있다. 시클로덱스트린은 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 (HPbCD)을 포함할 수 있다. 본 발명의 문맥에서 시클로덱스트린은 공-안정화제이다.

방사성제약 조성물은 생체적합성 담체를 포함할 수 있다. 생체적합성 담체는, 조성물이 생리학적으로 견딜 만하도록, 즉 독성 또는 과도한 불편함 없이 포유동물 신체에 투여될 수 있도록 방사성제약이 현탁되거나 바람직하게는 용해될 수 있는 유체, 특히 액체이다. 생체적합성 담체는 적절하게는 멸균 무-발열원 주사용수와 같은 주사 가능한 담체 액체; 염수 (유리하게는 주사용 최종 생성물이 등장성이도록 균형을 이룰 수 있음)와 같은 수용액; 생체적합성 완충제 (예를 들어, 인산염 완충액)를 포함하는 수성 완충 용액; 1종 이상의 장성-조정 물질 (예를 들어, 혈장 양이온과 생체적합성 반대이온의 염), 당 (예를 들어, 글루코스 또는 수크로스), 당 알콜 (예를 들어, 소르비톨 또는 만니톨), 글리콜 (예를 들어, 글리세롤) 또는 다른 비-이온성 폴리올 물질 (예를 들어, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌 글리콜 등)의 수용액이다. 바람직하게는, 생체적합성 담체는 무-발열원 주사용수, 등장성 염수 또는 인산염 완충액이다.

방사성제약 조성물은 포유동물 투여에 적합한 형태일 수 있다. 어구 "포유동물 투여에 적합한 형태"는 멸균되고, 무-발열원이고, 독성 또는 부작용을 일으키는 화합물이 없고, 생체적합성 pH (본 발명의 작용제에 대해 대략 pH 4.0 내지 10.5, 바람직하게는 4.5 내지 9.5, 보다 바람직하게는 4.5 내지 7.5) 및 생리학적으로 상용성인 오스몰농도로 제제화된 조성물을 의미한다. 이러한 조성물은 생체내에서 색전을 유발할 위험이 있을 수 있는 미립자가 없고, 생물학적 유체 (예를 들어, 혈액)와의 접촉시 침전이 발생하지 않도록 제제화된다. 이러한 조성물은 또한 생물학적으로 상용성인 부형제만을 함유하고, 바람직하게는 등장성이다.

바람직하게는, 포유동물은 생체내 무손상 포유동물 신체이고, 보다 바람직하게는 인간 대상체이다. 바람직하게는, 방사성제약은 최소 침습성 방식으로, 즉 전문 의학적 전문지식 하에 수행되는 경우에도 포유동물 대상체에게 실질적인 건강 위험 없이 포유동물 신체에 투여될 수 있다. 이러한 최소 침습성 투여는 바람직하게는 국소 또는 전신 마취의 필요 없이 상기 대상체의 말초 정맥으로의 정맥내 투여이다.

본 발명의 구체적인 실시양태에서, 안정화제는 아스코르브산 및 에탄올을 포함하고, 시클로덱스트린은 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 (HPbCD)을 포함하고, 방사성-표지된 화합물은 플루르피리다즈를 포함한다. 아스코르브산은 약 1 내지 약 100 mg/mL의 양일 수 있고, 에탄올은 약 2 내지 약 10% (v/v)의 양일 수 있고, HPbCD는 약 1 내지 약 100 mg/mL의 양일 수 있다.

본 발명의 한 실시양태에서, 아스코르브산은 1 내지 약 100 mg/mL, 예를 들어 약 30 내지 약 50 mg/mL의 양으로 존재한다.

본 발명의 한 실시양태에서, HPbCD는 약 1 내지 약 100 mg/mL, 또는 약 40 내지 약 50 mg/mL, 예를 들어 약 40 내지 약 47 mg/ml의 양으로 존재한다.

본 발명의 한 실시양태에서, 에탄올은 약 2 내지 약 10% (v/v), 또는 약 5 내지 약 10% (v/v), 예를 들어 7% (v/v)의 양으로 존재한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 방사성제약 조성물에서 공-안정화제로서의 시클로덱스트린의 용도를 제공한다. 이러한 측면에 대한 시클로덱스트린 및 방사성제약 조성물의 정의는 상기 제공된 바와 동일하다.

방사성제약 조성물은 방사성-표지된 화합물을 포함할 수 있으며, 여기서 방사성-표지된 화합물은 [¹⁸F]FLT가 아니다.

본 발명은 또한 상기 기재된 방사성제약 조성물을 사용하여 대상체를 영상화하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 영상화에 사용하기 위한 상기 기재된 방사성제약 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 4종의 성분: (i) ¹⁸F-표지된 방사성제약을 포함하는 방사성-표지된 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염; (ii) 에탄올; (iii) 아스코르브산을 포함하는 방사성-표지된 화합물의 안정화제; 및 (iv) 시클로덱스트린인, 방사성-표지된 화합물의 공-안정화제를 조합하는 것을 포함하는, 방사성제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은 하기 4종의 성분: (i) ¹⁸F-표지된 방사성제약 또는 그의 제약상 허용 가능한 염을 포함하는 방사성표지된 화합물의 생산을 위한 전구체 화합물; (ii) 에탄올; (iii) 방사성-표지된 화합물의 안정화제; 및 (iv) 시클로덱스트린인, 방사성-표지된 화합물의 공-안정화제를 포함하는, 방사성제약 조성물의 제조를 위한 키트를 제공한다.

"전구체 화합물"은 편리한 화학적 형태의 생체내-검출가능한 표지와의 화학 반응이 부위-특이적으로 발생하고; 최소 수의 단계 (이상적으로는 단일 단계)로 수행될 수 있고; 유의한 정제를 필요로 하지 않으면서 (이상적으로는 추가 정제 없이), 원하는 생체내 영상화제를 제공하도록 설계된 방사성표지된 화합물의 비-방사성 유도체를 포함한다. 이러한 전구체 화합물은 합성이고, 우수한 화학적 순도로 편리하게 수득될 수 있다. 한 실시양태에서, 전구체 화합물은 전구체 화합물과 ¹⁸F-플루오라이드의 적합한 공급원의 반응시에 ¹⁸F로 대체되는 이탈기를 포함하는 ¹⁸F-표지된 방사성제약의 비-방사성 유도체이다.

용어 "이탈기"는 치환 또는 대체(displacement) 방사성플루오린화 반응 동안 안정한 종으로서 대체되는 원자 또는 원자단을 지칭한다. 적합한 이탈기는 할로겐 및 술폰산염-함유 이탈기를 포함한다. 적합한 이탈기의 특정 예는 아이오딘화물, 브로민화물, 염화물, 메실레이트, 트리플레이트, 토실레이트, 노실레이트 또는 1,2-시클릭 황산염을 포함한다.

용어 "¹⁸F-플루오라이드의 적합한 공급원"은 ¹⁸F-표지된 방사성제약을 생성하는 친핵성 치환 반응에서 이탈기를 대체하기에 적합한 화학적 형태의 F-8-플루오라이드를 지칭한다. ¹⁸F-플루오라이드는 대개 핵 반응 ¹⁸O(p,n)¹⁸F 에서 수용액으로서 수득되고, 양이온성 반대이온의 첨가 및 뒤이은 물의 제거에 의해 반응성이 된다. 적합한 양이온성 반대이온은 ¹⁸F의 용해도를 유지하기 위해 무수 반응 용매 내에서 충분한 용해도를 가져야 한다. 적합한 반대이온은 크지만 연질인 금속 이온, 예컨대 루비듐 또는 세슘, 크립탄드와 착물화된 칼륨, 예컨대 크립토픽스TM(KryptofixTM) 222 (K222), 또는 테트라알킬암모늄 염을 포함한다. 적합한 테트라알킬암모늄 염은 테트라부틸암모늄 탄산수소염이다. 널리 공지된 ¹⁸F 표지화 기술의 상세한 논의는 문헌 ["Handbook of Radiopharmaceuticals"(2003; John Wiley and Sons: M.J. Welch 및 C.S. Redvanly, Eds.)의 6장]에서 찾아볼 수 있다.

¹⁸F-방사성제약이 ¹⁸F-플루르피리다즈를 구성하는 경우 전구체 화합물은 하기 화합물일 수 있으며, 여기서 LG는 상기 정의된 바와 같은 이탈기이다:

이러한 전구체 화합물을 수득하는 것, 이를 표지하여 ¹⁸F-플루르피리다즈를 수득하는 것, 및 적합한 키트 형태에 대한 보다 상세한 설명은 예를 들어 WO2019185932A1 및 WO2011097649A2에서 찾아볼 수 있으며, 그 내용은 본원에 참조로 포함된다.

방사성제약 조성물은 추가적인 선택적 부형제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 이러한 추가적인 선택적 부형제는 항미생물 보존제, pH-조정제, 충전제, 가용화제 또는 오스몰농도 조정제를 포함한다.

용어 "항미생물 보존제"는 박테리아, 효모 또는 곰팡이와 같은 잠재적으로 유해한 미생물의 성장을 억제하는 작용제를 의미한다. 항미생물 보존제는 또한 이용된 투여량에 따라 일부 살균 특성을 나타낼 수 있다. 본 발명의 항미생물 보존제(들)의 주요 역할은 제약 조성물에서 임의의 이러한 미생물의 성장을 억제하는 것이다. 그러나, 항미생물 보존제는 또한 투여 전에 상기 조성물을 제조하는데 사용되는 키트의 하나 이상의 성분에서 잠재적으로 유해한 미생물의 성장을 억제하는데 선택적으로 사용될 수 있다. 적합한 항미생물 보존제(들)는 파라벤, 즉 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 파라벤 또는 이들의 혼합물; 벤질 알콜; 에탄올, 페놀; 크레졸; 세트리미드 및 티오메르살을 포함한다. 바람직한 항미생물 보존제(들)는 파라벤 또는 에탄올이다.

용어 "pH-조정제"는 조성물의 pH가 인간 또는 포유동물 투여에 대해 허용 가능한 한계 (본 발명의 작용제에 대해 대략 pH 4.0 내지 10.5, 바람직하게는 4.5 내지 9.5, 보다 바람직하게는 4.5 내지 7.5) 내에 있도록 하는 데 유용한 화합물 또는 화합물의 혼합물을 의미한다. 적합한 이러한 pH-조정제는 트리신, 인산염, 아세트산염 또는 TRIS [즉, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄]와 같은 제약상 허용 가능한 완충액, 및 탄산나트륨, 중탄산나트륨 또는 이들의 혼합물과 같은 제약상 허용 가능한 염기를 포함한다. 조성물이 키트 형태로 이용되는 경우에, pH 조정제는 키트의 사용자가 다단계 절차의 일부로서 pH를 조정할 수 있도록 선택적으로 별개의 바이알 또는 용기에 제공될 수 있다.

용어 "충전제"는 생산 및 동결건조 동안 물질 취급을 용이하게 할 수 있는 제약상 허용 가능한 증량제를 의미한다. 적합한 충전제는 염화나트륨과 같은 무기 염, 및 수크로스, 말토스, 만니톨 또는 트레할로스와 같은 수용성 당 또는 당 알콜을 포함한다.

용어 "가용화제"는 용매 중 방사성제약의 용해도를 증가시키는, 조성물 중에 존재하는 첨가제를 의미한다. 바람직한 이러한 용매는 수성 매질이고, 따라서 가용화제는 바람직하게는 물에 대한 용해도를 개선시킨다. 적합한 이러한 가용화제는 C_1-4 알콜; 글리세린; 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 프로필렌 글리콜; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트; 소르비탄 모노올로에에이트; 폴리소르베이트 (예를 들어 트윈(Tween)™); 폴리(옥시에틸렌)폴리(옥시프로필렌)폴리(옥시에틸렌) 블록 공중합체 (플루로닉스(Pluronics)™); 시클로덱스트린 (예를 들어 알파, 베타 또는 감마 시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 히드록시프로필-γ-시클로덱스트린) 및 레시틴을 포함한다.

바람직한 가용화제는 시클로덱스트린, C_1-4 알콜, 폴리소르베이트 및 플루로닉스™, 보다 바람직하게는 시클로덱스트린 및 C_2-4 알콜이다. 가용화제가 알콜인 경우, 이는 바람직하게는 에탄올 또는 프로판올, 보다 바람직하게는 에탄올이다. 에탄올은 또한 생체적합성 담체, 방사성보호제 또는 항미생물 보존제로서 기능할 수 있기 때문에 잠재적으로 여러 역할을 한다. 가용화제가 시클로덱스트린인 경우, 이는 바람직하게는 감마 시클로덱스트린, 보다 바람직하게는 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (HPbCD)이다. 시클로덱스트린의 농도는 약 0.1 내지 약 50 mg/ml, 바람직하게는 약 5 내지 약 50 mg/ml, 보다 바람직하게는 25 내지 50 mg/ml, 가장 바람직하게는 약 40 내지 약 50 mg/ml일 수 있다.

본 발명자들은 공-안정화제로서의 시클로덱스트린의 사용이 통상적인 안정화제를 사용하는 것에 비해 방사성제약의 안정성을 개선시킨다는 것을 발견하였다. 시클로덱스트린을 방사성제약 제제에 첨가함으로써, 보다 방사화학적으로 안정한 생성물, 뿐만 아니라 플라스틱 접촉 물질 (관, 멸균 필터, 주사기 등)과 보다 상용성인 물리적으로 보다 안정한 생성물의 부가가치를 얻는다. 활성 물질이 난수용성인 경우, 훨씬 더 유리하다.

에데트산이나트륨칼슘이 또한 추가적인 선택적 부형제로서 사용될 수 있다.

도 1은 방사성 농도 (RAC)의 함수로서 다양한 방사성제약 조성물의 방사화학적 순도 (RCP) 시험의 결과를 보여준다.
도 2는 아스코르브산 농도의 함수로서 다양한 방사성제약 조성물의 방사화학적 순도 (RCP) 시험의 결과를 보여준다.

도 1에 제시된 바와 같이, RCP는 HPbCD가 없는 경우보다 HPbCD가 아스코르브산 제제에 존재하는 경우에 10시간에 걸쳐 더 안정하다.

[¹⁸F]플루르피리다즈의 방사성안정성은 30 mg/mL의 아스코르브산 및 40 mg/mL의 HPbCD를 사용하여 제조되었을 때, HPbCD 없이 50 mg/mL의 아스코르브산을 사용하여 제조되었을 때와 동일하거나 더 우수하다. HPbCD는 또한 플루르피리다즈의 수용해도를 개선시키고, 소비자 물질 (예를 들어, 관, 멸균 필터, 주사기 등)과의 비상용성의 위험을 감소시킨다.

도 2에 제시된 바와 같이, 40-47 mg/mL HPbCD의 존재 또는 부재 하에 30 내지 50 mg/mL 아스코르브산 (pH ~6)을 사용하여 [¹⁸F]플루르피리다즈를 제제화하는 경우에 4 내지 10시간에 걸쳐 RCP의 감소가 관찰된다. 모든 샘플은 약 7% (v/v) 에탄올을 함유하고, 0-21% (v/v) 산소 헤드스페이스 기체 하에 유지된다.

본 발명은 하기 비제한적 실시예를 참조하여 기재된다.

실시예 1: SPE 정제에 의한 [ ¹⁸ F]플루르피리다즈의 방사성합성

[¹⁸F]플루오라이드 (약 200 GBq)는 [¹⁸O](p,n) [¹⁸F] 핵 반응을 통해 은 표적을 갖는 지이 메디칼 시스템즈 PET트레이스(GE Medical Systems PETtrace) 사이클로트론을 사용하여 생산하였다. 3.2 - 4.8 mL의 총 표적 부피가 사용되였다. 방사성플루오라이드를 워터스(Waters) QMA 카트리지 (탄산염으로 사전-컨디셔닝된다) 상에 포획하고, 플루오라이드를 물 (100 μL) 및 아세토니트릴 (400 μL) 중의 테트라부틸암모늄 탄산수소염 (22 mg)의 용액으로 용리시켰다. 질소를 사용하여 용액을 QMA 카트리지로부터 반응 용기로 이동시켰다. [¹⁸F]플루오라이드를 진공 및 질소의 정상 스트림 하에 110-120 ℃에서 약 15분 동안 건조시켰다. MeCN (1.7 mL) 중 전구체 (10.2 mg)를 건조된 [¹⁸F]플루오라이드에 첨가하고, 반응 혼합물을 110 ℃에서 3분 동안 가열하였다. 이어서, 조 생성물을 NaOH의 용액 (2 M, 2.3 mL)으로 가수분해하였다. 이어서, 가수분해된 조 생성물을 tC18 SPE 카트리지 (워터스, 제품 번호 WAT036800) 상에 로딩하고, 하기 기재된 방법을 사용하여 정제하였다.

SPE 카트리지를 아스코르브산 (21 mL)으로 세척하여 아세토니트릴, NaOH 및 친수성인 화학적 및 방사화학적 불순물을 세척하였다. 이어서, SPE 카트리지를 물(11.9 mL) 중 40% 아세토니트릴 용액으로 세척하여 히드록시 불순물을 제거하였다. 그 후, 제1 SPE 카트리지를 제2 SPE 카트리지 (워터스, 제품 번호 WAT036800)에 직렬로 연결하고, 둘을 물(22.2 mL) 중 40% 아세토니트릴 용액에 이어서 질소 스트림으로 직렬로 세척하여, [¹⁸F]플루르피리다즈를 제2 카트리지로 옮기고, 보다 친지성인 화학적 및 방사화학적 불순물을 제1 SPE 카트리지 상에 포획하였다. 제2 SPE 카트리지를 물(5.1 mL) 중 40% 아세토니트릴 용액에 이어서 아스코르브산 (21 mL)으로 세척하여 아세토니트릴을 제거하였다. 이어서, 생성물을 45% 에탄올성 용액 (9 mL, 처음 2 mL는 수집하지 않음)으로 제2 SPE 카트리지로부터 용리하여 [¹⁸F]플루르피리다즈를 생성물 바이알 내로 용리시켰다.

제1 45 mL 생성물 바이알은 물 (42 mL), 에탄올 (3 mL), 에데트산이나트륨칼슘 (0.25 mg/mL), 아스코르브산 (50 mg/mL) 및 수산화나트륨 (7.5 mg/mL)으로 구성되었다. 제2의 45 mL 생성물 바이알은 물 (42 mL), 에탄올 (3 mL), 에데트산이나트륨칼슘 (0.25 mg/mL), 아스코르브산 (50 mg/mL), 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 (45 mg/mL; HPbCD) 및 수산화나트륨 (7.5 mg/mL)으로 구성되었다.

비-붕괴 보정된 수율은 41-44%였고, 약 1800 MBq/mL의 RAC를 갖는 생성물을 생성하였다 (표 1). 최종 생성물의 RCP는 96-98%였다.

2시간 후, RCP는 HPbCD를 함유하지 않는 제제 바이알에서 0.8-1.4%만큼 또는 HPbCD를 함유하는 제제 바이알에서 0.3-0.4%만큼 감소하였다 (표 1). 4시간 후, RCP는 HPbCD를 함유하지 않는 제제 바이알에서 1.1-1.7%만큼 또는 HPbCD를 함유하는 제제 바이알에서 0.6%만큼 감소하였다. RCP에 대한 사양은 저장 수명의 종료 (8-10시간) 시에 95%였기 때문에, HPbCD가 제제로부터 제외되었을 때 배치가 실패하였다.

더욱이, HPbCD가 제제에 사용될 때, 출발 활성은 약 2500 MBq/mL의 생성물 RAC로 350 GBq로 증가될 수 있다. RCP는 96-98%이고, 8-10시간에 걸쳐 RCP가 약 0.5-1.3% 감소한다.

표 1 - 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 (HPbCD)의 존재 및 부재 하의 [¹⁸F]플루르피리다즈의 대표적인 제제화된 생성물.

상기 제시된 바와 같이, 본 발명자들은 공-안정화제로서의 시클로덱스트린의 사용이 통상적인 방사성안정화제, 예를 들어 아스코르브산, 또는 방사성안정화 시스템, 예를 들어 아스코르브산 및 에탄올을 단독으로 사용하는 것과 비교하여 방사성제약 조성물의 방사성안정성을 개선시킨다는 것을 발견하였다.

Claims

하기 4종의 성분:
(i) ¹⁸F-표지된 방사성제약을 포함하는 방사성-표지된 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염;
(ii) 에탄올;
(iii) 아스코르브산을 포함하는, 방사성-표지된 화합물의 안정화제; 및
(iv) 시클로덱스트린인, 방사성-표지된 화합물의 공-안정화제
를 포함하는, 방사성제약 조성물.
제1항에 있어서, 방사성-표지된 화합물이 [¹⁸F]FDG, [¹⁸F]FMAU, [¹⁸F]FMISO, [¹⁸F]FHBG, [¹⁸F]AV-45, [¹⁸F]AV-19, [¹⁸F]AV-1, [¹⁸F] 플루테메타몰, [¹⁸F] 플루르피리다즈, [¹⁸F]K5, [¹⁸F]HX4, [¹⁸F]W372, [¹⁸F]VM4-037, [¹⁸F]CP18, [¹⁸F]ML-10, [¹⁸F]T808, [¹⁸F]T807, 2-[¹⁸F]플루오로메틸-L-페닐알라닌 또는 이들의 조합을 포함하는, 방사성제약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 방사성-표지된 화합물이 하기 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 방사성제약 조성물.

화학식 (I)
(여기서 A는 N(R⁷), S, O, C(=O), C(=O)O, NHCH₂CH₂O, 결합, 또는 C(=O)N(R⁷)로부터 선택되고;
존재하는 경우, B는 수소, 알콕시알킬, 알킬옥시, 아릴, 영상화 모이어티로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 헤테로아릴, 및 영상화 모이어티로부터 선택되고;
존재하는 경우, C는 수소, 알콕시알킬, 알킬옥시, 아릴, 영상화 모이어티로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 헤테로아릴, 및 영상화 모이어티로부터 선택되고;
D는 수소, 알콕시알킬, 알킬옥시, 아릴, 영상화 모이어티로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 헤테로아릴 및 영상화 모이어티로부터 선택되거나; 또는
C 및 D는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3-원 또는 4-원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
G는 할로 또는 할로알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 수소, 영상화 모이어티로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 및 영상화 모이어티로부터 선택되고;
R⁸은 영상화 모이어티로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고;
E는 결합, 탄소 및 산소로부터 선택되며, 단 E가 결합인 경우에, B 및 C는 부재하고, D는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 단 E가 산소인 경우에, B 및 C는 부재하고, D는 수소, 알콕시알킬, 아릴, 영상화 모이어티로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
단, 하나 이상의 영상화 모이어티가 화학식 (I)에 존재한다)
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 방사성-표지된 화합물이 플루르피리다즈:

를 포함하는, 방사성제약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 방사성-표지된 화합물이 [¹⁸F]FLT가 아닌, 방사성제약 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 안정화제가 아스코르브산 및 에탄올을 포함하는, 방사성제약 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 에탄올이 수용액 중 최대 10% (v/v) 에탄올을 포함하는, 방사성제약 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 시클로덱스트린이 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 또는 γ-시클로덱스트린, 또는 이들의 제약상 허용 가능한 유도체 또는 조합을 포함하는, 방사성제약 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 시클로덱스트린이 β-시클로덱스트린을 포함하는, 방사성제약 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 시클로덱스트린이 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 (HPbCD)을 포함하는, 방사성제약 조성물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 생체적합성 담체를 포함하는, 방사성제약 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물 투여에 적합한 형태인, 방사성제약 조성물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 안정화제가 아스코르브산 및 에탄올을 포함하고, 시클로덱스트린이 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 (HPbCD)을 포함하고, 방사성-표지된 화합물이 플루르피리다즈를 포함하는, 방사성제약 조성물.
제13항에 있어서, 아스코르브산이 약 1 내지 약 100 mg/mL의 양으로 존재하고, 에탄올이 약 2 내지 약 10% (v/v)의 양으로 존재하고, HPbCD가 약 1 내지 약 100 mg/mL의 양으로 존재하는, 방사성제약 조성물.
방사성제약 조성물에서 공-안정화제로서의 시클로덱스트린의 용도.
제15항에 있어서, 방사성제약 조성물이 [¹⁸F]FLT가 아닌 방사성-표지된 화합물을 포함하는, 용도.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 방사성제약 조성물을 사용하여 대상체를 영상화하는 방법.
양전자 방출 단층촬영 (PET) 영상화에 사용하기 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항 기재의 방사성제약 조성물.
하기 4종의 성분:
(i) 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 방사성-표지된 화합물;
(ii) 에탄올;
(iii) 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 방사성-표지된 화합물의 안정화제; 및
(iv) 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 시클로덱스트린
을 조합하는 것을 포함하는, 방사성제약 조성물의 제조 방법.
하기 4종의 성분:
(i) 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 방사성-표지된 화합물의 생산을 위한 전구체 화합물;
(ii) 에탄올;
(iii) 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 방사성-표지된 화합물의 안정화제; 및
(iv) 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 시클로덱스트린
을 포함하는, 방사성제약 조성물의 제조를 위한 키트.