RU2623867C2 - Композиции фторированного стильбена, пригодные для пэт визуализации - Google Patents

Композиции фторированного стильбена, пригодные для пэт визуализации Download PDF

Info

Publication number
RU2623867C2
RU2623867C2 RU2014101557A RU2014101557A RU2623867C2 RU 2623867 C2 RU2623867 C2 RU 2623867C2 RU 2014101557 A RU2014101557 A RU 2014101557A RU 2014101557 A RU2014101557 A RU 2014101557A RU 2623867 C2 RU2623867 C2 RU 2623867C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ethoxy
phenyl
vinyl
amine
methyl
Prior art date
Application number
RU2014101557A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014101557A (ru
Inventor
Карстен Ольбрих
Михаэль Краузе
Андреас Буркхард
Аннет РИХТЕР
Райнер Браун
Original Assignee
Пирамаль Имэджинг Са
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пирамаль Имэджинг Са filed Critical Пирамаль Имэджинг Са
Publication of RU2014101557A publication Critical patent/RU2014101557A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2623867C2 publication Critical patent/RU2623867C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0404—Lipids, e.g. triglycerides; Polycationic carriers
    • A61K51/0406—Amines, polyamines, e.g. spermine, spermidine, amino acids, (bis)guanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0459—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, e.g. piperazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
    • A61K51/121—Solutions, i.e. homogeneous liquid formulation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к композициям липофильного бета-амилоидного стильбенового лиганда, в частности к композициям, которые можно вводить парентерально, например внутривенно, причем липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд представляет собой фторированный стильбен. Кроме того, изобретение относится к способу стерильной фильтрации композиций в соответствии с изобретением, пригодных для ПЭТ визуализации млекопитающих. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 5 табл., 5 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к композициям липофильного бета-амилоидного стильбенового лиганда и в частности, к композициям, которые можно вводить парентерально, например, внутривенно, причем липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд представляет собой фторированный стильбен, как определено ниже. Кроме того, изобретение относится к способу стерильной фильтрации фармацевтических композиций в соответствии с изобретением, пригодных для ПЭТ визуализации млекопитающих.
Предпосылки создания изобретения
Стильбены, пригодные для визуализации позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) пациентов известны из WO 2003/018070 A1 и WO 2006/066104 A1. Стильбены являются радиомеченными 18F радиоактивным изотопом, в то время как введение радиоактивной метки происходило в органическом растворе в присутствии предшественника стильбена и [18F]. Предшественник стильбена может находиться в сухом состоянии и при необходимости имеет инертный фармацевтически приемлемый носитель и/или добавленные к нему вспомогательные вещества и восстановитель и при необходимости хелатирующий агент. Раствор меченного радиоактивным фтором стильбена (ПЭТ индикатор) может содержать любые добавки, такие как регуляторы pH (например, кислоты, основания, буферы), стабилизаторы (например, аскорбиновую кислоту) или изотонизирующие агенты (например, хлорид натрия).
Этанол, изопропанол, глицерин и полиэтиленгликоль являются хорошо известными в качестве повышающих растворимость наполнителей, WO 2001/68142.
Как правило, центры снабжения ПЭТ производят по запросу горячий основной раствор, содержащий лекарственный препарат, который впрыскивают пациенту в течение рабочего дня. Горячий основной раствор должен быть устойчивым и способным хорошо храниться. Кроме того, существенное количество недавно синтезированной ПЭТ радиоактивной метки теряется во время стадии (стадий) очистки, т.е. стерильной фильтрации. До сих пор, было мало опубликовано о композициях, пригодных для ПЭТ лекарственных средств.
Таким образом, существует потребность в коммерчески приемлемых пригодных композициях, содержащих ПЭТ агент, отличающийся тем, что ПЭТ агент проявляет низкую растворимость в воде, т.е. липофильный ПЭТ агент, причем ПЭТ агент представляет собой бета-амилоидный стильбеновый лиганд, пригодный для ПЭТ визуализации.
Неожиданно было обнаружено, что заявляемая фармацевтическая композиция является химически устойчивой и может храниться по меньшей мере в течение 8 часов, и что эта фармацевтическая композиция допускает стерильную фильтрацию с использованием пригодного фильтрующего материала(ов) без потери активности.
Было обнаружено, что меченные радиоактивным фтором стильбены растворяются и стабилизируются композицией согласно настоящему изобретению. Применяя данную композицию, разбавление, необходимое для регулировки активности, может быть сделано в широком диапазоне коэффициентов разбавления, позволяя точную регулировку для любого пациента в любое заданное время срока годности. Она комбинирует хорошую местную переносимость с легкой применимостью в ходе процесса производства для меченного радиоактивным изотопом ПЭТ индикатора.
Стадия стерильной фильтрации необходима для обеспечения стерильной парентеральной фармацевтической композиции и т.п. для получения пригодного фармацевтического раствора для фармацевтического применения. К сожалению, во многих случаях наблюдается критическая потеря ПЭТ индикатора. Таким образом, существует потребность в повышении качества стадий очистки, приводящих к увеличению радиомеченного выхода.
Неожиданно было обнаружено, что фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению с успехом применяют со стерильным фильтром, уменьшающим адсорбцию на стерильном фильтре фармацевтического препарата.
Краткое изложение
Изобретение относится к композициям липофильного бета-амилоидного стильбенового лиганда и в частности к композициям, которые можно вводить парентерально, например, внутривенно, причем липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд представляет собой его 18F-меченый фармацевтический препарат. Кроме того, изобретение относится к способу стерильной фильтрации указанной фармацевтической композиции.
Подробное описание
Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим фармацевтический препарат, например, радиоиндикатор, причем фармацевтическая композиция пригодна для парентерального введения млекопитающим.
В первом аспекте изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим:
- липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд и его приемлемые соли,
- этанол,
- простой полиэфир,
- аскорбиновую кислоту и
- аскорбат натрия.
Предпочтительно, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим:
- от 0.03 ГБк/мл до 5 ГБк/мл липофильного бета-амилоидного стильбенового лиганда, если F представляет собой 18F или от 0.01 мкг/мл до 5 мкг/мл липофильного бета-амилоидного стильбенового лиганда и его приемлемых солей,
- от 8% об./об. до 25% об./об. этанола,
- от 10% мас./об. до 25% мас./об. простого полиэфира,
- от 0.01% до 3% мас./об. аскорбиновой кислоты, и
- от 0.01% до 20% мас./ об. аскорбата натрия.
Липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд:
Понятие стильбен, как используется в данном описании, относится к соединениям формулы А
Figure 00000001
в которой
X выбран из группы, состоящей из СН и N,
Y выбран из группы, состоящей из СН и N,
R1 означает NR3R4,
предпочтительно, R3 означает (C1-C4) алкил,
предпочтительно, R4 выбран из группы, состоящей из Н и Boc (трет-бутоксикарбонил),
R2 выбран из группы, состоящей из (O-CH2CH2)n-F, (O-CH2CH2)n-OR5, ОН,
предпочтительно, R5 выбран из группы, состоящей из Н, O-SO2-R6,
n выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3 и 4,
предпочтительно, R1 означает NHCH3 и/или
предпочтительно, R означает (O-CH2CH2)n-F и/или
предпочтительно, Y=СН и/или предпочтительно,
X=СН и/или предпочтительно,
n=3 и/или.
Более предпочтительно, липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд представляет собой
метил-[4-((F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амин, причем F является атомом фтора, представляющим собой 18F или 19F и его приемлемые соли.
Еще более предпочтительно, липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд представляет собой
метил-[4-((F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амин в соответствии с фигурой 1 ниже или метил-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амин в соответствии с фигурой 2 ниже.
Figure 00000002
Figure 00000003
Предпочтительно, соединение 1 в соответствии с фигурой 1 или соединение 2 в соответствии с фигурой 2 или их смесь находится в фармацевтической композиции в количестве приблизительно в 0.01 мкг/мл до 5 мкг/мл, более предпочтительно в количестве приблизительно в 0.01 до 3.5 мкг/мл. Еще более предпочтительно, соединение 1 или 2 или их смесь присутствует/присутствуют в фармацевтической композиции в количестве приблизительно в 3 мкг/мл.
Если F представляет собой 18F, то липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд представляет собой ПЭТ индикатор, присутствующий в фармацевтической композиции в соответствии с изобретением в дозе от 0.03 ГБк/мл до 5 ГБк/мл, предпочтительно от 0.03 ГБк/мл до 3 ГБк/мл.
Этанол:
В предпочтительном варианте осуществления этанол находится в фармацевтической композиции в количестве приблизительно в 8% об./об. до 30% об./об. Предпочтительно, этанол присутствует в максимальном количестве 25% об./об. или 20% об./об. Более предпочтительно, этанол присутствует в количестве приблизительно от 10% об./об. до 15% об./об., более предпочтительно 15% об./об. Предпочтительно этанол представляет собой от 96% до 100% этанол.
Предпочтительно, этанол присутствует в количестве приблизительно 15% об./об.
Простой полиэфир:
В предпочтительном варианте осуществления, простой полиэфир в фармацевтической композиции находится в количестве приблизительно от 10% мас./об. до 25% мас./об. Предпочтительно простой полиэфир находится в количестве приблизительно от 10% мас./об. до 20% мас./об., более предпочтительно 20% мас./об. Простой полиэфир предпочтительно представляет собой полиэтиленгликоль (ПЭГ), такой как ПЭГ 300, ПЭГ 400 или ПЭГ 1500.
Предпочтительно простой полиэфир представляет собой ПЭГ 400 в количестве приблизительно 20% мас./об.
Аскорбиновая кислота:
В предпочтительном варианте осуществления аскорбиновая кислота в фармацевтической композиции находится в количестве от 0.01% до 3% мас./об. Предпочтительно аскорбиновая кислота находится в количестве приблизительно от 0.01% мас./об. до 1.5% мас./об., более предпочтительно находится в количестве приблизительно в 0.44% мас./об.
Аскорбат натрия:
В предпочтительном варианте осуществления аскорбат натрия находится в фармацевтической композиции в количестве от 0.01% до 20% мас./об. Предпочтительно, аскорбат натрия находится в количестве примерно от 1.5% мас./об. до 5% мас./об., более предпочтительно находится в количестве приблизительно в 2.88% мас./об.
Предпочтительно изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим:
- липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд и его приемлемые соли,
- этанол,
- полиэтиленгликоль,
- аскорбиновую кислоту и
- аскорбат натрия.
Более предпочтительно изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим:
- метил-[4-((F)-2-{4-[2-(2-пропокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амин или метил-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-пропокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амин или их смесь и его приемлемые соли,
- этанол,
- полиэтиленгликоль,
- аскорбиновую кислоту и
- аскорбат натрия.
Еще более SO2NHCOH предпочтительно изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим:
- от 0.03 ГБк/мл до 5 ГБк/мл метил-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-пропокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина и его приемлемых солей,
- от 8% об./об. до 25% об./об. этанола,
- от 10% мас./об. до 25% мас./об. полиэтиленгликоля,
- от 0.01% до 3% мас./об. аскорбиновой кислоты и
- от 0.01% до 20% мас./об. аскорбата натрия.
Еще более предпочтительно изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим:
- от 0.03 ГБк/мл до 5 ГБк/мл метил-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина и его приемлемых солей,
- от 10% об./об. до 15% об./об. этанола,
- от 10% мас./об. до 20% мас./об. полиэтиленгликоля,
- от 0.01% до 1.5% мас./об. аскорбиновой кислоты и
- от 1.5% до 5% мас./об. аскорбата натрия.
Еще более предпочтительно изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим:
- от 0.03 ГБк/мл до 5 ГБк/мл метил-[4-((18F)-2-{4-[2-(2- этокси -этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина и его приемлемых солей,
- 15% об./об. этанола,
- 20% мас./об. ПЭГ 400,
- 0.44% мас./об. аскорбиновой кислоты и
- 2.88% мас./об. аскорбата натрия.
Еще более предпочтительно изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим:
- от 0.01 мкг/мл до 5 мкг/мл метил-[4-((F)-2-{4-[2-(2- этокси -этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина или смеси метил-[4-((F)-2-{4-[2-(2- этокси -этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина и метил-[4-((18F)-2-{4-[2-(2- этокси -этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина и его приемлемых солей,
- от 8% об./об. до 25% об./об. этанола,
- от 10% мас./об. до 25% мас./об. полиэтиленгликоля,
- от 0.01% до 3% мас./об. аскорбиновой кислоты и
- от 0.01% до 20% мас./об. аскорбата натрия.
Еще более предпочтительно изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим:
- 0.01 мкг/мл до 5 мкг/мл метил-[4-((F)-2-{4-[2-(2- этокси -этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина или смеси метил-[4-((F)-2-{4-[2-(2- этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина и метил-[4-((18F)-2-{4-[2-(2- этокси -этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина и его приемлемых солей,
- от 10% об./об. до 15% об./об. этанола,
- от 10% мас./об. до 20% мас./об. полиэтиленгликоля,
- от 0.01% до 1.5% мас./об. аскорбиновой кислоты и
- от 1.5% до 5% мас./об. аскорбата натрия.
Еще более предпочтительно изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим:
- 3 мкг/мл метил-[4-((F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина или смеси метил-[4-((F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина и метил-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина, и его приемлемых солей,
- 15% об./об. этанола,
- 20% мас./об. ПЭГ 400,
- 0.44% мас./об. аскорбиновой кислоты и
- 2.88% мас./об. аскорбата натрия.
Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит смесь соединений 1 и 2 согласно фигурам 1 и 2 или смесь его приемлемых солей.
Композиции согласно настоящему изобретению представляют собой фармацевтические композиции, пригодные для парентерального введения млекопитающим для проведения ПЭТ визуализации.
Фармацевтическая композиция имеет pH приблизительно от 4.5 до 8.5, предпочтительно 5 до 6, которая пригодна для впрыскивания пациенту.
Во втором аспекте изобретение относится к способу получения фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению, содержащих липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд общей формулы А, или фигур 1 и 2, как приведено ниже.
Липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд:
Понятие стильбен, используемый во втором аспекте, относится к соединениям формулы А
Figure 00000004
причем
X выбран из группы, состоящей из СН и N,
Y выбран из группы, состоящей из СН и N,
R1 означает NR3R4,
предпочтительно, R3 означает (C1-C4) алкил,
предпочтительно, R4 выбран из группы, состоящей из Н и Boc (трет-бутоксикарбонил),
R2 выбран из группы, состоящей из (O-CH2CH2)n-F, (O-CH2CH2)n-OR5, ОН,
предпочтительно, R5 выбран из группы, состоящей из Н, O-SO2-R6,
n выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3 и 4,
предпочтительно, R1 означает NHCH3 и/или
предпочтительно, R2 означает (O-CH2CH2)n-F и/или
предпочтительно, Y=СН и/или
предпочтительно, X=СН и/или
предпочтительно, n=3 и/или.
Более предпочтительно липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд представляет собой метил-[4-((F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амин, причем F является атомом фтора, представляющим собой 18F или 19F и его приемлемые соли.
Еще более предпочтительно липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд представляет собой метил-[4-((F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амин в соответствии с фигурой 1 ниже или метил-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амин в соответствии с фигурой 2 ниже.
Figure 00000005
Фиг. 1 Соединение 1
Figure 00000006
Фиг. 2 Соединение 2
Предпочтительно липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд представляет собой метил-[4-((F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амин, причем F является атомом фтора, представляющим собой 18F или 19F или их смесь.
Способ включает стадии:
- солюбилизации липофильного бета-амилоидного стильбенового лиганда в этаноле,
- добавления раствора этанола из первой стадии в смесь из простого полиэфира, аскорбиновой кислоты и аскорбата натрия.
Варианты осуществления, раскрытые выше для липофильного бета-амилоидного стильбенового лиганда в соответствии с общей формулой А и фигурами 1 и 2, этанол, простой полиэфир, аскорбиновая кислота, и аскорбат натрия включены в приведенный ниже контекст способа получения.
Предпочтительно способ включает стадии:
- солюбилизации метил-[4-((F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина или смеси метил-[4-((F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина и метил-[4-((F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина в этаноле, и
- добавления раствора этанола из первой стадии в смесь из простого полиэфира, аскорбиновой кислоты и аскорбата натрия.
Более предпочтительно способ включает стадии:
- солюбилизации 3 мкг/мл метил-[4-((F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина или смеси метил-[4-((F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина и метил-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина в этаноле, и
- добавления раствора этанола из первой стадии в смесь из ПЭГ 400, аскорбиновой кислоты и аскорбата натрия, что приводит к конечной концентрации 15% об./об. этанола, 20% мас./об. ПЭГ 400, 0.44% мас./об. аскорбиновой кислоты и 2.88% мас./об. аскорбата натрия.
В третьем аспекте изобретение относится к способу стерильной фильтрации фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению, содержащей липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд в соответствии с общей формулой А, и согласно фигурам 1 и 2 как указано ниже.
Липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд:
Понятие стильбен, используемое в третьем аспекте относится к соединениям формулы А
Figure 00000007
в которой
X выбран из группы, состоящей из СН и N,
Y выбран из группы, состоящей из СН и N,
R1 означает NR3R4,
предпочтительно, R означает (C1-C4) алкил,
предпочтительно, R4 выбран из группы, состоящей из Н и Boc (трет-бутоксикарбонил),
R2 выбран из группы, состоящей из (O-CH2CH2)n-F, (O-CH2CH2)n-OR5, ОН,
предпочтительно, R5 выбран из группы, состоящей из Н, O-SO2-R6,
n выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3 и 4,
предпочтительно, R1 означает NHCH3 и/или
предпочтительно, R означает (O-CH2CH2)n-F и/или
предпочтительно, Y=СН и/или
предпочтительно, X=СН и/или
предпочтительно, n=3 и/или.
Более предпочтительно, липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд представляет собой метил-[4-((F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амин, причем F является атомом фтора, представляющим собой 18F или 19F и его приемлемые соли.
Еще более предпочтительно, липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд представляет собой метил-[4-((F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амин в соответствии с фигурой 1 ниже или метил-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амин в соответствии с фигурой 2 ниже.
Figure 00000008
Фиг. 1 Соединение 1
Figure 00000009
Фиг. 2 Соединение 2
Предпочтительно, липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд представляет собой метил-[4-((F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амин, причем F является атомом фтора, представляющим собой 18F или 19F или их смесь.
Неожиданно было обнаружено, что адсорбция на стерильном фильтре сильно уменьшается, если применяют фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению. Стерильный фильтр может быть стандартным стерильным фильтром, используемым для фильтрации радиоиндикатора. Такие стерильные фильтры хорошо известны из уровня техники.
Способ стерильной фильтрации фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению содержит стадию подачи фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению на стерильный фильтр.
Липофильные бета-амилоидные стильбеновые лиганды в соответствии с общей формулой А и фигурами 1 и 2, как описано выше представляют собой гидрофобные вещества и заявляемые фармацевтические композиции способствуют растворению веществ в необходимых дозах. Хорошо известно и общепризнано, что гидрофобные фильтры обладают сродством к гидрофобным веществам. Неожиданно было обнаружено, что фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению предотвращают эту адсорбцию и способствуют стерильной фильтрации с высоким выходом.
Предпочтительно, способ стерильной фильтрации фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению включает стадию подачи фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению на политетрафторэтиленовый (ПТФЭ) стерильный фильтр например, Sartorius Minisart 0.2 мкм (порядковый номер 16596) или поливинилиденфторидный (ПВДФ) стерильный фильтр например, Millipore Millex 0,2 мкм SLGV033RS.
Более предпочтительно, гидрофобный фильтр представляет собой политетрафторэтиленовый (ПТФЭ) стерильный фильтр.
По выбору перед способом стерильной фильтрации следует приготовление фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
Варианты осуществления, раскрытые выше для липофильного бета-амилоидного стильбенового лиганда согласно общей формуле А и фигурам 1 и 2, этанол, простой полиэфир, аскорбиновая кислота и аскорбат натрия также включены в приведенный ниже контекст четвертого, пятого и шестого аспектов следующим образом:
Липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд:
Понятие стильбены, применяемое в рамках контекста указанного ниже четвертого, пятого и шестого аспекта изобретения, относится к соединениям формулы А
Figure 00000010
в которой,
X выбран из группы, состоящей из СН и N,
Y выбран из группы, состоящей из СН и N,
R1 означает NR3R4,
предпочтительно, R3 означает (C1-C4) алкил,
предпочтительно, R4 выбран из группы, состоящей из Н и Boc (трет-бутоксикарбонил),
R2 выбран из группы, состоящей из (O-CH2CH2)n-F, (O-CH2CH2)n-OR5, ОН, предпочтительно, R5 выбран из группы, состоящей из Н, O-SO2-R6, n выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3 и 4,
предпочтительно, R1 означает NHCH3 и/или
предпочтительно, R означает (O-CH2CH2)n-F и/или
предпочтительно, Y=СН и/или
предпочтительно, X=СН и/или
предпочтительно, n=3 и/или.
Более предпочтительно, липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд представляет собой метил-[4-((F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амин, причем F является атомом фтора, представляющим собой 18F или 19F и его приемлемые соли.
Еще более предпочтительно, липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд представляет собой метил-[4-((F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амин в соответствии с фигурой 1 ниже или метил-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амин в соответствии с фигурой 2 ниже.
Figure 00000011
Figure 00000012
В четвертом аспекте изобретение относится к применению фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению для
изготовления пригодной для ПЭТ визуализации композиции для парентерального введения млекопитающим.
В пятом аспекте изобретение относится к применению фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению для изготовления пригодного радиотерапевтического лекарственного средства для парентерального введения млекопитающим.
В шестом аспекте, изобретателями был обнаружен способ получения фармацевтических композиций в соответствии с изобретением, который можно легко интегрировать в фармацевтические технологические процессы, проводимые автоматическими устройствами, известными из уровня техники.
Способ получения стерильной отфильтрованной фармацевтической композиции включает стадии:
- получения радиоиндикатора через автоматическое устройство для фармацевтического применения,
- очистки радиоиндикатора с использованием картриджей или колонок для твердофазной экстракции, причем радиоиндикатор элюируют композицией, содержащей этанол, при необходимости солюбилизации радиоиндикатора в этаноле,
- добавления элюата этанола в смесь из простого полиэфира, аскорбиновой кислоты и аскорбата натрия для получения фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению и
- стерильной фильтрации фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением.
Предпочтительно радиоиндикатор представляет собой липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд в соответствии с общей формулой А и фигурами 1 и 2, и более предпочтительно метил-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амин и этанол, простой полиэфир, аскорбиновую кислоту и аскорбат натрия, как определено выше.
Стерильный фильтр представляет собой политетрафторэтиленовый (ПТФЭ) или поливинилиденфторидный (ПВДФ) стерильный фильтр. Предпочтительно стерильный фильтр представляет собой политетрафторэтиленовый (ПТФЭ) стерильный фильтр.
Изобретение также относится к:
- устройству для получения фармацевтических композиций в соответствии с изобретением, причем радиоиндикатор предпочтительно получают через автоматическое устройство для фармацевтического применения.
Определения
Термины, используемые во всем описании и в формуле изобретения согласно настоящему изобретению, определены ниже, но не ограничивают объем притязаний изобретения.
ʺПриемлемые солиʺ соединений в соответствии с изобретением включают соли минеральных кислот, карбоновых кислот и сульфоновых кислот, например, соли соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, нафталиндисульфоновой кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, виннокаменной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты и бензойной кислоты.
ʺПриемлемые солиʺ соединений в соответствии с изобретением также включают соли обычных оснований, таких как, в качестве примера и путем предпочтения соли щелочных металлов (например, соли натрия и соли калия), соли щелочноземельных металлов (например, соли кальция и соли магния) и аммониевые соли, производные от аммония или органических аминов, имеющих от 1 до 16 атомов углерода, такие как, в качестве примера и путем предпочтения, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, прокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, аргинин, лизин, этилендиамин и N-метилпиперидин.
ʺГалогенʺ означает хлор, йод, фтор и бром. Предпочтительно галоген означает йод или бром.
Понятия ʺпростой полиэфир/простые полиэфирыʺ относится к соединениям с более чем одной простоэфирной группой. В частности, указанное понятие относится к полимерам, содержащим функциональную группу простого эфира в его основной цепи. При этом понятие, как правило, относится к полимерам, таким как полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль, иногда могут быть включены низкомолекулярные соединения, такие как краун-эфиры.
В этом отношении, понятие ʺгликольʺ относится к полимерам с молярной массой от низкого до среднего диапазона.
ʺФармацевтический или радиоактивный индикаторʺ представляет собой соединение, пригодное для применения в медицинских целях, таких как радионуклидная визуализация, химиотерапия и т.п. Фармацевтические препараты, как правило, снабжаются фармацевтически приемлемым носителем. ПЭТ индикатор представляет собой радиоиндикатор.
ʺПригодная фармацевтическая композицияʺ представляется пригодной для фармацевтического применения посредством регулирования pH, концентрации или других физических характеристик фармацевтического препарата, хорошо известных из уровня техники.
Выражения ʺхимически устойчивый, устойчивостьʺ в соответствии с настоящим изобретением отражают концентрационный интервал соединений согласно общей формулы А и соединений согласно фигурам 1 или 2 или их смеси или его приемлемых солей, как заявляется для установленных фармацевтических композиций по меньшей мере от 95% до 105%, предпочтительно от 98% до 105% через по меньшей мере 12 часов хранения относительно соответствующей концентрации после приготовления в соответствии с изобретением, кроме того отличающихся тем, что соответствующие растворы остаются прозрачными без любых видимых частиц после указанного по меньшей мере 12-часового хранения. Понятие ʺконцентрационный интервал соединения 2ʺ используемый в настоящем описании скорректирован на распад фтора-18.
Кроме того, выражения ʺхимически устойчивый, устойчивостьʺ в соответствии с настоящим изобретением относятся к фармацевтическим композициям, содержащим соединение в соответствии с фигурой 2, отличающимся тем, что указанные композиции обеспечивают соединение 2 с радиохимической чистотой в >93%, предпочтительно >95%.
Понятие ʺхранениеʺ относится к условиям хранения от 0°C до 40°C, предпочтительно, к условиям хранения от 10°C до 40°C, более предпочтительно до условиям хранения при окружающей среде в 25+/-10°C.
Понятия ʺпарентеральный/парентеральноʺ относятся к введению лекарственного средства или фармацевтической композиции в соответствии с изобретением субъекту или пациенту, которые подлежат введению для ПЭТ визуализации через путь, другой, нежели желудочно-кишечный тракт, в частности через внутривенное вливание, впрыскивание или имплантацию.
Если не указано иное, то в целом относящееся в описании и в прилагаемой формуле изобретения к ʺсоединению/соединениямʺ или ʺсоединению/соединениямʺ формулы А, и фигурам 1 и 2 в соответствии с настоящим изобретением, а также относящееся к любой фармацевтической композиции или ее составу в описании и в прилагаемой формуле изобретения, сами по себе включены все из соответствующих гидратов, сольватов, солей и их комплексов.
Сокращения
ГБк Гига Беккерель
КТ Комнатная температура
ФБФР Забуференный фосфатом физиологический раствор
ПЭТ Позитронно-эмиссионная томография
вода д/и Вода для инъекций
Экспериментальные данные
Пример 1. Соединения 1 (меченное фтором) и 2 (меченное радиоактивным фтором)
Figure 00000013
 Соединение 1 C21H26FNO3 359,43 г/моль
Figure 00000014
 Соединение 2 C21H26 18FNO3 358,43 г/моль
Пример 2. Композиции, содержащие липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд
Общая методика
Для того чтобы воспроизвести технологический процесс в отделе радиофармакологии была разработана следующая методика.
Композиция 1, содержащая соединение 1:
Вместе взвешивали аскорбиновую кислоту и аскорбат натрия. Затем добавляли воду и ПЭГ и смесь перемешивали. Липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд соединение 1 взвешивали и растворяли в этаноле. Этот раствор добавляли к смеси из простого полиэфира, аскорбиновой кислоты, аскорбата натрия и воды, и препарат смешивали.
Составные части Композиция 1
Соединение 1 30 мкг
Этанол 96% 1.5 мл
Полиэтиленгликоль (ПЭГ 400) 2 г
Аскорбиновая кислота 0.044 г
Аскорбат натрия 0.288 г
Вода до 10 мл
pH прибл. 5.5
Поскольку растворы стильбена чувствительны к свету, то растворы хранили защищая от источников света.
Пример 3. Устойчивость композиции 1, содержащей HCl-соль соединения 1 в течение 12 часов при комнатной температуре (КТ)
Приготавливали композицию 1, содержащую 3 мкг/мл соединения 1 (соответствуя 3.3 мкг/мл HCl соли соединения 1). Пробу анализировали после приготовления и через 12 часов хранения в соответствии с коротким сроком годности индикатора для ПЭТ визуализации, обычно ожидаемый между 6 и 10 часами. Было приготовлено восемь отдельных партий и исследовано для анализа.
В таблице 1 указаны результаты исследования устойчивости через 12 часов при n=8 отдельно изготовленных партий.
Таблица 1
Содержание соединения 1 после 12 ч. хранения при трех различных условиях хранения
Условия хранения n Визуальный осмотр Содержание соединения 1 в % через 12 ч (мин. - макс.) 1 Δ Фильтрация в % (мин. - макс.)
до фильтрации после фильтрации (Minisart HY 0.2 мкм)
КТ 8 прозрачный раствор, без видимых частиц 98.9 97.0 1.9
(97.4-100.1) (95.6-97.8) (1.4-2.6)
1 концентрация через 12 часов относительно соответствующей концентрации после препарата, который находился в пределах от 2.97 до 3.14 мкг/мл.
Minisart HY 0.2 мкм является стерильным фильтром с ПТФЭ гидрофобной мембраной.
Анализ соединения 1 остается в пределах интервала от 95% до 105% в течение 12 часов периода наблюдения и тенденция к снижению с течением времени отсутствует. Соединение 1 можно рассматривать как химически устойчивое в композиции.
Пример 4. Гидрофобные фильтры и адсорбция
Композицию 1, содержащую соединение 1 приготавливали, как указано выше, и фильтровали с использованием выбранных стерильных фильтров. Адсорбцию соединения 1 определяли путем измерения концентрации соединения 1 до и после фильтрации 10 мл композиции 1 и последующим подсчетом адсорбции. В таблице 2 указаны результаты адсорбции экспериментов с использованием различных фильтров.
Таблица 2
Соединение 1 адсорбция фильтра (n=6)
MinisartHigh Flow 0.2 мкм (Sartorius Stedim) Pall НР2002 0.2 мкм (Pall) Millex GV 0.22 мкм (Millipore) Minisart HY 0.2 мкм (Sartorius Stedim) Minisart SRP25 0.2 мкм (Sartorius Stedim)
Порядк. № 16532 НР2002 SLGV033RS 16596-HYK 17575
Мембрана фильтра Простой полиэфир-сульфон гидрофобный Versapor® R гидрофобный ПВДФ гидрофобный материал, который представляли как гидрофильный по модификации поверхности ПТФЭ гидрофобный ПТФЭ гидрофобный
Фильтрат (%) 63.9±1.8 85.8®0.3 94.0±0.7 98.8±0.6 99.4±0.3
Адсорбция 36.1% 14.2% 6.0% 1.2% 0.6%
Только фильтровальные установки, содержащие ПТФЭ и ПВДФ, показывают низкое количество соединения 1, адсорбированное на фильтрующем материале.
Пример 5. Адсорбция и состав композиции с использованием соединения 1 Композицию 1 приготавливали, как описано в примере 2. Композицию 2 и стандартную композицию приготавливали аналогичным образом согласно способу, описанному в примере 1.
Таблица 3
Состав исследованных композиций
Композиция 1 Композиция 2 Стандартная композиция
Соединение 1 30.0 мкг 30.0 мкг 30.0 мкг
Этанол 96% 1.5 мл 1.5 мл 1.5 мл
Аскорбиновая 0.044 г 0.044 г -
Аскорбат натрия 0.288 г 0.288 г -
ПЭГ 400 2.0 г - -
Композиция 1 Композиция 2 Стандартная композиция
Изотонический физиологический раствор - - 8.5 мл
ФБФР раствор - - 50 мкл
Вода д/и до 10 мл до 10 мл до 10 мл
pH 5.5 5.1 7.3
Таблица 4
Адсорбция фильтра различных составов с использованием фильтра Minisart HY (арт. №16596-HYK), n=6
Композиция 1 Композиция 2 Стандартная композиция
Фильтрат (%) 98.8±0.6 74.7±6 42.8±2.4
Адсорбция 1.2% 25.3% 57.2%
Таблица 5
Адсорбция фильтра различных составов с использованием фильтра Millex GV (арт. № SLGV033RS), n=6
Композиция 1 Композиция 2 Стандартная композиция
Фильтрат (%) 94.0±0.7 55.9±2.3 40.8±0.8
Адсорбция 6.0% 44.1% 59.2%

Claims (65)

1. Фармацевтическая композиция, содержащая:
- липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд и его соли,
- от 8% об./об. до 25% об./об. этанола,
- от 10% мас./об. до 25% мас./об. полиэтиленгликоля,
- от 0.01% до 3% мас./об. аскорбиновой кислоты и
- от 0.01% до 20% мас./об. аскорбата натрия;
- до 100% об./об. воды;
где липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд выбран из следующих соединений:
метил-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амин или его соль,
Figure 00000015
, и
Figure 00000016
в которой X выбран из СН и N; Y выбран из СН и N; R1 означает NR3R4, R3 означает (С1-С4)алкил, R4 выбран из Н и трет-бутоксикарбонила; R2 означает (O-CH2CH2)n-18F, n выбран из 1, 2, 3 и 4.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд представляет собой метил-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амин или смесь метил-[4-((19F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина и метил-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина и его солей.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, определенная нижеследующим образом:
- от 0.03 ГБк/мл до 5 ГБк/мл метил-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина,
- от 8% об./об. до 25% об./об. этанола,
- от 10% мас./об. до 25% мас./об. полиэтиленгликоля,
- от 0.01% до 3% мас./об. аскорбиновой кислоты и
- от 0.01% до 20% мас./об. аскорбата натрия;
- до 100% об./об. воды.
4. Фармацевтическая композиция по п. 3, определенная нижеследующим образом:
от 0.03 ГБк/мл до 5 ГБк/мл метил-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина,
- 15% об./об. этанола,
- 20% мас./об. ПЭГ 400,
- 0.44% мас./об. аскорбиновой кислоты и
- 2.88% мас./об. аскорбата натрия;
- до 100% об./об. воды.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, определенная нижеследующим образом
- от 0.01 мкг/мл до 5 мкг/мл метил-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина или смеси метил-[4-((19F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина и метил-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина и его солей,
- от 8% об./об. до 25% об./об. этанола,
- от 10% мас./об. до 25% мас./об. полиэтиленгликоля,
- от 0.01% до 3% мас./об. аскорбиновой кислоты и
- от 0.01% до 20% мас./об. аскорбата натрия;
- до 100% об./об. воды.
6. Фармацевтическая композиция по п. 5, определенная нижеследующим образом
- 3 мкг/мл метил-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина или смеси метил-[4-((19F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина и метил-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина и его солей,
- 15% об./об. этанола,
- 20% мас./об. ПЭГ 400,
- 0.44% мас./об. аскорбиновой кислоты и
- 2.88% мас./об. аскорбата натрия;
- до 100% об./об. воды.
7. Способ получения фармацевтической композиции по пп. 1-6, включающий стадии
- солюбилизации липофильного бета-амилоидного стильбенового лиганда в этаноле,
- добавления раствора этанола из первой стадии в смесь из полиэтиленгликоля, аскорбиновой кислоты и аскорбата натрия;
где липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд выбран из следующих соединений:
метил-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амин или его соль,
Figure 00000017
, и
Figure 00000018
в которой X выбран из СН и N; Y выбран из СН и N; R1 означает NR3R4, R3 означает (С1-С4)алкил, R4 выбран из Н и трет-бутоксикарбонила; R2 означает (O-CH2CH2)n-18F, n выбран из 1, 2, 3 и 4.
8. Способ по п. 7, включающий стадии
- солюбилизации 3 мкг/мл метил-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина или смеси метил-[4-((19F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина и метил-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амина в этаноле и
- добавления раствора этанола из первой стадии в смесь из ПЭГ 400, аскорбиновой кислоты и аскорбата натрия, что приводит к конечной концентрации 15% об./об. этанола, 20% мас./об. ПЭГ 400, 0.44% мас./об. аскорбиновой кислоты, 2.88% мас./об. аскорбата натрия и до 100% об./об. воды.
9. Способ стерильной фильтрации фармацевтической композиции по пп. 1-6, причем фармацевтическую композицию подают на политетрафторэтиленовый (ПТФЭ) или поливинилиденфторидный (ПВДФ) стерильный фильтр.
10. Способ по п. 9, где фармацевтическую композицию подают на политетрафторэтиленовый (ПТФЭ) стерильный фильтр.
11. Способ приготовления стерильной отфильтрованной фармацевтической композиции, включающий стадии:
- получения радиоиндикатора через автоматическое устройство для фармацевтического применения,
- очистки радиоиндикатора с использованием картриджей или колонки для твердофазной экстракции или, причем радиоиндикатор элюируют композицией, содержащей этанол, при необходимости солюбилизации радиоиндикатора в этаноле,
- добавления элюата этанола в смесь из полиэтиленгликоля, аскорбиновой кислоты, аскорбата натрия и воды для получения фармацевтической композиции по пп. 1-6 и
- стерильной фильтрации фармацевтической композиции,
- причем радиоиндикатор представляет собой липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд и стерильный фильтр представляет собой политетрафторэтиленовый (ПТФЭ) или поливинилиденфторидный (ПВДФ) стерильный фильтр, предпочтительно стерильный фильтр представляет собой политетрафторэтилен (ПТФЭ);
где липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд выбран из следующих соединений:
метил-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-этокси-этокси)-этокси]-фенил}-винил)-фенил]-амин или его соль,
Figure 00000019
, и
Figure 00000020
в которой X выбран из СН и N; Y выбран из СН и N; R1 означает NR3R4, R3 означает (С1-С4)алкил, R4 выбран из Н и трет-бутоксикарбонила; R2 означает (O-CH2CH2)n-18F, n выбран из 1, 2, 3 и 4.
RU2014101557A 2011-06-21 2012-06-21 Композиции фторированного стильбена, пригодные для пэт визуализации RU2623867C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11005047 2011-06-21
EP11005047.3 2011-06-21
PCT/EP2012/062034 WO2012175641A1 (en) 2011-06-21 2012-06-21 Formulations of fluorinated stilbene suitable for pet imaging

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014101557A RU2014101557A (ru) 2015-07-27
RU2623867C2 true RU2623867C2 (ru) 2017-06-29

Family

ID=46354330

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014101557A RU2623867C2 (ru) 2011-06-21 2012-06-21 Композиции фторированного стильбена, пригодные для пэт визуализации

Country Status (21)

Country Link
US (1) US9308284B2 (ru)
EP (1) EP2723394B1 (ru)
JP (1) JP6081997B2 (ru)
KR (1) KR101869129B1 (ru)
CN (2) CN105833303A (ru)
AU (1) AU2012274076B2 (ru)
BR (1) BR112013032610B1 (ru)
CA (1) CA2839961C (ru)
DK (1) DK2723394T3 (ru)
ES (1) ES2683818T3 (ru)
HK (2) HK1197031A1 (ru)
HR (1) HRP20181081T1 (ru)
HU (1) HUE039909T2 (ru)
IL (1) IL230042A (ru)
MX (1) MX344954B (ru)
MY (1) MY183997A (ru)
PL (1) PL2723394T3 (ru)
PT (1) PT2723394T (ru)
RU (1) RU2623867C2 (ru)
SI (1) SI2723394T1 (ru)
WO (1) WO2012175641A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2869398C (en) * 2012-04-10 2019-10-22 Lantheus Medical Imaging, Inc. Radiopharmaceutical synthesis methods

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001068142A1 (de) * 2000-03-13 2001-09-20 Ktb Tumorforschungsgesellschaft Mbh Therapeutische und diagnostische ligandensysteme mit transportmolekülbindenden eigenschaften und diese enthaltende arzneimittel
RU2241703C2 (ru) * 1998-02-20 2004-12-10 Циба Спешиалти Кемикалз Холдинг Инк. Способ получения жидкой композиции, содержащей соединения стильбена
WO2006066104A2 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Stilbene derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques
US20100172836A1 (en) * 2008-12-31 2010-07-08 Avid Radiopharmaceuticals, Inc. Synthesis of 18f-radiolabeled styrylpyridines from tosylate precursors and stable pharmaceutical compositions thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101003526B (zh) 2001-08-27 2012-02-22 宾夕法尼亚州大学理事会 茋衍生物及其用于结合和成像淀粉样蛋白斑的用途
US8658129B2 (en) * 2009-06-04 2014-02-25 General Electric Company Agents and methods for the imaging of myelin basic protein
KR101718164B1 (ko) 2009-12-17 2017-03-20 엘지전자 주식회사 인증 절차를 고려한 핸드오버 수행 방법 및 장치
JP5774023B2 (ja) * 2009-12-23 2015-09-02 ピラマル イメージング ソシエテ アノニム 疎水性ｐｅｔ剤を用いたｐｅｔイメージングのために適した配合物
SI2579902T2 (sl) 2010-06-04 2019-10-30 Life Molecular Imaging Sa Postopek za izdelavo amiloidnih beta ligandov, označenih s F-18

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2241703C2 (ru) * 1998-02-20 2004-12-10 Циба Спешиалти Кемикалз Холдинг Инк. Способ получения жидкой композиции, содержащей соединения стильбена
WO2001068142A1 (de) * 2000-03-13 2001-09-20 Ktb Tumorforschungsgesellschaft Mbh Therapeutische und diagnostische ligandensysteme mit transportmolekülbindenden eigenschaften und diese enthaltende arzneimittel
WO2006066104A2 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Stilbene derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques
US20100172836A1 (en) * 2008-12-31 2010-07-08 Avid Radiopharmaceuticals, Inc. Synthesis of 18f-radiolabeled styrylpyridines from tosylate precursors and stable pharmaceutical compositions thereof

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DOI: 10.1023/b:pham.0000016235.32639.23. *
Seok Rye Choi et al. Preclinical properties of 18 F-AV-45: a PET agent for A β plaques in the brain. J Nucl Med, pub. online 16.10.2009, doi: 10.2967/jnumed.109.065284; URL [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3065020/]. STRICLEY R G: "SOLUBILIZING EXCIPIENTS IN ORAL AND INJECTABLE FORMULATIONS", PHARMACEUTICAL RESEARCH, KLUWER ACADEMIC PUBLISHED, NEW YORK, NY, US, vol. 21, no. 2, 01.02.2004, pages 201-230. *
Seok Rye Choi et al. Preclinical properties of 18 F-AV-45: a PET agent for A β plaques in the brain. J Nucl Med, pub. online 16.10.2009, doi: 10.2967/jnumed.109.065284; URL [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3065020/]. STRICLEY R G: "SOLUBILIZING EXCIPIENTS IN ORAL AND INJECTABLE FORMULATIONS", PHARMACEUTICAL RESEARCH, KLUWER ACADEMIC PUBLISHED, NEW YORK, NY, US, vol. 21, no. 2, 01.02.2004, pages 201-230. DOI: 10.1023/b:pham.0000016235.32639.23. *
WO 2006066104 (A2), 22.06.2006. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103841994B (zh) 2016-05-11
AU2012274076B2 (en) 2017-06-15
WO2012175641A1 (en) 2012-12-27
SI2723394T1 (sl) 2018-10-30
MX344954B (es) 2017-01-12
HK1225648A1 (zh) 2017-09-15
DK2723394T3 (en) 2018-08-13
AU2012274076A1 (en) 2014-01-16
EP2723394A1 (en) 2014-04-30
US9308284B2 (en) 2016-04-12
CN105833303A (zh) 2016-08-10
PL2723394T3 (pl) 2018-11-30
CA2839961A1 (en) 2012-12-27
HRP20181081T1 (hr) 2018-09-21
IL230042A (en) 2017-06-29
HUE039909T2 (hu) 2019-02-28
CN103841994A (zh) 2014-06-04
EP2723394B1 (en) 2018-05-23
JP6081997B2 (ja) 2017-02-15
US20140241986A1 (en) 2014-08-28
MY183997A (en) 2021-03-17
HK1197031A1 (zh) 2015-01-02
MX2013015074A (es) 2014-11-10
ES2683818T3 (es) 2018-09-28
KR101869129B1 (ko) 2018-06-19
NZ618977A (en) 2015-07-31
JP2014517054A (ja) 2014-07-17
CA2839961C (en) 2019-08-13
KR20140061347A (ko) 2014-05-21
BR112013032610A2 (pt) 2017-01-24
RU2014101557A (ru) 2015-07-27
PT2723394T (pt) 2018-07-30
BR112013032610B1 (pt) 2022-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102762229B9 (zh) 适用于用疏水pet试剂pet成像的配方
EP2182988B1 (en) Radiopharmaceutical composition
RU2623867C2 (ru) Композиции фторированного стильбена, пригодные для пэт визуализации
US20220409752A1 (en) Use of cyclodextrins as a radiostabilizer
NZ618977B2 (en) Formulations of fluorinated stilbene suitable for pet imaging
AU2013203913A1 (en) Radiopharmaceutical composition

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner