CN105833303A - 适用于pet成像的氟化茋的制剂 - Google Patents

适用于pet成像的氟化茋的制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN105833303A
CN105833303A CN201610227155.8A CN201610227155A CN105833303A CN 105833303 A CN105833303 A CN 105833303A CN 201610227155 A CN201610227155 A CN 201610227155A CN 105833303 A CN105833303 A CN 105833303A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
ethyoxyl
ethoxy
amine
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201610227155.8A
Other languages
English (en)
Inventor
卡尔斯腾·奥尔布里奇
迈克尔·克劳斯
安德里亚斯·伯克哈德
安尼特·里克特
雷纳·布劳恩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Life Molecular Imaging SA
Original Assignee
Piramal Imaging SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Piramal Imaging SA filed Critical Piramal Imaging SA
Publication of CN105833303A publication Critical patent/CN105833303A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0404—Lipids, e.g. triglycerides; Polycationic carriers
    • A61K51/0406—Amines, polyamines, e.g. spermine, spermidine, amino acids, (bis)guanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0459—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, e.g. piperazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
    • A61K51/121—Solutions, i.e. homogeneous liquid formulation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋的制剂，更具体地涉及能够如静脉注射的肠道外给药的制剂，其中亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋是氟化茋。另外，本发明涉及本发明的适用于哺乳动物PET成像的制剂的无菌过滤方法。

Description

适用于PET成像的氟化茋的制剂
发明领域
本发明涉及亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋的制剂，更具体地涉及能够进行诸如静脉注射的肠道外给药的制剂，其中亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋是如下定义的氟化茋。另外，本发明涉及一种适用于哺乳动物PET成像的本发明药物制剂的无菌过滤方法。
背景
可用于患者的正电子放射断层造影(PET)成像的茋从WO2003/018070A1和WO2006/066104A1中已知。用18F放射性同位素对茋进行放射标记，然而放射标记是在茋前体和[18F]的存在下在有机溶液中发生。所述茋前体可处于干燥的条件下并任选地具有加入其中的惰性药物可接受的载体和/或辅助物质，以及还原剂和任选的螯合剂。所述氟放射性标记的茋(PET示踪物)溶液可以包含任意添加剂如pH控制剂(如酸、碱、缓冲剂)、稳定剂(如抗坏血酸)或等渗剂(如氯化钠)。
乙醇、异丙醇、甘油及聚乙二醇是公知的提高溶解度的辅料(WO2001/68142)。
通常，PET供应中心按需产生包含药物的热的储备液，将所述热储备液在工作日对患者进行注射。所述热的储备液必须是稳定的并可贮藏。此外，大量的新型合成的PET示踪物在如无菌过滤的纯化步骤中中被损失。迄今为止，几乎没有公开适用于PET药物的制剂。
因此，需要包含PET试剂的商业上可接受的适合的制剂，其特征是所述PET剂表现出低水溶性，即，亲脂性的PET试剂，其中所述PET试剂是可用于PET成像的β淀粉状蛋白配体茋。
令人惊讶的是，发现所述药物制剂是化学上稳定的并能被贮藏至少8小时，并且所述药物制剂允许使用适合的过滤物质在不损失活性的情况下进行无菌过滤。
发现经由本发明的制剂的氟-放射性标记的茋是可溶的并且稳定的。使用所述制剂，调节活性的所需的稀释可在很宽范围内的稀释比内进行，允许在保质期的任何特定的时间为任何患者精确调节。其将良好的局部耐受性与放射标记的PET示踪物的制造过程中的易适用性相结合。
对于提供为获得用于药用的合适药物溶液的无菌肠道外制剂等而言，无菌过滤步骤是必要的。遗憾的是，在许多情况下观察到PET示踪物的大量损失。因此，需要改进能够提高放射-标记产率的纯化步骤。
令人惊讶地发现，本发明的药物制剂与无菌过滤器一起成功使用，减少药物在无菌过滤器上的吸附。
概述
本发明涉及亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋的制剂，更具体地涉及能够进行如静脉注射的肠道外给药的制剂，其中亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋是其18F标记的药物。另外，本发明涉及所述药物制剂的无菌过滤方法。
详细描述
本发明涉及包含如放射示踪物的药物的制剂，其中所述药物制剂适用于哺乳动物的肠道外给药。
第一方面，本发明涉及药物制剂，其包含：
亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋及其适合的盐，
乙醇，
聚醚，
抗坏血酸，以及
抗坏血酸钠。
优选地，本发明涉及药物制剂，其包含：
当F是18F时，0.03GBq/mL至5GBq/mL亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋或0.01μg/mL至5μg/mL亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋及其适合的盐，
8％v/v至25％v/v的乙醇，
10％w/v至25％w/v的聚醚，
0.01％至3％w/v的抗坏血酸，以及
0.01％至20％w/v的抗坏血酸钠。
亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋：
本文所用术语茋，指式A的化合物：
其中，
X选自C和N，
Y选自C和N，
R1为NR3R4，
优选地，R3为(C1-C4)烷基，
优选地，R4选自H和Boc(叔丁氧羰基)，
R2选自(O-CH2)n-F、(O-CH2)n-OR5、OH，
优选地，R5选自H、O-SO2-R6
n选自1、2、3和4。
优选地，R1是NHCH3和/或
优选地，(O-CH2)n-F和/或
优选地，Y＝C和/或
优选地，X＝C和/或
优选地，n＝3和/或
更优选地，亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋为：
甲基-[4-((F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺及其适合的盐，其中F是氟原子18F或19F。
甚至更优选地，亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋是下图1所述的甲基-[4-((F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺或下图2所述的甲基-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺。
甲基-[4-((F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺
图1化合物1
甲基-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺
图2化合物2
优选地，图1所述化合物1或图2所述化合物2或其混合物以约0.01μg/mL至5μg/mL的量存在于所述药物制剂中，更优选地，以约0.01μg/mL至3.5μg/mL的量存在。甚至更优选地，化合物1或化合物2或其混合物以约3μg/mL的量存在于药物制剂中。
当F为18F时，亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋是PET示踪剂，其存在于本发明药物制剂中剂量为0.03GBq/mL至5GBq/mL，优选地为0.03GBq/mL至3GBq/mL。
乙醇：
在一个优选的实施方式中，所述乙醇存在于所述药物制剂中的量为约8％v/v至30％v/v。优选地，乙醇存在的最大量为25％v/v或20％v/v。更优选地，乙醇存在的量为约10％v/v至15％v/v，更优选地15％v/v。优选地，乙醇为96％高至100％的乙醇。优选地，乙醇是约15％v/v的量。
聚醚：
在优选的实施方式中，聚醚以约10％w/v至25％w/v的量存在于所述药物制剂中。优选地，聚醚以10％w/v至20％w/v的量存在，更优选地20％w/v。聚醚优选为聚(乙二醇)(PEG)，如，PEG300、PEG400或PEG1500。
优选地，聚醚是约20％w/v的量的PEG400。
抗坏血酸：
在优选的实施方式中，抗坏血酸以0.01％至3％w/v的量存在于所述药物制剂中。优选地，抗坏血酸以0.01％至1.5％w/v的量存在，更优选地，以约0.44％w/v的量存在。
抗坏血酸钠：
在优选的实施方式中，抗坏血酸钠以0.01％至20％w/v的量存在于所述药物制剂中。优选地，抗坏血酸钠是约1.5％w/v至5％w/v的量存在，更优选地，以约2.88％w/v的量存在。
优选地，本发明涉及的药物制剂，其包括：
亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋及其盐，
乙醇，
聚(乙二醇)，
抗坏血酸，以及
抗坏血酸钠。
更优选地，本发明涉及的药物制剂，其包括：
甲基-[4-((F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺或甲基-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺或其混合物及上述物质的适合的盐，
乙醇，
聚(乙二醇)，
抗坏血酸，以及
抗坏血酸钠。
甚至更优选地，本发明涉及的药物制剂，其包括：
0.03GBq/mL至5GBq/mL的甲基-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺及其适合的盐，
8％v/v至25％v/v的乙醇，
10％w/v至25％w/v的聚(乙二醇)，
0.01％至3％w/v的抗坏血酸，以及
0.01％至20％w/v的抗坏血酸钠。
甚至更优选地，本发明涉及的药物制剂，其包括：
0.03GBq/mL至5GBq/mL的甲基-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺及其适合的盐
10％v/v至15％v/v的乙醇，
10％w/v至20％w/v的聚(乙二醇)，
0.01％至1.5％w/v的抗坏血酸，以及
1.5％至5％w/v的抗坏血酸钠。
甚至更优选地，本发明涉及的药物制剂，其包括：
0.03GBq/mL至5GBq/mL的甲基-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺及其适合的盐，
15％v/v的乙醇，
20％w/v的PEG 400，
0.44％w/v的抗坏血酸，以及
2.88％w/v的抗坏血酸钠。
甚至更优选地，本发明涉及的药物制剂，其包括：
0.01μg/mL至5μg/mL的甲基-[4-((F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺或甲基-[4-((F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺与甲基-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺的混合物以及上述物质的适合的盐，
8％v/v至25％v/v的乙醇，
10％w/v至25％w/v的聚(乙二醇)，
0.01％至3％w/v的抗坏血酸，以及
0.01％至20％w/v的抗坏血酸钠。
甚至更优选地，本发明涉及的药物制剂，其包括：
0.01μg/mL至5μg/mL的甲基-[4-((F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺或甲基-[4-((F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺与甲基-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺的混合物以及上述物质的适合的盐，
10％v/v至15％v/v的乙醇，
10％w/v至20％w/v的聚(乙二醇)，
0.01％至1.5％w/v的抗坏血酸，以及
1.5％至5％w/v的抗坏血酸钠。
甚至更优选地，本发明涉及的药物组合物，其包括：
3μg/mL的甲基-[4-((F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺或甲基-[4-((F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺与甲基-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺的混合物以及上述物质的适合的盐，
15％v/v的乙醇，
20％w/v的PEG 400，
0.44％w/v的抗坏血酸，以及
2.88％w/v的抗坏血酸钠。
优选地，药物制剂包括图1和图2的化合物1和化合物2的混合物或者上述物质的适合的盐的混合物。
本发明的制剂为适用于肠道外给药到哺乳动物中而进行PET成像的药物制剂。
所述药物制剂pH值约4.5至8.5，优选地5至6，其适用于为患者注射。
第二方面，本发明涉及制备本发明药物制剂的方法，该药物制剂包括如下所述的通式A或图1和图2的亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋。
亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋：
第二方面所用术语茋，指式A的化合物：
其中，
X选自C和N，
Y选自C和N，
R1为NR3R4，
优选地，R3为(C1-C4)烷基，
优选地，R4选自H和Boc(叔丁氧羰基)，
R2选自(O-CH2)n-F、(O-CH2)n-OR5、OH，
优选地，R5选自H、O-SO2-R6
n选自1、2、3和4。
优选地，R1是NHCH3和/或
优选地，(O-CH2)n-F和/或
优选地，Y＝C和/或
优选地，X＝C和/或
优选地，n＝3和/或
更优选地，亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋为：
甲基-[4-((F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺及其适合的盐，其中F是氟原子18F或19F。
甚至更优选地，亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋是下图1所述的甲基-[4-((F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺或下图2所述的甲基-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺。
甲基-[4-((F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺
图1化合物1
甲基-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺
图2化合物2
优选地，亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋是甲基-[4-((F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺，其中F是氟原子18F或19F，或上述物质的混合物。
所述方法包括如下步骤：
将亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋溶解在乙醇中，
将第一步的乙醇溶液加至聚醚、抗坏血酸及抗坏血酸钠的混合物中
制备方法的如下内容中包括上面公开的通式A及图1和图2所述的亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋、乙醇、聚醚、抗坏血酸及抗坏血酸钠的实施方式。
优选地，所述方法包括如下步骤：
将甲基-[4-((F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺或甲基-[4-((F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺与甲基-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺的混合物溶解在乙醇中，以及
将第一步的乙醇溶液加至聚醚、抗坏血酸及抗坏血酸钠的混合物中。
更优选地，所述方法包括如下步骤：
将3μg/mL的甲基-[4-((F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺或甲基-[4-((F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺与甲基-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺的混合物溶解在乙醇中，以及
将第一步的乙醇溶液加至PEG400、抗坏血酸及抗坏血酸钠的混合物中，使最终浓度为15％v/v的乙醇、20％w/v的PEG 400、0.44％w/v的抗坏血酸及2.88％w/v的抗坏血酸钠。
第三方面，本发明涉及包括通式A或如下所述的图1和图2的亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋的本发明药物制剂的无菌过滤方法。
亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋：
第三方面所用的术语茋，指式A的化合物：
其中，
X选自C和N，
Y选自C和N，
R1为NR3R4，
优选地，R3为(C1-C4)烷基，
优选地，R4选自H和Boc(叔丁氧羰基)，
R2选自(O-CH2)n-F、(O-CH2)n-OR5、OH，
优选地，R5选自H、O-SO2-R6
n选自1、2、3和4。
优选地，R1是NHCH3和/或
优选地，(O-CH2)n-F和/或
优选地，Y＝C和/或
优选地，X＝C和/或
优选地，n＝3和/或
更优选地，亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋为：
甲基-[4-((F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺及其适合的盐，其中F是氟原子18F或19F。
甚至更优选地，亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋是下图1所述的甲基-[4-((F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺或下图2所述的甲基-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺。
甲基-[4-((F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺
图1化合物1
甲基-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺
图2化合物2
优选地，亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋是甲基-[4-((F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺，其中F是氟原子18F或19F或上述的混合物。
令人惊讶的发现，当使用本发明的药物制剂时，在无菌过滤器上的吸附显著下降。所述无菌过滤器可以是用于放射性示踪物过滤的标准无菌过滤器。这种无菌过滤器是本技术领域众所周知的。
本发明的药物制剂的无菌过滤方法包括将本发明的药物制剂施加于无菌过滤器上的步骤。
上面描述的通式A及图1和图2所述的亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋是疏水性物质，且所述药物制剂允许所述物质在所需剂量下溶解。众所周知且承认疏水性过滤器对疏水性物质有亲和性。令人惊讶的发现，本发明的药物制剂避免了这种吸附且允许高产率的无菌过滤。
优选地，本发明的药物制剂的无菌过滤方法包括将本发明的药物制剂施加于聚四氟乙烯(PTFE)，如Sartorius Minisart 0.2μm(产品号16596)或聚偏1,1-二氟乙烯(PVDF)无菌过滤器，如Millipore Millex0.2μm SLGV033RS上的步骤。
更优选地，所述疏水性过滤器是聚四氟乙烯(PTFE)无菌过滤器。
任选地，在制备本发明的制剂之前进行无菌过滤法。
如下第四、第五及第六方面的以下内容中包括以上公开的通式A及图1和图2所述的亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋、乙醇、聚醚、抗坏血酸及抗坏血酸钠的实施方式。
亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋：
本发明的下面第四、第五及第六方面的内容中所用术语茋指式A的化合物：
其中，
X选自C和N，
Y选自C和N，
R1为NR3R4，
优选地，R3为(C1-C4)烷基，
优选地，R4选自H和Boc(叔丁氧羰基)，
R2选自(O-CH2)n-F、(O-CH2)n-OR5、OH，
优选地，R5选自H、O-SO2-R6
n选自1、2、3和4。
优选地，R1是NHCH3和/或
优选地，(O-CH2)n-F和/或
优选地，Y＝C和/或
优选地，X＝C和/或
优选地，n＝3和/或
更优选地，亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋为：
甲基-[4-((F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺及其适合的盐，其中F是氟原子18F或19F。
甚至更优选地，亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋是下图1所述的甲基-[4-((F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺或下图2所述的甲基-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺。
甲基-[4-((F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺
图1化合物1
甲基-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺
图2化合物2
第四方面，本发明涉及所述药物制剂在制备适用于肠道外给予哺乳动物的适合的PET成像制剂的用途。
第五方面，本发明涉及所述药物制剂在制备适用于肠道外给予哺乳动物的适合的放射治疗药物的用途。
第六方面，本发明人已发现获取本发明的药物制剂的方法，其能够容易地被整合入本领域已知的自动装置所进行的制药过程。
制备无菌滤过的药物制剂的方法，其包括如下步骤：
通过制药用自动装置获取放射性示踪物，
使用固相萃取筒或固相萃取柱纯化所述放射性示踪物，其中用含乙醇的组合物来洗脱放射性示踪物，任选地将放射性示踪物溶解在乙醇中，
将所述乙醇洗脱液加入聚醚、抗坏血酸及抗坏血酸钠的混合物以获取本发明药物制剂，以及
将本发明所述药物制剂进行无菌过滤。
所述放射性示踪物优选地是通式A和图1及图2所述的亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋，且更优选地为甲基-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙基)-苯基]-胺，乙醇、聚醚、抗坏血酸及抗坏血酸钠定义如上。
所述无菌过滤器为聚四氟乙烯(PTFE)或聚偏1,1-二氟乙烯(PVDF)无菌过滤器。优选地，所述无菌过滤器为聚四氟乙烯(PTFE)无菌过滤器。
本发明还涉及：
制备本发明的药物制剂的装置，其中放射性示踪物优选地通过药用自动装置获取。
定义
如下定义了整个说明书及本发明的权利要求中所使用的术语，但不限制本发明的范围。
本发明的化合物“适合的盐”包括矿物酸、羧酸和磺酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐及苯甲酸盐。
本发明的化合物的“适合的盐”还包括常用碱的盐，通过示例和列举的方式，例如碱金属盐(如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如钙盐和镁盐)及衍生自氨或具有1-16个碳原子的有机胺的铵盐，通过示例和列举的方式，例如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苯基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸，乙二胺及N-甲基哌嗪。
“卤素”是氯、碘、氟和溴。优选地，卤素为碘或溴。
术语“聚醚/聚醚类”指具有多于一个醚基团的化合物。特别地，所述术语指它们主链上含所述醚官能团的聚合物。尽管所述术语通常指如聚乙二醇和聚丙烯醇的聚合物，但低分子量如冠醚有时也可以包括在内。
在这点上，术语“乙二醇”指低至中等分子量范围的聚合物。
“药物或放射性示踪物”是适用于在医疗应用如核成像、化疗等用途的化合物。药物通常以药物可接受的载体提供。PET示踪物是放射性示踪物。
通过调节pH值、浓度或其他本领域熟知的药物制剂的物理性质使得“适合的药学制剂”适合于制药用途。
本发明所述表达“化学上稳定，稳定性”反应如权利要求的通式A所述化合物和图1或图2所述化合物或其混合物或其适合的盐的浓度区间，其要求至少贮藏12小时后相对于本发明制备后的各自浓度，所提供的药物制剂至少在95％至105％，优选在98％至105％，另外，其特征在于所述至少12小时贮藏后，所述各自溶液保持澄清无任何可见粒子。其中所用术语“化合物2的浓度区间”对18F的衰减进行了校正。
另外，本发明所述表达“化学稳定或稳定性”指包括图2所述化合物的药物制剂，其特征是所述制剂提供放射性纯度>93％，优选地>95％的化合物2。
术语“贮藏”指贮藏条件从0℃至40℃，优选地，指贮藏条件从10℃至40℃，更优选地指外周贮藏条件为25+/-10℃。
术语“肠道外的/肠道外地”指本发明药物或药物制剂通过除胃肠道外的途径，尤其通过静脉输液、注射或植入途径，导入为PET成像被给药的受试者或患者。
除非特别说明，当通常在说明书或所附权利要求中涉及“化合物”或者通式A和依据本发明图1和图2的“化合物”以及当在说明书和所附权利要求中涉及任何药学组成或其制剂时，本发明本身包括所有的相应水合物、溶剂合物、盐及其复合物。
缩写
GBq 千兆贝可勒尔
RT 室温
PBS 磷酸盐缓冲盐
PET 正电子放射断层摄影术
WFI 注射用水
具体实施方式
实验数据
实施例1化合物1(氟标记)和化合物2(氟放射性标记)
实施例2包含亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋的制剂
一般步骤
为模拟放射药剂科的制备过程，开发了下述过程。
含化合物1的制剂1：
将抗坏血酸及抗坏血酸钠在一起称取。然后，加入水和PEG，搅拌所述混合物。称化合物1取亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋并溶解在乙醇中。将该溶液加至聚醚、抗坏血酸、抗坏血酸钠及水的混合物中，然后将制剂混合。
成分 制剂1
化合物1 30μg
96％乙醇 1.5mL
聚乙二醇(PEG 400) 2g
抗坏血酸 0.044g
抗坏血酸钠 0.288g
水 加至10mL
pH 约5.5
因为茋的溶液对光敏感，所述溶液避光贮藏。
实施例3含有化合物1的盐酸盐的制剂室温下经过12小时的稳定性
制成含有3μg/mL的化合物1(3.3μg/mL的化合物1的盐酸盐)的制剂1。依据PET成像示踪物的短保质期贮藏，在制备后进行分析含量且12小时后分析含量，通常预期在6至10小时。制备八个单独批次并进行了分析含量。
表1在三种不同的贮藏条件下贮藏12小时后化合物1的含量
1相对于制备后各自的浓度12小时后的浓度在2.97至3.14μg/mL范围内。
Minisart HY 0.2μm是具有PTFE疏水性膜的无菌过滤器。
化合物1的含量在12小时的观察时间内保持在95％-105％之间且经过时间后无下降趋势。化合物1被认为在所述制剂是化学稳定的。
实施例4疏水性过滤器和吸附
如上所述制备包含化合物1的制剂1且使用选择的无菌过滤器过滤。化合物1的吸附通过测量10mL制剂1过滤前和过滤后化合物1的浓度及随后的吸附计算来确定。表2表明了使用不同过滤器的吸附试验结果。
表2化合物1过滤器吸附(n＝6)
仅包含PTFE和PVDF的过滤单元表现低量的化合物1吸附于过滤材料上。
实施例5吸附和使用化合物1的制剂组成
按实施例2所述制备制剂1。按实施例1所述方法类似地制备制剂2和标准制剂。
表3测试制剂的组成
制剂1 制剂2 标准制剂
化合物1 30.0μg 30.0μg 30.0μg
96％乙醇 1.5ml 1.5ml 1.5ml
抗坏血酸 0.044g 0.044g -
抗坏血酸钠 0.288g 0.288g -
PEG 400 2.0g - -
等渗盐水 - - 8.5ml
PBS溶液 - - 50μl
WFI 加至10ml 加至10ml 加至10ml
pH 5.5 5.1 7.3
表4不同制剂采用Minisart HY过滤器(订单货号16596-HYK)的过滤器吸附
制剂1 制剂2 标准制剂
滤液(％) 98.8±0.6 74.7±6 42.8±2.4
吸附 1.2％ 25.3％ 57.2％
表5不同制剂采用Millex GV过滤器(订单货号SLGV033RS)的过滤器吸附
制剂1 制剂2 标准制剂
滤液(％) 94.0±0.7 55.9±2.3 40.8±0.8
吸附 6.0％ 44.1％ 59.2％

Claims (12)

1.药物制剂，其包含：
亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋及其盐，
8％v/v至25％v/v的乙醇，
10％w/v至25％w/v的聚乙二醇，
0.01％至3％w/v的抗坏血酸，以及
0.01％至20％w/v的抗坏血酸钠；
其中所述亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋选自如下化合物：
甲基-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺或其盐，和
其中，X选自C和N；Y选自C和N；R1为NR3R4，R3为(C1-C4)烷基，R4选自H和叔丁氧羰基；R2为(O-CH2-CH2)n-18F，n选自1、2、3和4。
2.如权利要求1所述的药物制剂，其中亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋为甲基-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺或甲基-[4-((19F)-2-{4-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺与甲基-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺的混合物以及以上物质的盐。
3.如权利要求1或2所述的药物制剂，其限定如下：
0.03GBq/mL至5GBq/mL的甲基-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺，
8％v/v至25％v/v的乙醇，
10％w/v至25％w/v的聚乙二醇，
0.01％至3％w/v的抗坏血酸，以及
0.01％至20％w/v的抗坏血酸钠。
4.如权利要求3所述药物制剂，其限定如下：
0.03GBq/mL至5GBq/mL的甲基-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺，
15％v/v的乙醇，
20％w/v的聚乙二醇400，
0.44％w/v的抗坏血酸，以及
2.88％w/v的抗坏血酸钠。
5.如权利要求1或2所述药物制剂，其限定如下：
0.01μg/mL至5μg/mL的甲基-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺或甲基-[4-((19F)-2-{4-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺与甲基-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺的混合物以及以上物质的盐，
8％v/v至25％v/v的乙醇，
10％w/v至25％w/v的聚乙二醇，
0.01％至3％w/v的抗坏血酸，以及
0.01％至20％w/v的抗坏血酸钠。
6.如权利要求5所述药物制剂，其限定如下：
3μg/mL的甲基-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺或甲基-[4-((19F)-2-{4-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺与甲基-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺的混合物以及以上物质的盐，
15％v/v的乙醇，
20％w/v的聚乙二醇400，
0.44％w/v的抗坏血酸，以及
2.88％w/v的抗坏血酸钠。
7.获得如权利要求1至6中任一权利要求所述的药物制剂的方法，包括如下步骤：
将亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋溶解在乙醇中，
将第一步的乙醇溶液加入聚乙二醇、抗坏血酸及抗坏血酸钠的混合物；
其中所述亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋选自如下化合物：
甲基-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺或其盐，和
其中，X选自C和N；Y选自C和N；R1为NR3R4，R3为(C1-C4)烷基，R4选自H和叔丁氧羰基；R2为(O-CH2-CH2)n-18F，n选自1、2、3和4。
8.如权利要求7所述的方法，其包括步骤：
将3μg/mL的甲基-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺或甲基-[4-((19F)-2-{4-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺与甲基-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺的混合物溶解在乙醇中，以及
将第一步的乙醇溶液加入聚乙二醇400、抗坏血酸及抗坏血酸钠的混合物，使最终浓度为15％v/v的乙醇，20％w/v的聚乙二醇400，0.44％w/v的抗坏血酸及2.88％w/v的抗坏血酸钠。
9.如权利要求1至6中任一权利要求所述的药物制剂的无菌过滤方法，其中将所述药物制剂施加于聚四氟乙烯(PTFE)无菌过滤器或聚偏1,1-二氟乙烯(PVDF)无菌过滤器。
10.如权利要求9所述的过滤方法，其中将所述药物制剂施加于在聚四氟乙烯(PTFE)无菌过滤器。
11.制备无菌滤过的药物制剂的方法，其包括如下步骤：
通过制药用自动装置获取放射性示踪物，
使用固相萃取筒或固相萃取柱纯化所述放射性示踪物，其中用含乙醇的组合物来洗脱所述放射性示踪物，
将从纯化步骤中获得的乙醇洗脱液加入聚乙二醇、抗坏血酸及抗坏血酸钠的混合物以获得权利要求1至权利要求6中任一权利要求所述的药物制剂，以及
将所述药物制剂进行无菌过滤，
其中，所述放射性示踪物是亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋且无菌过滤器是聚四氟乙烯(PTFE)无菌过滤器或聚偏1,1-二氟乙烯(PVDF)无菌过滤器；
其中所述亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋选自如下化合物：
甲基-[4-((18F)-2-{4-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-胺或其盐，和
其中，X选自C和N；Y选自C和N；R1为NR3R4，R3为(C1-C4)烷基，R4选自H和叔丁氧羰基；R2为(O-CH2-CH2)n-18F，n选自1、2、3和4。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述无菌过滤器是聚四氟乙烯(PTFE)无菌过滤器。
CN201610227155.8A 2011-06-21 2012-06-21 适用于pet成像的氟化茋的制剂 Pending CN105833303A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11005047 2011-06-21
EP11005047.3 2011-06-21
CN201280030986.6A CN103841994B (zh) 2011-06-21 2012-06-21 适用于pet成像的氟化茋的制剂

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280030986.6A Division CN103841994B (zh) 2011-06-21 2012-06-21 适用于pet成像的氟化茋的制剂

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105833303A true CN105833303A (zh) 2016-08-10

Family

ID=46354330

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280030986.6A Active CN103841994B (zh) 2011-06-21 2012-06-21 适用于pet成像的氟化茋的制剂
CN201610227155.8A Pending CN105833303A (zh) 2011-06-21 2012-06-21 适用于pet成像的氟化茋的制剂

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280030986.6A Active CN103841994B (zh) 2011-06-21 2012-06-21 适用于pet成像的氟化茋的制剂

Country Status (21)

Country Link
US (1) US9308284B2 (zh)
EP (1) EP2723394B1 (zh)
JP (1) JP6081997B2 (zh)
KR (1) KR101869129B1 (zh)
CN (2) CN103841994B (zh)
AU (1) AU2012274076B2 (zh)
BR (1) BR112013032610B1 (zh)
CA (1) CA2839961C (zh)
DK (1) DK2723394T3 (zh)
ES (1) ES2683818T3 (zh)
HK (2) HK1197031A1 (zh)
HR (1) HRP20181081T1 (zh)
HU (1) HUE039909T2 (zh)
IL (1) IL230042A (zh)
MX (1) MX344954B (zh)
MY (1) MY183997A (zh)
PL (1) PL2723394T3 (zh)
PT (1) PT2723394T (zh)
RU (1) RU2623867C2 (zh)
SI (1) SI2723394T1 (zh)
WO (1) WO2012175641A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109125745B (zh) * 2012-04-10 2022-07-26 蓝瑟斯医学影像公司 放射性药物合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011076825A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Formulations suitable for pet imaging with hydrophobic pet agents

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1054873B1 (en) * 1998-02-20 2004-09-22 Ciba SC Holding AG A process for the preparation of stilbene compounds
DE10012120A1 (de) * 2000-03-13 2001-09-27 Ktb Tumorforschungs Gmbh Therapeutische und diagnostische Ligandensysteme mit Transportmolekülbindenden Eigenschaften und diese enthaltende Arzneimittel
AU2002323417B2 (en) 2001-08-27 2008-05-15 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Stilbene derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques
SI2213652T1 (sl) * 2004-12-17 2015-03-31 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Derivati stilbena in njihova uporaba za vezavo in prikaz amiloidnih plakov
PE20120007A1 (es) * 2008-12-31 2012-01-16 Avid Radiopharmaceuticals Inc Sintesis de estirilpiridinas radiomarcadas con 18f a partir de precursores de tosilato y composiciones farmaceuticas estables de estas
US8658129B2 (en) * 2009-06-04 2014-02-25 General Electric Company Agents and methods for the imaging of myelin basic protein
KR101718164B1 (ko) 2009-12-17 2017-03-20 엘지전자 주식회사 인증 절차를 고려한 핸드오버 수행 방법 및 장치
BR112012030935B1 (pt) * 2010-04-06 2020-11-17 Life Molecular Imaging Sa método para a produção de ligantes de beta-amiloide marcados com f-18

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011076825A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Formulations suitable for pet imaging with hydrophobic pet agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SEOK RYE CHOI等: ""Preclinical Properties of 18F-AV-45: A PET Agent for Aβ Plaques in the Brain"", 《J NUCL MED》 *

Also Published As

Publication number Publication date
BR112013032610B1 (pt) 2022-05-31
PL2723394T3 (pl) 2018-11-30
US9308284B2 (en) 2016-04-12
SI2723394T1 (sl) 2018-10-30
RU2014101557A (ru) 2015-07-27
AU2012274076B2 (en) 2017-06-15
RU2623867C2 (ru) 2017-06-29
AU2012274076A1 (en) 2014-01-16
PT2723394T (pt) 2018-07-30
MX2013015074A (es) 2014-11-10
KR101869129B1 (ko) 2018-06-19
JP2014517054A (ja) 2014-07-17
ES2683818T3 (es) 2018-09-28
EP2723394A1 (en) 2014-04-30
MX344954B (es) 2017-01-12
CA2839961A1 (en) 2012-12-27
EP2723394B1 (en) 2018-05-23
US20140241986A1 (en) 2014-08-28
HUE039909T2 (hu) 2019-02-28
KR20140061347A (ko) 2014-05-21
HK1197031A1 (zh) 2015-01-02
JP6081997B2 (ja) 2017-02-15
CN103841994A (zh) 2014-06-04
WO2012175641A1 (en) 2012-12-27
CN103841994B (zh) 2016-05-11
CA2839961C (en) 2019-08-13
HK1225648A1 (zh) 2017-09-15
BR112013032610A2 (pt) 2017-01-24
IL230042A (en) 2017-06-29
HRP20181081T1 (hr) 2018-09-21
NZ618977A (en) 2015-07-31
DK2723394T3 (en) 2018-08-13
MY183997A (en) 2021-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102762229B9 (zh) 适用于用疏水pet试剂pet成像的配方
AU2008292201B2 (en) Radiopharmaceutical composition
US20130209358A1 (en) Radiotracer compositions
JP2015518850A (ja) ［１８ｆ］−フルシクラチドの精製
CN105833303A (zh) 适用于pet成像的氟化茋的制剂
JP7482792B2 (ja) 放射性医薬品用のソマトスタチンアナログを含む組成物
JP2022553266A (ja) 放射線安定剤としてのシクロデキストリンの使用
JP6279599B2 (ja) 薬学処方物
NZ618977B2 (en) Formulations of fluorinated stilbene suitable for pet imaging
TW202017600A (zh) 用於放射性醫藥之含有體抑素類似物之組成物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1225648

Country of ref document: HK

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20160810

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1225648

Country of ref document: HK